PATOGENIA FEBREI I.DEFINIIE. HOMEOSTAZIA TERMIC LA OM. Febra reprezint o cretere a temperaturii corporale deasupra variaiei circadiene normale.

Infeciile se asociaz n mod obinuit cu febr, dar i cauze neinfecioase ca bolile inflamatorii, neoplazice sau mediate imunologic pot avea febra drept principal manifestare. Hipotalamusul este considerat a fi centrul termoreglrii, meninnd temperatura intern n jurul valorii de 37C (98,6 F-Wnderlich, 1871), n ciuda variaiilor de temperatur din mediul extern, prin capacitatea sa de a echilibra pierderile de cldur din periferie cu producerea de cldur la nivel tisular, mai ales ficat i muchi. Pe durata febrei, echilibrul este deplasat n sensul creterii temperaturii interne. Temperatura oral normal maxim la 6 a.m. este 37,2C i temperatura oral normal maxim la 4 p.m. este 37,7C, definind 99% din indivizii normali(1). Folosind aceste criterii, o temperatur msurat dimineaa, mai mare de 37,2C sau o temperatur msurat dup-amiaza mai mare de 37,7C pot fi definite ca febr. Temperaturile rectale sunt n general mai mari cu 0,6C. Temperaturile de la nivelul esofagului sunt apropiate de temperatura corporal intern. Ritmul circadian al temperaturii este asociat cu variaii caracteristice de 0,5C, dar uneori pot ajunge la 1C ntre valoarea minim de diminea i cea maxim de dup-amiaz. Modificri fiziologice cum ar fi statusul postprandial, ciclul menstrual, sarcina, factorii endocrini i vrsta, pot influena temperatura de baz . Homeostazia termic la om se realizeaz prin meninerea n permanen a unui echilibru ntre termogenez i termoliz. Prin creterea activitii metabolice este amplificat termogeneza, n timp ce termoliza se produce pe baza legilor fizice de schimb caloric: radiaia (40%), convecia i conductibilitatea (30%) i evaporarea (30%). Bilanul termogenez-termoliz poate fi exprimat astfel : M-(E+R+C)=0 n care : M-cldura metabolic; E-evaporarea; C-convenia; R-radiaia. II. FIZIOPATOLOGIA FEBREI Pirogenii Febra reprezint creterea temperaturii corpului ca urmare a ruperii raportului termogeneza-termoliz, n favoarea termogenezei, prin aciunea unor stimuli numii pirogeni. Acetia pot fi exogeni sau endogeni. Pirogenii exogeni provin din exteriorul organismului i majoritatea lor sunt produse microbiene, toxine sau chiar microbii nii. Cel mai bine studiat pirogen exogen este

lipopolizaharidul produs de bacteriile gram-negative i cunoscut sub denumirea de endotoxin. Endotoxinele sunt molecule mari (>300 000Da), care, n doz de 2-3 ng/kgc, produc febr i simptome sistemice la voluntari(2). Alt grup de pirogeni exogeni sunt exotoxinele produse de bacteriile gram negative cum ar fi: enterotoxinele eliberate de Staphylococcus aureus, toxinele eritrogene ale streptococilor de grup A i toxina sindromului ocului toxic asociat cu tulpini de S. aureus izolate de la pacieni cu acest sindrom. Exotoxinele descrise sunt polipeptide cu greutatea molecular intre 20 000- 30 000 Da care induc febra cnd sunt injectate intravenos la animalele de laborator, n doze < 1 ng/kgc. Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de diferite celule ale organismului, n special monocite/macrofage. Ele iniiaz febra prin capacitatea lor de a aciona la nivel hipotalamic, declannd o cascad de modificri n metabolismul acidului arahidonic, neurotransmitorilor i ionilor de la acest nivel, ceea ce duce la o cretere a pragului de termoreglare. Prima descriere a pirogenilor endogeni umani a evideniat dou polipeptide cu greuti moleculare de 14 000-15 000Da i puncte izoelectrice de 6,8 si 5,1. Acestea au fost denumite IL1, respective IL-1. Cele dou fraciuni 1L-1 obtinue prin recombinare genic crora li s-a stabilit intreaga secven aminoacidic, produc la animalele de laborator o curb febril caracteristic pentru pirogenii endogeni. La iepuri, doze de 50-100 ng/kg induc o cretere a temperaturii cu 0,5-0,8 C n 50 de minute(3). Tabel I.Proprieti biologice ale IL-1 , TNF si IL-6 (4). Proprieti biologice Pirogene endogene Proteine de faz acut hepatice Scderea sintezei de albumin Proliferarea fibroblatilor Activarea limfocitelor B Activarea limfocitelor T Stimularea plasmocitelor Stimularea hemotopoiezei Rezistena nespecific la infecii Radioprotecie Activarea celulelor endoteliale Stimularea celulelor sinoviale Resorbia osoas Inducerea producerii de IL-1si TNF Inducerea producerii de IL-6 IL-1 + + + + + + + + + + + + + + + TNF + + + + + + + + + + + + + + IL-6 + + + + + + + + +

