Universitatea ”Dunărea de Jos ” Galați

Facultatea de Medicină și Farmacie

EFECTELE
PLEIOTROPE ALE
METFORMINEI
Student : ANDREI Alexandra Maria
Coordonator științific: Conf.dr.Pelin Ana-
Maria, Prof.dr.Georgescu Costinela
Anul IV – specializarea Farmacie
An universitar : 2019-2020
 Mecanism de actiune
 scade productia hepatica de glucoza prin suprimarea gluconeogenezei (prin inhibarea directa a enzimelor
implicate in gluconeogeneza, scaderea preluarii substratului petru gluconeogeneza) si cresterea utilizarii
periferice a glucozei
 stimuleaza patrunderea glucozei in hepatocite si glicoliza prin activarea enzimelor glicolitice

 activeaza proteinkinaza AMP-

activata determinand:inhibarea
productiei hepatice de glucoza,
cresterea recaptarii glucozei la
nivel muscular, inhibarea acetil-
CoA carboxilazei, INSULINA
 Mecanism de actiune
 efectul antihiperglicemiant s-ar datora actiunii sale asupra sistemului incretinic( determina cresterea
acuta a nivelului de de GLP-1)
 intervine in metabolismul acizilor biliari ( se explica efectele adverse gastro-intestinale, dar si
proprietatile sale hipolipemiante)
 actiunea metformin asupra acizilor biliari are implicatii in controlul glicemic prin stimularea eliberarii
de GLP-1 din celulele L intestinale
Caracteristicile si regimul posologic ale metformin
Caracteristicile principale
Clasa farmaceutică: biguanidine

Biodisponibilitate: absorbtie in tractul GI superior 50%-60%

Concentrația plasmatică: Cmax 2 µg/ml, tmax 1 - 2 ore

Timp de înjumătățire: aprox. 4 ore

Metabolizare: nu este metabolizat

Distribuire: concentrație crescută în GI

Eliminare: 90% în urina de 12 ore

 Caracteristicile si regimul posologic ale metformin
Regimul posologic recomandat

Initial: 500 sau 850 mg

Ajustare: - în funcție de nivelurile glicemiei

- titrarea dozei pentru îmbunătățirea tolerabilității GI

Doza maximă recomandată: 3 g zilnic

Alimentatia intarzie absorbtia cu 35-40 minute, administrarea dupa masa pentru a

ameliora discomfortul digestiv
Efectul de scadere a glicemiei apare dupa 1-2 saptamani, interval in care metformin
modifica expresia genelor enzimelor cheie implicate in metabolismul hepatic,
6

muscular si adipocitar
Locul metformin in ghidurile internationale
METFORMIN- FIRST LINE AGENT
 50 year old molecule
 Current guidelines from the ADA/EASD and the AACE/ACE recommend early initiation of
metformin as a first-line drug for monotherapy and combination therapy for patients with
T2DM

 Lowers FPG (fasting plasma

glucose) by upto
70 mg/dl
 Decreases HbA1c level by 27.5%
after 16 Weeks*

* Metformin & lifestyle interventions, ADA- EASDAmerican Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes , AACE/ACE - American Association of Clinical
Endocrinologists/American College of Endocrinology, Arrigo F.G. Cicero et al. Arch Med Sci 2012 Oct; 907-917, Clinical Diabetes April 2012 vol. 30 no. 2 72-75, J. Med. Invest. 59 : 166-
173, February, 2012
Metformin si prevenirea diabetului zaharat tip 2 Metformin
in Prediabetes: ADA 2015

 Role of Metformin in
prevention or delay in
progression of
IGT(impaired glucose
tolerance) to diabetes is
well known & evidence
based.

Di ab et es Ca r e 20 15 ;3 8( Su p pl . 1) :S 31–S 3 2 | DO I: 10 .
23 37 / d c1 5- S 00 8
Metformin in Prediabetes: AACE(American Association of Clinical
Endocrinologists )|2015

Endocrine Practice April, 2015; Vol 21(4)

 Metformin si efectul antiaterogen:
profilul lipidic
Metformina influențează benefic urmatoarele metabolisme:
- lipidic, prin micșorarea nivelului trigliceridelor (TG),
- colesterolului lipoproteidelor de densitate mică (LDL)
- majorarea nivelului colesterolului lipoproteidelor de densitate mare (HDL)

Aceste efecte se datorează:

reducerii sintezei LDL în ficat și intestinul subțire
inhibării lipolizei în țesutul adipos
oxidării acizilor grași în mușchi.

Metformina, prin ameliorarea disfuncției endoteliale și prin capacitatea de a inhiba

cumularea colesterolului în peretele vascular, diminuează
Di ab et es Ca r e 20 15stresul
23 37 / d c1 5- S 00 8
;3 8( Su p pl .oxidativ prin
1) :S 31–S 3 2 | DO I: 10 .

activarea AMPK, ce reglează receptorii pentru LDL și de cuplare a sterolilor

 Metformin si profilul lipidic
Efectele antiaterogene
®

Reducerea parametrilor lipidici nocivi

Date ale unei meta-analize (41 studii)

