Sindromul inflamator Cuprins: 1. Definiie 2. Etiologie 3. Semnele cardinale ale inflamaiei 4. Mecanismul inflamaiei 4.

1 Rspunsul celular - vascular - celular 4.1.1 Mediatorii inflamaiei i efectele lor 4.1.1.1 Citokinele 4.1.1.2 Fraciunile complementului 4.1.1.3 Prostaglandinele 4.1.1.4 Leucotrienele 4.1.1.5 Histamina 4.1.1.6 Factorul de activare trombocitar PAF 4.1.1.7 Proteazele plasmatice 4.1.1.8 Factorii de coagulare 4.1.2 Faza vascular a inflamaiei 4.1.3 Rspunsul celular 4.1.3.1 Pavimentarea 4.1.3.2 Migrarea i chemotaxia 4.1.3.3.Fagocitoza 4.2 Modificri metabolice 4.2.1 Metabolismil proteinelor 4.2.2 Metabolismul glucidic 4.2.3 Metabolismul lipidic 4.2.4 Metabolismul mineral 4.2.5 Echilibrul acido-bazic 4.3 Repararea tisular (refacerea intergritii tisulare) 4.3.1 Factori ce afecteaz vindecarea 4.3.1.1 Malnutriia 4.3.1.2 Fluxul de snge i oxigenul disponibil 5. Stingerea procesului inflamator 5.1 Producia de lipoxine anti-inflamatorii 6. Manifestri sistemice ale inflamaiei 6.1 Reacia de faz acut 7. Evoluia procesului inflamator 7.1. Rezoluia procesului inflamator 7.2 Fibroz 7.3 Formarea unui abces 7.4 Inflamaia cronic

1. Definiie Sindromul inflamator este o reacie imun nonspecific a organismului, care ncearc s localizeze agentul patogen i const n modificri vasculare, metabolice, celulare, declanate de intrarea agentului patogen n esuturile sntoase ale organismului. 2. Etiologie Cauzele inflamaiei sunt numeroase i variate: o Cauze exogene: Ageni fizici: ageni termici (arsuri, ngheare), ageni mecanici: fracturi, corp strin, nisip, etc Ageni chimici: gaze toxice, acizi, baze Agenii biologici: bacterii, virusuri, parazii o Cauze endogene: Tulburri de circulaie: tromboz, hemoragie Necroz - activarea unor enzime (pancreatit acut), infarctizri Depunerea unor produi de metabolism ex. acid uric 3. Semnele cardinale ale inflamaiei Celsus a descris reacia local la injurie, semnele celsiene fiind cunoscute sub numele de semnele cardinale ale inflamaiei. Aceste semne sunt: o Rubor roea o Tumor tumefiere o Calor caldur o Dolor durere o Functio laesa - pierderea funciei (n secolul al doilea, medicul grec Galen a adugat acest semn cardinal) 4. Mecanismul inflamaiei Reacia inflamatorie are loc la nivelul microcirculaiei i reprezint succesiunea urmtoarelor evenimente, ce au loc imediat dup producerea injuriei tisulare: 4.1 Rspunsul celular - vascular - celular 4.2 Modificri metabolice 4.3 Repararea tisular (refacerea intergritii tisulare) 4.1 Rspunsul celular - vascular - celular 4.1.1 Mediatorii inflamaiei i efectele lor Modificrile ncep aproape imediat dup injurie. Datorit aciunii agentului patogen, n esutul afectat sunt eliberai mediatori responsabili pentru urmtoarele evenimente ale inflamaiei. Macrofagele tisulare, monocitele, mastocitele, trombocitele si celulele endoteliale prezente n esuturile lezate vor recunoate antigene prin intermediul receptorilor ce recunosc tipare antigenice i sunt capabile s produc citokine. Factorul de necroz tisular (TNF-alpha) i interleukina 1 (IL-1) sunt eliberate primele i au capacitatea de a iniia sinteza altor mediatori. Spre exemplu induc sinteza de IL-6, IL-8 i gamma interferon.