Tabelul II.Organisme i substane activatoare ale citokinelor pirogene(4) Virusuri(influenza, citomegalic) Bacterii (Staphyilococcus epidermidis, Borrelia burgdorferi) Peptidoglicani (din pereii celulari ai bacteriilor) Peptide muramil (produi de degradare a peptidoglicanilor) Endotoxine (A,B,C,D ale Staphylococcus aureus ) Toxine eritrogene ( ale streptococilor de grup A) Polizaharide capsulare (de la Cryptococcus neoformans) Spori (Candida albicans) Tuberculina (la indivizi sensibilizai) Complexe antigen-anticorp (necesit activarea complementului) Fracii ale complementului (C5a, C3a) Alte citokine (IL-2, IFN-) Steroizi pirogeni (etiocolanolon, sruri biliare) Medicamente (penicilina, bleomicina) Citokine pirogene (IL-1, TNF) Alte molecule obinute prin recombinare genic i care produc febr la animale sau voluntari sunt: TNF- (factorul necrozei tumorale ), TNF- (limfotoxina), IL-6 i IFN-. mpreun cu IL1 si IL-1, formeaz grupul citokinelor pirogene. Mecanism fiziopatologic Aa cum am menionat, febra apare prin creterea temperaturii de referin a centrului nervos hipotalamic. Deplasrile echilibrului termostatic al hipotalamusului la un nivel superior celui fiziologic (37C) apare ca urmare a restructurrii sale funcionale, consecutive aciunii pirogenilor endogeni (5). Centrul termoreglrii menine temperatura normal prin dou tipuri de semnale primite de neuronii si: unul de la nervii periferici care reprezint receptorii de rece sau cald i cellalt de la temperatura sngelui care irig zona. n plus exist grupuri neuronale n hipotalamusul anterior care sunt irigate de o reea vascular foarte permeabil, cu o funcie redus de barier hemotoencefalic, numit organum vasculosum laminae terminalis(OVLT). La nivelul celulelor endoteliale ale acestei structuri exist receptori pentru IL-1 si TNF. Cuplarea acestor citokine la receptori induce eliberarea unor metabolii ai acidului arahidonic, n special PG E2 care difuzeaz apoi n regiunea hipotalamic anterioar-preoptic i duce la creterea pragului de termoreglare, prin intermediul AMPc, ca mesager secund. Avnd astfel o valoare de termostat mai ridicat, centrul termoreglrii trimite comenzi ctre vasele sanguine periferice pe cale simpatic, iniiind vasoconstricia, respectiv conservarea

cldurii i de asemenea trimite semnale ctre cortex, declannd atitudini comportamentale cum ar fi cutarea unui mediu cald, haine groase sau anumite posturi. untarea circulaiei sanguine periferice, mpreun cu modificrile comportamentale duc de obicei la o cretere a temperaturii corporale cu 2-3 (prin conservare). Dac pragul de termoreglare este i mai ridicat, se declaneaz tremorul (producere de cldur). Cele dou procese continu pn cnd temperatura sngelui care irig neuronii din hipotalamusul anterior ajunge la noua valoare de reglaj. Din acest moment, hipotalamusul menine noua temperatur febril. Evoluia reaciei febrile Derularea tuturor acestor evenimente face ca reacia febril s prezinte 4 etape: Perioada de laten. Influenat profund de reactivitatea organismului, aceast etap presupune aciunea pirogenilor exogeni asupra celulelor secretante de pirogeni endogeni i aciunea pirogenilor endogeni asupra hipotalamusului, cu ridicarea nivelului de reglare. Perioada de cretere a temperaturii- stadium incremente Aceast etap se caracterizeaz printr-un dezechilibru temporar dintre termogenez i termoliz,cu intensificarea mecanismelor termogenetice asemntoare celor adaptrii fiziologice la frig. Deoarece temperatura sngelui care irig centrul hipotalamic este mai mic dect a acestuia, rspunsul este de a aciona n sensul creterii temperaturii corpului. Persoana are senzaia de frig. Sunt declanate mecanismele termogenetice ( contracii musculare sub forma de frison) i cele de conservare a cldurii (piloerecie, vasoconstricie cutanat). Frisonul continu pn cnd temperatura organismului atinge valoarea noului punct de reglare. Perioada de stare stadium fastigium Este perioada care dureaz att timp ct acioneaz factorul declanant. Noul punct homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre termogenez i termoliz, dar cu posibiliti limitate de termoreglare. Perioada de scdere a temperaturii stadium decremente Se caracterizeaz printr-un nou dezechilibru, dar n favoarea termolizei. Este o situaie similar cu cea n care centrul termic ar fi irigat de snge cu o temperatur excesiv de nalt: sunt excitai neuronii sensibili la cald, cu declanarea mecanismelor de termoliz ,de cretere a secreiei sudorale i vasodilataie. Scderea temperaturii se poate realiza n dou moduri: in lisis : progresiv i ntr-un ritm lent; in crisis : brusc i ntr-un ritm rapid ,cu vasodilataie cutanat intens, transpiraie n flux abundent; secreia sudoral este bogat n electrolii, deoarece fluxul sudoral intens mpiedic

reabsorbia Na+ i Cl- la nivelul canalelor glandulare excretorii. Aceasta poate favoriza dezechibrul hidroelectrolitic.

