Miopatiile inflamatorii

Conf dr Gabriela Udrea

Spitalul Clinic Dr I Cantacuzino

2016
 Miopatiile inflamatorii

• Miopatiile inflamatorii idiopatice –afecțiuni autoimune

caracterizate prin :

- slăbiciune musculară proximală,

- anduranță musculară scăzută,

- inflamație a musculaturii striate.

 miopatiile inflamatorii

MII : - miopatii inflamatorii izolate

- manif extramusculare± boli t. conj :

sdr Sjogren, sclerodermie sistemica, LES, AR, BMTC

histopatologic :

- polimiozita (PM)

- dermatomiozita(DM)

- miozita cu corpi de incluziune (IBM)

 miopatiile inflamatorii

• MII histopatologic :

- miozita necrotizanta

- miozita cronica granulomatoasa –sarcoidoza

- miozita orbitala

- miozita focala

- miozita eozinofilică
 miopatiile inflamatorii

serologic :

- Auto ac specifici miozitei:

- Anti-ARS ( anti-Jo-1)sdr antisintetazic

- Anti –Mi-2DM

- Anti-SRP (signal recognition particle)sdr

anti-SRP: miopatie necrotizantă rapid progresivă

cu răspuns prost la cortico.
 miopatiile inflamatorii

- anti TIF1γ DM +neoplazie

- anti SAEDM cu boală cutanată severă

- anti HMGCRmiopatie necrotizantă

indusă de statine
 EPIDEMIOLOGIE
• Incidența anuală(PM,DM):

2-7cz/1.000.000 loc.

• Vârfuri de incidență:

vârsta 50-60 ani, sexF/M:2/1

• DM frecv ↑ ecuator (UV), PM frecv ↑ lat nordice

• Incidența anuală(IBM):

1-2cz/1.000.000 loc.

• Vârfuri de incidență (IBM):vârsta >50 ani, M

 ETIOPATOGENIE
FACTORI GENETICI

1. Alele HLA cls II:

- anti Jo-1 – HLA DRB1*0301 si DQA1*0501

- anti Mi-2 - HLA DRB1*07 si DQA*0201

- IBM – HLA DRB1*0101 si HLA DRB1*0301

2. Gene non HLA:

- polimorfism gena (IL-1Ra) antagonistul receptorului IL-1

1.Infecții:

- coxsackie, echo

- retrovirale: v.leucemiei cu LT/HIV

ETIOPATOGENIE
2.Expunere la UV șiFactori de mediu:
deficit de vitamina D

- DM+ anti Mi-2 (UV factor risc)

- def. vit Dtoate subtipurile clasice MII

3.Medicamente:

- statine, fibrați, acid nicotinic

- cimetidina, clorochina, colchicina

- glucocorticoizi
MODEL PATOGENIC îN POLIMIOZITă

• Factor triggerproces
imun citotoxic mediat de
LT- CD8+ direcționat
către antigene musculare
neidentificate.
• LT CD8+ cu macrofagele
înconjură fibrele
musculare, le invadează
și le distrug.
 MODEL PATOGENIC îN dermatomiozită

• Atac umoral împotriva capilarelor musculare și a arteriolelor mici (

endoteliul vaselor endomisiale).

• Anticorpi / factori activează C3 cu formarea complexului de atac

membranar care se depozitează în vascularizația endomisială și
impreună cu LB si LT helper CD4+  distrucția endoteliului
vascular.

• Cu progresia bolii, capilarele sunt distruse și mușchiul suferă

microinfarcte atrofie perifasciculară.

• Patogenza componentei cutanate a dermatomiozitei este puțin

cunoscută dar considerată similară celei musculare.
 PATOGENIE MIOZITA CU CORPI DE
INCLUZIE

(1) un răspuns primar autoimun mediat de LT – infiltrat endomisial

din LT CD8+ si macrofageT care invadează fibrele musculare ==:
distrucție musculară

(2) un proces primar degenerativ care implică prelucrarea

anormală a unor proteine și conduce la un răspuns inflamator
secundar

(3) procese separate degenerativ si imun determinate de un

trigger extern.
 Miopatiile Inflamatorii
manifestĂri clinice musculare

Slăbiciune musculară proximală, simetrică (subac., insidios)

• centura pelvină : dificultate în flexia coapsei/abdomen

(urcat/coborât scara)

• centura scapulară : dificultate în ridicarea braţelor (pieptănat /

îmbrăcat)

• m. cefei : ridicarea dificilă a capului de pe pernă, nu poate menţine

vertical capul
 Miopatiile Inflamatorii
manifestĂri clinice musculare

• Musculatura faringiană și palatină:

dific. înghițitpneumonie de aspirație

modif. vocii

• Musculatura respiratorie, diafragm dific. respiratorii

- Mm. extraoculari – NU sunt afectați!

