LUPUSUL ERITEMATOS Boris Nedelciuc, d..m., confereniar universitar Generalit i.

Autoimunitatea este un fenomen biologic, analog alergiei, n care antigenele provin din esuturile proprii, fiind vorba de auto-Ag, care induc formarea de auto-Ac. n mod normal celulele imunocompetente recunosc auto-Ag i nu formeaz contra lor Ac aa zisa toleran imunologic. n condiiile autoimunitii tolerana imunologic dispare sau scade, celulele imunocompetente formnd Ac mpotriva esuturilor proprii. Sub termenul de colagenoze sau maladii ale esutului conjunctiv sunt reunite un grup de afeciuni cu tablou anatomo-patologic asemntor i patogenie autoimun, caracterizate prin modificri difuze ale componentei intercelulare a esutului conjunctiv substana fundamental i fibrele de colagen. n evoluia leziunilor distingem urmtoarele fenomene fiziopatologice: a) Rspuns imun aberant hiper--globulinemie, titruri crescute de autoanticorpi (auto-Ac) circulani; b) Vascularit autoimun; c) Degenerescen fibrinoid a esutului conjunctiv. Convenional, colagenozele pot fi mprite n 2 grupe mari: 1) Colagenoze majore lupusul eritematos, sclerodermia, dermatomiozita, periarterita nodoas; 2) Colagenoze minore reumatismul, artrita reumatoid, artrita psoriazic, artrita chlamidian etc. Lupusul eritematos (LE) actualitatea temei. Dermatoz de cauz necunoscut; Dermatoz cu mecanism patogenic autoimun; Dermatoz multisistemic; Dermatoz interdisciplinar; Dermatoz cu fotobiotropism;

Dermatoz eritemato-scuamoaso-atrofic; Aproximativ 5 milioane suferinzi pe mapamond (prevalena 15-50/100.000 populaie, incidena 1-10/100.000 populaie/an); Afecteaz cu predilecie sexul feminin (60%), n special tinerii (10-40 ani) populaia apt de studii/munc.

Definiie. Lupusul eritematos (sinonime: eritematodes, boala lupic) este o boal de cauz nc necunoscut, dar cu mecanism patogenic cunoscut autoimun, cu evoluie acut, subacut sau cronic i tablou clinic polimorf modificri cutanate, viscerale, hematice i imune. O caracteristic important a LE este combinaia leziuni de colagenoz + leziuni vasculare. Etiologie. Terenul predispozant determinismul genetic. S-a demonstrat c indivizii cu HLADRw2 i HLA-DRw3 sunt expui unui risc crescut de a dezvolta LE (70% din cazuri, n comparaie cu 28% din martori). n familiile cu LE, la persoanele sntoase s-au pus n eviden anomalii imune specifice acestei boli. Factorii declanatori (triggeri): 1. Factorul infecios. Pot interveni factorii microbieni (streptococul), ce au unele sructuri antigenice comune cu ale anumitor esuturi, declannd formarea de auto-Ac. Unii autori susin o posibil etiologie viral datorit identificrii n celulele endoteliale a unor particule virale din grupul Paramixovirus. 2. Factorul medicamentos. S-a observat c unele medicamente (antiepileptice, antiaritmice, -blocante, antibiotice, antihipertensive etc.) sau substane (seruri, vaccinuri etc.) pot declana sau agrava boala, prin aciunea asupra nucleelor celulare, crora le imprim proprieti antigenice. 3. Factorul de mediu. Expunerea ndelungat la soare declaneaz boala i/sau puseele de acutizare n 33-60% din cazuri. Nu nzdar primele erupii se constat pe zonele cutanate fotoexpuse fa, decolteu, partea distal extensorie a membrelor superioare. RUV acioneaz asupra lizozomilor celulari, cu dezintegrarea nucleoproteinelor i transformarea lor n auto-Ag. 4. Ali factori incriminai. Exist o sumedenie de ali factori care pot induce sau ntreine un LE focare cronice de infecie, traumatisme fizice, modificri hormonale (agravarea premenstrul/menstrual a leziunilor) etc. Epidemiologie.

