Miopatiile

inflamatorii
Conf dr Gabriela Udrea

Spitalul Clinic Dr I
Cantacuzino 2012

Miopatiile inflamatorii
Miopatiile inflamatorii idiopatice - boli sistemice de tesut conjunctiv

caracterizate prin slabiciune musculara proximala simetrica,

anduranta musculara scazuta si inflamatie musculara cronica [1].
Clasificare a miopatiilor inflamatorii- Bohan si Peter (1975):
Dermatomiozita idiopatica;
Polimiozita idiopatica;
Miozita asociata cu neoplazia ;
Dermatomiozita/polimiozita copilariei;
Miozita asociata altor boli de tesut conjunctiv.
Bohan (1988) [2] :
Miozita cu corpi de incluzie
Mixte ( miozita eozinofilica, miozita osifianta, miozita cu celule
gigante)

Etiologia : necunoscut, multifactorial

F. genetic : > 50% HLA-DR3, 4 --- B8 (copil)

sau B14 (adult)

F. imun : R autoimun = Auto-Ac specifici miozitei +

asocierea de alte boli autoimune (LES, SD) +

crioglobuline
F. mediu : virusuri, toxoplasma, medicamente
F. ischemic : la copil

Patogeneza : imun mediat celular (PM)/umoral

(DM)
a) PM : celular LTcCD8+ ntre miocitele care
exprim HLA-cls. I
- absena afectrii vasculare
- auto- Ac v. ARNt sintetatz
(Jo1, PL-7),virusuri
mimetism
molecular
b) DM : umoral
- LB perivascular + C3, LTh =
ntre cel./fibre musculare
- afectare microvascularnecroz, distrucia capilarelor,
fibrelor
musculare - inflamaie

Miopatiile inflamatorii:Patogenie
Dermatomiozita

patogenie
Leziune a capilarelor si miofibrilelor

Greenberg SA. Proposed immunologic models of the inflammatory

myopathies and potential therapeutic implications. Neurology 2007;
69:2008

perifasciculare
Celule CD4+ =celule dendritice
plasmocitoide producatoare de interferon
Proteine inductoare de Interferon tip 1
exprimate pe miofibrilele perifasciculare:
proteina A rezistenta la myxovirus (MxA),
histidil tRNA sintetaza (Jo-1), STAT-1, MHC
clasa I, cristalin alfa B
Autoanticorpii: anti-Jo-1 (anti histidil
tRNA sintetaza )-unul din ac numiti
autoAC specifici miozitei au o relativa
dar nu absoluta specificitate pentru PM si
DM
NB1: anti Jo1- corelatie cu activitatea
bolii la pacientii cu miopatie inflamatorie

Miopatiile inflamatorii:Patogenie
Polimiozita:
Celule T endomisiale care inconjura si invadeaza miofibrele,

macrofage, celule dendritice mieloide si plasmocite

Infiltrat celular inflamator fascicular care invadeaza fibrele
musculare [1]
Injurie difuza a fibrelor musculare prin fascicul , cu marime
variabila a fibrelor musculare si lipsa vasculopatiei sau a
depunerilor de complexe imune circulante
Injuria miofibrilelor de catre LT citotoxice CD8+ care
inconjura si invadeaza miofibrilele
Expresia crescuta a Ag MHC clasa I pe fibrele musculare

Miopatiile inflamatorii:manifestari
clinice
Manifestarile musculare :

-slabiciune musculara proximala, simetrica extremitatea superioara si inferioara, cu debut insidios si

inrautatire graduala in cateva luni=cea mai frecv manifestare a DM si PM
- muschii nu sunt durerosi ( pot apare dureri usoare la 25-50% din pacienti)
NB: Mialgia este proeminenta in polimialgia reumatica, in fibromialgie sau in miozita virala sau
bacteriana!
- atrofia musculara apare in boala avansata, severa
centura pelvin : dificultate n flexia coapsei/abdomen (urcat/cobort scara) centura scapular : dificultate n

ridicarea braelor (pieptnat / mbrcat)

m. cefei : ridicarea dificil a capului de pe pern, nu poate menine vertical capul
m. faringian/esofag superior : disfagie, regurgitaie pe nas alimente
m. laringian : disfonie, disartrie
m. respiratori : intercostali, diafragm, dispnee, pn. de aspiraie