III.SEMNIFICAIA BIOLOGIC A REACIEI FEBRILE S-a constat c, n anumite limite de temperatur i la un organism normal, reacia febril arat o capacitate reactiv superioar a organismului. Ea este considerat un indicator al strii de sntate. Terapia prin febr a fost folosit n trecut pentru ameliorarea simptomelor sifilisului teriar ( pentru care s-a acordat premiul Nobel) i din artritele cronice. Studii efectuate pe pacieni cu diverse neoplasme la care s-a aplicat terapia prin hipertermie controlat au artat c temperaturi de aproximativ 42 C pot fi tolerate timp de 4 ore fr afectri organice ireversibile .Factorii ce acioneaz asupra organismului, considerai factori etiologici ai febrei, au efecte mult mai grave la persoane cu reactivitate alterat, care nu pot dezvolta o reacie febril( persoane cu neoplasm, caexie, alcoolici, imunodeprimai congenital sau dobndit). Efectele benefice ale febrei sunt: - intensificarea reaciei inflamatorii: stimularea mielopoiezei i a funciilor leucocitelor ( chemotactismul, fagocitoza i capacitatea bacterian); - intensificarea rspunsului imun specific : crete activitatea Ly T-helper, sintez de IFN , proliferarea Ly B i sinteza de Ac; - fragilizarea membranei virusurilor, scderea proliferrii virale i bacteriene: rhinovirusurile, rspunztoare de cele mai multe infecii ale tractului respirator, i opresc proliferarea la 37,5 C, iar pneumococii de tip III au o sensibilitate particular la temperaturi mari, la 41 C cresc foarte lent i se pot autoliza (inhibarea febrei la iepurii infectai cu pneumococi de tip III crete rata mortalitaii); - interferena indirect a multiplicrii bacteriilor( n febr, nivelul Fe seric scade, cantitatea de feritin crete, microbii find astfel privai de un element important pentru dezvoltare). Cu toate acestea, exist numeroase costuri ale gazdei,n afara disconfortului. Efectele adverse ale febrei sunt: -scdere ponderal prin hipercatabolism i anorexie; -creterea debitului cardiac i tahicardie ( + 1 C determin o cretere a frecvenei cardiace cu 15 bti/min) ca i mecanisme adaptative din partea miocardului. Acestea necesit creterea consumului cardiac de O2 , deci devine nociv la persoanele cu afeciuni cardiace preexistente la care febra poate fi un adjuvant pentru decompensare.

Lipsa acestui paralelism ntre creterea temperaturii i frecvena cardiac (disociaia sfigmotermic) poate da indicaii asupra etiologiei reaciei febrile: o tahicardie mai mare dect cea anticipat dup intensitatea febrei se ntlnete n embolia pulmonar ,pe cnd asocierea febrei cu bradicardia este relativ specific pentru febra tifoid. Reacia febril se poate nsoi de aritmii datorit aciunii directe a unor toxine asupra miocardului sau prin degenerescena sa n febra de lung durat. -scderea hematozei, ceea ce determin dispnee cu tahipnee. Hipoxia este un factor ce limiteaz metabolismul general; -scderea secreiilor digestive, respectiv scderea capacitii motorii i de absorbie a tubului digestiv; -creterea ratei metabolice a consumului de O2 (+1C determin o cretere a consumului de O2 de 13%); -scderea funciei detoxifiante a ficatului i rinichiului, ceea ce favorizeaz acidoza metabolic; -modificarea activitii cerebrale, att prin prezena edemului cerebral datorit vasodilataiei, ct i datorit hipoxiei cerebrale. Aceasta explic cefaleea. Poate exista o progresie de la iritabilitate la delir i la obnubilare franc manifest ,mai ales la cei foarte tineri, la btrni i la pacienii cu demen , insuficien hepatic sau insuficien renal cronic. Copilul mic prezint un risc crescut de a face crize convulsive n cursul febrei, mai ales dac exist un istoric de astfel de atacuri (ar putea fi implicat i predispoziia genetic). De asemenea, un singur episod de febr ( 37,8(C n primul trimestru al sarcinii dubleaz riscul de apariie a defectelor de tub neural la fetus(7). -imunosupresie n cazul temperaturilor foarte mari(5). Studiile metabolice din infeciile experimentale sugereaz ns c meninerea normotermiei este mai benefic pentru organism, comparativ cu hipertermia sau hipotermia. IV. TERAPIA ANTIPIRETIC

Prima decizie ce trebuie luat cnd hotrm nceperea unei terapii antipiretice este aceea de a stabili dac o temperatur ridicat este febr sau hipertermie. Hipertermia reprezint o cretere a temperaturii corporale centrale fr ns o ridicare a valorii de reglare hipotalamic i se datoreaz disiprii inadecvate de cldur, fie ca urmare a expunerii la condiii de mediu extern, fie ca reacii rare la droguri. Hipertermia malign constituie o anomalie motenit a reticulului sarcoplasmic din muchiul scheletic, care duce la o cretere rapid a calciului intracelular ca rspuns la halotan,