Prevalena bolii nu este cunoscut. Se ntlnete la toate rasele, este de 2 ori mai frecvent la femei, acest lucru datorndu-se prezenei a dou alele dominante legate de cromozomul X (n numr dublu fa de brbai). Afecteaz mai ales persoanele tinere, n decadele 3-4 de via. Patogenie. Cu toate progresele obinute n ultimii ani, patogenia LE rmne un puzzle complex n curs de descifrare. n linii generale, factorii menionai mai sus, prin mecanisme proprii, determin formarea de auto-Ag, de obicei nucleoproteine alterate, procesul respectiv fiind definit/lmurit prin ceea ce noi numim triada Haserick:
1. Corpi lupici nuclee modificate / dezintegrate expulzate n exteriorul celulei; 2. Rozete lupice nuclee modificate / dezintegrate nconjurate de polimorfo-

nucleare;
3. Celule lupice leucocite cu dou nuclee, unul propriu, deplasat la periferie, i

altul fagocitat, plasat n centrul celulei (celula Hargraves). Combinaia circulant auto-Ag + auto-Ac + complement formeaz CIC. De obicei, CIC sunt eliminate din circulaie de celulele sistemului fagocitar. Sinteza continu a Auto-Ac fa de componentele self modificate (auto-Ag), determin formarea CIC care nu pot fi eliminate n ritmul formrii n consecin, acestea se depun pe esuturi, producnd noi leziuni, cu eliberarea de noi auto-Ag ceea ce determin formarea de noi auto-Ac i, n consecin formarea unei porii noi de CIC. Astfel, procesul autoimun perpetueaz / avanseaz, dezvoltndu-se un cerc vicios. Per ansamblu, distingem 3 grupe mari de auto-Ac: 1. Ac antifosfolipidici sau antimembranari (antimembrana bazal i anticardiolipinici);
2. Ac anticitoplasmatici (antileucocite, antieritrocite, antitrombocite etc.);

3. Ac

antinucleari

(FAN,

anti-ADN

nativ,

antihistone,

anti

SSA,

antinucleosomi). Aadar, n LE se formeaz auto-Ac vizavi de cele 3 etaje importante ale unei celule: memrana celulei, citoplasma celulei i nucleul celulei. Cu ct titrul de auto-Ac

antinucleari este mai mare, cu att este mai mare i gravitatea/periculozitatea procesului autoimun. n consecin, cu att mai imrevizibil/nefavorabil este prognosticul maladiei. Din alt punct de vedere, n LE se constat o dereglare funcional a limfocitelor T i B. i anume: a) Creterea sau tendina spre cretere a LyT-totale sau CD3+, a LyT-helper sau CD4+ i a LyB sau CD19+; b) Micorarea sau tendina spre micorare a celulelor NK sau CD16+/CD56+, a LyT-reglatoare sau CD4+/CD25+ i a LyT-supresoare sau CD8+. Din cauza deficitului de celule supresoare se produce o hiperreactivitate a plasmocitelor, provenite din LyB, soldat cu un exces de Ac i CIC. n alt ordine de idei, s-a stabilit prezena unui defect al barierei timus-snge din corticala timusului, care permite trecerea n circulaie a unor LyT incapabile s recunoasc selful de non-self. Aceste Ly formeaz aa numitele clone interzise, responsabile de apariia auto-Ac. Mini-concluzie: LE este un sindrom complex de autoagresiune care implic reacii imune, n mare parte de tipul III (mediate de CIC), dar i de tipul II, de tip citoliticcitotoxic (mediate de IgM, IgA i, n special, de IgG). Clasificare. Nu exist o clasificare unanim acceptat a bolii lupice. Unii autori mpart LE n 2 grupe mari: 1. LE cutanat; 2. LE sistemic. Alii abordeaz problema n funcie de evoluia maladiei: 1. LE fulminans; 2. LE acut; 3. LE subacut; 4. LE cronic. Recent a aprut o nou interpretare a bolii:
1. LE clasic sau obinuit; 2. LE acompaniat de sidromul antifosfolipidic (SAFL).

Tabloul clinic.

