GMP cu leziuni minime

Prof. Dr. M. Voiculescu

Centrul de Medicina Interna Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

Glomerulopatia cu leziuni minime

Definitie
- un grup de glomerulopatii cu aspect microscopic optic aparent normal sau cu leziuni minore 3 sindroame anatomoclinice:
1. GMP cu leziuni minimale (s. nefrotic cu leziuni minimale; nefroza lipoida; b. podocitelor). 3. GMP cu hipercelularitate mezangiala 2. Glomeruloscleroza focal segmentala
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

1. GMP cu leziuni minimale Definitie:

- GMP cu leziuni minime caracterizata clinic prin s. nefrotic cu raspuns in majoritatea cazurilor favorabil la corticosteroizi.

Epidemiologie:
- sexul: M > F 2 / 1 - varsta: 80 % < 6 ani (mediana = 2 - 4 ani):
- 85 % din s. nefrotic al copilului - 10 30 % din s. nefrotic al adultului
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Frecvent GMPLM in cadrul s. nefrotic
120
100 80 60 40 20 0 6 ani 10 ani 40 ani
M. Voiculescu - 2002

96%

<50% 20%

Glomerulopatia cu leziuni minime

Etiologie:

1. Primitiv
- majoritatea cazurilor

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Etiologie:
2. Secundar
- medicamente
- saruri de aur - litium - diclofenac, piroxicam - antibiotice (rifampicina) - trimethadione - probenecid

- boli renale
- nefroptia IgA (B. Berger) - DZ1 si 2

- boli diverse
- HIV - stenoza arterei renale - alergiile la polen

- neoplazii
- limfom Hodgkin si non-Hodgkin - carcinom bronsic - carcinom pancreatic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

Microscopie optica:
- tipic glomerulii par normali - uneori ansele glomerulare au aspect rigid - celulele mezangiale apar hipertrofiate - mezangiumul poate fi largit - celulele tubulare contin picaturi citoplasmatice hialine

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic
Imunohistochimie:
coloratiile raman de obicei negative in 20-30% din cazuri sunt prezente depozite IgM si IgG
(depozitele IgA si C3 caracterizeaza GMP Berger)

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Imunofluorescenta

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Examen morfologic
- Microscopie electronica
- evidentiaza modificarile caracteristice - piciorusele si fanta de filtrare dispar - podocitele sunt hipertrofiate si au un numar crescut de vacuole - MBG prezinta zone focale granulare si de ingrosare, subtiere sau de rasucire - in mezangium si subendotelial sunt prezente depozite dense, mici, fara material imunologic - lumenul capilar contine depozite de fibrina
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Microscopie electronica

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Variante histologice ultrastructurale
- Forma cu hipercelularitate mezangiala
- peste 3 elemente celulare mezangiale - cresterea celulelor mezangiale cu 30% - raspunsul initial la cortizon: redus

- Forma cu depozite IgM

- depozite mezangiale cu IgM - hematurie > proteinurie - rezistenta / dependenta fata de cortizon

- Forma cu depozite IgG, C1q si IgA

- depozite mezangiale cu IgG si C1q - raspunsul la cortizon: bun dar tarziu - prognosticul: bun
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie (1)
1. Proteinuria este rezultatul pierderii barierei selective electronegative anionice a MBG
- studii de clearance fractionat cu macromolecule incarcate electric diferit au aratat ca:
- proteinuria este selectiva: se pierd particole mici electro + si - este efectul pierderii barierei electrostatice negative - sita anionica este localizata in lamina rara EXT podocitara > INT

- stratul polianionic este format din:

- proteoglicani:
- contin: heparansulfat - sunt distrusi de: heparinaza, puromicina

- sialoproteinele contin ac. sialic - podocalyxina contine ac.sialic

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie (2)

