|l2lOLOGlA 8l8J|VuLul lVuN

Dr. loooo 8toIoooscc

lVuNlJAJ|A
Definitie:
1. condi[ie in care organismul, in contact cu un
agent patogen (microbian sau de alta natura) nu
contracteaza in mod specific starea patologica
(boala) indusa de agentul patogen respectiv,
2.totalitatea mecanismelor de aparare
impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti), a structurilor nonself si a
structurilor self modificate.
lVuNlJAJ|A lNNA8CuJA N|8l|Cl|lCA
structuri si mecanisme cu rol protector
(tegumente, mucoase, enzime din secretii
exocrine - lizozimul, bactericidina), pHul
secretiei gastrice, temperatura corpului ce
ofera conditii precare de dezvoltare unor
microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea
germenilor anaerobi, nivelul cortizolemiei ce
influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta
la infectii.
lVuNlJAJ|A lNNA8CuJA 8l|Cl|lCA
kezistenta prezenta la nastere unui organism
fata de anumiti agenti microbieni care il
particularizeaza de alte organisme din aceeasi
populatie sau specie, sensibile la actiunea
acelor agenti microbieni.
Atunci cind rezisten[a caracterizeaza to[i
membrii unei specii, aceasta nu este o condi[ie
de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a
speciei, sau lipsa de agresivitate a agentului
microbian.
lVuNlJAJ|A DOlNDlJA
condi[ia organismului care prezinta o stare de
rezisten[a specifica fa[a de un anumit agent patogen
microbian. Aceasta rezisten[a se poate instala ACT!v,
ca !NUN!TATE NATURALA, in urma contactului cu
diferite microorganisme, sau ART!F!C!ALA, in cazul
administrarii de antigene sub forma vACC!NUR!LOR.
!NUN!TATEA NATURALA DOB!ND!TA !N NOD PAS!v:
este consecutiva pasajului anticorpilor materni la fat.
!NUN!TATEA DOB!ND!TA ART!F!C!AL: se poate
instala in mod pasiv, in urma administrarii de seruri
imune sau anticorpi preforma[i.
ANJlG|NuL
|ste orice molecula de origine endogena sau exogena,
recunoscuta de un organism ca nonself, impotriva careia se
declanseaza RASPUNS !NUN specific umoral (productie de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii).
Definirea unei molecule de antigen implica si capacitatea sa
de a interactiona specific cu efectorii raspunsului imun:
anticorpi sau celule efectorii.
Noleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu
masa moleculara relativ mare (Nr > 10000D), dar pot
functiona ca Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar
molecule de sinteza cu Nr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele
polizaharidice, lipidice, acizi nucleici sau moleculele organice
de sinteza. Cind in mod accidental sint recunoscute ca Ag si
moleculele normale ale propriului organism, se instaleaza
autoimunitatea.
kA8luN8uL lVuN
lmplica in mod absolut necesar stimularea i
proliferarea limfocitelor antigenspecifice i
sinteza unor molecule de recunoatere a
antigenului, reprezentate de anticorpi i/sau
receptori membranari.
O substan[a este antigenica daca ea
declaneaza un raspuns imun i reac[ioneaza
specific cu anticorpii sau receptorii membranari
aparu[i in timpul raspunsului imun.
kA8luN8uL lVuN 8|Cv|NJ|
Raspunsul imun se deruleaza in trei secven[e:
1.Selec[ia clonala este etapa in care sint selectate de catre
antigen doar acele limfocite capabile sa recunoasca antigenul,
denumite limfocite antigenspecifice.
O clona limfocitara este o popula[ie de limfocite capabila sa
recunoasca un singur tip de antigen, datorita prezen[ei pe
suprafa[a membranei celulare a unui singur tip de receptor
pentru antigen.
.Activarea clonala: activarea metabolismului intermediar
al limfocitelor selectate,
.Expansiunea clonala: proliferarea celulelor selectate i
activate metabolic, consecin[a: creterea numarului
limfocitelor din clona stimulata de antigen.
Antigenul: caracter imunogen, imunogenitatea este
complementara unei alte calita[i a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reac[iona specific numai cu
receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii
membranari, aparu[i ca urmare a stimularii antigenice a
celulelor.
!munogenitatea depinde de rigiditatea moleculei de antigen,
de persistenta epitopilor in organism si de exprimarea
acestora, astfel incit sa fie accesibili receptorilor pentru Ag de
pe membrana celulelor sistemului imun.