1. Lupusul sistemic: Formele acute i subacute poart, de obicei, un caracter sistemic. Cele mai importante manifestri clinice sunt:

Manifestri generale: fatigabilitate, inapeten, scderea n greutate, scderea capacitii de munc, febr, artralgii (frecvena 75-100% cazuri). Manifestri cutaneo-mucoase: eritem facial n fluture sau liliac

(vespertilio), eritem solar persistent, exantem generalizat, erupii de tip urticarian sau bulos/pelagroid, purpura diseminat, alopecii difuze etc. (frecvena 20-51% cazuri)

Manifestri osteo-articulare: artralgii (de obicei, simetrice, distale), artrite (monoartrite sau poliartrite), artrite deformante (reumatismul Jaccoud), osteonecroz aseptic (n formele grave);

Manifestri viscerale: cardiace (endocardita verucoas non-infecioas aseptic Libman-Sacks; uneori se constat i miocardite, pericardite), renale (nefrite, sindrom nefrotic, nefroangio-scleroz, insuficien renal), pulmonare (pleurezii, bronhopneumonii [care nu se supun tratamentului cu antibiotice], fibroz pulmonar), digestive (hepatita lupic Kunkel, cu prezena de Ac antihepatici), vasculare (vasculite urticariene, ulcer de gamb) etc. (frecvena 25-90% cazuri).

Manifestri neuropsihice: encefalite, encefalo-meningite, convulsii, hemiplegii, monoplegii, paraplegii, diplopie, nistagmus, psihoze acute, nevrite periferice etc. (frecvena 10-30% cazuri).

Alte manifestri: adenopatii, splenomegalii, vasularit mesenteric, pancreatit acut, atingeri oculare etc. (frecvena 15-50% cazuri). Anomalii hematice: anemie hemolitic autoimun, leucopenie, limfopenie, trombocitopenie (frecvena 37-100% cazuri). Anomalii imune: celule LE, Ac antinucleari, hiper--globulinemie, factor reumatoid, reacii serologice fals pozitive la sifilis (frecvena 22-87% cazuri).

2. Lupusul cutanat:

Formele cronice poart, n mod obinuit, un caracter benign, circumscris (doar la nivel cutanat). Formele clinice de lupus eritematos cronic (LEC): A) Tipice: 1. LEC discoidal sau fix;
2. LEC superficial sau centrifug Biett;

3. LEC profund Kaposi-Irgang sau paniculita lupic; 4. LEC diseminat. Forma A1 (LEC discoidal) cea mai frecvent form de LE: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice; Formele A2 i A3 (LEC superficial i profund) forme mai rar ntlnite: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice. Dac n formele superficiale unica manifestare a bolii este leziunea eritematoas sau eritemato-scuamoas, atunci n formele profunde se constat noduli dermohipodermici, 2-3 cm n diametru, mobili, indolori, localizai predominant pe fa, noduli care constituie un indicator de evoluie nefavorabil a bolii lupice, cu risc major de afectare sistemic (lupus de tranziie), n special lupusartrite i lupus-nefrite. Exist i forme mai puin severe, fr afectri sistemice, dar cu serioase consecine de ordin inestetic cicatrici profunde (lupus mutilans); Forma A4 (LEC diseminat) form de tranziie: erupii cutanate (att pe zonele fotoexpuse, ct i pe cele acoperite) i tendina la afectri sistemice (LE sistemic). B) Atipice: 1. Forma punctat sau Vidal; 2. Forma edematoas/tumidus sau Gougerot; 3. Forma hipertrofic/cretaceu Devergie; 4. Forma agravat de frig sau chilblain lupus/Hutchinson;
5. Forma buloas

sau pemfigoid (difereniere cu pemfigusul

fotoindus);
6. Forma ulcero-hemoragic (difereniere cu sindromul Stevens-

Johnson).

Formele B1-4 (punctat, edematoas, hipertrofic i agravat la frig) sunt forme cu evoluie relativ benign: erupii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fr afectri sistemice; Formele B5 i 6 (buloas i ulcero-hemoragic) sunt forme de tranziie, cu evoluie imprevizibil: erupii cutaneo-mucoase severe, tendina la diseminare i afectri sistemice. Tabloul clinic n LEC discoidal. A) Semnele cardinale:
1. Eritemul. La nceput se constat o plac sau mai multe plci eritematoase,

discoidale (congestie persistent a vaselor din dermul superficial), care cresc excentric i pot conflua formnd teritorii policiclice n form de fluture sau liliac;
2. Scuama/hiperkeratoza folicular.