Miopatiile inflamatorii:manifestari
clinice (ct)
Manifestari cutanate:
- semnul Gottron eruptie eritematoasa, cu scuame ce apare simetric pe articulatiile MCF si IF; poate sa apara

pe fata extensoare a coatelor si genunchilor mimand psoriazisul;

- rash-ul heliotrop eruptie violacee a pleoapelor superioare adesea acompaniata de edem palpebral;
- semnul Shawl sau semnul V - semnul Shawl este o eruptie eritematoasa difuza, plata care apare la nivelul
toracelui si umerilor sau intr-o distributie in V la nivelul decolteului; sunt accentuate de expunerea la lumina
ultravioleta;
- eritroderma se refera la eritemul prezent in semnul Shawl dar observat intr-o varietate de arii cutanate,
incluzand regiunea malara si fruntea;
- modificarile periunghiale patul unghial capilar in DM poate fi eritematos cu modificari vasculare
asemanatoare SS, LES: anse capilare modificate, alternand cu arii de dilatatie si eritem periunghial
- mainile mecanicului (PM, DM) o ingrosare si o fisurare a pielii la nivelul pulpei si aspectului lateral al
degetelor cu aspect de linii murdare, neregulate ca ale unui muncitor; leziuni asociate cu sindromul antisintetazei;
- modificari psoriaziforme la nivelul scalpului modificarile la nivelul scalpului se aseamana psoriazisului si
apar intr-un procent mare la pacientii cu dermatomiozita; dermatomiozita scalpului adesea confundata cu
psoriazisul !
- eritemul flagelat centripet prezenta vergeturilor
- calcinoza cutanata depozitarea de calciu in piele apare frecvent in DM juvenila, este neobisnuita in DM a
adultului

Manifestari cutanate dermatomiozita

Papule Gottron si teleangiectazie

periunghiala- dermatomiozita

Fotosensibilitate cu evitarea
spatiului interdigital dermatomiozita

Mana mecanicului

Eritem facial in
dermatomiozita

Rash heliotrop dermatomiozita

Rash-ul decolteului in
dermatomiozita

Miopatiile
inflamatorii:manifestari
clinice
(ct)

Manifestari cardiace :

miozit + miocardit in DM si PM nu asa de severa incat sa conduca la insuf cardiaca

Ac anti-SRP (particul semnal de recunoatere)

CK-MB este crescut in muschiul care se regenereaza; IMA poate fi suspectat in aceste conditii; diferentierea o face
dozarea troponinei I plasmatice !

Manifestari pulmonare :

PIF = asociat sdr antisintetaza Ac anti Jo. 1, - KJ (+ S. Raynaud)

- asociata cu insuf pulmonara rapid progresiva
- 10% din pacientii cu DM sau PM

Insuf respiratorie prin slabiciunea mm perete toracic si a diafragmului

Bronhopneumonie de aspiraie

Manifestari digestive :

slabiciunea musc striate 1/3 sup a esofagului si a mm orofaringieni disfagie, regurgitatie nazala si/sau aspiratie
frecventa la varstnici incidenta crescuta a pneumoniilor bacteriene

Altele : pacientii cu boala severa pot prezenta febra, scadere in greutate, sindr Raynaud, poliartrita neeroziva
Neoplazia : rata crescuta a neoplaziei, cu un risc mai mare la pacientii cu DM

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice
HLG: leucocitoza (50%cz), trombocitoza
Reactanti de faza acuta :VSH, CRP crescute (50%cz)
Mioglobinuria
FR + ( 50% cz)
Enzime musculare :

-CK crescut (5-50x)- monitorizarea activ miozitei

- CK normal: PM boala cronica, boala finala
miozita cu corpi cu incluzii
miopatie indusa de cortizon
- LDH, TGO, TGP, aldolaza crescute
NB: in practica curenta se determina : CK si aldolaza

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)
Teste imunologice:

- Ac antinucleari pozitivi la 80% din pacientii cu DM si PM si la 15% din

pacientii cu miozita cu corpi de incluziune
- Ac si bolile de t conjunctiv : anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP
- Ac specifici miozitei : la 30% din pacientii cu DM si PM
- Ac anti sintetaza ( Ac anti Jo-1) specifici polimiozitei- asociati cu
miopatie inflamatorie idiopatica, boala interstitiala pulmonara, artrita, febra,
sindr Raynaud ( sdr antisintetazic)
- Ac anti SRP la particula de recunoastere a semnalului- asociati cu
miopatie severa, boala agresiva dificil de controlat chiar cu doze mari de
cortico si imunosupresive
- Ac anti Mi-2 asociati cu debut acut clasic de dermatomiozita cu rash in V,
poikiloderma si prognostic bun

