Patologie obstreticala si ginecologica- conf. Dr. Ion lemnete, editura bucuresti-1983.- embriogeneza si organogeneaza ap genital.

Caile genitale se dezvolta din 2 perechi de canale prezente la ambele sexe in perioada nediferentiata a dezvoltarii gonadelor, si anume, canalele wolf si canalele muller. Ele evolueaza diferit, dupa diferentierea sexuala a fatului. Canalele Muller debuteaza din regiunea pronefrotica, intinzandu-se in sens cranio-caudal, la inceput de-a lungul mezonefrosului, iar in final, de la acesta pana la cloaca. Esential la femeie, canalele Wolf degenereaza, iar canalele Muller evolueaza dand nastere cailor genitale. Locul in care canalul Muller se incruciseaza cu ligamentul inghinal formeaza o aderenta ce marcheaza originea cornului uterin, care imparte fiecare canal Muller intr-un segment tubar si un segment inferior uterovaginal, care impreuna cu cel de pe partea opusa, va forma uterul si vaginul ( in cea mai mare parte). In portiunea uterovaginala cele doua canale Muller fuzioneaza in saptamana a-viii-a si impreuna cu mugurele epitelial care proemina din sinusul urogenital, formeaza un canal mic, median, numit canal uterovaginal, din care se vor forma vaginul, colul si corpul uterin. Etiologie- exista o serie de factori socio-economici care caracterizeaza, grupurile de femei cu risc crescut pentru cancerul de col uterin. Astfel, nivelul de viata si sanitar, obiceiurile legate de igiena sexuala, viata sexuala inainte de 17 ani sau chair inainte de 20 ani, numarul partenerilor si prostitutia, contactele sexuale neprotejate, numarul mare de sarcini, sunt factori care cresc riscul cancerului de col uterin. Epiteliul colului este pavimentos, pluristratificat pe exocervix si cilindric unistratificat pe endocervix. Injuriile amintite fac ca linia de jonctiune sa-si modifice pozitia fata de orificiul extren, epiteliul cilindric ajungand pe exocervix ca ectopie. Climatul vaginal prin ph, prin secretii, prin flora stimuleaza epiteliul pavimentos sa inlocuiasca pe cel cilindric, inadecvat si aceasta tentativa de inlocuire s-a denumit zona de remaniere, avand o durata de 1=3 ani. Numai ca remanierea, in prezenta injuriilor ce au determinat si ectopia, nu aduce un epiteliu pavimentos normal, ci unul cu diverse anomalii de crestere sau maturatie. Prevenirea cancerului de col uterin- simona spineanu, corint- bucuresti, 2002. Histologic, portiunea externa a colului libera in vagin este acoperita de un epiteliu pavimentos stratificat, de tip epidermoid, care contiuna epiteliul vaginal. Celule sale contin glicogen. Prelunginduse numai pe o scurta si variabila portiune, de la individ la individ, catre interiorul canalului vaginal, acest epiteliu se intrerupe brusc, lasand locul unui epiteliu columnar unistratificat cu celule ,,in palisada,, , unele secretoare de mucus, altele prevazute cu cili care prezinta o miscare din afara catre canalul cervical, cu rolul de a facilita inaintarea spermatozoizilor catre uter. Celulele acestui mic strat sunt din ce in ce mai cubice. Zona de intrerupere brusca a epiteliului multistratificat pavimentos si inceputul epiteliului columnar poarta numele de zona de jonctiune, fiind locul de predilectie al aparitiei cancerului de col uterin. Epiteliul canalului cervical se prelungeste pe portiunea externa a colului in cateva insule cilindrice. Mucoasa portiunii interne a colului, adica cea care tapeteaza canalul cervical, are celule inalte si nuclei bazali. Citoplasma este clara. Mucoasa prezinta pliuri ramificate. Ea poseda numeroase glande cervicale bine dezvoltate, de tip mucos. Pe suprafata vizibila a colului, unele sunt in centrul unor dilatatii chistice cunoscute sub numele de ,, oua Naboth,,. Glandele secreta un mucus gros, vascos si