Interleukinele proinflamatorii, fie prin efect pe esut, fie prin intermediul mediatorilor secundari, activeaz cascada coagulrii, cascada complementului, eliberarea de oxid nitric, a factorului de activare trombocitar, prostaglandinelor i leucotrienelor. Efectele aciunii acestor mediatori vor fi vasodilataie la nivelul microcirculaiei, creterea permeabilitii capilare, chemotaxie (atragerea altor leucocite spre teritoriul lezat). 4.1.1.1 Citokinele o Interleukinele (IL1, IL 6, IL8) o Stimuleaz chemotaxia, degranularea neutrofilelor i activitatea lor fagocitar o Febr o IL-6 n special, stimuleaz sinteza reactanilor de faz acut, cum ar fi proteina C reactiv (PCR). o Factorului de necroz tumoral (TNF alpha) i IL 8 o Leucocitoz o Febr o Stimuleaz producia de prostaglandine 4.1.1.2 Fraciunile complementului o Efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor i monocitelor o C3a, C5a cresc permeabilitatea vascular 4.1.1.3 Prostaglandinele o Prostaglandinele sunt molecule omniprezente, lipide solubile derivate din acidul arahidonic, un acid gras eliberat din fosfolipidele membranei celulare, sub aciunea ciclooxigenazei (calea ciclooxigenazei, Fig.1). Prostaglandinele contribuie la vasodilataie, creterea permeabilitii capilare, la durerea i febra care nsoesc inflamaia. o Prostaglandinele PGE1 i PGE2 induc inflamaia i pot potena efectele unor mediatori proinflamatori (de exemplu histamina). Acetia provoac dilatarea arteriolelor precapilare (important n producerea edemului inflamator), scad tensiunea arterial, moduleaz activitatea receptorilor i afecteaz activitatea fagocitar a leucocitelor. o Tromboxanul A2 promoveaz agregarea trombocitelor i vasoconstricia. 4.1.1.4 Leucotrienele o Leucotrienele sunt formate din acid arahidonic, dar prin calea lipoxigenazei (Fig 1). Histamina i leucotrienele sunt complementare n aciune (au funcii similare). o Histamina este produs rapid i tranzitor. Leucotrienele sunt sintetizate mai lent, ns efectul lor este mai puternic. o Leucotrienele C4 i D4 sunt recunoscute ca fiind componentele primare ale slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) care provoac constricia lent dar susinut a bronhiolelor. o Leucotrienele afecteaz permeabilitatea venulelor postcapilare, proprietile de adeziune ale celulelor endoteliale, stimuleaz chemotaxia i extravazarea neutrofilelor, eozinofilelor i monocitelor.

4.1.1.5 Histamina o Se gsete n concentraie ridicat n trombocite, bazofile i mastocite. Determin dilatarea i creterea permeabilitii capilarelor (prin dilatarea arteriolelor precapilare, contracia celulelor endoteliale i dilatarea venulelor postcapilare). Acionea histaminei se produce prin intermediul receptorilor H1. 3.1.1.6 Factorul de activare trombocitar (PAF) o Factorul de activare trombocitar induce agregarea plachetar i afecteaz o varietate de tipuri celulare: activeaza neutrofilele i este un puternic chemoatractant pentru eozinofile; contribuie la extravazarea proteinelor plasmatice i astfel la edem. 4.1.1.7 Proteazele plasmatice o Kininele plamatice o Bradikinina - determin creterea permeabilitii capilare (implicat n hipertermie i roea) i produce durere. 4.1.1.8 Factorii de coagulare o Sistemul de coagulare contribuie la faza vascular a inflamaiei, n special prin intermediul fibrinei care se formeaz n timpul etapelor finale ale procesului de coagulare.

Figura 1. Cile ciclooxigenazei i lipooxigenazei 4.1.2 Faza vascular a inflamaiei Faza I = vasoconstricie (constricia momentan a vaselor mici de snge n zona). Contracia vascular ncepe foarte repede (30 sec.) i dureaz cteva minute. Mecanismul vasoconstriciei este nervos - prin intermediul catecolaminelor eliberate de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice. Faza II = vasodilataie (prin intermediul produilor catabolism care acioneaz prin intermediul receptorilor i stimuleaz direct dilatarea vascular mecanism nervos). Astfel se explic dilatarea arteriolelor i capilarelor cu roea (rubor), iar creterea fluxului de

