1.

Insuficienta hepatic definitie, clasificare, etiologie

Definitie: sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive) Clasificarea IH I. Insuficienta hepatic acut (IHA) II. Insuficienta hepatic cronic (IHC) Cauzele IHA 1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar - HAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc. - HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr) 2. hepatite acute toxice - paracetamol - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur) - antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin) - anticonvulsivante (fenobarbital) - citostatice (leukeran, metotrexat) - tetraclorura de carbon - intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides) 3. necroze hepatice induse de hipoxie - stri de soc - sindromul Budd-Chiari - sindromul Reye 2. Tulburrile metabolismului proteic n insuficienta hepatic

-Reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie). -Hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic hepatica. -Reducerea aportului proteic datorit inapetentei -Pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase n teritoriul port). -Reducerea progresiv a masei musculare.
3. Consecinte fiziopatologice ale hipoproteinemiei

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei; - scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);

- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator; - scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unor modificri n metabolizarea acestor substante. 3. 4. Tulburrile metabolismului glucidic n insuficienta hepatic

Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, explicat prin: - scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderea ptrunderii glucozei n hepatocit; - scderea capacittii de metabolizare a glucozei. Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port -scad dimensiunile patului capilar hepatic, n conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice; -aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului. Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit Scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita: - reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n conditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderii cantittii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n conditiile trecerii acesteia direct n circulatia sistemic prin sunturile porto-cave. Scderea capacittii de metabolizare a glucozei -secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza. -Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate (terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie. -Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este explicat prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia hiperinsulinismului secundar. Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei n perioadele interprandiale. Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistent.

-Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare 5. Mecanisme hiperglicemiante in insuficienta hepatica

La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficientei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice: - scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (downregulation pe Rins); - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si n conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz; - distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz n plasm; - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de glucagon; - scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza); - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant. 6. Tulburrile metabolismului lipidic n insuficienta hepatic -Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice att prin sinteza, ct si catabolism. -Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine n general. -Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii membranare hepatocitare. -Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit hiperinsulinismului. -VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie. Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi explicat prin: - aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice; - intensificarea sintezei hepatice de AG; - scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi; - cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului de etanol). Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozei hepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor

hepatice sunt incomplet cunoscute vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etc. -Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine din metabolizarea VLDL. -Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterol, care alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz. -Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificri importante n structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten - acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat. 7. Tulburrile endocrine n insuficienta hepatic

La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale. 1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin: - scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar; - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroz hepatic si hipertensiune portal. hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac. edemele, ascita determin scderea VSCE. debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale. centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal.

Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic 2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora. Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal). 3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la nivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei. Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficienta hepatic). Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n estriol si estron si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat. La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina: - aparitia de stelute vasculare; - pierderea pilozittii axilare si pubiene; - eritemul palmo-plantar; - scderea libidoului; - hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflex, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave); La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular. La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron. n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric. 4. Excesul de glucagon si insulin stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice).

Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar n conditiile unui exces de insulin plasmatic. 8. Decompensarea vascular n insuficienta hepatic

-secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare -HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic. Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular: - decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic; - decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascular; HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm solutie salin (presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice). Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port si de rezistenta vascular n sistemul port. HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos. HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute. Obstructia la nivel venos presinusoidala: - extrahepatica (tromboza venei porte); - intrahepatica. *Obstructia postsinusoidal: - extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare. - intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice). Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice. - rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi timp. 9. Ascita si mecanisme fiziopatologice n aparitia ascitei

-acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul care declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei. a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n absenta hipovolemiei. c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu. Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei -Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului -Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice -Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite -Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare. Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ). Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale: - redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei; - stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap. Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de : - reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii hepatocitare; - scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuia; - cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial. 10. Tulburri cardio-vasculare la pacientii cu insuficient hepatic

Modificri ale circulatiei periferice: - hipervolemia; - scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa); - modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE)

- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni). Activitatea ventriculului stng n limite normale presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut. Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt: - disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardice; - hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar); - deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza oxidativa. -n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin: - cresterea duratei sistolei electrice; - scderea duratei sistolei mecanice; - scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic). Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin: - cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline; - cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus). 11. Tulburri respiratorii la pacientii cu insuficient hepatic

-disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare, explicat prin: - distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei; - reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare; - revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali - HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonare; - cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare; - scderea drenajului limfatic n mica circulatie. -Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP si ascit.

-Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar). -Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare. 12. Tulburri digestive la pacientii cu insuficient hepatic

Cavitatea bucal: - modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii); - paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic; - aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism. Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice esofagiene. Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de mucus. Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la staz sanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale. 13. Modificarile echilibrului acido-bazic in insuficienta hepatica

Alcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu (hipopotasemie). Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilor respiratori. Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin: - hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervos central; - acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice); - instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic);

- cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA, care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste conditii, predomin calea cetogenezei. Efecte nefavorabile: - scade tonusul vascular; - deprim contractilitatea miocardic; - favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare); - inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei). 14. Tulburarile echilibrului hidro-electrolitic in insuficienta hepatica

Hiperhidratare normoton - retentia renal de ap si sodiu n proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient hepatocelular). Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare. Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresterii cantittii totale de ap din organism prin retentie renal hidrosalin important. Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin este stimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE). Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei. Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin: - regim hiposodat; - tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit; - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si secundar hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global). 15. Sindromul hemoragic asociat insuficientei hepatice

Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei * Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino Kindependenti (I, V, XII). * Deficitul de vitamina K

* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale. * Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1antitripsina, 2-antiplasmina, 2-macroglobulina). Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare. * Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor porto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului). Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S). Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP). Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz). n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului. * Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic. - hemoragia digestiv superioar se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale 16. Sindromul de colestaza din insuficienta hepatica si consecintele acestuia tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic principala - icterul. mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii. Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt: - insuficienta hepatocelular; - obstructia cilor biliare intrahepatice;

- defectele de captare a bilirubinei neconjugate; - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte; - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze); - hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte Consecintele colestazei: - malabsorbtia lipidelor, cu steatoree; - deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K); - infectii biliare - favorizate de staza biliar; - modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale; - prurit; - sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl. Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas hepatic. 17. Sindromul hepato-renal

Tulburri renale (sindromul hepato-renal) Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie. IR este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organic. Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe etape: - remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic; - trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial); - scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal: - aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular; - vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati; - mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice. Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut. -Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici).

-Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat). -Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (n conditiile persistentei ischemiei renale) IR organic 18. Encefalopatia hepatic teoria intoxicatiei amoniacale

Teoria intoxicatiei amoniacale -cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic -in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree Surse de NH3: - NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor); - NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge). - NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH. - NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori. 19. Encefalopatia hepatic teoria falsilor mediatori

Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici -n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc. -n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice. Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina). Falsii neurotransmittori se formeaz: - la nivel intestinal; - la nivel cerebral. La nivel intestinal -IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamin care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

La nivel cerebral -BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin. -Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice. Afectarea cilor dopaminergice - interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian); - afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz; 20. Encefalopatia hepatic teoria toxicitatii aminoacizilor

Teoria toxicittii amino-acizilor -Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE) -n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, metionin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan si fenilalanin. -n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan. -Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice. -Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este aproximativ 3). -Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice: * Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat n indoli si scatoli cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. * Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial) Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din aa. care contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH. Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.

- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse, - tulburri neurologice; - diminuarea strii de constient. -GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA: - sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA); - sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic). RGABA reprezint un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor: - receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA); - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan; - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele). Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de inhibitie.