Treptat n centrul eritemului apar scuame

aderente, la nceput fine i transparente, apoi groase, pluristratificate;

3. Atrofia. Ulterior n centrul plcii eritemato-scuamoase se dezvolt atrofia.

Atrofia cicatriceal rezult dintr-o scleroz care nlocuiete infiltratul dermic, ea nu survine, deci, dintr-o ulceraie, cci LE nu ulcereaz niciodat (difereniere cu lupus carcinom). B) Semnele secundare: 1. Telangiectaziile;
2. Dereglrile de pigmentaie. La nceput hiper- (difereniere cu chloasma de

diferite origini), apoi hipopigmentaii (difereniere cu vitiligo, albinism, leucotrichii); 3. Infiltratul celular, preponderent n stratul papilar al dermului. C) Semnele suplimentare:
1. Semnul/simptomul Besnier-Mecerski. La raclarea, cu o lam de sticl, a

scuamelor hiperkeratozice de pe suprafaa plcii discoidale, pacientul acuz o durere neptoare;

2. Semnul/simptomul tocului dezbinat/tocului de dam sau limbii de

pisic. Pe partea dorsal, dedesubt a scuamelor se evideniaz nite spini sau dopuri foliculare;

3. Semnul/simptomul

coajei de portocal. Dup nlturarea complet a

scuamelor orificiile pilo-sebacee rmn ntredeschise, aspectul pielii n focar amintind o coaj de portocal;
4. Semnul/simptomul Haceaturean. Prezena unor noduli pe pavilionul urechii.

Diagnosticul clinic al LE. Criteriile ARA (Academiei Americane de Reumatologie), revizuite n 1997: 1. Eritem n form de fluture eritem fixat, plat sau proeminent n regiunea obrajilor. 2. Lupus discoid plci eritematoase cu cruste keratozice aderente i dopuri foliculare, uneori atrofie cicatriceal pe leziunile mai vechi. 3. Fotosensibilitate rash cutanat dup expunere la soare. 4. Ulceraii n cavitatea bucal sau nasofaringe. 5. Artrit neeroziv a dou sau mai multe articulaii periferice caracterizate prin durere, tumefiere i exudat. 6. Serozit pleurit sau pericardit lupic. 7. Afectare renal proteinurie sau cilindrurie. 8. Afectare neurologic convulsii sau psihoze. 9. Afectare hematologic anemie hemolitic sau leucopenie sau limfopenie sau trombocitopenie, neinduse de medicamente. 10.Modificri imune celule LE prezente, test pentru lues fals-pozitiv. 11.Anticorpi antinucleari AAN, Ac anti-ADN nativ, Ac anti-Sm, Ac antihistone, Ac anti-SSA, Ac antinucleosomi. Afeciunea se consider veridic dac sunt prezente 4 sau mai multe criterii. Diagnosticul diferenial al LE cutanat. Tradiional, se face diagnosticul diferenial cu: 1. Rozaceea; 2. Dermatita seboreic; 3. Tinea facies;
4. Sebopsoriazisul (psoriazisul feei i/sau scalpului);

5. Pseudopelada de diferite origini;

6. Sarcoidoza; 7. Erizipelul feei; 8. Lupusul tuberculos etc. n cazul implicrii mucoaselor i semimucoaselor (aftele lupice, cheilitele lupice), vom ine cont de: 9. Lichenul plan;
10. Eritemul polimorf, inclusiv sindromul Rowel (LE + eritem polimorf);

11.Sifilisul (de obicei, cel secundar) etc. Diagnosticul de laborator.

1. Analiza sngelui. n LEC discoidal, devierile hematice pot s lipseasc o

perioad ndelungat de timp (3-6 luni, uneori i mai mult). Ulterior ns, pe msura avansrii bolii tendina spre anemie, leucopenie, trombocitopenie, VSH accelerat, hiper--globulinemie, creterea CIC, scderea nivelului complementului total i ale unora din fraciunile acestuia (C2, C3, C4), identificarea auto-Ac menionai anterior, prezena celulelor LE, prezena factorului reumatoid (Waaler-Rose), uneori reacii serologice fals pozitive la sifilis; 2. Analiza urinei. De asemenea, mult vreme fr devieri majore. Cu timpul se constat albuminurie, cilindrurie, hematurie; 3. Investigaii radiologice, ultrasonografice, electrocardiografice, tomografice etc. Modificri specifice pentru afectarea altor organe i sisteme: lupus cardite, lupus pulmonite, lupus hepatite, lupus nefrite, lupus meningite, lupus vasculite etc. Examenul histologic. Epidermul este subiat, cu atrofia stratului malpighian, cu degenerescen hidropic a celulelor stratului bazal, cu fenomene de hipercheratoz i paracheratoz (o explicaie la prezena dopurilor cornoase foliculare). Dermul este edemaiat, cu infiltrat inflamator perivascular i perianexial, cu vasodilataie i degenerescen fibrinoid. Imunofluorescena direct evideniaz depozite