snge d senzaia pulsatil. Hiperemia activ n teritoriul cutanat i metabolismul local crescut duce la cretera temperaturii locale cu senzaie de cldur (calor). Datorit creterii permeabilitii vasculare i alterrii structurale a vaselor de sange, n mod progresiv lichidele trec dinspre vase spre esuturi i determin tumefierea acestora (tumor), durere i afectare funcional (functio laesa). Pe de alt parte micarea fluidului din capilare n esuturi dilueaz agentului patogen. Pe msur ce fluidele ies din capilare, apare stagnarea fluxului i coagularea sngelui n capilarele mici la locul injuriei. Acest lucru ajut la localizarea procesului, oprind rspndirea agentului agresor (ex. microorganisme), acolo unde este cazul. 4.1.3 Rspunsul celular Rspunsul celular n inflamaie este marcat de circulaia fagocitelor n zona de injurie. Dou tipuri de leucocite particip n rspunsul inflamator acut - granulocitele i monocitele. Succesiunea de evenimente n rspunsul celular n inflamaie include: pavimentarea, migrarea, chemotaxia i fagocitoza. 4.1.3.1 Pavimentarea Eliberarea de mediatori chimici (de ex. histamina, leucotriene, kinine, citokine) induc creterea expresiei moleculelor de adeziune la suprafaa leucocitelor i celulelor endoteliale (selectine P selectine, E-selectine; intergrine). Pe msur ce acest fenomen se produce, ncepe fenomenul de marginaie leucocitar, adic leucocitele ncep s se deplaseze de-a lungul pereilor vaselor de snge. n mod normal leucocite sunt slab legate, astfel nct sunt uor detaabile n cazul n care nu sunt activate. Activarea ns, crete afinitatea pentru receptorii de pe suprafaa celulelor endoteliale, legturile devenind mai puternice. 4.1.3.2 Migrarea i chemotaxia Migrarea este un mecanism prin care leucocitele extind pseudopode, trec prin pereii capilarelor prin micri ameboide i migreaz n esuturi. Migrarea leucocitelor poate fi nsoit uneori i de o extravazare a hematiilor. Dup ce au ieit din capilare, leucocitele se mic prin esuturi ghidate de citokinele secretate, de resturile bacteriene i celulare, precum i de fragmentele de complement (C3a, C5a). Procesul prin care leucocitele migreaz, ca rspuns la un semnal chimic se numete chemotaxie. 4.1.3.3.Fagocitoza n ultima etap a raspunsului celular, neutrofilele i macrofagele vor ngloba i degrada bacterii i resturi celulare ntr-un proces numit fagocitoz (Fig. 2). Fagocitoza implic trei etape distincte: o Aderen i opsonizare o n cazul n care antigenul este legat cu anticorpi sau cu complementul, aderarea sa va fi crescut. Acest proces se numete opsonizare. o Internalizare o Distrugere intracelular cu ajutorul enzimelor, a speciilor rective, toxice de oxigen i azot, produse pe ci metabolice oxigen-dependente (oxid nitric, peroxid de hidrogen, acid hipocloros).

Fig. 2. Fagocitoza 4.2 Modificri metabolice 4.2.1 Metabolismul proteinelor o Metabolismul proteinelor este crescut - distrugerea celular, produii metabolici formai duc la o cretere a presiunii osmotice n spaiul interstiial, care atrage ap i contribuie la producerea exudatului inflamator i a edemului (tumefiere - tumor); o Catabolismul musculaturii scheletice, furnizeaz aminoacizi care pot fi utilizai n susinerea rspunsului imun i pentru procesele reparatorii tisulare; 4.2.2 Metabolismul glucidic o Utilizarea anaerob a glucozei este crescut din cauza hipoxiei cu formare de acid lactic i piruvic; 4.2.3 Metabolismul lipidic o Creterea formarea de corpi cetonici i de acizi grai 4.2.4 Metabolismul mineral o Crete concentraia K + extracelular 4.2.5 Echilibrul acido-bazic o Acidoz metabolic (corpi cetonici, acid lactic) Evenimentele din inflamaie Etapa I: n urma unei injurii, sunt produse citokine locale cu scopul de a induce un rspuns inflamator, de a promova vindecarea i de a recruta celulele sistemului reticulo-endotelial. Etapa II: Cantiti mici de citokine sunt puse n circulaie pentru a mbunti rspunsul local. Acest lucru duce la stimularea factorilor de cretere i recrutarea de macrofage si trombocite. Acest rspuns este de obicei bine controlat printr-o scdere a mediatorilor proinflamatorii i prin eliberarea de antagoniti endogeni. Scopul este homeostazia. Etapa III: Dac homeostazia nu este restabilit, apare o reacie sistemic semnificativ. Eliberarea masiv de citokine are mai degrab efect distructiv dect protectiv. O consecin a acestui fapt este