Antigenele se impart in doua categorii: antigenele complete
sau imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
!munogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i
specificitate. Ele sint timodependente i timoindependente.
ANJlG|N| COVlL|J|
ANT!CENELE CONPLETE T!NODEPENDENTE
declaneaza fie raspuns imun de tip celular, (R!C), fie
raspuns imun de tip umoral (R!U), apari[ia
raspunsului imun este condi[ionata de implicarea
L!NFOC!TELOR T HELPER (LTH) intrun proces
complex de cooperare intercelulara. Najoritatea
antigenelor apar[in acestei categorii, fiind de natura
proteica.
ANT!CENELE CONPLETE T!NO!NDEPENDENTE sint
capabile sa declaneze doar R!U, ele stimulind direct
limfocitele B, independent de prezen[a LTH. Ele
reprezinta o categorie minoritara de antigene.
ANJlG|N| lNCOVlL|J|
ANT!CENELE !NCONPLETE (haptenele) sint
substan[e cu greutate moleculara mica sau foarte
mica, incapabile sa declaneze un raspuns imun in
lipsa cuplarii cu o macromolecula complexa i
intens imunogena, denumita purtator sau carrier.
Haptenele au numai specificitate, nu i
imunogenitate.
Un antigen complet este alcatuit dintro
componenta haptenica, responsabila de
specificitatea antigenului, denumita determinant
antigenic i de o componenta carrier, intreg
ansamblul haptenacarrier fiind responsabil de
imunogenitatea antigenului.
D|J|kVlNANJl ANJlG|NlCl
Determinan[ii antigenici sint subcomponente ale Ag,
care structural sint de doua tipuri: 1.liniari sau
secven[iali i .conforma[ionali.
Cei liniari sint alcatui[i din lan[uri scurte de aminoacizi
(812), dispui succesiv in lan[ul peptidic i recunoscu[i
doar de limfocitele T, dupa prelucrarea antigenelor
integrale de catre celulele prezentatoare de antigen
(CPA).
Determinan[ii antigenici conforma[ionali sint alcatui[i
din grupuri de 812 aminoacizi ce apar[in unor regiuni
diferite ale lan[ului peptidic sau chiar unor lan[uri
diferite, afla[i in proximitate datorita unor pun[i
disulfurice sau unor legaturi necovalente. Ei sint
recunoscu[i doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.
D|J|kVlNANJl ANJlG|NlCl |||CJOkl
FUNCT!ONAL : determinan[ii antigenici sint de tip efector i
de tip imunoreglator.
eterminan[ii antigenici efectori: pot fi de tip
- conforma[ional, cind sint recunoscu[i numai de limfocitele B
i declaneaza R!U (determinan[i antigenici B), sau de tip
- liniar sau secven[ial, cind sint recunoscu[i de limfocitele T
citotoxice (LTC) i induc R!C (determinan[i antigenici C).
Determinan[ii antigenici imunoreglatori:
- sint implica[i in controlul intensita[ii raspunsului imun
declanat,
- sint recunoscu[i de limfocitele T helper care amplifica
raspunsul imun declanat (determinan[i antigenici H), sau de
limfocitele T supresoare (determinan[i antigenici S), care
limiteaza sau chiar sisteaza raspunsul imun declanat.
Antigenele alcatuite predominent din determinan[i
efectori (B sau C) i determinan[i reglatori H se
comporta ca imunogene, iar antigenele alcatuite
predominent din determinan[i antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in
procesul de toleranta imuna.
Antigenele sint caracterizate de imunogenitate,
specificitate i de imunomodulare, proprietate prin
care antigenul este implicat in decizia asupra
tipului de raspuns imun indus i a intensita[ii
acestuia.
Determinan[ii antigenici efectori sint recunoscu[i
de limfocite extrem de mult diversificate (zeci de
milioane de clone limfocitare diferite).
