Conf dr Gabriela Udrea

Spitalul Clinic Dr I Cantacuzino 2012

Miopatiile inflamatorii
Miopatiile inflamatorii idiopatice - boli sistemice de tesut conjunctiv

caracterizate prin slabiciune musculara proximala simetrica, anduranta musculara scazuta si inflamatie musculara cronica [1]. Clasificare a miopatiilor inflamatorii- Bohan si Peter (1975): Dermatomiozita idiopatica; Polimiozita idiopatica; Miozita asociata cu neoplazia ; Dermatomiozita/polimiozita copilariei; Miozita asociata altor boli de tesut conjunctiv. Bohan (1988) [2] : Miozita cu corpi de incluzie Mixte ( miozita eozinofilica, miozita osifianta, miozita cu celule gigante)

 Etiologia : necunoscut, multifactorial

F. genetic : > 50% HLA-DR3, 4 --- B8 (copil)

sau B14 (adult)

F. imun : R autoimun = Auto-Ac specifici miozitei +

asocierea de alte boli autoimune (LES, SD) +

crioglobuline
F. mediu : virusuri, toxoplasma, medicamente

F. ischemic : la copil

 Patogeneza : imun mediat celular (PM)/umoral (DM)

a) PM : celular LTcCD8+ ntre miocitele care exprim HLA-cls. I - absena afectrii vasculare - auto- Ac v. ARNt sintetatz (Jo1, PL-7),virusuri mimetism molecular b) DM : umoral - LB perivascular + C3, LTh = ntre cel./fibre musculare - afectare microvascularnecroz, distrucia capilarelor, fibrelor musculare - inflamaie

Miopatiile inflamatorii:Patogenie
Dermatomiozita patogenie
Leziune a capilarelor si miofibrilelor

Greenberg SA. Proposed immunologic models of the inflammatory myopathies and potential therapeutic implications. Neurology 2007; 69:2008

perifasciculare Celule CD4+ =celule dendritice plasmocitoide producatoare de interferon Proteine inductoare de Interferon tip 1 exprimate pe miofibrilele perifasciculare: proteina A rezistenta la myxovirus (MxA), histidil tRNA sintetaza (Jo-1), STAT-1, MHC clasa I, cristalin alfa B Autoanticorpii: anti-Jo-1 (anti histidil tRNA sintetaza )-unul din ac numiti autoAC specifici miozitei au o relativa dar nu absoluta specificitate pentru PM si DM NB1: anti Jo1- corelatie cu activitatea bolii la pacientii cu miopatie inflamatorie

Miopatiile inflamatorii:Patogenie
Polimiozita:
- Celule T endomisiale care inconjura si invadeaza miofibrele, -

macrofage, celule dendritice mieloide si plasmocite Infiltrat celular inflamator fascicular care invadeaza fibrele musculare [1] Injurie difuza a fibrelor musculare prin fascicul , cu marime variabila a fibrelor musculare si lipsa vasculopatiei sau a depunerilor de complexe imune circulante Injuria miofibrilelor de catre LT citotoxice CD8+ care inconjura si invadeaza miofibrilele Expresia crescuta a Ag MHC clasa I pe fibrele musculare

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice

Manifestarile musculare :

-slabiciune musculara proximala, simetrica extremitatea superioara si inferioara, cu debut insidios si inrautatire graduala in cateva luni=cea mai frecv manifestare a DM si PM - muschii nu sunt durerosi ( pot apare dureri usoare la 25-50% din pacienti) NB: Mialgia este proeminenta in polimialgia reumatica, in fibromialgie sau in miozita virala sau bacteriana! - atrofia musculara apare in boala avansata, severa

centura pelvin : dificultate n flexia coapsei/abdomen (urcat/cobort scara) centura scapular : dificultate n ridicarea braelor (pieptnat / mbrcat)

m. cefei : ridicarea dificil a capului de pe pern, nu poate menine vertical capul m. faringian/esofag superior : disfagie, regurgitaie pe nas alimente m. laringian : disfonie, disartrie m. respiratori : intercostali, diafragm, dispnee, pn. de aspiraie

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice (ct)

