CURSUL NR.

4
BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV (II)
SCLERODERMIA
1. sinonime, definitie
o

Sinonime : scleroza sistemica (SS)

Definitie : boala generalizata a tesutului conjuctiv caracterizata clinic prin :

Ingrosarea si fibroza pielii (SCLERODERMA: scleros = dur, derma = piele)
Afectarea organelor interne : inima, plaman, rinichi, tract gastro-intestinal

2. clasificare

SCLERODERMA: scleros = dur, derma = piele

Sclerodermia localizata : nu este asociata de regula cu afectarea altor organe

Morpheea
Lineara : in lovitura de sabie

Scleroza sistemica (SSc) : asociata aproape intotdeauna cu afectarea altor organe

Localizata : boala cutanata limitata (distal de coate si /sau genunchi)
Difuza : boala cutanata difuza (poate fi afectata si pielea trunchiului)
Fata poate fi afectata in ambele tipuri de boala

3. epidemiologie
o
o
o
o

Incidenta : 18 20 pacienti /milion/an

Prevalenta : 100.000 cazuri in USA
Varsta debutului : 30-50 ani, dar poate debuta la orice varsta
F/B : 3-4/1

4. etiologie
o
o

Etiologie : necunoscuta
Factorii de risc :
- Genetici
- Factorii de mediu

Factorii de risc :
- Genetici :

RR al rudelor de gradul I crescut pentru SS (RR =13) sau alte boli autoimune
(LES,PR)
Asociere slaba cu genele HLA
Factorii de mediu :
Infectiosi : CMV
Noninfectiosi : produse petroliere (toluen, tricloretilen), clorura de polivinil ,
L-triptofan, silicon, medicamente ( bleomicina, pentazocina, cocaina, unele
anorexigene)

5. patogenie
Patogenie : trei procese patogenice esentiale
(1) activarea SI prin inflamatie (prezenta in fazele precoce ale bolii) si autoimunitate
(2) vasculopatia obliterativa a vaselor mici
(3) fibroza (acumulare patologica de colagen) progresiva a pielii si a altor organe
(1) activarea SI prin inflamatie (prezenta in fazele precoce ale bolii) si autoimunitate
Factorii trigger necunoscuti
Factori trigger posibili : factori serici citotoxici (radicalii de oxigen?), enzime
proteolitice (?), autoanticorpi anti celula endoteliala (?),virusuri vasculotrope (?),
citokinele inflamatorii (?), factorii de mediu (?)

Susceptibilitate genetica : asocierea cu alte boli autoimune la acelasi individ

(sindrom overlap) sau la rudele sale
Prezenta autoanticorpilor : anti-topoizomeraza (enzima implicata in mitoza prin
desfacerea catenelor AND-ului parental)), anti- proteine centromerice, ANA (>95%)
Autoimunitatea altereaza functia celulei endoteliale si reactivitatea vasculara

Limfocitele T: infiltrate limfocitare perivasculare in fazele precoce ale bolii (CD4 in

piele, CD8 in plaman)
Prezenta infiltratelor cu celule T cu profil secretor de tip TH2 si actiune
profibrotica: IL4, IL5 , IL13, IL6
Activarea monocitelo/macrofagelor cu secretia de citokine proinflamatorii
(IL1,TNFalfa) si profibrotice ( IL6, TGF-beta)
Limfocitele B :
Productie de autoanticorpi, IL6
Afectarea /lezarea endoteliului vascular la o gazda predispusa este momentul
initial in patogeneza SS
(2) vasculopatia obliterativa
o

Cresterea reactivitatii vasculare prin injuria endoteliului vascular cu dereglarea productiei

de substante vasodilatatoare (prostaciclina, oxidul nitric) si vasoconstrictoare
(endotelina-1)

Agregare plachetara : tromboze intravasculare , eliberare de substante vasoconstrictoare

(tromboxan)

Remodelare vasculara : proliferarea intimei si a mediei, fibroza adventicei

Ingustarea lumenului vascular :

Vasoconstrictie, ischemie de reperfuzie
Remodelare vasculara : proliferarea intimei, fibroza adventicei
Tromboze intravasculare

Obliterare vasculara si hipoxie tisulara

Endotelina -1 eliberata de celulele endoteliale activate :

cel mai puternic vasoconstrictor
promoveaza adeziunea leucocitelor si proliferarea celulelor musculaturii
netede vasculare
activarea fibroblastilor

