Definiie: afeciune multisistemic de cauz necunoscut caracterizat prin depunerea de colagen n exces n tegument, vase sangvine i viscere (tub

digestiv, plmni, cord, rinichi) Clasificare: Sclerodermia localizat -sclerodermia n plci sau morfeea -sclerodermia n band Sclerodermia sistemic -boal cutanat difuz -boal cutanat limitat -scleroz sistemic sine scleroderma -sindroame de suprapunere -boal de esut conjunctiv nedifereniat

Epidemiologie:
inciden 4-12 cazuri/1.000.000 F/B n raport de 3-5/1, la unele populaii 14/1, cu creterea raportului la vrsta procreaiei debut cel mai frecvent : 30-50 ani factori de risc ocupaionali, de mediu: toxice: -silicai -policlorur de vinil -benzen -toluen -tricloretilen -rini epoxy -pentazocina -bleomicina -pentazocin -cocain -parafin, silicon

factori genetici: -rata rupturilor cromozomiale ar fii mai mare la pacienii cu SS, susinnd teoria agenilor toxici -studiul CMH nu a demonstrat prezena unui pattern specific de boal datorit variabilitii etnice n populaii -alele care s-ar putea asocia cu SS: C4A DQ A2 B8, DR3, DQ2-la populaiile americane DR1-asociat cu atc anticentromer DR2, DR5-asociate cu atc antitopoizomeraz i afectare difuz -studiul gemenilor a fost neconcludent n ceea ce privete SS, dar exist concordan crescut la gemenii monozigoi (100%)pentru pozitivarea AAN

Etiopatogenie:
Hiperproducia de colagen normal calitativ de ctre fibroblati aflai n numr normal, indus probabil de stimuli extracutanai ce determin consecutiv acumularea de colagen i alte proteine matriceale n tegument, vase sangvine i viscere.

Mecanisme:
imunologice vasculare
Indurarea cutanat este consecina acumulrii progresive de benzi colagene n dermul profund, cu fixarea tegumentului.

MECANISME IMUNE
-asocierea cu alte boli autoimune (Sjogren, ciroz biliar I, tiroidit AI) -anomalii imune: AAN (95%), FR, hiper--glob. policlonal -creterea raportului CD4/CD8 -scderea activitii NK -prezena lyT i monocitelor n vecintatea fibroblatilor -creterea IL2

ALTERRI VASCULARE
-apar naintea fibrozei -iniial leziuni endoteliale cu activarea F VIII i a plachetelor -PDGF plachetar este chemotactic i activeaz fibroblatii i miocitele, determinnd fibroz i proliferare muscular -apare ngustarea lumenului, obliterare vascular -se poate asocia prezena depozitelor de fibrin la nivel arteriolar

Anatomie patologic:

tegument:
-subierea epidermului -benzi colagene dermice cu prelungiri digitiforme care fixeaz tegumentul la straturile profunde -hialinoza i fibroza arteriolar vasele: angiopatia sclerodermic cu proliferare subintimal, fibroz i obliterare secundar muchi: infiltrat ly urmat de necroz, atrofie, fibroz articulaii: infiltrat ly, fibroz rinichi: proliferare intimal, necroz fibrinoid, uneori leziuni glomerulare prin depozite imune sau scleroz cord: degenerare miocardiocitar, fibroz interstiial sau a sistemului excitoconductor, angiopatie coronar

Anatomie patologic:
tub digestiv: -depunere de colagen n lamina propria, submucoas i muscular (2/3 inferioare esofagiene, DII, DIII, jejun, colon) avnd drept consecine: -ngroarea mucoasei -atrofia tunicii musculare cu apariia diverticulilor i pneumatoza chistic intestinal -leziuni ale vaselor mici plmn: -fibroz interstiial difuz, fibroz peribronic -ngroarea membranei alveolare -chiste aeriene mici i emfizem bulos prin ruperea septurilor rar ciroz biliar primitiv, fibroz tiroidian sau tiroidit autoimun