Manifestari cutanate: - semnul Gottron eruptie eritematoasa, cu scuame ce apare simetric pe articulatiile MCF si IF; poate sa apara pe fata extensoare a coatelor si genunchilor mimand psoriazisul; - rash-ul heliotrop eruptie violacee a pleoapelor superioare adesea acompaniata de edem palpebral; - semnul Shawl sau semnul V - semnul Shawl este o eruptie eritematoasa difuza, plata care apare la nivelul toracelui si umerilor sau intr-o distributie in V la nivelul decolteului; sunt accentuate de expunerea la lumina ultravioleta; - eritroderma se refera la eritemul prezent in semnul Shawl dar observat intr-o varietate de arii cutanate, incluzand regiunea malara si fruntea; - modificarile periunghiale patul unghial capilar in DM poate fi eritematos cu modificari vasculare asemanatoare SS, LES: anse capilare modificate, alternand cu arii de dilatatie si eritem periunghial - mainile mecanicului (PM, DM) o ingrosare si o fisurare a pielii la nivelul pulpei si aspectului lateral al degetelor cu aspect de linii murdare, neregulate ca ale unui muncitor; leziuni asociate cu sindromul antisintetazei; - modificari psoriaziforme la nivelul scalpului modificarile la nivelul scalpului se aseamana psoriazisului si apar intr-un procent mare la pacientii cu dermatomiozita; dermatomiozita scalpului adesea confundata cu psoriazisul ! - eritemul flagelat centripet prezenta vergeturilor - calcinoza cutanata depozitarea de calciu in piele apare frecvent in DM juvenila, este neobisnuita in DM a adultului

Manifestari cutanate dermatomiozita

Papule Gottron si teleangiectazie periunghiala- dermatomiozita

Fotosensibilitate cu evitarea spatiului interdigital - dermatomiozita

Mana mecanicului

Eritem facial in dermatomiozita

Rash heliotrop - dermatomiozita

Rash-ul decolteului in dermatomiozita

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice (ct)

Manifestari cardiace :

miozit + miocardit in DM si PM nu asa de severa incat sa conduca la insuf cardiaca Ac anti-SRP (particul semnal de recunoatere) CK-MB este crescut in muschiul care se regenereaza; IMA poate fi suspectat in aceste conditii; diferentierea o face dozarea troponinei I plasmatice !

Manifestari pulmonare :

PIF = asociat sdr antisintetaza Ac anti Jo. 1, - KJ (+ S. Raynaud) - asociata cu insuf pulmonara rapid progresiva - 10% din pacientii cu DM sau PM

Insuf respiratorie prin slabiciunea mm perete toracic si a diafragmului Bronhopneumonie de aspiraie slabiciunea musc striate 1/3 sup a esofagului si a mm orofaringieni disfagie, regurgitatie nazala si/sau aspiratie

Manifestari digestive : -

frecventa la varstnici incidenta crescuta a pneumoniilor bacteriene

Altele : pacientii cu boala severa pot prezenta febra, scadere in greutate, sindr Raynaud, poliartrita neeroziva Neoplazia : rata crescuta a neoplaziei, cu un risc mai mare la pacientii cu DM

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice

HLG: leucocitoza (50%cz), trombocitoza
Reactanti de faza acuta :VSH, CRP crescute (50%cz) Mioglobinuria FR + ( 50% cz) Enzime musculare :

-CK crescut (5-50x)- monitorizarea activ miozitei - CK normal: PM boala cronica, boala finala miozita cu corpi cu incluzii miopatie indusa de cortizon - LDH, TGO, TGP, aldolaza crescute NB: in practica curenta se determina : CK si aldolaza

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice (ct)

Teste imunologice:

- Ac antinucleari pozitivi la 80% din pacientii cu DM si PM si la 15% din pacientii cu miozita cu corpi de incluziune - Ac si bolile de t conjunctiv : anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP - Ac specifici miozitei : la 30% din pacientii cu DM si PM - Ac anti sintetaza ( Ac anti Jo-1) specifici polimiozitei- asociati cu miopatie inflamatorie idiopatica, boala interstitiala pulmonara, artrita, febra, sindr Raynaud ( sdr antisintetazic) - Ac anti SRP la particula de recunoastere a semnalului- asociati cu miopatie severa, boala agresiva dificil de controlat chiar cu doze mari de cortico si imunosupresive - Ac anti Mi-2 asociati cu debut acut clasic de dermatomiozita cu rash in V, poikiloderma si prognostic bun