(3) fibroza progresiva viscerala si vasculara in multiple organe

Fibroza : rezultatul final al inflamatiei cronice, autoimunitatii, afectarii vasculare si a
hipoxiei.
Este caracterizata prin :
Inlocuirea tesutului normal cu tesut conjuctiv dens
Activarea si proliferarea unui fenotip anormal de fibroblasti (fenotip
sclerodermic), caracterizat prin cresterea persistenta a sintezei de colagen si
a matricei extracelulare, secretia de citokine profibrotice si rezistenta la
semnale inhibitorii (ex. ITF gama)

6. Morfopatologie

Leziunile morfopatologice caracteristice sunt :

Vasculopatie obliterativa a arterelor mici si a arteriolelor caracterizata prin
proliferarea intimei si ingustarea lumenului: inima, plamanul, rinichii, tractul
intestinal
Fibroza interstitiala a organelor tinta : piele, plaman, tract gastrointestinal, inima,
teaca tendoanelor, tesutul perifascicular al muschilor scheletici, unele organe
endocrine (tiroida) care are drept consecinta
Inlocuirea parenchimului cu un tesut conjuctiv omogen, distrugerea
arhitecturii, disfunctiionalitate, insuficienta de organ
Leziunile morfopatologice sunt prezente in:
Piele
Tractul GI : gura, esofag, stomac, intestin
Plaman
Rinichi
Inima
Alte organe :sinoviala, tecile tendoanelor, muschi, glanda tiroida, glandele salivare

7. manifestari clinice (1)

Manifestari ale vasculopatiei vaselor mici :

Sindromul Raynaud
puffy hands
Telangiectaziile
Ulceratiile digitale
Hipertensiunea arteriala pulmonara
Criza renala sclerodermica
Disfunctia miocardica

Manifestari ale procesului de fibroza :

Ingrosarea pielii
Boala pulmonara parenchimatoasa
Dismotilitatea tractului gastrointestinal

Manifestari clinice la debut :

Sindromul Raynaud (mai ales in formele cutanate limitate)
Prurit si dureri ale tegumentelor
Tumefierea difuza a mainilor, ingrosarea tegumentelor sau artrita in formele de boala
cu afectare difuza
Ocazional , afectarea viscerala : simptome esofagiene (disfagie, pirozis) sau
pulmonare (dispnee)

Manifestari clinice :
Sindromul Raynaud secundar SS :
Vasculopatie obliterativa a vaselor mici ale membrelor + vasospasm indus de
frig
Principala forma de debut in SS localizata (poate precede celelalte
simptome/semne cu luni sau ani)
Evolutie fazica : paloare (vasospasm), cianoza (staza venoasa), roseata
(hiperemia si revenirea fluxului sanguin)
Leziuni ireversibile : ulcere digitale, suprafetele de extensie a IPP, MCP,
stiloida ulnara, cot (ischemie + microtrumatism), gangrena (nu sunt prezente
in sindromul Raynaud primar)
Poate precede alte manifestari clinice cu luni sau ani

Capilaroscopia :
Pattern precoce : cateva megacapilare, densitate capilara conservata
Pattern activ : frecvente megacapilare, densitate capilara usor scazuta
Pattern tardiv : pierdere masiva de capilare cu zone avasculare extensive, neovascularizatie
cu capilare ramificate si alterarea arhitecturii normale

Manifestari clinice : modificari ale pielii ( ingrosarea tegumentelor)

Pruritul si durerea tegumentelor pot fi primele manifestari cutanate
edeme cu sau fara godeu ale degetelor, mainilor, antebratelor, fetei, gambe, picioare
(faza edematoasa)
piele ingrosata si dura la degete, maini, fata +/- antebrate, brate, piept, membre
inferioare, abdomen (faza indurativa)
telangiectazii (dilatatia vaselor din derm)
calcinoza (calcificari cutanate sau subcutanate din hidroxiapatita)
cicatrici ale pulpei degetelor, ulceratii, gangrene, mumificare, amputare

Manifestari clinice : tractul gastrointestinal (prin dismotilitate determinata de atrofia si

fibroza musculaturii netede sau vasculopatie/GAVE : gastric antral vascular ectasia)

Gura : ingrosarea tegumentului perioral, reducerea aperturii orale, carii dentare

xerostomia
Esofag : reflux, stricturi, metaplazia Barrett
Stomac : gastropareza (satietate precoce), gastrita, ectazii vasculare antrale
Intestinul subtire : hipomotilitate (borborigme, flatulenta), staza, suprapopulare
bacteriana (diaree, malabsorbtie), pseudo-obstructie, pneumomatoza
Colonul : hipomotilitate, pseudo-obstructie, pseudo-diverticuli
Anus si rect : incompetenta sfincteriana
Ficat : ciroza biliara primitiva