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)
O serie de alti autoAc descrisi intr-o serie de pacienti cu miozita :
- Ac anti PM-Scl si anti Ku identificati la pacientii cu trasaturi overlap de
miozita si sclerodermie;
-Ac anti CADM-140 trasatura serologica de DM amiotrofica;
- Ac la proteina 155 kD- DM cu HLA DQA1*0301, frecventa crescuta a rash
in V
- Ac la proteina 155/140kD -DM cu eritem flagelat si neoplazie interna,
papule Gottron si rash heliotrop

Miopatiile inflamatorii teste

paraclinice (ct)
Screening pentru neoplazie:
-

Rx pulmonar
mamografie
scanning TC
EDS, colonoscopie
ultrasonografie pelvina

Teste functionale pulmonare

- screening pentru boala inflamatorie interstitiala pulmonara + CD- CO

RMN muscular
- identif miopatiei inflamatorii la persoanele fara slabiciune musculara
- dg dif de miopatia steroidiana
- ghidaj biopsie musculara

EMG
Biopsie musculara

Miopatiile inflamatorii teste paraclinice

(ct)
EMG dovada iritabilitatea crescuta a membranei fibrei musculare in forma

triadei clasice:
- activitate insertionala crescuta si fibrilatii spontane;
- potentiale motorii polifazice de durata scurta, amplitudine mica;
- descarcari repetitive complexe.
Acest aspect poate fi vazut intr-o serie mare de procese miogenice dar este
mult mai frecvent in miopatiile inflamatorii;

EMG IN REPAUS

Unde pozitive ascutite

Potentiale de fibrilatie

EMG in contractie
Potentialul de actiune al unitatii
motorii
Normal

Miopatie

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Biopsie musculara = testul definitiv ptr stabilirea dg de

miopatie inflamatorie si excluderea altor cauze de slabiciune

musculara.
Tinte ptr biopsie : deltoid, cvadriceps sau m identificat prin
RMN cu arii cu semnal crescut T2
Muschiul cu slabiciune musculara severa, atrofie marcata sau
care a fost testat recent cu EMG trebuie evitat
O parte din proba inclusa la parafina pentru MO si IF si o parte
va fi inghetata in izopentan cu N lichid.

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Testare ptr boala cu depozite de glicogen si defecte in metab

lipidic
Testare ptr proteine mutante (Western blott ptr distrofina)
Testare genetica
Studii imunohistochimice:
- distrofina ptr distrofia Duchenne/Becker
- merozina ptr distrofia musculara congenitala
- sarcoglican ptr distrofia musculara membrubrau

Miopatiile inflamatorii: teste paraclinice (ct)

Biopsia musculara:
Celule inflamatorii care invadeaza/inconjura vasele

sanguine:
-DM
Celule inflamatorii care invadeaza muschiul normal:
-IBM
-PM
Vacuole inelare si filamente amiloidice depozitate in
muschi:
- IBM

Aspecte histopatologice:
dermatomiozita
Aspect histopatologicDM

Modificari miopatice cu
infiltrat inflamator cronic
perivascular- dermatomiozita

Aspect histopatologic- DMcoloratie HE

Inflamatie perivasculara si
perimisiala - dermatomiozita

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Aspecte histopatologice polimiozita

HE: sect longit- infiltrat

HE: inflamatie cronica
inflamator cronic, dens,
endomisiala printre miofibrile
endomisial
intacte dar cu variabilitate de
Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine
marime

Miopatii inflamatorii: teste paraclinice

(ct)
Biopsia cutanata :
Confirmarea HP a dg de DM va fi efectuata ori de cate ori este posibil !
biopsie din semnul Gottron, semnul Shawl si eritroderma poate confirma

dg
biopsia cutanata poate ajuta dg si evita biopsia musc la un pacient cu
slabiciune musculara proximala simetrica, cresteri enzimatice si modif
cutanate caracteristice ptr DM
MO: lez cutanate demonstreaza atrofie usoara a epidermului cu modif
vacuolare in stratul bazal cu keratinocite; infiltr limfoid perivascular in
derm
IF: evidentiaza o dermatita de interfata ( depozitarea de complement si
imunoglobuline la jonct dermo-epidermica); depozite de complex
membranar de atac sunt identificate in lungul jonct dermo-epidermice si in
peretii vaselor de sange dermale.

