11.

Histamina i antihistaminicele
Histamina este o amin biogen care rezult prin decarboxilarea histidinei, reacie catabolizat de histidin-decarboxilaz. Majoritar, histamina este format n mastocite i n leucocitele bazofile, unde se gsete depozitat n formaiuni granulare, mpreun cu heparina, condroitin sulfai i ATP, iar cantiti mici se formeaz n mucoasa gastrica, unii neuroni i n esuturile care se dezvolta repede. Eliberarea din granule se face pe 2 ci: 1. Imunologica - pe suprafaa mastocitelor se leag Ig E sau Ig G, avnd drept efect eliberarea de histamina cu consum de energie i Ca 2+. Refacerea depozitelor se face dup cteva zile sau sptmni. 2. Prin mecanism de feed-back negativ, prin receptorii H 2 ce se gsesc pe mastocitele din piele i bazofilele din snge. Din punct de vedere farmacologic, este importanta eliberarea chimica (morfina i tubocurarina) i mecanica de histamina. Orice agresiune chimica sau mecanica duce la eliberarea de histamina. Principalele cai de metabolizare constau n N-metilare, urmata de dezaminarea oxidativa sub influenta MAO, cu formare de acid imidazol acetic, sau sub influenta DAO, cu formare de acid imidazol acetic, care este n parte ribozoconjugat. n cursul administrrii orale, histamina este practic n ntregime inactivata de flora intestinala, cu formare de N-acetilhistamina. - mecanisme de aciune Mecanismul de aciune este reprezentat de acionarea specifica pe receptorii situai pe membranele celulare. Receptorii histaminici sunt de 3 tipuri; - H1 - localizat la nivelul musculaturii netede endoteliale, n creier (pe membrana postsinaptic). Sunt cuplai cu o proteina G legata de fosfolipaza C acioneaz prin creterea ITP i DAG. Un agonist parial selectiv este Fluorofenil histamina. - H2 - se gsesc n mucoasa gastrica, miocard, mastocite (mecanism de feedback), creier (postsinaptic). Acest receptor este cuplat pozitiv cu adenilat cilaza (creste AMPc). Ca agonist parial selectiv: Dimaprid.

- H3 - se gsesc n creier (presinaptic), plex mienteric. Sunt cuplai cu proteinele Gi scad concentraia de AMPc. - efectele histaminei 1. Pe aparatul cardiovascular: - hipotensiune explicata printr-o vasodilataie directa mediata H 1 (cel mai important) i H2 la nivelul arteriolelor i sfincterelor precapilare - tahicardie reflexa i tahicardie prin aciune directa mediata H 2 pe miocard. - cefalee pulsatila, senzaie de cldur, nroirea tegumentelor, prin - creste permeabilitatea vasculara edem. 2. Pe aparatul digestiv: - stimuleaz puternic secreia gastrica de HCl, pepsina i factor intrinsec (H1). - contracie a musculaturii gastrointestinale - la doze mari se produce diaree (H1). - stimuleaz secreia intestinala i cea a colonului. 3. Pe aparatul respirator: bronhoconstricie - efect slab la omul sntos i efect marcat la astmatici. 4. La nivelul terminaiilor nervoase: introdus intradermic provoac durere, prurit i dezvolt rapid o reacie vascular caracteristic, asemntoare papulei urticariene, numita tripla reacie: la nivelul injectrii apare o pat roie circular care este rapid nlocuit de o papul, nconjurat de o areol roie, neregulat. 5. Pe musculatura neted a aparatului genitourinar efectele sunt nesemnificative, dar unele femei gravide cu reacii anafilactice au avortat. 6. La doze mari este stimulata secreia MSR. Reacii adverse: - hipotensiune cu caracter ortostatic - cefalee - cldur, nroirea pielii. Histamina nu se administreaza ca medicament ! n terapeutic se folosesc antihistaminicele. efecte vasodilatatoare prin secreie de EDRF.

1. Antihistaminicele H1 (Antagonitii H1 selectivi)

Din punct de vedere al cronologiei descoperii lor avem: 1. Antihistaminice de generaia I - dau sedare 2. Antihistaminice de generaia II - nu dau sedare pentru ca nu strbat bariera hematoencefalic. Antihistaminicele se absorb rapid i n proporie mare din intestin, i se distribuie larg n organism. Sunt metbolizate intensiv n ficat, majoritatea avnd efect relativ scurt: 4-6 ore. Medizina acioneaz 24 de ore, fiind antihistaminic cu aciune lunga. Antihistaminicele sunt amine ce prezint metabolii activi. Antihistaminicele au 2 categorii de aciuni: 1. Aciune care apare prin blocarea H1 - aciune antagonist complet reversibil. Au efect slab pe H 3, iar efectul pe H2 este aproape neglijabil. Antihistaminicele H1 au efect antialergic. 2. Aciuni care apar prin alte mecanisme - pentru ca are structura asemntoare cu substanele care acioneaz pe receptorii colinergici, serotoninergici, 1 adrenergici. Au urmtoarele efecte: - sedare de intensitate variabila n funcie de produs (la copii pot sa apar fenomene de excitaie). - antiemetic - daca sunt administrate n profilaxia rului de micare - efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot avea efecte favorabile i n unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice. - efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic. - antagoniti pe 1 adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala ortostatica. - pot bloca receptorii serotoninergici fr manifestri clinice importante. - aciune anestezica de tip local: Difenilhidramina i Prometazina blocheaz receptorii din canalele de Na+. 1. Antihistaminice din generaia I: a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic; se folosete pentru profilaxia rului de micare.

b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutnd la instalarea somnului (nu induce somnul). c. Ciclizina i Meclizina - antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu durata lunga de aciune, folosita i pentru profilaxia rului de micare. d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic; mai este folosit n asociaii medicamentoase n tratamentul rcelii. e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic se instaleaz lent i este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare aciune anticolinergic i antiserotoninergic; este anestezic local i analgetic. Se administreaz oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, n doze de 25 mg seara la culcare. n urgente se dau 50 mg i.m. sau n perfuzie i.v. Este folosit i ca medicaie preanestezic sau ca sedativ i pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara. f. Ciproheptadina - are cea mai marcat aciune antiserotoninergic. 2. Antihistaminice din generaia II: a. Astenizolul (Hismanal) - are structura piperidinic i efect de lunga durata; se administreaz o data /zi i nu are efecte sedative sau anticolinergice. b. Terfenadina - are structura piperidinic i efect de lung durat ce se instaleaz rapid. c. Loratadina (Claritine) - are structura piperidinica i efect de lunga durata. d. Cetirizina - indicaii: 1. Reacii alergice - sunt de prim alegere pentru profilaxia i tratamentul reaciilor alergice slabe i moderate: n rinite alergice; n astm bronic nu se administreaz antihistaminice H1 pentru c au efect foarte slab. n reaciile alergice au efecte: sedativ, efecte de tip atropinic (retenie de urin), hipotensiune ortostatic, aritmii. 2. Dermatite atopice - are efect sedativ i antipruriginos. Nu se poate stabili care antihistaminic H1 este mai bun; de aceea se testeaz. n terapiile de lung durat, efectul poate s scad. 3. Ru de micare - pentru profilaxie, n special Dimenhidrina i Prometazina (cele de generaia I de obicei). Sunt indicate n afeciuni vestibulare (sindrom este un compus cu structura piperazinic i are aceleai caracteristici ca cele de mai sus.

Meniere), grea matinal la gravide (nu toate antihistaminicele se pot da la gravide: piperazinele sunt contraindicate).