Clasificarea sclerozei sistemice Sclerodermie generalizat-ngroarea tegumentului prezent pe fa, trunchi, extremiti proximale i distale Sclerodermie limitat-ngroarea tegumentului extremitilor distale, fa i gt Sindromul CREST (calcinoz, fenomen Raynaud, dismotilitate esofagian, sclerodactilie, telangiectazii) SS sine sclerodermie-fr ngroare evident a tegumentului dar cu modificri viscerale, vasculare i serologice caracteristice Overlap syndrome-criterii de scleroz sistemic ce apar concomitent cu caracteristici de LES, AR i PM/DM Boal nedifereniat de esut conjunctiv-fenomen Raynaud cu caracteristici clinice i/sau de laborator pentru SS incluznd autoatc specifici sclerodermiei, capilaroscopie anormal, edemul degetelor, leziuni ischemice

Tablou clinic:

Debut:
sdr Raynaud + edem simetric al minilor (precoce n formele difuze, tardiv n formele limitate), ulterior cu sclerodactilie (semnele apar cvasiconstant-95%) artralgii/artrite, miozit (1/3) edematos cu tumefacie a regiunilor distale ale membrelor i feei (10-20%), urmat de induraie cutanat (precoce n formele difuze) rar debut troncular sau visceral: -disfagie -tulburri digestive -dispnee

Manifestri cutanate:
sdr Raynaud -modificri de culoare a tegumentului corespunztor fazelor procesului vasospastic: 1.paloare (f.sincopal) 2.cianoz (f.asfixic) 3.eritem (f.hiperemic) -bilateral (mini), rar picioare, urechi -poate determina ulceraii, cicatrici stelate, suprainfecie, necroz, gangren -angiografic: stenoze neregulate -capilaroscopia: heterogenitatea formei i alterarea arhitecturii capilarelor, pierderea de anse capilare i dilatare neregulat, megacapilare sau anse gigante, capilare de neoformare ca rspuns la pierderea progresiv, microtromboze, extravazri, capilare tortuoase

Manifestri cutanate:
sclerodermia cu 3 faze (neobligatorii): -edematoas cu durat de S-L, rar ani, cu edem al

minilor, uneori mb superior, picioare, trunchi, fa

-indurativ (scleroas) cu debut frecvent la mini i evoluie centripet;rar scleroza debuteaz troncular

i se extinde rapid (luni) la fa i mini

-atrofic

Manifestri cutanate:
degete subiri, efilate, tegument neted, uscat, fr pr, n faze avansate imobilizate n semiflexie buze subiri (microstomie), cu pliuri verticale nas efilat facies inexpresiv (icoan bizantin), cu pleoape retractate (fals exoftalmie), fr riduri induraia urechilor, scleroza pielii capului cu alopecie limitarea mobilitii umerilor i gtului n stadiul atrofic tegumente subiri, pilozitatea i glandele dispar, apare hiper/depigmentare telangiectazii n zonele de scleroz, uneori pe buze i sublingual calcificri subcutanate, mai ales n forme limitate, cu localizare mai frecvent periarticular, pe antebra, burse seroase, alte regiuni; uneori pot fi imperceptibile clinic, fiind diagnosticate radiologic; se pot ulcera/infecta

Manifestri osteoarticulare i musculare:

prezente la majoritatea pacienilor la nivelul degetelor i articulaiilor mari artrit tranzitorie, uneori inaugural, cu remisiune n cteva luni, fr fibroz semnificativ; se manifest cu dureri matinale sau permanente, fixe sau migratorii poliartrit cronic simetric, nedeformant n forme evoluate, fr eroziuni sau noduli sc.; se manifest cu redoare dureroas, tumefacii, crepitaii tenosinovita minilor i gleznelor, sindrom de canal carpian osteoliz falangian ischemic, de elecie la nivelul falangei III, cu ascuirea sau ruperea acesteia la mijloc;foarte rar osteoliza intereseaz capul cubital, stiloida radial, unghiul mandibulei, articulaiile sterno/acromioclaviculare atrofie muscular, miozit, frecvent fr mialgii, de obicei fr citoliz muscular