Manifestari clinice pulmonare :

Fibroza pulmonara : dispnee, tuse seaca, modificari Rx, disfunctie ventilatorie
restrictiva, HRCT(85% din pacientii cu SS), DLCO, lavajul bronhoalveolar
Hipertensiunea pulmonara:DLCO (scadere izolata), ECO, cateterismul cordului
drept
Prin afectare:
pulmonara : fibroza, vasculopatie sclerodermica
cardiaca : disfunctie diastolica, boala valvulara, ICC

Manifestarile musculoscheletale :
Sinovite non-erooziva
Tenosinovite
Contractura articulara prin ingrosarea tegumentului
Miopatie: slabiciune musculara proximala discreta, CK normal, fara raspuns la GS
Miozita :
Osteoliza si rezorbtia osului prin ischemie cronica
Sindrom de canal carpian in faza edematoasa a bolii

Manifestari cardiace :
Boala cardiaca simptomatica este relativ rara

Cauzata de zone de fibroza segmentare ale miocardului sau zone de necroza prin
ischemie de reperfuzie
Manifestari : tulburari de ritm sau de conducere, insuficienta cardiaca, pericardita

Manifestari renale : criza renala sclerodermica

HTA severa, AVC, ICC
Retentie azotata, proteinurie, hematurie microscopica
Anemie, trombocitopenie (angiopatie microscopica)
Complicatie a SSc difuza dupa corticoterapie (doze mari), CsA
Raspuns bun la IEC
Principala cauza de deces in SSc

8. manifestari biologice

Anti Topoisomerase-I : SSc difuza, fibroza pulmonara, afectarea cardiaca, criza renala
sclerodermica
Anti proteine ale centromerului : SS localizata, ischemia degetelor, calcinoza, HTP izolata
U3-RNP : dcSSc, PAH, ILD, scleroderma renal crisis, myositis
Th/T0 : lcSSc, ILD, PAH
PM/Scl : lcSSc, Calcinosis, myositis
U1-RNP : MCTD, PAH
RNA polymerase III : dcSSc Extensive skin, scleroderm
FAN :

9. diagnostic

Criterii de clasificare ale ACR (American

(American College
College of Rheumatology) /1980
Criteriu major :
Piele ingrosata proximal de articulatiile MPF
Criterii minore :
Sclerodactilia
Modificari ischemice permanente ale degetelor (loss of fi nger pad substance,
digital pitting scars, or digital ulcers),
Fibroza pulmonara bibazala
Specificitate
citate
98% si sensibilitatea 97%.
Specifi

Criterii de clasificare ale ACR/EULAR 20131.

1. Skin thickening of the fingers of both hands extending proximal to the
metacarpophalangeal joints (sufficient criterion) = ingrosarea tegumentelor degetelor
ambelor maini proximal de articulatiile MCC : 9
2. Skin thickening of the fingers (only count the higher score) :
Puffy fingers 2
Sclerodactyly of the fingers (distal to the metacarpophalangeal joints but proximal to
the proximal interphalangeal joints) 4

3. Fingertip lesions (only count the higher score :

Digital tip ulcers 2
Fingertip pitting scars 3
4. Telangiectasia 2
5. Abnormal nailfold capillaries (Enlarged capillaries and/or capillary loss with or without
pericapillary haemorrhages at the nailfold) 2
6. Pulmonary arterial hypertension) and/or interstitial lung disease (maximum score is 2) :
Pulmonary arterial hypertension (Pulmonary arterial hypertension diagnosed by
right-sided heart catheterisation according to standard definitions) 2
Interstitial lung disease (Pulmonary fibrosis seen on high-resolution CT or chest
radiography, most pronounced in the basilar portions of the lungs, or occurrence of
Velcro crackles on auscultation, not due to another cause such as congestive heart
failure) 2
7. Raynauds phenomenon (Self-reported or reported by a physician, with at least a 2-phase
colour change in finger(s) and often toe(s) consisting of pallor, cyanosis, and/or reactive
hyperemia in response to cold exposure or emotion; usually one phase is pallor) 3
8. SSc-related autoantibodies (anticentromere, antitopoisomerase I [antiScl-70], anti
RNA polymerase III) (maximum score is 3)
Anticentromere
Antitopoisomerase I
AntiRNA polymerase III (enzima responsabila de transcriptia sau sinteza ARN)