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice (ct)

O serie de alti autoAc descrisi intr-o serie de pacienti cu miozita : - Ac anti PM-Scl si anti Ku identificati la pacientii cu trasaturi overlap de miozita si sclerodermie; -Ac anti CADM-140 trasatura serologica de DM amiotrofica; - Ac la proteina 155 kD- DM cu HLA DQA1*0301, frecventa crescuta a rash in V - Ac la proteina 155/140kD -DM cu eritem flagelat si neoplazie interna, papule Gottron si rash heliotrop

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice (ct)

Screening pentru neoplazie:
- Rx pulmonar - mamografie - scanning TC - EDS, colonoscopie - ultrasonografie pelvina

Teste functionale pulmonare

- screening pentru boala inflamatorie interstitiala pulmonara + CD- CO

RMN muscular
- identif miopatiei inflamatorii la persoanele fara slabiciune musculara - dg dif de miopatia steroidiana - ghidaj biopsie musculara

EMG Biopsie musculara

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice (ct)

EMG dovada iritabilitatea crescuta a membranei fibrei musculare in forma

triadei clasice: - activitate insertionala crescuta si fibrilatii spontane; - potentiale motorii polifazice de durata scurta, amplitudine mica; - descarcari repetitive complexe. Acest aspect poate fi vazut intr-o serie mare de procese miogenice dar este mult mai frecvent in miopatiile inflamatorii;

EMG IN REPAUS

Unde pozitive ascutite

Potentiale de fibrilatie

EMG in contractie Potentialul de actiune al unitatii motorii

Normal

Miopatie

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Biopsie musculara = testul definitiv ptr stabilirea dg de

miopatie inflamatorie si excluderea altor cauze de slabiciune musculara. Tinte ptr biopsie : deltoid, cvadriceps sau m identificat prin RMN cu arii cu semnal crescut T2 Muschiul cu slabiciune musculara severa, atrofie marcata sau care a fost testat recent cu EMG trebuie evitat O parte din proba inclusa la parafina pentru MO si IF si o parte va fi inghetata in izopentan cu N lichid.

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Testare ptr boala cu depozite de glicogen si defecte in metab

lipidic Testare ptr proteine mutante (Western blott ptr distrofina) Testare genetica Studii imunohistochimice: - distrofina ptr distrofia Duchenne/Becker - merozina ptr distrofia musculara congenitala - sarcoglican ptr distrofia musculara membrubrau

Miopatiile inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Biopsia musculara: Celule inflamatorii care invadeaza/inconjura vasele

sanguine: -DM Celule inflamatorii care invadeaza muschiul normal: -IBM -PM Vacuole inelare si filamente amiloidice depozitate in muschi: - IBM

Aspecte histopatologice: dermatomiozita

Aspect histopatologic- DM Aspect histopatologic- DMcoloratie HE

Modificari miopatice cu infiltrat inflamator cronic perivasculardermatomiozita

Inflamatie perivasculara si perimisiala - dermatomiozita

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Aspecte histopatologice polimiozita

HE: sect longit- infiltrat inflamator cronic, dens, endomisial

HE: inflamatie cronica endomisiala printre miofibrile intacte dar cu variabilitate de marime Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Biopsia cutanata : - Confirmarea HP a dg de DM va fi efectuata ori de cate ori este posibil !

biopsie din semnul Gottron, semnul Shawl si eritroderma poate confirma dg - biopsia cutanata poate ajuta dg si evita biopsia musc la un pacient cu slabiciune musculara proximala simetrica, cresteri enzimatice si modif cutanate caracteristice ptr DM - MO: lez cutanate demonstreaza atrofie usoara a epidermului cu modif vacuolare in stratul bazal cu keratinocite; infiltr limfoid perivascular in derm - IF: evidentiaza o dermatita de interfata ( depozitarea de complement si imunoglobuline la jonct dermo-epidermica); depozite de complex membranar de atac sunt identificate in lungul jonct dermo-epidermice si in peretii vaselor de sange dermale.
-

