SINDROAMELE HEMORAGIPARE (HEMORAGICE)

1.

2.

3.

tulburari ale hemostazei (ansamblul fenomenelor fiziologice, care concura la prevenirea si oprirea hemoragiilor) hemostaza cuprinde 3 etape: hemostaza primara: timp vascular timp plachetar leziuni traumatice, chimice sau infectioase ale endoteliului si subendoteliului vascular vasoconstrictie + activarea trombocitelor si a factorilor de coagulare (von Willebrand si fibrinogen) fixeaza trombocitele de endoteliu (aderare); activarea trombocitelor consta in modificari morfologice (aparitia de pseudopode), eliberare de serotonina, ADP, Ca, factor de crestere derivat din plachete PDGF s.a. din granulele sale si secretia de PG (tromboxan A2 cu puternic efect agregant si vasoconstrictor) si de factor plachetar 3 (FP3) cu rol de activare a coagularii; activarea plachetara este urmata de agregarea acestora, indusa prin fibrinogen, ADP, serotonina, trombina, adrenalina, TxA2 s.a.) cu formarea unui dop hemostatic; acesta apoi este consolidat (retractia cheagului) coagularea plasmatica transformarea plasmei lichide in gel prin transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila sub actiunea trombinei; trombina la randul ei este activata din protrombina printr-un lant de reactii enzimatice (cascada coagularii); fibrinoliza indepartarea cheagului de fibrina printr-un mecanism complex intre activatori si inhibitori, un rol esential avandu-l plasmina

 anomalii ale hemostazei primare: - purpure vasculare - anomalii ale trombocitelor cantitative calitative - b. von Willebrand anomalii ale coagularii anomalii ale fibrinolizei

Purpurele vasculare (PV)

grup heterogen de maladii, care se caracterizeaza prin sindr. hemoragipar printr-o afectare a peretelui vascular (prin defect anatomic congenital, mecanism imunologic, infectios, necunoscut)

1. Teleangiectazia familiala hemoragica (b. Rendu-Osler)

PV determinata genetic, cu transmitere autosomal dominanta

Morfopatologie Peretele capilar si cel al venulelor este redus la un singur strat de celule endoteliale, incat aceste vase se dilata si se pot rupe

Tablou clinic - teleangiectazii leziuni de 1-3 mm, rosii, care cresc progresiv in dimensiuni; localizate la nivelul pometilor, buzelor, limbii, evt. si pe mucoasa digestiva, respiratorie, in ficat si creier - manifestari hemoragice epistaxis, hemoptizii, hemoragii digestive - la nivelul ficatului hemangioame - la nivelul plamanului fistule arteriovenoase hipoxie poliglobulie sec. si degete hippocratice - evt. + rinichi polichistici, anevrisme cerebrale

Diagnostic - clinic: teleangiectazii aparute in context familial + hemoragii - anemie feripriva Diagnostic diferential - stelute vasculare (semnul apasarii) - petele din polipoza fam. Peutz-Jeghers (brune) - sindr. CREST (+ calcinoza, sindr. Raynaud, disfunctie esof., sclerodactilie)

Tratament - trofice capilare - oprirea hemoragiei: electrocoagulare, fotocoagulare cu laser, hemostaza locala prin compresiune, hemostatice locale, excizia leziunii sangerande - tratamentul anemiei (prep. Fe)

2. PV imunologice
PV asociate cu anomalii ale Ig Ig poli- sau monoclonale anormale, care apar in cadrul altor afectiuni (colagenoze, macroglobulinemie Waldenstrm, crioglobulinemii)

Tablou clinic - tabloul clinic al bolii de baza - purpura petesiala, rar echimotica; mai ales la nivelul gambelor, evt. si coapselor si abdom.; se poate agrava la efort sau frig; evt. necroze cutanate - evt. + artralgii, mialgii, parestezii, edeme, fenomen Raynaud; rar afectare renala (glomerulopatie sau tubulopatie) sau neurologica (neuropatie periferica)