alte anestezice inhalatorii sau succinilcolin. Febra, metabolismul muscular crescut, rigiditatea, rabdomioliza, acidoza i instabilitatea cardiovascular apar rapid. Terapia de urgen const n ntreruperea anesteziei i administrarea de dantrolen sodic. Sindromul neuroleptic malign poate aprea la administrarea de fenotiazine, cum ar fi haloperidolul i se caracterizeaz prin rigiditate muscular, disfuncie autonom i hipertermie. Aceast tulburare pare s se datoreze inhibiiei receptorilor centrali dopaminergici din hipotalamus, ducnd la creterea producerii de cldur i scderea disiprii calorice. O temperatur corporal intern crescut la un pacient cu risc mare de hipertermie (expunere n mediu toxic, droguri anticolinergice sau neuroleptice, antidepresive triciclice, succinilcolin, halotan) cu semne clinice adecvate (tegumente uscate, halucinaii, delir, dilataie pupilar, rigiditate muscular, creteri ale creatinfosfokinazei) este caracteristic pentru hipertermie. ncercarea de a cobor pragul de reglare deja normal al hipotalamusului are o eficien mic. Rcirea fizic prin udare, frecii, pturi umede i reci i chiar bi de ghea trebuie realizate imediat, mpreun cu administrarea de ageni farmacologici adecvai (dantrolen n cazul hipertermiei maligne sau a sindromului neuroleptic malign sau fizostigmina pentru supradozele de antidepresive triciclice). n hiperpirexie (febra 41C), antipireticele sunt clar indicate, rcirea fizic odat cu coborrea pragului de reglaj hipotalamic prin antipiretice grbind procesul. Antipireticele suprim de asemenea i simptomele constituionale care nsoesc febra (mialgii, tremurturi, cefalee). Cu toate acestea, n cazul febrei mici sau moderate exist puine date care s arate c este dauntoare sau c terapia antipiretic este benefic. Excepiile includ situaiile descrise anterior, ale copiilor cu crize convulsive, femeile gravide i pacienilor cu funcie cardiac, pulmonar sau cerebral alterat. Prescripiile antipiretice de rutin pot masca informaii clinice importante date de variaia cresctoare i descresctoare a curbei febrile. n plus, antiinflamatoriile nesteroidiene i glucocorticoizii pot masca un caracter inflamator al unei infecii localizate, mpiedicnd detectarea ei i chiar provocnd diseminarea. De asemenea pot da reacii adverse. Aspirina trebuie evitat la copiii cu infecii virale datorit posibilitii apariiei sindromului Reye, care se realizeaz n asociere cu gripa, varicela i uneori cu infeciile enterovirale. Nivelul de aciune a antipireticelor vizeaz inducerea sintezei de PG E2 de ctre citokinele pirogene i anume inhibarea ciclooxigenazei. Astfel acioneaz antiinflamatoriile nesteroidiene. Acetaminofenul este un inhibitor de ciclooxigenaz slab la nivelul esuturilor periferice i din aceast cauz nu are aciune antiinflamatorie, la nivelul SNC ns fiind oxidat i convertit ntr-un inhibitor activ de ciclooxigenaz, explic astfel efectul antipiretic.

Ibuprofenul pare a fi sigur pentru copii, realiznd o reducere mai mare a temperaturii i avnd o durat de aciune mai lung dect acetaminofenul, la doze similare. Ibuprofenul nu prezint riscul de a produce sindromul Reye, dar riscul unei infecii bacteriene rmne. Alte antiinflamatorii nesteroidiene, n special indometacinul i naproxenul, sunt de asemenea antipiretice utile. Glucocorticoizii sunt antipiretice puternice. Ele inhib sinteza de PG E2 prin inhibarea fosfolipazei A2 i blocheaz transcripia ARNm pentru IL-1 si TNF, ct i translaia acestor citokine. Efectele imunosupresive i antifagocitice puternice ale glucocorticoizilor limiteaz utilizarea acestora ca antipiretice n strile febrile n care inflamaia este principalul factor patogenic cum ar fi meningita bacterian, pericardita tuberculoas sau vasculitele. Medicamentele care acioneaz ca i vasoconstrictoare (fenotiazinele, de exemplu) pot fi de asemenea folosite ca antipiretice i ca miorelaxante. Totui nu se constituie ca i antipiretice adevrate, ntruct ele pot scdea temperatura corporal independent de controlul hipotalamic. II.ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC AL SINDROMULUI FEBRIL PRELUNGIT Cutarea cauzei determinante a sindromului febril prelungit necesit o minte deschis i o abordare atent organizat din partea clinicianului. De vreme ce majoritatea pacienilor cu un diagnostic provizoriu de SFP nu au o cauz evident, Dinarello i Wolff propun in Principles and Practice of Infectious Diseases un algoritm de diagnostic cuprinznd anumite teste clinice i de laborator ce pot fi considerate de rutin la aceti pacieni: observarea curbei febrile, aspecte anamnestice, examen fizic, teste de laborator, proceduri non-invazive i manevre invazive. Aceast schem este abordat n continuare. Tipuri de curbe febrile Este important de stabilit n primul rnd dac pacienii cu diagnostic prezumtiv de SFP au ntr-adevr febr mai degrab dect un ritm termic circadian exagerat. Trebuie msurat astfel temperatura la 6 a.m. i 6 p.m.. n absena unor simptome de nsoire cum ar fi transpiraiile, frisoanele, pulsul accelerat i fr modificri ale testelor de laborator, examenelor imagistice sau la examenul fizic, aceti pacieni pot fi considerai normali. O alt problem o constituie utilizarea larg a antipireticelor, glucocorticoizilor i antibioticelor care pot modifica tipul febrei, astfel nct febra clasica s nu fie observat. Cu toate acestea, unele tipuri sunt clinic utile. n timp ce variaia circadian a temperaturii este pstrat i accentuat n cele mai multe stri febrile, o inversare a acestei variaii poate fi observat n febra tifoid i n tuberculoza diseminat. Disocierea temperaturpuls (bradicardie relativ) este ntlnit n febra tifoid, ca i n bruceloz, leptospiroz, unele