alcalin. Spre deosebire de mucoasa corpului uterin, cea a colului se pare ca nu sufera modificari ciclice. Abundenta variaza totusi: ea este mai mare in preajma ovulatiei. vaccinarea in cancerul de col uterin-costin cernescu editura academiei romane , bucuresti 2009 Papilomavirusurile (Hpv) sunt implicate in etiologia unor cancere genitale (mai ales de col uterin) si oro-laringiene. Papilomavirusurile umane sunt dezoxiribovirusuri mici, care infecteaza epiteliul stratificat. Desi papilomavirusurile determina adesea leziuni proliferative benigne sau veruci, un subgrup alcatuit din 15-18 tipuri este implicat in etiologia unor leziuni premaligne sau maligne. Posibilul rol al HPV in cancerul cervical a inceput sa fie analizat intre 1974-1976. Date clinice su citologice au aratat ca majoritatea modificarilor celulare induse de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii si 90% regreseaza spontan in 12-36 luni prin eliminarea virusului de catre sistemul imnu celular. Intre factorii de risc care contribuie la progresia maligna indusa de HPV mentionam: Factori care afecteaza direct persistenta virala (genotipul HPV, incarcarea virala, suprareglarea transcriptiei oncogenelor virale, infectii multiple, etc) Coinfectiile cu alte virusuri cu transmitere sexuala (HIV, virusul Herpes Simplex Tip 2 , virusul citomegalic, Herpesvirusul uman 6 si 7, etc) Imunosupresia gazdei Utilizarea pe perioade lungi de timp a contraceptivelor orale ( regiunea reglatorie a HPV contine secvente activate de hormoni steroizi) Fumatul (supresor al imunitatii locale) si activitatea mutagenica a compusilor din tigari, care pot contribui atat la persistenta virala cat si la transformare Consumul de alcool si alti factori comportamentali. CLASIFICAREA HPV Detectia papilomavirusurilor umane poate avea implicatii in diagnosticul, prognosticul, terapia si preventia cancerelor de col uterin. HPV sunt cauza cea mai frecventa a unor infectii sexual transmise. Genomurile a aproximativ 100 de tipuri HPV au fost izolate si complet secventiate, iar observatii indirecte ( adesea obtinute prin PCR) sustin existenta si a altor tipuri sau variante HPV. Papilomavirusurile umane si animale infecteaza epiteliul bazal al dermului sau mucoaselor. HPV mucoase dtermina adesea leziuni proliferative benigne sau papiloame, exista totusi un subgrup de virusuri care determina leziuni premaligne sau maligne. Tipurile de papilomavirusuri umane au fost definite dupa diferentele in secventa de nucleotide ale genelor L1, L2 si din regiunea LCR. Cele 18 tipuri oncogene sunt situate in trei ramuri distincte ale arborelui filogenetic: Grupul A9: HPV- 16 impreruna cu HPV- 31, -33, -35, -52, -58, -67 Grupul A7: HPV-45, -39, -59, -97 Grupul A5: restul genotipurilor rare: 53, 54, 58, 66, etc

Infectia cu HPV este una dintre cele mai frecvente boli transmisibile sexual. Bazat pe asocierea cu cancerul cerevical si leziunile precursoare, HPV au fost grupate in papilomavirusuri cu risc scazut (low