Diagnostic - clinic - hiperglobulinemie, de obicei policlonala (IgG, IgA, IgM) - crioglobulinemie - evt. factor reumatoid prezent

Evolutie in functie de boala de baza; PV in principiu evol. buna

Tratament - corticoterapie - tratam. bolii de baza

Purpura reumatoida (Schnlein-Henoch)

depuneri de IgA la nivelul leziunilor cutanate posibil rol sensibilizarea la Agii streptococici sau la medicamente

Tablou clinic - la copii, rar la adulti - purpura maculo-petesiala simetrica, la nivelul gambelor, in pusee de cateva zile - artralgii sau chiar artrite - manifestari gastro-intestinale: dureri colicative, varsaturi, diaree, evt. HDS - evt. febra, afectare renala (edeme, proteinurie, hematurie)

Evolutie benigna, chiar cu vindecari spontane; prognostic rezervat in afectare renala

Tratament - corticoterapie - evt. Penicilina (ASLO ) - intreruperea tratam. daca se presupune o alergie medicam.

3. PV infectioase
-

in context febril, cu stare generala alterata Purpura fulminanta in cadrul unei meningite sau a unei septicemii cu meningococ; la copil; debut brutal, cu agravare rapida; purpura de obicei de tip echimotic, necrotic, diseminata, evt. hemoragii mucoase sau viscerale; evt. sindr. meningian, convulsii, torpoare, chiar coma; frecvent + CID, cu leziuni necrotice ale extremitatilor; tratam. cu antibiotice, corticoterapie, antipiretice, heparina si plasma proaspata in CID Septicemia stafilococica purpura centrata de o pustula Bolile infectioase eruptive (varicela, rujeola, scarlatina) purpura diferita de exantemul caracteristic bolii, evt. + CID Endocardita infectioasa purpura cu localizare conjunctivala, supraclaviculara; febra + suflu cardiac

4. PV de cauze diverse

PV din cadrul amiloidozei Purpura senila (atrofia tesuturilor cutanate si subcutanate) Purpura in cadrul unei corticoterapii prelungite PV din scorbut Purpura asociata unei staze venoase mai ales la nivelul gambelor; pete brune, cu elemente purpurice si zone depigmentate

Trombocitopeniile (Trombopeniile)

scaderea trombocitelor sub 150000/l

Etiopatogeneza - productie insuficienta prin sindr. de insuf. medulara (anemie aplastica, leucemii, tratament mielosupresiv, diuretice, alcool, estrogeni, invadare medulara a unor tumori solide) sau sindr. dismielopoietic (anemie megaloblastica, sindr. mielodisplazice), rar prin aplazie sau displazie megacariocitara pura trombopenii centrale - hiperdistructie periferica (imunologic, hipersplenism), consum exagerat (CID), distructie mecanica (purpura trombotica trombocitopenica, sindr. hemolitic uremic) trombopenii periferice

Tablou clinic - petesii, echimoze - epistaxis, gingivoragii - menoragii, hemoragii digestive

trombocitopenie

Diagnostic - clinic - teste de coagulare normale, cu exceptia t. Howell prelungit in trombopenii severe - timp de sangerare

1.Trombocitopenii autoimune (TAI)

trombocitopenii datorita scaderii duratei de viata a trombocitelor prin autoanticorpi anti-trombocitari

Etiopatogeneza - se formeaza clone de limfocite B producatoare de autoanticorpi IgG sau IgM; acesti Aci se fixeaza pe trombocite; astfel trombocitul este recunoscut ca nonself si distrus de macrofag - pe langa trombopenia astfel creata, Acii determina si o trombopatie (trombastenie de tip Glanzmann), care consta intr-un raspuns deprimat la stimulii agreganti (ADP, colagen, adrenalina) - uneori Acii actioneaza si asupra megacariocitelor din maduva osoasa, determinand si o componenta centrala a trombopeniei - in cazul TAI post-medicamentoase si posttransfuzionale are loc fenomenul de spectator inocent prin CI depozitate pe trombocite