stri febrile medicamentoase i unele stri febrile provocate. Bradicardia n prezena febrei poate semnifica de asemenea tulburri de conducere cardiac, ca n cazul reumatismului articular acut, bolii Lyme, miocarditei virale sau abceselor inelare valvulare ce pot complica endocardita bacterian. S-au descris mai multe tipuri de curbe febrile: - Febra continu (sau n platou) se exprim prin oscilaii mici, cu diferene de sub un grad ntre dou determinri, astfel nct aspectul curbei termice este aproape continuu sau n platou; de exemplu n infeciile tifo-paratifice n perioada de stare, TBC, hemopatiile maligne, pneumonia pneumococic. - Febra remitent se manifest prin variaii mari ntre dou determinri, dar fr revenire la normal a temperaturii (la o determinare poate avea 39.5C, iar la cealalt 37.5C);de exemplu n septicemii, infecii urinare, infecii biliare, supuraii profunde. - Febra hectic se caracterizeaz prin oscilaii mari ntre dou determinri i chiar cu revenire la valoarea normal a temperaturii (la o determinare poate avea 38.5C, iar la cealalt determinare 36.7C); de exemplu n septicemii, forme evolutive de TBC. - Febra intermitent se manifest prin alternarea unor perioade febrile cu perioade fr febr ntr-o secven precis sau fr ritm precis; exemplu cu respectarea ritmului: malaria, unde febra poate apare la dou-trei zile n funcie de tipul de Plasmodium implicat; fr respectarea unui ritm precis: infecii piogene, boala Hodgkin etc.. - Cu aspect ondulant curba termic poate fi ascendent, atinge un apogeu i apoi descrete treptat ( bruceloz). - Febra difazic ( viral) dou episoade febrile separate prin remisiune afebril : viroze eruptive, leptospiroz, poliomelit. - Febra de tip invers valorile febrei sunt mai crescute dimineaa i mai sczute seara (invers fa de situaiile obinuite); de exemplu n anumite forme de tuberculoz. - Febra neregulat se manifest cu oscilaii nesistematizate (supuraii pulmonare, angiocolecistite). Actualmente ns se consider c observarea i descrierea curbei febrile este prea puin sau deloc important n diagnosticul febrei prelungite. Cu dou excepii notabile: malaria i neutropenia ciclic. Paroxismele febrile bine sincronizate din malarie pot fi folosite pentru susinerea acestui diagnostic, dei evidenierea parazitului n snge este necesar confirmrii. Pacienii cu malarie teriara (febr o dat la trei zile) sau quartic (febr la patru zile) pot avea temperatura normal ntre ascensiunile febrile, iar majoritatea infeciilor de novo necesit unadou sptmni pn la sincronizarea paroxismelor. n ceea ce privete neutropenia ciclic, foarte semnificativ pentru diagnostic este ciclul de 21 de zile al febrei. S-a observat concordana accesului febril cu o scdere marcat a numrului

de neutrofile n snge la fiecare 21 de zile. Se asociaz frecvent la aceti pacieni ulcere al mucoaselor. Aspecte anamnestice Cheia spre diagnosticul anumitor boli febrile poate fi obinut stnd de vorb cu pacientul. De vreme ce pacienii cu SFP au de obicei o manifestare atipic a bolii lor, multe simptome sunt prezente doar tranzitoriu, iar pacienii nu i le amintesc la o chestionare de rutin. De aceea, anamneza meticuloas i repetat este foarte important. Atenie extrem trebuie acordat cronologiei simptomelor i oricror droguri asociate, incluznd medicamente ce au putut fi administrate fr prescripia medicului, sau tratamente cum ar fi procedurile chirurgicale sau stomatologice. Este necesar evaluarea exact a oricrui material protetic sau implant. O anamnez ocupaional atent trebuie s includ expunerea la animale, gaze toxice, ageni infectioi poteniali, posibili antigeni sau contact cu ali indivizi febrili infectai acas, la locul de munc sau la coal. Un istoric al zonelor geografice n care pacientul a locuit i un istoric al cltoriilor trebuie s includ i serviciul militar sau deplasrile. Trebuie determinate obiceiuri neobinuite, particulariti ale dietei (carne crud sau n snge, pete crud, lapte nepasteurizat sau brnz) sau contactul cu animalele de cas. Practicile i orientrile sexuale, inclusiv precauiile utilizate sau omise, trebuie stabilite. Atenia trebuie ndreptat spre utilizarea de tutun, marijuana, droguri intravenoase, alcool. Un istoric familial atent trebuie s cuprind date despre membri ai familiei care au contactat tuberculoza, alte boli febrile sau infecioase, artrita sau boli de colagen sau simptomatologie familial neobinuit cum ar fi surditatea, urticaria,febra, poliserozitele, dureri osoase sau anemie. Examenul obiectiv Nu exist substitut pentru un examen fizic complet n evaluarea unui pacient cu SFP. Mai mult, aceti pacieni necesit examene fizice repetate pe timpul investigrii bolii lor. Asemenea pacieni pot dobndi leziuni ale pielii, modificri ale fundului de ochi, organomegalie sau pot dezvolta tumori pe parcursul evoluiei afeciunii lor. Exist cateva regiuni care necesit n mod special un examen zilnic: examenul tegumentelor i mucoaselor, al ochilor, al unghiilor, palparea ganglionilor limfatici i a abdomenului, ascultaia cordului. Erupiile din boala lui Still sunt tranzitorii de obicei i dispar repede, iar n cadrul vasculitelor simetrice pot aprea tardiv i la un numr mic de pacieni. Zonele atipice, de exemplu subscrotal i submamar, trebuie inspectate pentru un control complet al pielii.