10. forme particulare de SSc

Scleroderma sine sclerosis (fara ingrosarea pielii) este rar intalnita si caracterizata prin :
Fenomen Raynaud
Simptome GI
Autoanticorpi
Telangiectazie
Risc crescut de hipertensiune pulmonara in perioadele tardive ale bolii

10. particularitati ale SSc difuze

Afectare cutanata difuza : afectare simetrica distala a membrelor (degetele, mainile,

antebratele ) , a fetei si /sau gatului asociata cu afectarea proximala a membrelor (trunchi,
(trunchi,
brate, coapse )

Debut rapid al bolii care coincide sau este urmata de aparitia fenomenului Raynaud

Afectare viscerala importanta : plaman, inima, GI sau rinichi

Absenta
Absenta anticorpilor anticentromer

Evolutie variabila a bolii dar de regula prognostic prost cu supravietuire de 40% to 60% la
10 ani

10. particularitati ale SSc limitate

Afectare cutanata simetrica limitata la extremitatile distale ( sub coate/genunchi) si fata

si/sau gat.

Aparitia si progresia bolii dupa luni sau ani de la debutul fenomenului Raynaud.
Raynaud.

Boala viscerala tardiva si mai putin severa.

Dezvoltare tardiva a hipertensiunii pulmonare.

Prezenta anticorpilor anticentromer.

Prognostic relativ bun cu supravietuire >70% la 10 ani.

tratament

Hipertensiunea pulmonara :
Bosentan : vasodilatator (antagonist al receptorului pentru endotelina)
Sildenafil (VIAGRA) : vasodilatator (inhibitia fosfodieterazei)
Epoprostenol : prostaglandina cu actiune vasodilatatorie
Raynaud fenomen :
Blocanti de calciu
Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei : fluoxetine (Prozac; Symbyax;
Sarafem)
Iloprost intermittent intravenous
Bosentan
Sildenafil
Manifestari tegumentare, musculare si articulare
D penicilamina
MTX
Criza sclerodernica renala :
ACE inhibitor
inhibitor in doze maximale
dializa
Boala interstitiala pulmonara
ciclofosfamida

MIOPATII INFLAMATORII IDIOPATICE

DEFINITIE
Miopatiile inflamatorii idiopatice (Idiopathic
(Idiopathic inflammatory myopathies : IIM) sunt un grup
de boli heterogene caracterizate prin inflamatia muschilor striati si a pielii.
CARACTERISTICI GENERALE
IIM se caracterizeaza prin :
Durere si slabiciune musculara cu localizare proximala cu sau fara manifestari
cutanate
Cresterea enzimelor musculare, modificari ale biopsiei musculare, EMG, RMN care
asigura diagnosticul
CLASIFICARE

Miopatiile inflamatorii idiopatice :

Polimiozita
Dermatomiozita
Miozita asociata altor boli colagen vasculare : LES,
Miozita asociata neoplaziilor
Dermatomiozita cu debut juvenil
Miozita cu incluzii corpusculare

MIOPATII INFLAMATORII DE CAUZA PRECIZABILA

Infectioase
Bacteriene : stafilococ, streptococ, Borrelia,
Borrelia, Mycobacterium tuberculosis,
tuberculosis,
Mycoplasma pneumoniae,
pneumoniae, Salmonella
Virale : virusurile gripale, hepatice, HIV
Altele : toxoplasma, trichineloza, malaria

Toxice :
Cocaina heroina
Etanol
Medicamente : statine, d-penicilamina, cimetidina, colchicina, clorochina

L-tryptophan

ETIOPATOGENIE

Etiologie neprecizata, patogenie neelucidata : expunerea la anumiti factori de mediu poate

declansa boala la o persoana predispusa genetic
Factorii genetici :
gene ale CMH
Factorii de mediu :
Infectiosi :streptococ, virusul gripal, Borelia, etc
Noninfectiosi : ulatravioletele, exercitiul fizic, stresul psihoemotional,
implantul de silicoane, medicamente, vaccinuri

MANIFESTARI CLINICE
Manifestari sistemice (constitutionale):
Febra
Astenie, fatigabilitate
Scadere ponderala (asociata cu disfagia esofagiana sau neoplazie asociata)

Manifestari musculare :
Debut insidios
Distributie simetrica, predominant proximala (in special centurile)
Dureroasa (mialgii)
Afectarea muschilor striati ai faringelui: disfagie, regurgitarea nazala a lichidelor,
disfonie, raguseala
Manifestari cutanate :
Fotosensibilitate
Rash heliotrop
Papule Gottron
Fenomen Raynaud
mechanics hands
hands