activarea a numeroase cascade umorale i activarea sistemului reticulo-endotelial cu pierderea ulterioar a integritii vaselor. n cazuri severe pot s apar chiar insuficiene de organ. 4.3 Repararea tisular Obiectivul principal al procesului de vindecare este de a umple golul creat prin distrugerea esutului i de a restabili continuitatea i structura prii vtmate, adic restitutio ad integrum. Concomitent cu leziunea tisular, la periferia procesului inflamator ncepe procesul de reparare. Proceselor reparatorii sunt: o Proliferarea celulelor o Proliferarea esutului conjunctiv o Angiogeneza (vase de snge de neoformaie) o Drenajul limfatic al exudatului format o Fagocitoza esuturile lezate sunt reparate prin regenerarea celulelor parenchimatoase sau prin reparare cu esut conjunctiv (esutul cicatricial nlocuiete celulele parenchimatoase i poate duce la tulburri funcionale ale organelor prin fibrozarea acestora). Mediatorii chimici i factorii de cretere orchestreaz procesul de vindecare. Unii factori de cretere acioneaz ca chemoatractani, favoriznd migrarea leucocitelor i a fibroblatilor spre locul leziunii, iar alii acioneaz ca mitogeni, determinnd proliferarea crescut a celulelor care particip la procesul de vindecare (de exemplu, factorul de crestere derivat din trombocite, eliberat din trombocitele activate, atrage leucocitele i acioneaz ca un factor de cretere pentru vasele de snge i fibroblati). Fibroblatii i celulele endoteliului vascular ncep s prolifereze pentru a forma un tip specializat de esut moale, de culoare roz, granular, numit esut de granulaie. Acest esut servete ca fundament pentru dezvoltarea esutului cicatricial. Este fragil i sngereaz cu uurin, din cauza numeroaselor capilare nou dezvoltate. Vasele de snge nou formate sunt permeabile i permit proteinelelor plasmatice i leucocitelor s treac n esuturi. Aproximativ n acelai timp, celulele epiteliale de la periferia leziunii ncep s se regenereze i s se deplaseze spre centrul leziunii, formnd un strat de suprafa nou. Pe msur ce faza proliferativ avanseaz, se produce o acumulare continu de colagen i proliferarea fibroblatilor. Sinteza de colagen atinge un vrf n termen de 5 pn la 7 zile i continu pentru mai multe sptamni, n funcie de mrimea leziunii. n a doua sptmn, leucocitele au prrsit n mare parte zona, edemul diminu. 4.3.1 Factori ce afecteaz vindecarea 4.3.1.1 Malnutriia Deficiena de proteine prelungete faza de vindecare, afecteaz proliferarea fibroblatilor, sinteza de colagen, sinteza proteinelor matriciale, angiogeneza, i remodelarea. Carbohidraii sunt necesari ca surs de energie pentru leucocite. Lipidele sunt componente eseniale ale membranelor celulare i sunt necesare pentru sinteza de noi celule. Vitaminele A i C s-au dovedit a juca un rol esenial n procesul de vindecare. Vitamina C este necesar i pentru sinteza colagenului. Vitamina A are funcii n stimularea i sprijinirea epitelizrii, formarea capilarelor i sinteza de colagen.