Miopatiile inflamatorii: anatomie

patologica
Biopsie cutanata in
DM

Biopsia cutanata

- dermatita de interfata-

dificil de diferentiat de LES

- modific. vacuolare ale
epiteliului columnar si
infiltrat inflamator
limfocitar la jonct
dermoepidermala a
membranei bazale

Miopatiile inflamatorii- diagnostic

In 1975 Bohan si Peter propun un set de 5 criterii cu

utilitate in diagnosticul si clasificarea dermatomiozitei si

polimiozitei [1]:
1.Slabiciune musculara simetrica progresiva;
2.Nivelul crescut al enzimelor musculare;
3.Modificari pe electromiograma;
4.Modificari pe biopsia musculara;
5.Modificari cutanate.

Diagnosticul diferential
1. Miozita cu corpi de incluzie

- cazurile de PM refractaresunt adesea miozite cu corpi de

incluzie
-debut insidios cu afectare musc asimetrica si predom a
musc distale;
-caract : atrofie si slabic musc a flexorilor degetelor si
pumnului si a cvadricepsului si m tibial ant
-enzimele musc conc < decat in PM
-biopsie musc : corpi de incluzie

Diagnosticul diferential (ct)

2. Hipotiroidism poate mima PM cu debut subacut cu

slabic musc proxim si enzime crescute

3.Miopatia indusa de medicamente -corticosteroizi, statine,
antimalarice, antipsihotice, colchicina, penicilamina, alcohol
4.Scleroza laterala amiotrofica:
- slabic distala, asimetrica
- disfct de neuron motor sup si inf
- nu apar modif miopatice pe EMG ptr ca problema
centrala este moartea neuronala
-enzimele musc normale desi uneori CK=1000

Diagnosticul diferential (ct)

5.Miastenia gravis

- afect a jonct neuromusc. prin ac anti Ach

- fatigabilitatea musc dupa efort
- prezenta slabic musc faciale, enzime N, EMG caract
-Ac anti Ach pozitivi
6.Distrofia musculara si distrofia miotonica
- infiltr inflam endomisial
7. Miopatii metabolice mostenite
- episoade intermitente de durere musc induse de efort
- episoade acompaniate de mioglobinurie si urini rosii

Diagnostic diferential (ct)

Altele:

- Infectii bacteriene sau virale acute- rabdomioliza

- Miopatie amiloidica
- Miopatie sarcoidotica
- Infectii parazitare ( trichineloza)

Prognostic
Severitatea DM si PM este variabila!
Predictori clinici:

- intarziere in initierea tratamentului >6 luni dupa

debutul simptomelor;
- slabiciune musculara mai mare la prezentare;
- prezenta disfagiei;
- slabiciune a musculaturii respiratorii;
- boala interstitiala pulmonara ;
- malignitatea asociata;
- afectarea cardiaca .

Tratamentul initial
Glucocorticoizii
prednison in doze descrescatoare ptr aprox 1 an f ( rasp la

trat, controlul bolii)

se vor discuta r adverse glucocorticoizi
Principii generale :
- initiere cu doze mari ptr primele cateva luni ptr a controla
boala;
- scadere lenta la doza eficienta cea mai mica pentru o
durata totala de 9-12 luni
Terapia initiala cu glucocorticoid :
- prednison 1mg/kg/zi ( max 80 mg/zi ) 6 sapt dupa care se
scad dozele
- metilprednisolone 1000 mg/zi ptr 3 zile ( cz f severe)

Tratamentul initial (ct)

Dupa 4-6 sapt doza initiala de predison se va reduce. Daca nu

s-a produs ameliorarea se va adauga un agent imunosupresor ;