D|J|kVlNANJl ANJlG|NlCl
lVuNOk|GLAJOkl
eterminan[ii antigenici imunoreglatori sint implica[i in
supravegherea raspunsului imun indus. Aceasta categorie
include determinan[ii antigenici H, care sint recunoscu[i de
catre limfocitele T helper cu rol de amplificare a raspunsului
imun declanat i determinan[ii antigenici S, care sint
recunoscu[i de catre limfocitele T supresoare, cu rol de
limitare sau chiar sistare a raspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie sa fie o substan[a
perceputa ca nonself sau straina. Cel mai frecvent,
antigenele sint percepute ca nonself daca provin din
organisme diferite pe scara filogenetica. Antigenul este cu atit
mai imunogen cu cit are o structura mai complexa i este
prelucrat de catre CPA. Tipul de raspuns imun indus de un
imunogen i amploarea acestuia sint condi[ionate genetic de
haplotipul de gene NHC motenite.
Patrunse in organism, antigenele complete tranziteaza
[esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare
(splina i ganglionii limfatici). Antigenele T independente
ajunse in splina i ganglionii limfatici declaneaza R!U, ca
urmare a activarii directe a limfocitelor B.
Antigenele T dependente sint captate la nivel tisular de
diferite CPA. Acestea le transporta preponderant pe cale
limfatica la organele limfoide secundare (splina, ganglionii
limfatici, [esutul limfoid). Aici, ele sint prezentate sub forma
unor fragmente ale determinan[ilor antigenici (denumite
epitopi) limfocitelor B sau T, raspunsul imun indus putind fi
de natura umorala sau celulara, in func[ie de natura
imunogenului.
OkGANl2Ak|A 8l8J|VuLul lVuN
Sistemul imun cuprinde doua compartimente:
1.compartimentul central: alcatuit din maduva
hematogena (unde se produc i matureaza limfocitele B i se
produc limfocitele T) i din timus, sediul maturarii limfocitelor
T i
.compartimentul periferic: reprezentat de [esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alcatuiesc
[esutul limfoid capsulat i reprezinta sediul derularii celei mai
mari par[i a raspunsului imun. Ariile timodependente ale
organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite
T, sint: paracortexul ganglionar si stratul limfoid periarteriolar
intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de limfocite
B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul
periarteriolar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in
aglomerari denumite foliculi. ]esutul limfoid necapsulat este
localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la nivel
cutanat.
C|LuL|L| lVlLlCAJ| lN k|ALl2Ak|A
kA8luN8uLul lVuN
Celulele din singele periferic implicate in geneza raspunsului
imun se regasesc in formula leucocitara astfel: neutrofile
62, eozinofile 2,3, bazofile 0,4, monocite S,3,
limfocite 30. Dintre acestea, unele indeplinesc rol de celule
prezentatoare de antigen, i sint profund implicate in diverse
etape ale raspunsului imun, iar altele au rol auxiliar in acest
proces, fiind implicate insa in tipuri particulare de raspuns
imun, cum este apararea antiparazitara in cazul eozinofilelor
sau reac[iile de tip alergic in cazul bazofilelor i mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se impart in doua categorii,
in func[ie de eficacitatea lor. CPA profesionale sint
reprezentate de macrofage, celulele dendritice i limfocitele
B. Din categoria CPA ocazionale fac parte neutrofilele, celulele
endoteliale, celulele epiteliale i epidermice.
VACkO|AG|L|
NACROFACELE sint celule produse la nivelul maduvei
hematogene. Forma circulanta a acestora e reprezentata de
monocite, care dupa ce tranziteaza pentru numai 1224 de
ore torentul circulator, ajung in [esuturi, prin traversarea
peretelui capilar prin diapedeza, ele fiind atrase de o serie de
factori chemotactici. Natura[ia macrofagelor se realizeaza
intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise. n
aceasta calitate, macrofagele capteaza antigenele
corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazi[i de mici
dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputind capta antigenele solubile.
Nacrofagele se intilnesc in alveolele pulmonare, splina,
ganglionii limfatici, maduva hematogena, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinoviala (celulele A sinoviale),
[esutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale),
creier (celulele microgliale).
Dupa captare, macrofagele endociteaza antigenele
captate in decursul procesului de fagocitoza, proces
ce consuma energie i necesita apari[ia unor
modificari citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizata direct, sau poate fi mult
amplificata ca urmare a procesului de opsonizare,
proces care implica prezen[a opsoninelor. Aceste
substan[e sint prezente in plasma i in ser, legate de
elementele particulate imunogene ele le confera
acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoza.
Opsoninele identificate in ser sint: produii de clivare
a componentelor complementului (C3b, CSb),
imunoglobulinele (!gC1 i !gC3, !gC4, !gC2 i !gA).