Tablou clinic - petesii, echimoze, sufuziuni - epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii conjunctivale, mai rar hemoragii digestive, retiniene, cerebrale, renale - simptomatologia bolii de baza in TAI sec.; trombocitopenia poate fi chiar semn de debut in colagenoze, SIDA

Diagnostic - trombocitopenie izolata, de obicei sub 80000/l; anizotrombocitoza cu predominanta trombocitelor mari - medulograma numar normal sau chiar crescut de megacariocite - evidentierea Aci. anti-trombocitari: a. direct test anti-globulina cu Aci marcati fluorescenti (IF) sau radioactiv b. indirect prin incubarea de trombocite normale cu serul de studiat, urmat de testare directa reactii fals+ - AAN, Aci. anti-ADN, AAM, Aci. anti-HIV, imunofenotiparea limfocitelor pentru decelarea dif. forme clinice

Diagnostic diferential
In medulograma anormala (hipoplazie megacariocitara): anemie aplastica, sindr. mielodisplazice, leucemii ac. sau cr., aplazie toxica sau post-chimioterapie In medulograma normala: hipersplenism, CID

Forme clinice 1. TAI idiopatica (Purpura trombocitopenica idiopatica PTI) 2. TAI secundara asociata altor boli a. autoimune (LES, PR, tiroidita) b. maligne (LNH, LLC, tumori solide) c. SIDA d. posttransplant de maduva osoasa e. post-transfuzie f. post-medicamentoasa 3. TAI ac. postvirala la copii, evol. ac. spontan reversibila

Tratament in functie de forma clinica in PTI: - doar tratament simptomatic in trombopenii moderate si fara hemoragii la nivelul mucoaselor - corticoterapie Prednison 1-1,5 mg/kgc/zi; dupa normalizarea trombocitelor se scade doza progresiv - splenectomie daca corticoterapia ineficienta sau contraindicata - daca si splenectomia ineficienta sau contraindicata: imunosupresoare (blocheaza macrofagele) Vincristin, Vinblastin, Azatioprina, Ciclofosfamida, Danazol; Ig iv. in doze mari (blocheaza receptorii de pe macrofage) - in urgente( hemoragii severe): 100 mg Prednison, apoi cate 25 mg la 6 ore + transfuzii de trombocite cate 6 unitati la 6 ore + evt. Vincristin 2 mg; daca ineficient splenectomie de urgenta sau Ig iv. 4-5 zile + transfuzii trombocitare; evt. plasmafereza

in TAI sec.: tratam. bolii de baza in TAI ac. postvirala: daca hemoragii la nivelul mucoaselor tratam. de urgenta (cortizon, Ig iv.); daca nu doar dispensarizare

2. Purpura trombotica trombocitopenica (PTT, sindr. Moskovitz)

trombocitopenie prin agregare diseminata, reversibila a trombocitelor

Etiopatogeneza - defect genetic, transmis autosomal recesiv deficit de depolimeraze (enz. proteolitice) prezenta unor multimeri de factor v. Willebrand - deficit de activator tisular al plasminogenului la nivelul endoteliului - prin ambele mecanisme formare de agregate plachetare diseminate, cu obstruarea vaselor mici hipoxie consecutiva

Tablou clinic - paloare, icter - purpura petesiala, hemoragii pe mucoase - fenomene cerebrale tranzitorii (confuzie, halucinatii, delir, pareze, paralizii, dislalie, afazie) - evt. greata, varsaturi, dureri abdom., hepato-splenomegalie

Diagnostic - anemie hemolitica microangiopatica - trombopenie prin consum - evt. leucocitoza

Evolutie si prognostic netratat evol. severa: 80-90% mortalitate prin hemoragii cerebrale, renale tratat se vindeca