Manifestri digestive:
tulburri de deglutiie i masticaie prin microstomie, retracia frenului lingual i pilierilor, leziuni dentare cu cderea dinilor afectare esofagian: -2/3 inferioare -fibroz, atrofie muscular, arteriopatie, tulburri de inervaie -disfagie izolat (hipoperistaltism) sau asociat cu reflux GE prin scderea tonusului sfincterului esofagian inferior (regurgitaii, pirozis), aspiraie, eroziuni ale mucoasei, stricturi esofagiene distale, metaplazie Barrett, adenocarcinom esofagian -Rx: diminuarea peristaltismului esofagian inferior pn la esofag de sticl, reflux GE, dilatarea moderat a esofagului inferior -manometria: hipoperistaltism, hipotonia SEI afectare gastric: -dilatare,atonie, scderea evacurii, hipoperistaltism, secreie normal, gastrit antral -clinic saietate precoce, dispepsie, scdere ponderal

Manifestri digestive:
afectarea intestinului subire: -de obicei tardiv -hipoperistaltism cu distensie abdominal i tulburri de tranzit -rar malabsorbie prin proliferare bacterian sau obliterarea limfaticelor -exc pneumatoz chistic intestinal (zone de hipertransparen gazoas n peretele intestinal) afectarea colonului: -constipaie cronic -pseudoobstrucie intestinal -diverticuli asimptomatici -hipotonie cu dilatare colonic -disfuncie anorectal -prolaps rectal sau incontinen sngerri digestive -esofagit de reflux -telangiectazie intestinal

Manifestri cardiace:
cardiopatia sclerodermic: -fibroz miocardic + infiltrat limfoplasmocitar -tulburri de repolarizare, aritmii, ICS refractar pericardit (30-40% ecografic), de obicei asimptomatic, corticosensibil IVS datorat HTA de cauz renal CPC secundar fibrozei pulmonare/HTA pulmonare vasospasm coronarian de tip Raynaud

Manifestri pulmonare:
fibroza interstiial (50%), cel mai frecvent n evoluia bolii -dispnee de efort, tuse seac -Rx: opaciti reticulo-nodulare predominant bazal -CT de nalt rezoluie-modificri precoce ale parenchimului, aspect de sticl mat la baze -disfuncie ventilatorie restrictiv-80% -hipoxemie de efort/repaus cu normo/hipocapnie -dg precoce: scderea difuziunii alveolo-capilare a CO -lavaj bronho-alveolar: PMN, ly, eozinofile (40-60%) HTA pulmonar prin endarterit fibroas cu dispnee progresiv CPC pleurezie, pneumotorax ,hemoragii pulmonare-rare pneumonie de aspiraie prin reflux GE restricia micrilor respiratorii prin afectare cutanat

Manifestri renale:
apar n formele difuze de boal nefropatia sclerodermic grav (20%), cel mai frecvent n primii doi ani (criza renal sclerodermic) la pacienii cu afectare cutanat difuz i atc antiARN polimeraz III -clinic: -proteinurie, i/sau hematurie microscopic -oligurie cu IR rapid progresiv -HTA accelerat prin hiperreninemie -mec: vasculopatie obliterant interlobular (+ischemie, infarcte corticale) + vasospasm tip Raynaud -n absena trat deces n cteva luni prin IR, AVC, IVS alte semne de afectare renal: -proteinurie -reducerea FPR cu RFG normal se poate asocia anemie hemolitic microangiopatic, trombocitopenie

Alte manifestri:
rar ciroza biliar I n formele limitate (sdr Reynolds) asocierea sdr Sjogren, hipotiroidiei, tiroiditei Hashimoto fibroza glandelor salivare/tiroidei alte asocieri: hepatit cr activ, anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun tulburri sexuale la ambele sexe asocierea cu alte boli de colagen: boala mixt (sdr Sharp) sau nedifereniat de esut conjunctiv afectare SNC:proces difuz degenerativ, neuropatie trigeminal, sindrom de tunel carpian, depresie creterea riscului de asociere a unei neoplazii: cancer pulmonar, cancer de piele, carcinom hepatic, adenocarcinom esofagian

Explorri paraclinice:
VSH crescut anemie: -inflamaie cronic -sngerri cronice gastrointestinale -proliferare bacterian (deficit B12, acid folic) -anemie hemolitic microangiopatic leucocitoz rar foarte rar eozinofilie hidroxiprolinurie n formele rapid progresive (eliminare urinar crescut de glicozaminoglicani)