Miopatiile inflamatorii: anatomie patologica

Biopsie cutanata in DM Biopsia cutanata
- dermatita de interfata- dificil

de diferentiat de LES - modific. vacuolare ale epiteliului columnar si infiltrat inflamator limfocitar la jonct dermoepidermala a membranei bazale

Miopatiile inflamatorii- diagnostic

In 1975 Bohan si Peter propun un set de 5 criterii cu

utilitate in diagnosticul si clasificarea dermatomiozitei si polimiozitei [1]: 1.Slabiciune musculara simetrica progresiva; 2.Nivelul crescut al enzimelor musculare; 3.Modificari pe electromiograma; 4.Modificari pe biopsia musculara; 5.Modificari cutanate.

Diagnosticul diferential
1. Miozita cu corpi de incluzie

- cazurile de PM refractaresunt adesea miozite cu corpi de incluzie -debut insidios cu afectare musc asimetrica si predom a musc distale; -caract : atrofie si slabic musc a flexorilor degetelor si pumnului si a cvadricepsului si m tibial ant -enzimele musc conc < decat in PM -biopsie musc : corpi de incluzie

Diagnosticul diferential (ct)

2. Hipotiroidism poate mima PM cu debut subacut cu slabic

musc proxim si enzime crescute 3.Miopatia indusa de medicamente -corticosteroizi, statine, antimalarice, antipsihotice, colchicina, penicilamina, alcohol 4.Scleroza laterala amiotrofica: - slabic distala, asimetrica - disfct de neuron motor sup si inf - nu apar modif miopatice pe EMG ptr ca problema centrala este moartea neuronala -enzimele musc normale desi uneori CK=1000

Diagnosticul diferential (ct)

5.Miastenia gravis

- afect a jonct neuromusc. prin ac anti Ach - fatigabilitatea musc dupa efort - prezenta slabic musc faciale, enzime N, EMG caract -Ac anti Ach pozitivi 6.Distrofia musculara si distrofia miotonica - infiltr inflam endomisial 7. Miopatii metabolice mostenite - episoade intermitente de durere musc induse de efort - episoade acompaniate de mioglobinurie si urini rosii

Diagnostic diferential (ct)

Altele:

- Infectii bacteriene sau virale acute- rabdomioliza - Miopatie amiloidica - Miopatie sarcoidotica - Infectii parazitare ( trichineloza)

Prognostic
Severitatea DM si PM este variabila! Predictori clinici:

- intarziere in initierea tratamentului >6 luni dupa debutul simptomelor; - slabiciune musculara mai mare la prezentare; - prezenta disfagiei; - slabiciune a musculaturii respiratorii; - boala interstitiala pulmonara ; - malignitatea asociata; - afectarea cardiaca .

Tratamentul initial
Glucocorticoizii - prednison in doze descrescatoare ptr aprox 1 an f ( rasp la trat,

controlul bolii) - se vor discuta r adverse glucocorticoizi Principii generale : - initiere cu doze mari ptr primele cateva luni ptr a controla boala; - scadere lenta la doza eficienta cea mai mica pentru o durata totala de 9-12 luni Terapia initiala cu glucocorticoid : - prednison 1mg/kg/zi ( max 80 mg/zi ) 6 sapt dupa care se scad dozele - metilprednisolone 1000 mg/zi ptr 3 zile ( cz f severe)

Tratamentul initial (ct)

Dupa 4-6 sapt doza initiala de predison se va reduce. Daca nu s

a produs ameliorarea se va adauga un agent imunosupresor ; Presupunand ca se intiaza treatmentul cu 60 mg/day ( 6 sapt) scaderea dozelor va necesita 26 sapt ptr a atinge doza zilnica de 5 mg: Prednisone se va scadea cu 10 mg /sapt pana se ating 40 mg/zi. Dupa o sapt de 40 mg/zi, prednisonul va fi scazut cu 5 mg/sapt pana se ajunge la 20 mg/zi Dupa o sapt de 20 mg/zi, prednisonul va fi scazut cu 2,5 mg/sapt pana se ajunge la 10 mg/zi Dupa o sapt de 10 mg/zi, prednisonul va fi scazut cu 1 mg/sapt pana se ajunge la 5 mg/zi