Examenul regulat al ganglionilor limfatici periferici este necesar. Foarte multe boli febrile cu manifestri ganglionare pot implica un singur ganglion. Se pot manifesta atipic astfel: boala Hodgkin, toxoplasmoza, mononucleoza infecioas. Ganglionii din regiunea capului i a gtului, la nivelul axilei sau din regiunea inghinal pot fi implicai n procese neoplazice i infecioase din teritoriile aferente. Importana unui examen ocular complet nu poate fi contestat la pacienii cu SFP. Deoarece multe SFP se manifest fr o localizare aparent a simptomelor i pentru c ochiul este implicat n boli sistemice, un examen ocular corect este indicat, chiar i fr simptome oftalmologice. Proptoza prin afectare orbitar poate fi evideniat n limfomul orbitar, granulomatoze retroorbitare, boala Wegener, neurofibromatoze, metastaze orbitare. Keratitele n band pot fi vzute la copii cu boala lui Still i n sarcoidoz. Cele punctiforme, asociate cu insuficien lacrimal i ochi uscat, pot fi ntlnite n artrita reumatoid sau pot fi manifestri de debut n conjunctivite. Ulcerele marginale ale corneei apar n arterite ca o manifestare precoce. Leziunile conjunctivale pot fi prezente n cteva infecii sistemice, mai ales cu virusuri i chlamidii. Conjunctivitele pot nsoi tuberculoza, sifilisul, tularemia, infeciile fungice (histoplasmoza), boala zgrieturii de pisic, eritemul multiform i eritemul nodos . Hemoragiile peteiale nsoind endocardita bacterian sunt observate adesea la nivel conjunctival, ct i la retin. Uveea poate fi afectat n granulomatoze (sarcoidoz, toxoplasmoz, boala lui Still) dar i n boli non-granulomatoase (lupus eritematos, vasculite, boala serului i alte reacii de hipersensibilitate). Astfel, examenul n lumin lateral este de dorit n evaluarea clinic a oricrui pacient cu SFP, chiar i n absena simptomelor oculare. Oftalmoscopia poate releva boli ce implic nervul optic, vasele retiniene i esuturile coroidale. Multe boli sistemice febrile pot avea manifestri att retiniene ct i uveale. Teste de laborator Bateria de teste trebuie s includ o numrtoare complet a elementelor figurate, o numrtoare difereniat efectuat normal sau cu un instrument sensibil pentru identificarea eozinofilelor, formelor imature, granulaiilor toxice i a corpilor Dhle, ultimii fiind sugestivi pentru infeciile bacteriene. Neutropenia poate fi observat in unele infecii virale, n special cu parvovirusul B19, reacii medicamentoase, lupus eritematos sistemic (LES), febra tifoid, bruceloza, boli infiltrative ale mduvei, incluznd limfoame, leucemii, tuberculoza i histoplasmoza. Limfocitoza este ntlnit n febra tifoid, bruceloz, tuberculoz i infecii virale. Limfocitele atipice sunt observate n multe boli virale, cuprinznd infeciile cu virusul Epstein-

Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virusul imunodeficienei umane (HIV), n febra Denga, rubeol, varicel, rujeol, hepatit viral, boala somnului, precum i toxoplasmoza. Monocitoza se ntlnete n febra tifoid, tuberculoz, bruceloz i n limfoame. Eozinofilia se ntlnete n reacii medicamentoase de hipersensibilitate, boala Hodgkin, insuficien adrenergic, anumite infecii cu metazoare. Dac afeciunea febril este sever i prelungit, frotiul trebuie examinat cu atenie i trebuie efectuat o vitez de sedimentare a hematiilor (VSH). Analiza urinei, cu examinarea sedimentului urinar este indicat. Este obligatoriu ca orice acumulare anormal de fluide (pleural, peritoneal, articular, etc.) chiar dac a fost testat anterior, sa fie reexaminat n prezena febrei nediagnosticate.Lichidul articular trebuie examinat n vederea prezenei cristalelor. Biopsia de maduv osoas (nu doar simplul aspirat) pentru analiza histopatologic (i pentru cultur) este indicat atunci cand este posibil o infiltraie medular de ctre agenii patogeni sau celulele tumorale. Materiile fecale trebuie inspectate pentru prezena sngelui ocult;poate fi indicat i examinarea pentru evidenierea leucocitelor fecale,oulor sau paraziilor. Trebuie efectuate determinri ale electroliilor, glucozei, ureei, creatininei. Testele funcionale hepatice sunt indicate cnd etiologia febrei pare s nu in de un alt organ.Teste biochimice adiionale (creatinfosfokinaza,etc.) pot fi efectuate pe msur ce investigaiile progreseaz. Orice etiologie microbian n SFP cu simptomatologie srac n manifestri clinice impun, de la internarea bolnavilor febrili, folosirea metodelor microbiologice i serologice de diagnostic. Aceast metodologie este indicat i n neoplazii, deoarece tot infecia este cel mai adesea responsabil de febra prelungit. n prezent, n epoca antibioticelor, sensul principal al cultivrii agentului etiologic const n posibilitatea efecturii grabnice a antibiogramei, adeseori naintea identificrii precise a germenului patogen. In plus, permite depistarea de infectii mixte si de etiologii rare sau foarte rare. Este astfel posibila initierea terapiei tintite. A doua posibilitate consta in examenul microscopic direct al produsului patologic in frotiuri colorate. Se fac coloratii Gram, Ziehl-Neelsen (majoritatea diagnosticelor de tbc), Giemsa (pe frotiul sanguin se pot evidential Plasmodium, Babesia, Leishmania). Metodele moderne de diagnostic etiologic sunt cele imunologice si tehnicele moleculare. Primele permit identificarea antigenelor in ser, lcr, alte umori si produse, folosind ser cu anticorpi cunoscuti, prin teste adecvate ( IF, latex-aglutinare, ELISA). Tehnicile moleculare sunt teste de identificare a unor secvente nucleotidice ale genomului prin sonde AND si tehnica PCR(polymerase chain reaction ). Ambele metode sunt deosebit de valoroase in special pentru