risk- HPV lr) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108-, cu risc inalt (high risk- HPV hr)- 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82- si cu risc nedeterminat. STRUCTURA GENOMULUI HPV Papilomavirusurile umaen sunt virusuri neanvelopate cu capside icosaedrice care iti replica genomul in nucleii celulelor gazda infectate. Genomul este ADN dublcu catenar circular, covalent inchis, de aproximativ 7500-800 pb cu greutatea moleculara de 4950-5280 kDa. Genomul este complexat de histonele celulare. Proteinele capsidare ale virusului sunt sintetizate in citoplasma, apoi transferate in nucleu, unde asambleaza microzomul viral (genomul) intr-o particula sferica. Genomul ADN al tuturor papilomavirusurilor paote fi divizat in trei segmente de marimi diferite: 1. regiunea noncodanta- LCR- Long Control Region numita si URR-Upstream Regulatory Region sau NCR- Non Coding Region reprezinta 10% din genom. Aceasta regiune contine secvente reglatorii ( promoter, enhacer, silencer, etc) pentru controlul expresiei genelor virale si are cea mai mare variabilitate. LCR contine elemente de stimulare (enhacer) care pot fi activate de factori celulari sau virali cu o anumita specificitate. Cu alte cuvinte, controlul unor cofactori genetici sau comportamentali paote augmenta masura in care sunt eficiente masurile profilactice. 2. regiunea responsabila de sinteza proteinelor timpurii E (early) reprezentand 50% din genom. Aceste proteine sunt implicate in oncogeneza. 3. regiunea responsabila de sinteza proteinelor tarzii (late) capsidare. Genele tarzii L1 si L2 reprezinta aproximativ 40% din genom. Genomul HPV 16 are aproximativ 8000 perechi de baze (bp) si codifica 8 proteine a caror functie este fie replicarea virala, fie in transformarea celulara: E1- initiaza replicarea genomului HPV; E2- regleaza transcrierea si replicarea genelor HPV; E4- pare a fi implicata in maturarea si eliberarea particulelor virale; E5-este implicata in obstructia mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6- contribuie la transformarea celulelor gazda prin legarea supresorului tumoral p53; E7- induce proliferarea celulara, imortalizarea si transformarea prin cuplarea cu antioncogena celulara pRb; L1- proteina capsidara majora, autoagrega formand particule virus like (VLP); L2- proteina capsidara minora: este probabil implicata in impachetarea ADN si poseda epitopi comuni intre mai multe genotipuri. Genomul viral este alcatuit din 8 ORF (open reading frames) majore. Numai una din cele doua catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisa. In tipurile HPV cu risc crescut, transcrierea incepe de la doi promotori virali: unul care initiaza in amonte ORF E6-codifica proteinele virale timpurii si altul exprimat inainte de a realiza replicarea productiva. REPLICAREA HPV Sediul replicarii este epiteliul stratificat de la nivelul mucoaselor sau pielii. Initierea infectiei are loc la nivelul stratului bazal. Imediat dupa ainfectie numarul de copii se amplifica moderat in nucleul celulelor bazale. Amplificarea initiala este rapida si tranzitorie. Urmeaza stadiul de replicare de mentinere care asigura dublarea numarului de copii ADN HPV per celula si segregarea in celule fiice infectate care se divid ssi se diferentiaza in acelasi timp. Dupa diferentiere incepe a doua runda de amplificare, ce se finalizeaza cu eliberarea virionilor maturi progeni care transmit infectia. Este incriminat modelul trifazic al replicarii ce implica doua moduri de replicare: de amplificare si de

mentinere. Replicarea de mentinere asigura un numar stabil de copii ADN HPV per celula in epiteliul bazal. Replicarea de mentinere se realizeaza in doua moduri; ordonat, similar cu diviziunea ADN celular, cu dublarea numarului de copii ADN HPV la fiecare diviziune celulara si, random, replicare de mai multe ori (sute) per ciclu celular. PATOGENIA LEZIUNILOR MALIGNE Replicarea HPV este corelata cu procesul de diferentiere celulara, de keratinizare. Doar epiteliul bazal este susceptibil la infectie. In celulele bazale replicarea este non productiva, iar genomul viral persista in copii putine (una per celula) episomal. In epiteliul suprabazal replicarea este productiva si numarul de copii se amplifica. Proteinele E6 si E7 deregleaza ciclul de crestere celular prin legarea si inactivarea antioncogenelor (p53 si pRb), a ciclinelor si a ciclin-dependent kinazelor. Se considera ca intotdeauna cancerele scuamoase cervicale evolueaza din epiteliul cervical normal continuu, dupa perioade lungi de timp, trecand consecutiv prin leziuni CIN 1, CIN 2, CIN 3. Progresia nu este evolutia obisnuita, mult mai frecvent se evidentiaza regresii spontane catre citologie normala, mai ales ale primelor stadii. Totusi, un concept alternativ sugereaza ca multe leziuni relevante clinic CIN 2/3 pot fi induse rapid in 2-3 ani de la infectie, dar dureaza 10-12 ani pana la dezvoltarea uni cancer invaziv. Ca o consecinta, cele mai multe leziuni CIN 1 si unele leziuni CIN 2 nu sunt considerate precursori adevarati ai cancerelor, ci mai degraba un aspect citopatologic al infectiei virale productive. Fara a fi o regula, leziunile CIN de risc scazut sunt adesea produse de genotipuri HPV lr, iar leziunile CIN 2/3 sunt produse de HPV hr. In infectiile productive, replicarea virala si numarul virionilor rezultati sunt puternic cuplate cu programul de diferentiere al epiteliului infectat. Persistenta unui genotip cu risc inalt are un potential oncogen semnificativ. Persistenta peste doi ani inseamna persistenta pe toata durata vietii si poate explica riscul femeilor trecute de 50 ani pentru leziuni precanceroase si canceroase.