Tratament - plasmafereza + administrare de plasma proaspata - evt. corticoterapie, antiagregante plachetare, Vincristin, Vinblastin - in IRA HD

3. Sindr. hemolitic uremic Gasser

mai ales la copii < 6 ani etiopatogeneza asemanatoare cu cea din PTT; depozitele de trombocite si fibrina pe glomeruli determina complicatiile renale tablou clinic: anemie hemolitica microangiopatica + proteinurie masiva, hemoglobinurie si IRA tratament ca in PTT

Trombocitopatiile (Trombopatiile)
anomalii rare, care constau in alterari structurale trombocitare cu tulburari functionale consecutive in aderarea, agregarea si secretia trombocitelor ereditare sau castigate

Trombopatii ereditare - B. Bernard Soulier: transmisa autosomal recesiv defect de membrana (lipsa complexului GP I) deficit de aderare; clinic hemoragii cutaneo-mucoase din primele luni de viata; evt. asociata o trombopenie; nu se corecteaza cu plasma normala - Trombastenia Glanzmann: transmisa tot autosomal recesiv tot defect de membrana (lipsa complexului GP IIb/IIIa) lipsa fixarii fibrinogenului, a retractiei cheagului, deficit in agregarea la ADP, colagen, trombina; clinic purpura cutaneo-mucoasa din primele luni de viata - B. rezervorului de stocare (storage pool disease) a) B. granulelor : deficit al granulelor , care stocheaza factorul de crestere derivat din trombocite (PDGF) eliberare continua de PDGF fibroza medulara cu formare de trombocite mari, de culoare gri b) B. granulelor dense (): deficit de stocare al ADP, ATP, serotoninei deficit in agregarea la colagen - Anomalia de tip aspirinic: deficit de enzime implicate in sinteza PG diminuarea agregarii la colagen si acid arahidonic

Trombopatii castigate sindr. mieloproliferative, sindr. mielodisplazice, purpure trombocitopenice, anemie Biermer, cardiopatii congen., tratam. cu AINS

Tratament - contraindicate antiagregante plachetare - in urgenta: transfuzii de masa trombocitara - in b. rezervorului de stocare: crioprecipitat de globulina antihemofilica sau 1dezamino-8-D-arginin-vasopresina (DDAVP)

Boala von Willebrand

afectiune congenitala definita printr-o anomalie cantitativa sau calitativa a factorului VIII (von Willebrand)

Etiopatogeneza transmitere autosomal dominanta deficit de sinteza sau de polimerizare a factorului VIII deficit de aderare intre trombocite (complexul GP I) si straturile endoteliale

Tablou clinic hemoragii retro-amigdaliene, epistaxis, metroragii severe, echimoze, hematoame, rar hemoragii digestive
-

Diagnostic TS deficit de agregare la ristocetina, care se corecteaza cu plasma normala adezivitate plachetara Ag. legat de factorul VIII
Endothelial cells with stored von Willebrand factor (red) in the cytoplasmic granules (WeibalPalade bodies).

Tratament - In formele usoare: DDAVP + evt. antifibrinolitic (EACA) in caz de hemoragii; in hemoragii din cavitati inchise EACA e contraindicat (impiedica indepartarea cheagurilor) - In formele severe: crioprecipitat de globulina antihemofilica sau concentrat de factor VIII

ANOMALIILE COAGULARII
Deficite congenitale in factori de coagulare Coagularea intravasculara diseminata (CID)

1. Deficitele congenitale in factori de coagulare

de obicei cu transmitere autosomal recesiva; intereseaza de obicei un singur factor; rare hemoragii din prima copilarie, proportionale cu gradul defectului clasificare: 1. Deficitele in fibrinformare 2. Deficitele factorilor dependenti de vitamina K 3. Deficitele cofactorilor 4. Deficitele factorilor de contact 5. Deficitele inhibitorilor coagularii