Tratamentul initial (ct)

Absenta raspunsului la trat glucocorticoid: Se vor lua in considerare alte diagnostice precum: miozita cu corpi de incluzie, distrofia musculara sau hipotiroidismul si se poate repeta biopsia musculara; Daca dg de DM sauPM este confirmat se ia in discutie miopatia indusa de glucocorticoizi ! Prezenta in continuare a potentialelor de fibrilatiee si a undelor pozitive abrupte pe

EMG sugereaza miozita activa. Datorita naturii parcelare a inflamatiei si a faptului ca inactivitatea poate determina atrofia fibrelor musc tip 2, biopsia musculara nu poate distinge totdeauna intre miopatia indusa de glucocrticoid si miozita prost controlata, aici intervine utilitatea RMN scadere empirica a dozelor de prednison cu observarea respunsului fortei musculare. Malignitatea nerecunoscuta la momentul initial poate fi o alta cauza ( malignitate 2 ani inainte sau dupa dezvoltarea miozitei): istoric, ex fizic, teste de lab de rutina, Rx pulm, screening potrivit varstei pentru neoplazii Odata ce aceste alternative au fost excluse, urmatorul pas este adaugarea unui agent care sa permita scaderea glucocorticoizilor.

Tratamentul initial (ct)

Azatioprina: preferata la cei cu PIF, boala hepatica, diabet

- raspunsul necesita 4-6 luni -50mg/zi la 2 sapt HLG cu crestere 50 mg/sapt pana ajunge la 1,5 mg/kg/zi - la cei cu raspuns inadecvat la 4 luni se poate creste doza pana la 2,5 mg/kgc/zi cu monitorizare lunara a HLG, functie hepatica si apoi la 3 luni Methotrexat (15-25 mg/sapt) Hidroxiclorochina (200-400 mg/zi) in special in boala cutanata Durata terapiei : 1 an ! Multi clinicieni prefera sa discontinue GC inainte de oprirea AZA sau MTX Scaderea AZA si MTX va fi efectuata la intervale de 1 luna dupa ce pacientul este in remisie, cu planificarea intreruperii terapiei in 6 luni

Tratamentul recurentelor si al bolii rezistente la tratament

Boala recurenta dupa ce boala este controlata prin tratament unii pacienti

dezvolta pusee ( recurente) in timpul sau dupa scaderea medicatiei; Boala rezistenta- boala nu raspunde in intregime la terapia initiala conventionala si trebuie incercata o alta terapie.

Tratamentul recurentelor
Reactivare la >de 10 mg prednison/zi:

- se adauga AZA sau MTX - este necesara o doza de 1 mg/kgc/zi de prednison Reactivare la < 10 mg prednison/zi - se creste doza de prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul bolii 20 mg/zi - se creste doza de AZA sau MTX la o doza mai mare daca aceasta nu a fost maximizata - odata ce boala a fost controlata scaderea prednisonului se va face mult mai lent! Reactivare la 0 mg prednison/zi + AZA sau MTX - se creste doza de prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul bolii 20 mg/zi - se poate inlocui AZA cu MTX si invers , sau daca au fost deja folosite se poate declara boala rezistenta Reactivare la 0 mg/zi AZA sau MTX - se reintroduce prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul bolii 20 mg/zi - se reintroduce AZA sau MTX

Tratamentul bolii rezistente la tratament

Rituximab impotriva celulelor CD20 pozitive

- 2 doze de 1g la interval de 1 sapt repetat la 6 luni Imunoglobuline iv - 1g/kgc/zi 2 zile/luna pentru 4-6 luni Mycofenolatul mofetil 1-1,5 g x 2/zi Terapie combinata AZA+MTX Cyclosporina- 3,5 mg/kgc/zi Tacrolimus 0,2 mg/kgc/zi divizata Ciclofosfamida