1. Pierderea stratului anionic este rezultatul actiunii mai multor factori:

- idiopatic - ereditari - castigati:
- imunologici - metabolici - infectiosi - medicamente - factori fizici
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Celule epiteliale Podocite

GMB

Celule endoteliale

Retea de colagen tip IV

Promotor

Molecule de colagen tip IV

7s

NC1 Hexamer

Dimer

Monomer 3(IV)NC1

Diagrama structurii membranei bazale glomerulare

Glomerulopatia cu leziuni minime

Arhitectura porului de filtrare
Fanta interpodocitara Proteina X Nefrin Por filtrare

x x x x x x x x

Membrana proces podocit

Spacer Fibronectin

x x x x x x x
Membrana proces podocit

Nefrin
Modul Ig

Punte bisulfidica

Glomerulopatia cu leziuni minime

MODELUL SCHEMATIC AL DIAFRAGMEI PORULUI 110

70

110
40 X 140

390

Glomerulopatia cu leziuni minime

1. Patogenia sindromului nefrotic idiopatic
1. Gene care confera susceptibilitate
HLA Etnicitate Apolipoproteine Paraoxonaze Citokine si receptori Factor modificator de activare plachetar Altele

2. Gene de progresiune a bolii (MCNS FSGS)

Angiotensin convertaza Raspuns imunosupresiv Susceptibilitate proteinurica Susceptibilitate scleroza

Citoschelet -actinin-4, CD2-AP Podocina (proteina membranei podocitare) Nefrina (proteina porului diafragmei)

Celule T

Factor circulator de permeabilitate

Factor inhibitor de permeabilitate

-4 integrina
Proteina nucleara

(molecula de adeziune matriceala extracelulara)

Proteinele membranei bazale

Proteinurie

The slit diaphragm of podocytes is a specialized cell junction with signaling properties

Signaling

Nephrin

Neph 1

Nephrin and Nephr1 are adhesion proteins of Ig superfamily

Nephrin

Neph 1

Signaling at the slit diaphragm

AKT
P

cell survival transcriptional regulation

MAPK

polarity signaling
CbI

endocytosis
Endo Syn Cort TRP

actin remodeling mechanosensation

Fyn
PI3 kinase

CD2AP

ZO-1

Podocin

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie s. nefrotic secundar (3)
1. Participa mecanisme imunologice
- alterarea numarului limfocitelor T
- cresterea CD8 - scaderea CD4

- alterarea functiei limfocitelor T (supresia blastogenezei) - alterarea functiei magrofagelor / monocitelor

- scaderea IL -1 - cresterea tromboxanului A2

- limfokinele
- factor solubil supresor al raspunsului imun - cresc permeabilitatea MBG - reduc stratul polianoic MBG
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Patogenie (4)
- factorul permeabilitatii vasculare (Sobel) - imunitate umorala
- IgG - IgM - IgE - CIC - C1q

- relatii cu sistemul HLA

- HLA B8 - HLA DR7; - DR8; B12
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Clinic:
- edeme: periorbitale - proteinurie masiva, > 3,5g/zi (>20g/zi) - raport proteinurie / creatinina > 2 (normal <0,2) - selectiva (IgG/transferina <0,2) - hipolbuminemie severa < 2g% - hipercolesterolemie - microhematurie (13-16%) - HTA (6-14%) - hipovolemie - raspuns favorabil la corticosteroizi: - 95% raspuns complet, dintre care:
- fara recaderi = 16-20% - cu recaderi = 80-84% dintre care: recaderi rare 30%, frecvente 70%
M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Evolutie:
- remisiune permanenta = 85% - recaderi: 12% - insuficienta renala: 3%

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Evolutie
100%
95% Raspund la 8 saptamani
(75% la 2 sapt., 25% la 8 sapt.)