0,05
0,01
0

-0,05

-0,10 -0,13

-0,15 p = 0,003

-0,20 -0,22

-0,25 -0,26 p<

0,00001
-0,30
p < 0,0001

 metformin reduce colesterolul total, LDL-col, trigliceridele serice

 creste HDL-col
13

 reducere usoara a valorilor TA sistolice si diastolice

 Metformin si ficatul gras non-alcoolic
(FGNA)
 întalnit frecvent la pacientul cu DZ tip2 sau obezitate abdominala veriga
patogenica comuna fiind probabil insulinorezistenta
metformin inhiba activitatea acetyl CoA-carboxilazei si determina prin aceasta
scderea sintezei de acizi grasi si cresterea oxidarii mitocondriale a acizilor grasi
provoaca reducerea continutului lipidic intra- hepatocitar, prevenind steatoza
hepatica si reducand nivelul trigliceridelor serice
 Metformin si profilul lipidic si comportamentul
alimentar
 În unele studii, metforminul suprimă ingestia de alimente,
probabil prin creșterea nivelurilor de peptid glucagon-like 1
(GLP-1) și prin inflentarea acțiunii altor hormoni sau citokine
(ghrelin, leptina și insulină)
 Metformin-ul a fost detectat în lichidul cefalorahidian după
administrarea orală
 S-a dovedit efectul metformin-ului de reducere a apetitului, prin
contracararea acțiunii AMPK indusă de ghrelină si inhibarea
țintei rapamicinei la mamifere in hipotalamus
Efectele pe greutatea corporală:
 Metformin-ul are un efect neutru pe greutatea corporală la
pacienții cu DZ tip 2 în comparație cu dieta, sau poate limita
cresterea în greutate la cei tratați cu sulfonilureice, insulină și
medicamente antipsihotice
 Mecanismele prin care metforminul contribuie la scăderea
ponderală pot fi explicate prin reducerea absorbtiei
gastrointestinale a carbohidraților, reducere nivelurilor de
leptina si grelină dupa încărcarea cu glucoza și prin inducerea
unul efect lipolitic
 Metformin si riscul cardiovascular

Bruno Guigas,Luc Bertrand Michael,PollakBenoit Viollet, Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies, Cell
MetabolismVolume 20, Issue 6 December 2014, Pages 953–966
UKPDS
(United
Kingdom
Prospective
Diabetes
Study)

-studiu de referinta pentru managementul Dz tip 2 ( 5102 pacienti urmariti 20 ani):

-redus riscul de IMA cu 39%
- redus riscul mortii de cauza coronariana cu 50%
-redus riscul AVC cu 41%
- redus complicatiile microvasculare cu 29% comparativ cu grupul tratat cu sulfonilureice sau
insulina ( reducere 16%)
REACH for metformin to reduce deaths in patients
with diabetes and Atherothrombosis

In patients with diabetes and documented

Atherothrombosis, the use of metformin
was associated with a significant 24%
reduction in all-cause mortality after
two years of follow-up, according to a
subgroup analysis from a large registry
study presented at the American Diabetes
Association (ADA) 2010 Scientific
Sessions.
 Metformin showed - 24% reduced mortality
 These are very interesting results from an observational
study.
 Certainly, metformin appears to be very favorable with an
impact on mortality.
 Metformin si insuficienta cardiaca
Risc de acidoza lactica!
Utilizarea metformin la pacienti cu insuficienta moderata si severa este contraindicata

• Datorita rolului cardioprotector metformin

ar trebui chiar recomandat la acest
subgrup
• Recomandari ADA/EASD – metformin
poate fi utilizat la pacienti cu disfunctie
ventriculara moderata daca statusul
cardiovascular al pacientului este stabil si
functia renala normala
• În studiile experimentale s-a demonstrat
efectul cardioprotector al metforminei în
ischemia miocardului prin micșorarea
zonei de infarct
 Metformin si sindromul ovarului polichistic
(SOP)

tratamentul cu metformin stimuleaza ovulatia, amelioreaza periodicitatea menstruatiilor si reduce

nivelul seric al hormonilor androgeni atat prin actiune directa asupra ovarului, cat si prin scaderea
cantitatii de insulina care actioneaza la acest nivel

 administrat pe termen lung, determină apariția ciclurilor

ovulatorii și a fertilității, de aceea femeile care primesc
metformin vor fi atenționate să folosească o metodă
contraceptivă dacă nu doresc sarcină

 metforminul scade riscul de diabet zaharat gestațional și

complicațiile sarcinii, iar în cazul femeilor care vor face
fertilizare in vitro, poate fi folosit ca terapie adjuvantă
 Metformin si sindromul ovarului polichistic
(SOP)

te poate ajuta sa ovulezi, dar asta nu inseamna ca vei obtine o sarcina sau ca vei duce sarcina la
bun sfarsit.
 este mai putin eficient administrat singur decat Clomifen (Clomid) pentru inducerea ovulatiei,
obtinerea unei sarcini si obtinerea unei nasteri.
exista dovezi consistente ca 3 luni de tratament cu Metformin inainte de stimulare ovariana cu
un alt medicament cresc sansa de a obtine o nastere
 Metformin si cancerul

este cunoscut faptul ca DZ tip 2 predispune la unele forme de cancer: cancer de colon: risc 30%,
cancer de pancreas: risc 52%, cancer de san : risc 20%, cancer hepatic: de 2-3 ori mai frecvent.
s-a dovedit a avea efect benefic în tumorile glandei mamare, pancreasului, ficatului, colonului,
ovarelor și prostatei. Studiile experimentale in vitro și in vivo au confirmat că preparatul poate
inhiba proliferarea unei varietăți de celule tumorale
metformina manifestă proprietăți antitumorale și poate inhiba oncogeneza prin mecanisme
sistemice și celulare prin acțiune directă asupra celulelor canceroase și indirectă prin influențarea
insulinemiei și glicemiei
Metformina are efecte antitumorale prin următoarele
mecanisme:
micșorarea nivelului insulinei în sânge

reducerea hiperlipidemiei

activarea AMPK și kinazei hepatice B1

inhibarea sintezei proteinelor

dereglarea ciclului celular

distrugerea celulelor canceroase stem

activarea sistemului imun

prevenirea angiogenezei