Vitaminele B sunt cofactori importani n reacii enzimatice care la rndul lor contribuie la procesul de vindecarea. Vitamina K are un rol indirect n vindecarea rnilor prin prevenirea tulburri lor de sngerare. 4.3.1.2 Fluxului de snge i oxigenul disponibil Fluxul de snge i oxigenul disponibil pot fi alterate n cazul existenei altor afeciuni preexistente. Oxigenul molecular este necesar pentru sinteza colagenului. A fost demonstrat faptul c, chiar i o lips temporar de oxigen poate duce la formarea de colagen mai puin stabil. Leziunile unui esut ischemic se infecteaz mai frecvent. Polimorfonuclearele i macrofagele au nevoie de oxigen pentru distrugerea microorganismelor. 5. Stingerea procesului inflamator Rspunsul inflamator trebuie s se sting atunci cnd nu mai este necesar, pentru a preveni deteriorarea inutil a esuturilor "spectator". Altfel procesul poate deveni cronic, iar distrugerea celular continu. Rezoluia procesului inflamator are loc prin mecanisme diferite n diferite esuturi. Mecanisme care servesc la stingerea inflamaiei includ: o Timp de njumtire scurt al mediatorilor inflamatori in vivo; o Producia i eliberarea factorului de cretere (TGF) beta din macrofage; o Supresia unor molecule pro-inflamatorii, cum ar fi leucotrienele; o Stimularea moleculelor anti-inflamatorii, cum ar fi antagoniti ai receptorilor pentru factorul de necroza tumoral, IL-1; o Apoptoza celulelor pro-inflamatorii; o IL-4 i IL-10 sunt citokine responsabile pentru reducerea produciei de TNF-alpha, IL-1, IL-6 i IL-8. 5.1 Producia de lipoxine anti-inflamatorii Dovezile actuale sugereaz c exist un program activ, coordonat de rezoluie a procesului inflamator, iniiat n primele ore dup ce raspunsul inflamator ncepe. Dup intrarea n esuturi, granulocitele determin comutarea sintezei din acid arahidonic spre sintez de lipoxine, care iniiaz secvena de stingere a inflamaiei. Recrutarea de neutrofile nceteaz i moartea programat (apoptoza) este activat. Aceste evenimente coincid cu biosinteza, din acizi grai omega-3 polinesaturai, de rezolvine i protectine, care scurteaz critic perioada de infiltrare cu neutrofile prin iniierea apoptozei. Ca urmare, neutrofilele apoptotice vor fi fagocitotate de ctre macrofage, ceea ce duce la clearanceul zonei i eliberarea de citokine anti-inflamatorii i reparatorii, cum ar fi factorul de transformare 1. Programul anti-inflamator se ncheie cu plecarea macrofagelor prin vasele limfatice. 6. Manifestri sistemice ale inflamaiei n condiii optime, rspunsul inflamator rmne limitat la o zon localizat. n unele cazuri reacia local poate fi nsoit de manifestari sistemice pe msur ce mediatorii inflamatori sunt pui n circulaie. Manifestrile sistemice ale inflamaiei sunt: o Reacia de faz acut o Febr 8

o Sindromul rspunsului inflamator sistemic care se prezint cu manifestari sistemice severe ale sindromului inflamator. 6.1 Reacia de faz acut De obicei, ncepe n termen de ore sau zile de la debutul de inflamaiei sau infeciei i include: o Modificri ale concentraiilor proteinelor plasmatice - ficatul crete n mod dramatic sinteza proteinelor de faz acut, ca de exemplu fibrinogenul i proteina C reactiv o Viteza de sedimentare a hematiilor este crescut o Febr o Numrul de leucocite crete o Se intensific catabolismul muchilor scheletici o Balan negativ de azot Aceste rspunsuri sunt generate dup eliberarea de citokine, IL-1, IL-6, TNF. Aceste citokine afecteaz centrul de termoreglare din hipotalamus i produc febr. IL-1 precum i alte citokine determin o cretere a numrului de neutrofile, precum i prezena n circulaie a formelor imature a neutrofilelor prin stimularea produciei lor n mduva osoas. PGE este implicat n producerea febrei. Letargia, o trstur comun a rspunsul din faza acut, este rezultatul aciunii IL-1 i TNF asupra sistemului nervos central. 7. Evoluia procesului inflamator 7.1. Rezoluia procesului inflamator Acest lucru nseamn restaurarea complet a esutului inflamat. n situaiile n care inflamaia limitat sau de scurt durat rezoluia este de obicei rezultatul. 7.2. Fibroz Cnd distrugerea sau deteriorarea tisular este extins ori esuturile sunt n imposibilitatea de a se regenera, organismul nu poate regenera complet zona afectat. Vor apare zone de cicatrizare fibroas, formnd o cicatrici compuse n principal din colagen. Cicatricea nu va conine structuri specializate i prin urmare, pot s apar.insuficiene funcionale. 7.3. Formarea unui abces Abcesul reprezint o cavitate care conine puroi, un fluid opac format din leucocite moarte, bacterii i resturi rezultate din celulele distruse. 7.4. Inflamaia cronic n cazul n care agentul patogen persist, inflamaia acut se va transforma n inflamaie cronic. Acest proces, marcat de o inflamaie de durat (luni sau chiar ani), poate duce la formarea unei leziuni cronice. Inflamaia cronic se caracterizeaz prin prezena dominant a macrofagelor, limfocitelor n esutul lezat. Aceste celule sunt puternici ageni de aprare ai organismului, dar deoarece elibereaz toxine (inclusiv specii reactive de oxigen) sunt duntoare esuturilor acionnd ca i ageni invadatori. n consecin, inflamaia cronic este aproape ntotdeauna nsoit de distrugerea esutului.

Un proces inflamator cronic, infecios sau nu, reprezint o stimulare antigenic continu pentru organism care se poate solda cu apariia unor afeciuni autoimune. Procesele inflamatorii cronice nu cedeaz la AINS, fiind necesar corticoterapia pentru stingerea lor.

10