Anomalii imunologice n SCLERODERMIE

hiper-gamma-globulinemie policlonal (n special IgG) anticorpi antinucleari (95%) - n special tip omogen sau ptat, uneori nucleolar Specificitate pt sclerodermie: -atc anti-topoizomeraz I (anti-SCL 70) se asociaz cu afectarea cutanat difuz i fibroza pulmonar (20 40%, cu specificitate dg) -atc antinucleolari (specificitate relativ) -atc anticentromer (60-70%) n sdr CREST, rar n forma difuz (element de difereniere)

Atc antitopoizomeraz 1 (Scl-70) 20-40% -af. cutanat difuz -boal interstiial pulm. -mortalitate crescut -afectare cardiac Atc anticentromer 20-40% -sindrom CREST -HTAP -ciroz biliar primitiv Atc nucleolari anti ARNpolimeraz 4-20% -crize renale -afectare cardiac -afectare cutanat difuz -tendinit -mortalitate crescut anti U3snRNP (fibrillarin) 8% -brbai afro-americani -afectare cutanat difuz -afectare pulmonar anti Th 5% -afectare cutanat limitat anti Pm-Scl 1% -miozit anti U1snRNP 5% -boal mixt de esut conjunctiv

Profilul imunologic n scleroza sistemic

Anomalii imunologice n SCLERODERMIE

alte anomalii imunologice posibile: -FR la titru mic -atc anti-RNP n BMTC -atc anti Ro, La la cei cu sclerodermie i Sjogren -atc anti-colagen, antilimfocite, rareori CIC,crioglobuline, celule LE (1-5%) -complement seric normal imunofenotiparea: -T totale sczut -B normal -Ts redus, Th crescut, raport CD4/CD8 crescut -activitatea celulelor NK redus r. cutanate de imunitate ntrziat i transformarea limfoblastic a ly sub efectul mitogenelor

Markeri serici prezeni n sclerodermie

Metabolii ai colagenului: -telopeptidul carboxiterminal al colagenului tip I -propeptidul aminoterminal al colagenului tip I, III -piridinolinele urinare -endostatin derivat din colagenul tip XVIII Molecule de adeziune: -sVCAM-1, sICAM-1, sE-selectin, sL-selectin Citokine, factori de cretere: -CTGF (connective tissue growth factor) -IL-12 -receptor tip 1 pentru TNF- -TGF-1

Diagnostic pozitiv
criteriu major - scleroz proximal a tegumentelor
criterii minore - dovezi ale ischemiei digitale, sclerodactilie, fibroz pulmonar explorrile imunologice: evidenierea anticorpilor antitopoizomeraz I, antinucleolari i anticentromer.

cazurile rare de scleroz sistemic fr leziuni cutanate sunt sugerate de: -fibroza pulmonar difuz -HTA pulmonar -cardiomiopatii -tulburri de conducere intracardiac -disfagie / sindrom de malabsorbie.

vasculopatii structurale: artere mari i medii -sindromul de apertur toracic -boala trunchiului brahiocefalic (ateroscleroz, b.Takayasu) artere mici i arteriole -LES -DM -AR -overlap syndrome -arterioscleroz -chimioterapie (bleomicin, vinblastin ) vase normale: afeciuni hematologice -crioglobulinemie -criofibrinogenemie -paraproteinemie -boala aglutininelor la rece -policitemie

Diagnostic diferenial

Diagnostic diferenial

vasomotricitate anormal -fenomen Raynaud idiopatic -fenomen Raynaud indus medicamentos (derivai de ergot) -feocromocitom -sindrom carcinoid -alte afeciuni vasospastice cefalee vascular, angina Prinzmatal

Diagnostic diferenial
afeciuni caracterizate prin sclerodermie: Fasciita eozinofilic (sindromul Shulman): apariia rapid a inflamaiei minilor, picioarelor i trunchiului;pot exista artralgii i rareori artrite, nu exist sindrom Raynaud, telangiectazii, calcificri subcutanate i nici atingere visceral; AP: inflamaie cronic sclerozant predominant n fasciile perimusculare; eozinofilia sanguin este prezent (20-30%). Tratamentul cu prednison 0,5 mg/kg/zi amelioreaz tabloul clinic. Scleredemul Buschke: debut la nivelul gtului iar dup cteva zile se extinde la fa, scalp, trunchi i poriunile proximale ale extremitilor, minile i picioarele fiind respectate.;este n general autolimitat. Scleromixedemul (lichenul mixedematos): papule glbui sau rou-pal, asociate cu ngroarea difuz cutanat