1. Deficitele in fibrinformare a) Deficitul in fibrinogen - afibrinogenemia concentratie <10mg% clinic: sindr. hemoragipar sever (echimoze,hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii cerebrale) paraclinic: teste de coagulare alterate tratament: crioprecipitat sau fibrinogen purificat - hipofibrinogenemia congen. concentratii intre 30-100 mg% clinic: lipsa hemoragiilor spontane paraclinic: teste de coagulare moderat alterate - disfibrinogenemia congen. concentratie normala, dar anomalii calitative clinic: putine manifestari hemoragice, uneori accidente trombembolice b) Deficitul factorului stabilizator al fibrinei (XIII) clinic: hemoragii postoperatorii tardive, deficit in cicatrizarea plagilor paraclinic: teste de coagulare normale, dar cheagul este friabil tratament: plasma proaspata congelata

2. Deficitele factorilor dependenti de vitamina K a) Deficitul in protrombina foarte rar clinic: hemoragii cutaneo-mucoase, la nivelul plagilor, hemartroze paraclinic: timp de tromboplastina (TTP), TQ tratament: complex protrombinic partial activat (CPPA) b) Deficitul in proconvertina (VII) clinic: hemoragii grave cutaneo-mucoase, cerebrale, hemartroze paraclinic: TQ tratament: CPPA c) Deficitul in factor X foarte rar clinic: hemoragii cutaneo-mucoase si postoperatorii paraclinic: TTP, TQ tratament: CPPA d) Deficitul in factor hemofilic B (IX) e) Deficitele proteinelor C si S

3. Deficitele cofactorilor (V si VIII) a) Deficitul de proaccelerina (V) rar clinic: hemoragii postoperatorii paraclinic: TTP , TQ tratament: plasma proaspata congelata b) Deficitul de factor VIII

4. Deficitele factorilor de contact a) Deficitul factorului Hageman (XII) nu duce la hemoragii, dar poate favoriza trombozele b) Deficitele in prekalikreina si kininogen cu greutate mare (factor Fitzgerald) nu duce la hemoragii c) Deficitul in factor Rosenthal (XI) poate cauza hemoragii moderate postoperator, post-extractii dentare

5. Deficitele inhibitorilor coagularii a) Deficitul antitrombinei (III) clinic: tromboze, tromboflebite, ulcere varicoase paraclinic: teste de coagulare normale, concentratia antitrombinei (AT) 30- 50% din normal tratament: concentrate de AT b) Deficitele de proteina C (PC) si S (PS) PC si PS proteaze dependente de vitam. K clinic: tromboze

Hemofiliile

anomalii ale coagularii, caracterizate prin deficit congenital cantitativ sau calitativ de factor VIII (hemofilia A 80-85%) sau de factor IX (hemofilia B 15-20%)

Etiopatogeneza 2 gene diferite, ambele pe cromozomul X; transmitere recesiva legata de sex: purtatoare, prezinta boala clinic

Tablou clinic In functie de concentratia reziduala a factorului VIII sau IX forme inaparente (25-50%), usoare (5-25%), medii (1-5%) sau severe (<1%) - hemartroze (genunchi, coate, scapulo-humer.) dureroase, cu tumefiere si functioleza; cu timpul apar chiste subcondrale, modificari artrozice (artropatia hemofilica) anchiloze, atrofia musculaturii adiacente, osteoporoza periarticulara - hematoame musculare profunde (psoas, antebrat, gamba, retroperitoneale) cu fenomene compresive pe nervi - hematurie - hemoragii digestive - hemoragii dupa plagi, extractii dentare, interventii chirurgicale

Diagnostic - clinic - ancheta familiara - TH, TTP - TQ, TT normale - test de generare a tromboplastinei (TGT)

Tratament - local: compresiune prelungita, evt. adaos de trombina - tratament substitutiv cu plasma si preparate din plasma, respectiv concentrate (crioprecipitat de globulina antihemofilica) - tratamentul complicatiilor: sinovectomie, kinetoterapie - tratament profilactic: evitarea traumatismelor, DDAVP preoperator, proteza hemostatica in stomatologie