microorganismele greu de cultivat : virusuri, chlamidii, Coxiella, dar limitate de imposibilitatea efectuarii antibiogramei. In ceea ce priveste produsele de examinat, un prim principiu de respectat in intentia de a obtine un diagnostic etiologic in SFP este diversificarea produselor recoltate pentru a fi examinate. Dupa efectuarea testelor de rutina, in cadrul carora au fost recoltate si examinate sange, exsudat faringian, excrete, sputa daca exista, daca rezultatele au ramas negative , intr-o a doua etapa, vor fi recoltate secretii de pe toate mucoasele (uretra, cervix, vagin, rect, aspirat bronsic si traheal), ca si lichide native , bila (utila in depistarea salmonellelor si brucelelor ), lcr( obligatoriu de examinat in SFP insotit de cefalee, pentru eventuala depistare a Cryptococcus neoformans) si a lichidelor din seroase: pleura, pericard, articulatii, daca exista. Metodele microbiologice de izolare si identificare a infectantului nu dau totdeauna rezultate pozitive sau obtinerea lor este de durata. De aceea, de la inceput , se are in vedere si posibilitatea testelor serologice. In acest scop sunt necesare cel putin doua probe de ser luate, in medie, la doua saptamani interval. Valoare diagnostica au titrurile in dinamica ascendenta cu cresterea de cel putin trei-patru ori. Proceduri non-invazive Progresul tehnic in diagnosticul imagistic a scazut considerabil numarul manevrelor invazive in evaluarea pacientului cu SFP. Acestea include:examenul radiologic, tomografia computerizata(CT), scintigrafia cu radioizotopi, ultrasonografia, imagistica prin rezonanta magnetica (IRM). Anumite proceduri radiologice ar trebui considerate de rutina in abordarea pacientilor cu SFP si anume: radiografia toracica (antero-posterioara si de profil), radiografia eso-gastroduodenala cu substante de contrast. Radiografia toracica ar trebui repetata mai ales daca exista simptome care sa sugereze o afectiune localizata toracic. Exista un numar relativ mare de boli pulmonare care cauzeaza febra prelungita, fara modificari radiologice; de exemplu in sarcoidoz, micoze ,tuberculoza, pneumoconioze si boli pulmonare infiltrative, in timp ce radiografiile toracice pot fi normale,biopsiile arata clar prezenta leziunilor specifice. De asemenea, poate fi recomandabila fibrocolonoscopia, deoarece carcinomul colonic este o cauza de SPF si scapa cu usurinta detectarii cu ultrasunete sau TC. Procedee de scanare cu radioizotopi, utilizand coloidul sulfuric de technetiu(Tc)-99m, citratul de galiu (Ga), leucocitele sau imunoglobulinele marcate cu indium(In)-111 pot fi utile in identificarea si/sau localizarea proceselor inflamatorii. Intr-un studiu recent, se considera ca citratul de Ga este singurul radioizotop convenabil din punct de vedere comercial care identifica zonele de inflamatie acuta, cronica, granulomatoasa si autoimuna si, de asemenea, variate boli maligne. De aceea, aceasta ar trebui sa fie trasorul de electie in protocolul de diagnostic al unei SFP.

Cel mai recent procedeu il constituie tomografia cu emisie de pozitroni (PET) folosind18-fluordeoxiglucoza (18 FDG), cu rezultate superioare in decelarea focarelor oculte de malformatie. Tomografia computerizata (CT) este una din cele mai importante metode noninvasive in explorarea SFP. Trebuie efectuate TC ale toracelui si abdomenului , uneori si craniene daca este suspecta o leziune spinala sau paraspinala , este preferata RM. RM poate fi superioara fata de TC in evidentierea abceselor intraabdominale si a disectiei de aorta. In present , TC abdominala trebuie utilizata, cu exceptia cazului cand RM este indicate in mod specific. Ecografia abdominala este utilizata pentru investigarea tractului hepatobiliar, a rinichilor, a splineisi penisului. Ecogtafia poate fi de ajutor in cazul endocatditei bacteriene, pericarditei, endocarditei trombotice nonbacteriene si mixomului arterial. Ecografia transesofagiana este in mod special sensibila pentru aceste leziuni. Limfagiografia evidentiaza nodulii limfatici iliaci, retroperitoneali si periaortici. Aectarea lor poate fi astfel demonstrate la pacientii cu limfoame Hodgkin si non-Hodgkin la care unica manifestare este SPF. Actualmente totusi, limfangiografia este putin folosita datorita raspandirii largi a CT.