- Mialgia nu este frecventă ! ( prezentă în 30% cz)

NB: Mialgia este proeminentă in polimialgia reumatică, în

fibromialgie sau în miozita virală sau bacteriană!
 ManifestĂri clinice
cutanate

• Papule Gottron - pe aspectul dorsal MCF si IFP = patognomonice

ptr DM;

• Semnul Gottron – papule fata extensoare pumni, coate, genunchi;

• Rash-ul heliotrop – eritem violaceu periorbital al pleoapelor asociat

cu edem;

• Rash eritematos pe față, gât și toracele anterior (semn în V) sau

pe spate și umeri (semnul șalului);

• Rash eritematos pe șolduri – semnul buzunarului ( holster sign)

 Manifestări cutanate

Papule Gottron si Fotosensibilitate cu evitarea

teleangiectazie spatiului interdigital -
periunghiala- dermatomiozita
dermatomiozita
 Manifestări cutanate

Rash heliotrop Rash-ul decolteului

 ManifestĂri clinice
cutanate

• Teleangiectazii periunghiale și/sau hemoragii, infarcte cuticulare

• Mâna mecanicului – hiperkeratoză, scuame, fisuri, asociată cu

auto ac. anti Jo-1 în sdr antisintetazic;

• Calcinoza cutanată – zonele de presiune sau fricțiune coate,

frecvent in DM juvenilă;
 Manifestări cutanate

Mana mecanicului Eritem facial in

dermatomiozita
Manifestări cutanate
 MANIFESTARI CLINICE
pulmonare

• Dispnee și tuse – 5-65% cz

• Boală interstițială pulmonară- inflamație alveolară  fibroza

pulmonară

• Slăbiciunea musculaturii respiratorii agravează sindromul restrictiv

• Dg :

- HRCT pulmonar

- teste funcționale respiratorii

- factor de transfer al CO
 manifestări extramusculare

• Artralgiile, artrita neeroziva frecv in ASS

• Manifestările cardiace: rar

- defecte de conducere atrioventriculara,

- tahiaritmii,

- insuficiență cardiacă congestivă  infiltr. inflam. vase mici ale

miocardului

- fibroza pulmonarăHTP IVD

manifestări extramusculare

• Gastrointestinal:

- dific. de înghițire

- tulb. de motilitate tub digestiv

- vasculită a vaselor tub digestiv -rară

• Neoplazie:

- in 30% cz cu DM

- incert pentru PM si IBM

- risc cel mai mare la moment dg, primul an10 ani

- tipuri: plămân,ovar, sân, colon

- screening la momentul dg, anual, cazurile refractare

 Sindromul anti-sintetazic

• 20 % cz de PM și DM,

• Miozită

• Boală interstițială pulmonară (89%)

• Fenomen Raynaud (67%)

• Poliartrită simetrică, nonerozivă articulații mici

• Febră (87%)

• Mâna mecanicului (71%)

• Ac anti Jo-1 ( anti t-RNA sintetază)

 Diagnostic

• Clinic, laborator, histopatologic !

• Suspiciune

- slăbiciune musculară proximală cu debut subacut, insidios

- rash heliotrop, papule Gottron –DM specifice nu necesită

confirmare histologică
 Diagnosticul diferențial
1. Afecțiuni musculare de cauză genetică:

a. Distrofii musculare

b. Miopatii congenitale

2. Neuropatii:

a. Denervare: atrofie musculară spinală, scleroza lat amiotrofică

b. Altele: miastenia gravis, sdr Eaton-Lambert, sdr Guillain Barre

3. Miopatii metabolice:

a. Boala cu depozite de glicogen

b. Boala cu depozite de lipide

 Diagnosticul diferential

4. Miopatii endocrine

5. Infectii

6. Medicamente

7. Altele: boli granulomatoase

 Enzimele musculare

- CK ↑ - miozită, injurie musculară, efort fizic, IMA

- miozită fără afectare cardiacă CK-MB/CK > 30%

- miozită cu afectare cardiacă troponina I si C

- CK crescut (5-50x)- monitorizarea activ miozitei

- CK normal: PM boală cronică, boala finală

miozită cu corpi cu incluzii

miopatie indusă de cortizon

- Mioglobina - variază cu activitatea bolii

- ↑ risc de insuficiență renală

 Rolul studiului electrodiagnostic in
diagnosticul miopatiilor
Exclude afect neurologice si de Confirma diagnosticul de
jonctiune neuromusculara miopatie