Presupunand ca se intiaza treatmentul cu 60 mg/day ( 6 sapt)
scaderea dozelor va necesita 26 sapt ptr a atinge doza zilnica
de 5 mg:
Prednisone se va scadeacu 10 mg /sapt pana se ating 40
mg/zi.
Dupa o sapt de 40 mg/zi, prednisonulva fi scazut cu 5
mg/sapt pana se ajunge la 20 mg/zi
Dupa o sapt de 20 mg/zi, prednisonulva fi scazut cu 2,5
mg/sapt pana se ajunge la 10 mg/zi
Dupa o sapt de 10 mg/zi, prednisonulva fi scazut cu 1
mg/sapt pana se ajunge la 5 mg/zi

Tratamentul initial (ct)

Absenta raspunsului la trat glucocorticoid:
Se vor lua in considerare alte diagnostice precum: miozita cu corpi de incluzie,

distrofia musculara sau hipotiroidismul si se poate repeta biopsia musculara;

Daca dg de DM sauPM este confirmat se ia in discutie miopatia indusa de
glucocorticoizi !
Prezenta in continuare a potentialelor de fibrilatiee si a undelor pozitive abrupte pe
EMG sugereaza miozita activa. Datorita naturii parcelare a inflamatiei si a faptului
ca inactivitatea poate determina atrofia fibrelor musc tip 2, biopsia musculara nu
poate distinge totdeauna intre miopatia indusa de glucocrticoid si miozita prost
controlata, aici intervine utilitatea RMN scadere empirica a dozelor de prednison
cu observarea respunsului fortei musculare.
Malignitatea nerecunoscuta la momentul initial poate fi o alta cauza ( malignitate 2
ani inainte sau dupa dezvoltarea miozitei): istoric, ex fizic, teste de lab de rutina, Rx
pulm, screening potrivit varstei pentru neoplazii
Odata ce aceste alternative au fost excluse, urmatorul pas este adaugarea unui agent
care sa permita scaderea glucocorticoizilor.

Tratamentul initial (ct)

Azatioprina: preferata la cei cu PIF, boala hepatica, diabet

- raspunsul necesita 4-6 luni

-50mg/zi la 2 sapt HLG cu crestere 50 mg/sapt pana ajunge la 1,5 mg/kg/zi
- la cei cu raspuns inadecvat la 4 luni se poate creste doza pana la 2,5 mg/kgc/zi cu
monitorizare lunara a HLG, functie hepatica si apoi la 3 luni
Methotrexat (15-25 mg/sapt)
Hidroxiclorochina (200-400 mg/zi) in special in boala cutanata
Durata terapiei : 1 an !
Multi clinicieni prefera sa discontinue GC inainte de oprirea AZA sau MTX
Scaderea AZA si MTX va fi efectuata la intervale de 1 luna dupa ce pacientul este in
remisie, cu planificarea intreruperii terapiei in 6 luni

Tratamentul recurentelor si al bolii rezistente la

tratament
Boala recurenta dupa ce boala este controlata prin tratament unii pacienti

dezvolta pusee ( recurente) in timpul sau dupa scaderea medicatiei;

Boala rezistenta- boala nu raspunde in intregime la terapia initiala
conventionala si trebuie incercata o alta terapie.

Tratamentul recurentelor
Reactivare la >de 10 mg prednison/zi:

- se adauga AZA sau MTX

- este necesara o doza de 1 mg/kgc/zi de prednison
Reactivare la < 10 mg prednison/zi
- se creste doza de prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul
bolii 20 mg/zi
- se creste doza de AZA sau MTX la o doza mai mare daca aceasta nu a fost
maximizata
- odata ce boala a fost controlata scaderea prednisonului se va face mult
mai lent!
Reactivare la 0 mg prednison/zi + AZA sau MTX
- se creste doza de prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul
bolii 20 mg/zi
- se poate inlocui AZA cu MTX si invers , sau daca au fost deja folosite se
poate declara boala rezistenta
Reactivare la 0 mg/zi AZA sau MTX
- se reintroduce prednison la cea mai mica doza necesara ptr controlul bolii
20 mg/zi

Tratamentul bolii rezistente la tratament

Rituximab impotriva celulelor CD20 pozitive

- 2 doze de 1g la interval de 1 sapt repetat la 6 luni

Imunoglobuline iv - 1g/kgc/zi 2 zile/luna pentru 4-6 luni
Mycofenolatul mofetil 1-1,5 g x 2/zi
Terapie combinata AZA+MTX
Cyclosporina- 3,5 mg/kgc/zi
Tacrolimus 0,2 mg/kgc/zi divizata
Ciclofosfamida