2. Coagularea intravasculara diseminata (CID)

anomalie a coagularii, caracterizata printr-o diseminare anormala a ei (in mod normal proces localizat)

Etiopatogeneza In mod normal extinderea coagularii este inhibata (AT, PC,PS), depozitele de fibrina sunt fagocitate, factorii activati sunt degradati in ficat In leziuni vasculare extinse, aparitia in sange a tromboplastinei tisulare sau a unor enzime capabile sa declanseze coagularea fenomenele de activare > cele de inhibitie CID Factori favorizanti: soc, hipoxie in microcirculatie, saturarea capacitatii de fagocitare a SRE, insuficienta hepatica Cele mai frecvente cauze: obstetricale (toxemie gravidica, retentie de fat, embolie amniotica, hematoame ale placentei), politraumatisme, interventii chirurgicale mari, cancere cu metastaze, LAM, septicemii grave, muscatura de serpi veninosi

Tablou clinic coexistenta manifestarilor hemoragice si trombotice - hemoragii cutaneo-mucoase (prin trombopenie si fibrinogenopenie de consum) - tromboze cu tulburari neurologice (tulb. de constienta, coma), cutanate (necroze, gangrene), IRA, detresa respiratorie ac. a adultului

Diagnostic - clinic - TQ - trombopenie - fibrinogenopenie - TTP (toate prin consum exagerat) - monomeri de fibrina , produsi de degradare ai fibrinogenului/fibrinei (PDF) (prin activarea secundara a fibrinolizei)

Diagnostic diferential

- insuficienta hepatica (fara trombopenie, PDF normali); CID si IH se pot intrica - fibrinoliza primara din IH, dupa interventii chirurg. pe plaman, uter, prostata

Tratament - tratamentul afectiunii cauzatoare de CID - tratament substitutiv: sange proaspat, plasma proaspata, concentrate de trombocite, fibrinogen purificat - tratament cu heparina: pentru prevenirea de noi trombi; risc de agravare a sindr. hemoragipar existent; doze mici 100-300 UI/kgc/zi - contraindicate: CPPA, antifibrinolitice (EACA)

ANOMALIILE FIBRINOLIZEI

cu caracter familial castigate

1. Anomaliile cu caracter familial ale fibrinolizei

-

cu tendinta la hemoragii Deficitul familial de 2-antiplasmina (b. Miyasato) foarte rar; transmis autosomal recesiv; hemoragii din cordonul ombilical, epistaxis, hematurie, hemartroze, hematoame intramusculare, mai ales hemoragii tardive si prelungite dupa plagi si interventii chirurg.; tratament cu agenti antifibrinolitici (acid -aminocaproic EACA) - Deficitul de inhibitor al activarii plasminogenului tablou clinic si tratament ca in b. Miyasato

cu tendinta la tromboza - Deficitul de activator tisular al plasminogenului (t-PA) - Anomaliile familiale ale plasminogenului

2. Anomaliile castigate ale fibrinolizei

cu fibrinoliza accelerata - Ciroza hepatica si insuficienta hepatica ac. sindr. hemoragipar prin deficit de sinteza hepatica de factori de coagulare + fibrinoliza accelerata (sinteza hepatica deficitara de inhibitor al activarii plasminogenului si 2-antiplasmina) - LAM sindr. hemoragipar sever prin CID (eliberarea din promielocite a unor enzime capabile sa activeze factorii de coagulare), urmata de fibrinoliza secundara - toate afectiunile cu CID - SN hipoalbuminemie presiune coloidosmotica hiperactivitate endoteliala sinteza t-PA

cu scaderea fibrinolizei Reactia de faza acuta stari postoperatorii, afectiuni inflamatorii hipofibrinoliza prin t-PA si PAI Sindr. metabolic, obezitate, DZ, hiperlipoproteinemii hipofibrinoliza prin PAI predispune la ateroscleroza