Identifica locul posibil pentru

Caracterizeaza miopatia
biopsie

Paganoni S, Amato A. Electrodiagnostic evaluation of myopathies.Phys Med Rehabil Clin. N. Am. 2013; 24: 193-
207
 electromiografia

• Pattern: potențiale ale unității motorii miopatice cu sau fără

descărcări spontane

• EMG normal NU exclude miozita ( poate fi focală)

• EMG – ghidează biopsia, dar în mușchiul contralateral

• EMG – exclude neuropatiile care determină slăbiciune

musculară și ↑ CK .
 IRM in miopatii

Diagnostic și monitorizare

Identifică mușchiul potrivit

ptr biopsie

IRM/whole body:T2, STIR

A.Edem muscular difuz
cvadriceps;
B. Edem muscular focal
heterogen
 Biopsia musculară

1. Confirmă modificările inflamatorii și modificările

fibrelor musculare caracteristice miopatiilor inflamatorii

2. Permite diferențierea PM de IBM

3. Exclude alte miopatii: distrofii și miopatii metabolice

Biopsie pozitivă  dg definitiv

Biopsie negativă Nu exclude miozita, leziunile pot fi

focale
 Biopsia musculară

PM  infiltrat inflamator în endomisiumul care înconjură

fibrele musculare cu CD8+ predominent, dar și CD4+ și
macrofage.
DM infiltrat inflamator perivascular și perimisial cu CD4+ și
macrofage.
IBM infiltrat inflamator în endomisium care înconjură fibrele
musculare cu CD8+ și macrofage
ME: vacuole inelare și depozite amiloidice sau incluzii
tubulofilamentoase 15-18 nm.
 histopatologie PM

HE: inflamație cronică

HE: sect longit- infiltrat inflamator endomisială printre miofibrile
cronic, dens, endomisial intacte, dar cu mărime
variabilă
Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine
 HISTOPATOLOGIE DM

Aspect histopatologic- DM-

coloratie HE
Aspect histopatologic- DM

infiltrat inflamator cronic inflamatie perivasculară și

perivascular perimisială
atrofie perivasculară
pierdere capilară
Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine
 AUTOANTICORPII

1. Autoac specifici miozitei:

- Ac anti t RNA sintetaza (Ac anti Jo-1)

- Ac anti Mi-2

- Ac anti SRP particula de recunoastere a semnalului

2. Autoac asociati miozitei :

- anti Ro52/SSA – asociati cu anti Jo1

- anti PM-Scl

- anti Ku – miozita +LES+ SS

 MIOZITĂ CU CORPI DE INCLUZIE

• Subset : incluzii nucleare și sarcoplasmatice și vacuole inelare

• Debut insidios: slăbiciune musculară B, >50 ani

• Tipic: extensorii genunchilor, musculatura distală antebrațe și

mâinislăbiciunea flexorilor degetelor lent progresivă atrofii
musculare

• Afectare extramusculară rară

• Asociată cu Sdr Sjogren, LES, SS sau cu pneumonită interstitială

• Rezistentă la corticosteroizi și imunosupresoare !

 Criterii de diagnostic PM si DM
Bohan si Peter revizuite de IMACS
1.Slăbiciune musculară simetrică;
2.Creșterea concentrației serice a enzimelor musculare
3. EMG tip miopatic
4. Biopsie musculară :infiltrat inflamator și regenerare /degenerare sau
atrofie perifasciculară;
5.Oricare din autoanticorpii specifici miozitei (ac antisintetază, anti-Mi-2
sau anti- SRP);
6. Rash tipic de DM

IRM muscular cu inflamație musculară crt 1 sau 2

Criteriile se aplică dupa excluderea cauzelor infecțioase, toxice,
metabolice, distrofice sau endocrine de miopatie.
Miller FW. Inflammatory myopathies: polymyositis, dermatomyositis, and related conditions. In: Koopman W, Moreland
L, eds. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology .15th ed. Phil.: 2004:1593–620.
CRITERII DE DIAGNOSTIC PENTRU
MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIE
A. Manifestări clinice
1. Durata > 6 luni
2. Vârsta >30 ani
3. Model de slăbiciune musculară:
a. slăbiciune flexor deget
b. slăbiciune flexor pumn > extensor pumn
c. slăbiciune cvadriceps
B. Laborator
▪ 1. CK < 12 x normal
▪ 2. Biopsie musculară:
a. invazie a f musc non-necrotică cu celule mononucleare
b. fibre musculare vacuolate: depozite amiloidice intracelulare/
tubulofilamente 15-18 nm la ME
▪ 3. EMG
a.“ Trăsături de miopatie inflamatorie”
b. Pot exista PAUM cu durată lungă

Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713

 PROGNOSTIC

• Polimiozită și dermatomiozită

20-40% boală monofazică,remisiune,

60-80% boală cu recăderi și remisiuni, cronică.