Diagnostic diferenial
Alte stri sclerodermiforme: -amiloidoza primitiv -sindromul carcinoid -diabet zaharat cu evoluie ndelungat -porfiria cutanat tardiv -fenilcetonuria -progeria -boala clorurii de vinil -acrodermatit Afeciuni caracterizate prin afectarea similar a organelor interne: -hipertensiunea arterial pulmonar primitiv; -ciroza biliar primitiv; -pseudoobstrucia intestinal; -cardiomiopatia infiltrativ; -fibroza pulmonar difuz idiopatic -hipomotilitate intestinal idiopatic

Evaluarea formei de SS
SS generalizat SS limitat Debutul fenomenului Raynaud <2 ani >2 ani

Simptome iniiale

Crepitaii la nivelul tendoanelor

edem al degetelor artralgii fenomen Raynaud atingere visceral 60%

fenomen Raynaud (>90%)

<1%

Extinderea afectrii cutanate

membre i trunchi

membre, eventual fa

Anticorpi antitopoizomeraz I

30-40%

<5%

Anticorpi anticentromer

<5%

60-70%

Afectare visceral (precoce sub 3 ani, tardiv dup 3 ani) gastrointestinal pulmonar cardiac renal

90% 70% 50% 25%

precoce precoce precoce precoce

70% precoce 60% tardiv 50% tardiv rar

Evaluarea afectrii viscerale a pacienilor cu SS

Manifestri digestive -tranzitul baritat esogastrointestinal -irigografia -manometria i cineesofagografia n strat subire pentru depistarea precoce a anomaliilor peristaltismului esofagian. Manifestri pulmonare -capacitatea de difuziune alveolo-capilare (CO) -gazometria (PaO2) -testele funcionale ventilatorii: scderea CV i a complianei pulmonare -radiografia pulmonar: fibroza pulmonar difuz -CT de nalt rezoluie -EKG

Evaluarea afectrii viscerale a pacienilor cu SS

Manifestri cardiace -EKG -ecocardiograma Manifestri renale -explorarea funciei renale -arteriografia renal: obstruarea neregulat a arterelor, aspectul tortuos al arterelor interlobulare, persistena fazei arteriale i absena nefrogramei Modificri osteoarticulare -radiografia: ngroarea esuturilor moi, osteoporoza juxta-articular, osteoliza falangelor terminale, calcinoza subcutanat

Evoluie
n mod obinuit progresie relativ lent de la afectarea cutanat la afectarea visceral variabil n funcie de forma de extindere cutanat a bolii (difuz sau limitat) i de modalitatea de debut: -SS difuz progreseaz lent timp de ani, uneori cu perioade de stabilizare i chiar tendina la remisiune formele cu debut troncular evolueaz adeseori rapid riscul atingerii viscerale = maxim n primii 2-3 ani -SS limitat cu anticorpi anticentromer are prognostic mai bun, dar evoluia este continu n stadiile foarte tardive atingerea difuz cutanat poate fi ameliorat iar forma limitat poate fi agravat

Prognostic
precocitatea i severitatea atingerii viscerale mai grav la brbai i n SS cu debut tardiv (dup 40 ani) supravieuirea la 5 ani la pacienii cu interesare visceral precoce este de aproximativ 60%. determinrile IL-2 serice i ale receptorilor IL-2 n studiu pt evaluarea prognosticului

Tratament
pn n prezent, drogurile folosite n tratamentul de fond al SS nu i-au dovedit eficiena pentru modificarea istoriei naturale a bolii obiectivul principal = ncetinirea procesului de fibroz tisular prevenirea fibrozei = modalitatea terapeutic mai eficient la pacienii cu boala difuz precoce cu risc mare pentru evoluie rapid progresiv pacienii cu SS difuz n stadiu avansat i cei cu boal limitat fie se amelioreaz spontan, fie progreseaz lent spre deosebire de celelalte colagenoze, corticosteroizii nu au efect asupra sclerozei cutanate i progresiei viscerale a bolii , iar doze mari pot precipita IRA;poate fii utilizat prednisonul 40-60mg/zi la pacienii cu artralgii, artrite, tendinite, miozit, pericardit, inflam. alveolar activ dovedit prin lavaj bronho-alveolar