de IgG (mai puin IgM i IgA) i complement la nivelul jonciunii dermo-epidermice fenomen numit banda lupic. Principii de tratament. 1. LE acut i subacut: a) Glucocorticosteroizii. Se administreaz prednisolon 1-1,5 mg/kg/corp/zi timp de 2 luni, dup care se scade la 0,5 mg/kg/corp/zi pn n luna a 6-ea. Mai departe se tatoneaz doza de ntreinere, care s menin n limite normale VSH-ul, titrul auto-AC i complementul seric. Doza de ntreinere ideal este de 10-15 mg/zi. Dup 2-3 ani, dac nu s-a produs nici o recidiv, se poate reduce doza la 10 mg peste o zi, timp de mai muli ani. n formele foarte grave, corticoterapia poate fi introdus n bolus sau sub form de pulsterapie, cte 500-1000 mg prednisolon n 24 ore, timp de 3-5 zile, apoi se trece la GCS per os. b) Citostaticele. Dac dup 2 luni de tratament nu se observ o remisiune clinic i biologic, se administreaz imuran 3 mg/kg/corp/zi sau ciclofosfamid 2 mg/kg/corp/zi. Cura de citostatice nu trebuie s depeasc 2 luni la brbaii tineri i 6 luni la femeile fertile, deoarece produce modificri ireversibile la nivelul gonadelor. Un alt citostatic, ciclosporina, nu se utilizeaz dect n formele rezistente la GCS sau n cazurile ce necesit doze mari de prednisolon. n caz de nefropatie lupic ciclosporina nu se utilizeaz. c) Plasmafereza. Se recomand n cazurile foarte grave cnd eficacitatea GCS rmne incert. 2. LE cronic. Pentru uz sistemic: a) Antimalaricele sau antipaludicele albe de sintez (efect imunodepresant minor + efect fotoprotector). Se administreaz delaghil 250 mg sau plaquenil 200 mg, cte 1 tab.x2 ori n zi, timp de 3-4 sptmni, apoi cte 1 tab. n zi, timp de 3-4 luni. Dup care urmeaz o pauz, iar la nceputul urmtorului sezon cald (martie, aprilie) se face din nou o cur n scop profilactic. Efecte adverse posibile: keratopatii, retinopatii, iat de ce pacienii vor fi examinai periodic la oftalmolog.

b) AINS. Se administreaz AINS care inhib: COX-1 (indometacina, naproxenul, ibuprofenul, piroxicamul); COX-2 (meloxicamul, nimesulidul, nabumetona, etodolacul); COX-1 i COX-2 (diclofenacul). Mod de administrare (n dependen de gravitatea cazului): per os, i/m, per rectum etc. c) Vitaminoterapie. Se administreaz (cu scop vazodilatant i hipofotosensibilizant) acid nicotinic (sinonime: niacina, vitamina B3, vitamina PP), de obicei i/m n doze crescnde (megaschem). De asemenea, se recomand vitaminele A, E, C (cu efect epidermotrop, antioxidant i antiapoptozic), grupul B. Sunt binevenite complexele multivitamine (A, E, C, B) + minerale (Zn, Mg, Se). Dac remediile menionate mai sus se dovedesc ineficiente sau puin eficiente, se recomand urmtoarele grupe de preparate (aa zisa terapie de rezerv): a) Corticoterapie general. Prednisolon, n doze moderate (30-40 mg/zi), timp de cteva sptmni, cu scderea treptat a dozei, pn la suspendare total. b) Retinoizi. Acitretine sau isotretinoin, cte 0,3-0,5 mg/kg/ corp/zi. D rezultate bune la 75% din cazuri, mai ales n formele clinice de LE cu hiperkeratoz pronunat (LE verucos). c) Citostatice. Metotrexat, cte 10-15 mg/sptmn. Exist studii care recomand interferon 2 n doz de 15-30 milioane uniti i/m sau s/c. Pentru uz local: Creme fotoprotectoare (salol, hinin, acid paraaminobenzoic, oxid de zinc) dimineaa; creme cu steroizi i keratolitice (Elocom, Advantan, Betasal, Diprosalic) seara. Msuri generale pentru bolnavii cu LE: dedramatizarea noiunii de lupus, evitarea surmenajului, evitarea expunerii la soare sau folosirea unor haine/chipiuri speciale, reangajarea n cmpul muncii, evitarea contraceptivelor orale etc.