Manifestari articuare :
Artralgii sau artrite
Apar in fazele precoce ale bolii
Au de regula distributie reumatoida si evolutie usoara
Afectarea articulatiilor degetelor este mai frecventa in overlap sindrom sau DM
cu debut juvenil

Manifestari viscerale :
Plamanul : boala pulmonara interstitiala este cea mai frecventa manifestare
extramusculara

Inima : afectare frecventa dar rareori simptomatica

GI : disfagie, regurgitatii nazale, raguseala, disfonie prin afectareamusculaturii
striate a faringelui (cel mai frecvent muschiul cricofaringeal)

Neoplazii :
Risc crescut de aparitie aunei neoplazii mai ales in primii 3ani de boala (Fifty-nine
percent of the 198 patients developed a malignancy after the diagnosis of DM was
made and the most common cancers were ovarian, lung, pancreatic, stomach,
colorectal, and non- Hodgkins lymphoma).
DM ca manifestare neoplazica in cancere ovariene, pulmonare, pancreatice, stomac
si colon, limfoame non-Hodgkin

INVESTIGATII
ENZIMELE MUSCULARE SERICE :
CK
ALDOLAZA
LDH
TGO, TGP
CK-MB
ELECTROMIOGRAFIA (EMG):
Metoda de diagnostic sensibila dar nespecifica evidentiind semnele clasice de
inflamatie
Potentiale de fibrilatie
Descarcari repetitive complexe
Unde ascutite pozitive
Potentiale ale unitatii de complex motor cu amplitudine mica si durata scurta

Este utila si la selectarea locului de biopsie

BIOPSIA MUSCULARA :
Este standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului
Biopsia nomala nu exclude diagnosticul (ex distributia parcelara a bolii)
Cele mai caracteristice modificari sunt :
Semnele de degenerare si regenerare a fibrei musculare : hipertrofie a fibrelor
musculare sau atrofie cu inlocuirea fibrei cu fibroza sau grasimi
invazia cu limfocite CD8+ T a fibrelor musculare care nu sunt necrozate :
infiltrat inflamator cu celule mononucleare
RMN :
Documenteaza prezenta miozitei sau a perioadelor de reactivare (deosebeste forma
cronica activa de cea inactiva)
Este o metoda non-invaziva de selectie a locului de biopsie
PLAMAN :
HRCT (high resolution CT)
DLCO

Spirograma

INIMA :
EKG
Scintigrafie cu technitium- 99m pyrophosphate

TRACT GI :
Examen baritat
Manometrie
AUTOANTICORPII :
ANA : 90% din pacienti
AntiJo 1 (anticorpi anti histidyl- tRNA synthetase ) : 20% din pacienti
DNA-dc (in asociere cu LES)
Scl-70 (in asociere cu SSc)
U1RNP (boala mixta de tesut conjuctiv)
Ro/SSa : la 10% din pacienti asociati de regula cu anti Jo1

Pentru depistarea neoplaziilor :

CT torace, abdomen, pelvis
Mamografie , examan ginecologic
CA-125
Colonoscopie

EVOLUTIE, PROGNOSTIC
Evolutie clinica variabila :
Boala scurta urmata de remisie clinica
Evolutie ondulanta cu exacerbari si remisiuni
Boala activa persistenta care necesita terapie imunosupresiva cronica
Non-responder la orice tratament

ANTISYNTHETASE SYNDROME
febra
mechanics hands,
Raynauds phenomenon,
infl ammatory arthritis,
ILD, and
myositis.

Patients with an antisynthetase autoantibody may not manifest all features of the syndrome
and some will never develop myositis.

Factori de prognostic prost :

Varsta innaintata
Neoplazii asociate
Initierea tardiva a corticoterapiei

Disfagie faringeala cu pneumonii de aspiratie

Boala pulmonara interstitiala
Complicatii ale tratamentului

TRATAMENT
Corticosteroizii :
Doza initiala : echivalentul a 60mg prednison in doze divizate
Puls terapie cu doze mari : in caz de miozita severa sau manifestari extramusculare
(boala pulmonara) amenintatoare de viata
Dupa normalizarea CK (1-3 luni), doza unica cu scadere de 25-20% la fiecare 3-4
saptamani
Doza de intretinere : 5-10mg/zi
Medicatie imunosupresoare :
Lipsa de raspuns la GS, raspuns partial sau necesar cronic de GS in doze mari
Medicatie imunosupresoare : MTX, AZA, ciclosporina, ciclofosfamida (boala
pulmonara)