Febr prelungit Anamnez+ Examen clinic+ Bilan de internare

+ Stoparea investigaiilor investigaiilo +-

Decelarea etiologiei ?/! Investigaii specifice + + Stoparea investigaiilor Ex. suplimentare I +Ex. clinic (la 2 sptmni) -

Ex. suplimentare II

SFP de etiol. neprecizat Un exemplu de protocol care impune un bilan de internare, cuprinznd obligatoriu urmtoarele analize: Hemoleucogram+formul leucocitar+numrarea trombocitelor;

VSH; Creatinin, proteine, glicemie, bilirubin, LDH, ASAT, ALAT, fosfataza alcalin, -GPT serice; Sumar de urin; Urocultur; Radiografie toracic (postero-anterioar+profil); Trei hemoculturi (medii aerobe i anaerobe); Electroforeza proteinelor serice; Proteina C reactiv; Electrocardiogram. Dac, pe baza anamnezei, a examenului clinic i a bilanului de internare, s-a putut stabili diagnosticul etiologic, se va introduce pacientul n grupul febrelor prelungite diagnosticate i se vor stopa investigaiile. Daca medicul are o orientare diagnostic (neconfirmat nc), se vor completa investigaiile n funcie de ipoteza diagnostic: - arterita cu celule gigante:biopsie de arter temporal; - endocardita infecioas: trei hemoculturi suplimentare n momentul frisoanelor, ecocardiografie; - boal hematologic: mielogram, mielocultur( cutarea bacilului Koch n caz de suspiciune); - afeciune pulmonar sau mediastinal: i.d.r. la tuberculin(4 u.), cutarea b.a.a.r.(bacilli acid-alcoolo rezisteni) n sput +/- fibroscopie bronic (lavaj bronho-alveolar, culturi, examen citologic) +/- TC toracic; - diaree: examen parazitologic, coproculturi, colonoscopie/irigoscopie; - proces tumoral abdomino-pelvin: examen ginocologic, ecografie +/- TC abdominal; - adenopatii: biopsie i examen anatomo-patologic + serologie pentru toxoplasmoz, CMV, HIV; - afeciune tiroidian: TSH, T3 , T4 ; dac dozajul nu e posibil-scintigrafie tiroidian, curba de fixare a iodului, ecografie tiroidian ; - conectivit ( erupie cutanat, artrit, poliserozit): celule lupice, latex-Waaler-Rose, proteine/24 h, ANCA, Ac anti-ADN nativ; - afeciune hepatic: ecografie sau TC, serologiile hepatitelor B i C, biopsie; - afeciuni sinusale: radiografie de sinusuri; - afeciune stomatologic: radiografie panoramic dentar; - afectare neuro-muscular: puncie lombar, TC cerebral, electromiografie, biopsie; - erupie cutanat: consult dermatologic, biopsie cutanat;

- paludism: frotiu n pictur groas; - afeciune urinar: citologie urinar cantitativ (Addis), urografii intravenoase, cutarea bacilului Koch n urin; - afeciune bilio-pancreatic: ecografie abdominal, colangiografie intravenoas/ retrograd, TC . Cnd ipoteza diagnostic se confirm dup dou sptmni de investigaii dup algoritmul anterior, pacientul este inclus n grupul febrelor prelungite diagnosticate. Vor fi inclui n grupul SFP de etiologie neprecizat pacienii pentru care ipoteza diagnostic iniial nu a fost confirmat dup dou sptmni de investigaii. Acetia vor fi supui unor examene suplimentare, astfel: - prima serie-i.d.r. la tuberculin 4u.; proteinurie/ 24 h; celule lupice, Ac anti-ADN, C3 ,C4 ; proteinurie Bence-Jones; ecografie abdominal; radiografie de sinusuri, radiografie panoramic dentar; BAT, dac pacientul >60 de ani; mielogram dac exist perturbri hematologice (leucopenie, trombopenie, anemie, celule anormale n periferie); serologie pentru hepatit B,C; serologie HIV, CMV; TSH, curba de fixare a iodului, scintigrafie tiroidian; ecografie cardiac transtoracic; consultaie ginecologic; - a doua serie (dac cele de mai sus au fost negative)- TC abdomino-pelvin;puncie biopsie hepatic; mielogram; biopsie de mduv osoas; irigografie/colonoscopie; TC toracic; tranzit baritat al intestinului subire. Interogatoriul, examenul clinic i bilanul de intrare vor fi refcute a XV-a zi de la internare. Ca si principii terapeutice, rspunsul la aspirin i agenii antiinflamatori nesteroidieni (AINS) al reumatismului articular acut i al bolii Still poate fi spectaculos. Efectele glucocorticoizilor n arterita temporal, polimialgia reumatic i hepatita granulomatoas pot fi la fel de spectaculoase. Capacitatea glucocorticoizilor i a AINS de a masca febra, permind, n schimb, rspndirea infeciei, face ca utilizarea lor s fie evitat, cu excepia cazurilor n care infecia a fost n mare msur exclus sau cnd boala inflamatorie este att probabil, ct i debilitant i primejdioas. Cnd nu este identificat nici o surs care st la baza SFP, dup o observaie ndelungat (mai mare de 6 luni), prognosticul este n general bun, orict de suprtoare ar fi pentru pacient . n astfel de circumstane, simptomele debilitante sunt tratate cu AINS, iar glucocorticoizii sunt ultima opiune.