Tipuri de terapie utilizate n scleroza sistemic: Terapia imunomudulatoare-rezultate contradictorii -ciclofosfamid -ciclosporin A -methotrexat -fotoferez extracorporeal -globulin anti-timocitar -imunoablaie/transplant cu celule stem Terapia antifibrotic: -D-penicilamina n regimuri de 750-1000mg/zi, s-au obinut beneficii terapeutice similare la doze de 125 mg/zi -interferon , -relaxin uman recombinat -halofuginon -minociclin

Tratament:

Tratament:
Terapia fenomenului Raynaud: non-farmacologic: -evitarea expunerii la frig i la variaii mari de temperatur -evitarea buturilor care conin cofein i a -protecia extremeitilor cu mnui -evitarea imersiei n ap rece -evitarea buturilor reci -ncetarea fumatului -reducera stresului emoional medicamentelor constrictoare-amfetamine, ergotaminei, beta blocantelor -pstrarea regulilor de igien a minilor i picioarelor

farmacologic: -vitamine antioxidante -capsule cu ulei de pete -vasodilatatoare po: blocante ale canalelor de calciu nifedipin 20-90mg/zi, n doz progresiv crescnd nicardipin,felodipin, amlodipin, diltiazem -vasodilatatoare parenterale: prostaglandine iloprost 5mg/kg/h-15-20mg/kg/h, PG E1, PG E2, PG I2 -antagoniti serotoninergici: ketanserin, fluoxetin -pentoxifilin-favorizeaz circulaia periferic, efecte imunologice i antiinflamatoare (inhib TNF, prod. de citokine degradarea PMN i a eliberrii de ioni superoxid -antagoniti ai angiotensinei: Quinapril, captopril, enalapril, losartan -antibiotice pentru ulceraiile digitale, analgezice, topice unguent cu nitriglicerin, bandaje ocluzive chirurgical: simpatectomie lombar, microarterioliz radical, debridare , amputare

Terapia determinrilor viscerale: HTAP i fibroza pulmonar interstiial -anticoagulante po -terapie diuretic -oxigenoterapie 2l/min -vaccinare antigripal, antipneumocococ -prostaciclin po -bosentan Insuficiena cardiac prin cardiopatie sclerodermic nu rspunde de regul la digitalice Afectarea renal: -inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (Quinapril, captopril, enalapril) -de evitat antihipertensivele parenterale ca nitroprusiatul, labetalolul, i terapia diuretic care pot produce hipoperfuzie renal -evitarea med. care pot precipita IR, AINS nefrotoxice -dializ peritoneal, transplant renal

Tratament

Tratament:
Afectarea gastrointestinal:

-msuri igieno-dietetice (mese mici, frecvente, evitarea clinostatismului postprandial, a alimentelor stimulante -antiacide, inhibitori de pomp de protoni -antibioterapie n ideea unei proliferri bacteriene -metoclopramid, n stadiile precoce, nainte de pierderea motilitii esofagiene Manifestri musculoscheletale: -terapie ocupaional pe termen lung, tratament fizioterapic -AINS dar cu pruden -uneori doze mici de corticoizi

ntrebri recapitulative
1. Care explorare trebuie efectuat periodic n timpul tratamentului cu hidroxiclorochin? A. Electromiogram B. Transaminaza glutam-piruvic C. Examen oftalmologic D. Sumar de urin E. Nr trombocitelor 2. Care din medicamente NU se folosesc n terapia LES: A. Antimalarice B. Imunosupresoare C. D-penicilamina D. Sruri de aur E. AINS

ntrebri recapitulative
3. Care os este cel mai des afectat de osteonecroza avascular cortizonic? A. Extremitatea proximal a humerusului B. Extremitatea distal a radiusului C. Femurul proximal D. Femurul distal E. Platoul superior al vertebrei L5 4. Ce este celula lupic? A. Limfocit B. Monocit C. Neutrofil D. Eozinofil E. Bazofil

Fenomen Raynaud secundar (asimetrie)

Ulceraii digitale, cicatrici

Capilaroscopia plicii unghiale-capilare modificate

Tulburri trofice-ulceraii, cicatrici

Tulburri trofice-gangren

Scleroz localizat pe torace

Microstomie, tergerea pliurilor

Telangiectazii la un pac. cu scleroz sistemic