- Ac anti Mi-2- răspuns excelent la tratament

- Ac anti-sintetază – supraviețuire 5 ani = 65%

- Ac anti-SRP - supraviețuire 5 ani = 30%

 Factori Prognostici

- vârsta înaintată la debut,

- inițierea tardivă a tratamentului >6 luni,

- slăbiciune musculară mare la debut, - disfagia,

- boala interstițială pulmonară,

- neoplazia,

- cardiomiopatia.
 Prognostic

• Miozita cu corpi de incluzii

- cea mai bună rată de supraviețuire la 5 ani,

- declin al forței musculare lent, dar progresiv,

- in evoluție, dependent de scaunul cu rotile.

 Regimuri terapeutice in miopatiile
inflamatorii
Agent de prima linie Doza Toxicitate

Prednison (oral) 1 mg/kg/zi pentru infectie,

cel putin 4-12 osteoporoza,
saptamani, apoi se hipertensiune, diabet,
scad dozele crestere in greutate,
miopatie cortizonica,
fragilitate cutanata,
necroza aseptica,
glaucom
 Cum recunoastem miopatia cortizonica ?

- Inrautatirea slabiciunii musculare –la MI

- CK – ameliorare, normal

- Ameliorare cu reducerea dozelor de CS

- Fara semne de miozita activa pe EMG sau IRM

- Atrofie selectiva a fibrelor musc tip II

- ↑ excretiei urinare a creatininei

- Trasaturi Cushing iatrogen

• Repetați biopsia musculară! / IMR whole body –STIR

•? Absența răspunsului la trat

- IBM corticoid
- DM sau PM asociata cu neoplazia

- miozita neresponsiva la tratamentul CS

 Asocierea imunosupresorului
Regimuri terapeutice in miopatiile
inflamatorii

Agent linia a II a Doza

Azatioprina 2–3 mg/kg/zi, oral

Methotrexat 15–25 mg/sapt + folat 1 mg/zi oral

sau intramuscular

Micofenolat mofetil 1–1.5 g X 2/zi , 500 mg X 2 /zi in

afectarea renala, oral
 Regimuri terapeutice in miopatiile inflamatorii
(ct)
Agent linia a II a Doza

Imunoglobuline (IVIg) intravenos 1 g/kg/ zi 2 zile sau 0.4 g/kg/zi, 5 zile ,

se repeta lunar pentru 3 luni,
intravenos;
Premedicatie cu difenhidramina 25–50
mg, oral, plus/minus acetaminofen
500 mg,

Rituximab 1 g intravenos repetat la 2 sapt;

urmatoarele dozele la 6 luni

Ciclofosfamida 1–2 mg/kg/zi oral sau 1 g/m2 lunar ,

intravenos
 Regimuri terapeutice in miopatiile
inflamatorii
Agent linia a II a Doza Reactii adverse

Tacrolimus 2–3 mg x2/zi, oral Susceptibilitate crescuta

la infectie, limfom,
alopecie, eritem cutanat,
prurit, constipatie, diaree,
anemie, leucocitoza,
trombocitopenie, cefalee,
HTA, tremor, insuficienta
renala
Cyclosporine 3–4 mg/kg/zi in 2 Hipertensiune,
prize, oral, apoi se insuficienta renala,
creste la 6 mg/kg/zi hiperplazie gingivala,
hipertricoza,
oncogenitate, risc de
infectie
 MESAJE PENTRU ACASA (1)

1. MII – boli autoimune rare inflamatia muschilor striati

slabiciune musculara

2. Manifestarile extra-musculare: cutanate,pulmonare, articulare,

esofagiene, cardiace

3. Diagnosticul: IMR, biopsie musculara, EMG, enzime

musculare, autoac.

4. 10-15% asociate cu neoplazia (adesea DM)

 MESAJE PENTRU ACASA (2)

5. Trasaturi histopatologice distincte pentru DM, PM, IBM

6. Corticosteroizii – principalul tratament

7. Asocierea imunosupresoarelor ↓RA cortico

8. Rituximab MII refractara

9. Terapia fizicala instituita precoce

10. Prognostic variabil remisiune, recaderi, croonicizare