5% Nu raspund

10% Raspund sustinut 40% Recaderi rare

90% Recad 50% Recaderi frecvente

(2 la 6 luni)

PBR

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Diagnostic

- proteinurie glomerulara selectiva izolata - varsta tanara (< 6ani) - sediment urinar sarac - HTA rara - insuficienta renala rara

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Alte forme

2. Proteinurie izolata:
< 2g/zi; fara edeme si fara hipoalbuminemie

3. Hematurie pura:
- micro sau macroscopica - hematii dismorfice

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Diagnostic diferential

M. Voiculescu - 2002

Glomerulopatia cu leziuni minime

Cauzele sindromului nefrotic (1)
A ) Boli genetice
1. Sindrom nefrotic tipic
> Tipul finlandez de s. nefrotic congenital > GSFS Scleroza difuza mezangiala S. Denys - Drash Displazia imuno-osoasa Schimke

4. Tulburari metabolice cu / fara sindrom nefrotic

> Sindrom Algille > Deficienta antitripsinei -1 > Boala Fabry Acidemie glutarica Boala cu depozite de glicogen Sindrom Hurler Tulburari lipoproteice Citopatii mitocondriale Siclemie

2. Proteinurie cu / fara sindrom nefrotic

> Sindrom unghie - rotula > Sindromul Alport

3. Sindroame multisistemice cu / fara sindrom nefrotic

Sindrom Gallway-Mowat Boala Charcot-Marie-Tooth Sindrom June Sindrom Cockayne S. Laurence-Moon-Biedl-Bardet

Glomerulopatia cu leziuni minime

Cauzele sindromului nefrotic (2)
B) Sindrom nefrotic idiopatic C) Sindrom nefrotic secundar
1. Infectii
Hepatite tip B, C HIV-1 Malarie Sifilis Toxoplasmoza

3. Tulburari alergice si imunologice

Boala Castelman Boala Kimura Intepatura de albina Alergeni alimentari

4. Neoplazii
Limfom, leucemie Neoplazii solide

2. Medicamente / droguri
Penicilamina Aur Antiinflamatoare non-steroidiene Pamidronat Interferon Mercur Heroina Litiu

5. Hiperfiltrare glomerulara
Oligomeganefronie Obezitate morbida Adaptare la reductia nefronului

Glomerulopatia cu leziuni minime

Sindromul nefrotic la copii datorat tulburarilor genetice cu defect podocitar.
Gene Nume Locatie
Tip transmitere

Boala renala

1. Sindrom nefrotic steroido-rezistent

NPSH1 NPSH2 FSGS1 FSGS2 WT1 Nefrina Podocina - acetina-4 (ACT4) Necunoscut Gena tumorala supresoare Wilms Proteina LIM - homoeodomeniu SW1/SNF2-inrudit, asociat matrita, regulator acrinadependent al cromatinului subfamilie A- ca 1 19q13.1 1q25 19q13 11q21-22 11q13 Recesiv Recesiv Dominant Dominant Dominant S. n. cong. finland GSFS1 GSFS1 GSFS S. Denys-Drash cu scleroza mezangiala difuza S. Frasier cu FSGS S. unghie rotula

LMX1B SMARCAL1

9q34 2q35

Dominant Recesiv

2. Sindrom nefrotic steroido-responsiv

Necunoscuta Necunoscut Necunoscuta Recesiv SNLM

Glomerulopatia cu leziuni minime

Tratament
1. Tratamentul complicatiilor s. nefrotic
- malnutritia proteica - edemele - hiperlipidemia - hipercoagulabilitatea - infectiile - carentele de: Fe, Ca, vitamina D

3. Tratamentul patogenic
- corticosteroizi:
- 60 80 mg/m2/zi oral, 4 sapt. urmate de 40 mg/m2/zi oral, alte 4 sapt. - raspund: copii = 90%, adulti = 60-90%

- Imunosupresive:
- pentru acei care recad, nu raspund sau raman dependenti - Ciclofosfamida - Clorambucil Ciclosporina
M. Voiculescu - 2002

2. Tratamentul etiologic