Nacrofagele capteaza
antigenele corpusculare opsonizate prin componenta
C3b a complementului, datorita receptorilor pentru
complement CR,
antigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul
!gC, datorita receptorilor FcR,
-antigene neopsonizate, deoarece macrofagele au
pe membrana lor receptori pentru anumite oligozaharide
prezente in structura peretelui bacterian, aa cum sint
manoza i fucoza (F/NR),
- in timpul procesului de fagocitoza, realizeaza
prelucrarea antigenelor endocitate sub ac[iunea
echipamentului enzimatic extrem de bogat al
lizozomilor,
in urma prelucrarii antigenului rezulta fragmente
denumite epitopi, singurii conserva[i dintre acetia
fiind cei mai imunogeni, denumi[i epitopi
imunodominan[i, pastrarea unei mici par[i din epitopii
selecta[i i eliberarea lor in etape succesive contribuie
la intre[inerea in timp a raspunsurilor imune, cea mai
mare parte dintre epitopii selecta[i sint cupla[i cu
moleculele complexului major de histocompatibilitate
NHC!! situate pe membrana macrofagelor i
prezentati limfocitelor T, in cadrul unui proces de
cooperare intercelulara, un element cheie in derularea
acestui proces este constituit de recunoaterea
epitopilor prezenta[i de macrofag in asociere cu
moleculele NHC!! de catre limfocitele T helper (TH)
din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de
bogat.
Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoza produc
o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid
(produs prin captarea de catre oxigenul molecular a unui
electron in plus), apa oxigenata, radicalul hidroxil, oxigenul
atomic (unul dintre electroni se deplaseaza pe o orbita cu
energie mai mare). To[i aceti produi sint foarte instabili i
au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Nacrofagele secreta o serie de substan[e cu diverse roluri in
organism: factorul de necroza tumorala (TNF), pirogeni
endogeni precum interleukina 1 i interleukina 6 (!L1 i !L6),
componente ale complementului (de la C1 la CS, properdina,
factorii B, D, !, H).
Nacrofagele elibereaza, de asemenea, diferite proteine
plasmatice i factori ai coagularii, interferon (!FN),
enzime hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metaboli[i ai
acidului arahidonic.
C|LuL|L| D|NDklJlC|
CELULELE DENDR!T!CE sint celule produse de maduva
hematogena, de unde migreaza spre diferite [esuturi.
CARACTER!ST!C!: prezen[a de pseudopode in stare
de repaos cu anumite particularitati: sint extrem de
numeroase, sub[iri, efilate sau foarte lungi, depaind
de citeva ori diametrul celulei, fapt ce le confera un
aspect asemanator celulelor dendritice din sistemul
nervos central.
Aceste celule sint CPA datorita prezen[ei pe suprafa[a
lor a receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si
FcR) i a moleculelor de prezentare a antigenului,
mai ales de tip NHC!!.
N|uJkO|lL|L|
NEUTROF!LELE reprezinta 3S din granulocitele circulante. Au durata de
via[a scurta (23 zile), comparativ cu sistemul monocitomacrofagic, ale
carui componente pot persista ani i au proprieta[i asemanatoare acestora:
margina[ia: este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat de
receptori ai neutrofilului i liganzi prezen[i pe suprafa[a celulelor endoteliale
i ini[iat de chemoatractan[i ai neutrofilului (factori chemotactici) precum
interleukina 8 (!L8),
1iape1eza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului la limita
dintre doua celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pentru antigene,
neutrofilele joaca un rol important in inflama[ia acuta, intervenind
impreuna cu anticorpii i complementul in realizarea protec[iei impotriva
microorganismelor.
Agen[ii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (CSa),
factori deriva[i din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori deriva[i
din alte tipuri de leucocite, bacterii i trombocite.
Neutrofilele con[in un intreg arsenal de proteine stocate in doua tipuri de
granula[ii lizozomale:
granula[iile primare azurofile con[in hidrolaze acide, mieloperoxidaza i
lizozim (muramidaza), granula[iile secundare (specifice) con[in lactoferina,
lizozim i proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i
proteina inductoare a permeabilita[ii bacteriene (BP! - bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru frac[iunea Fc a !gC (FcR), prin
intermediul carora pot fi activate de complexe imune, intervenind
astfel in mecanismul declanarii hipersensibilita[ii de tip !!!.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUCN
(colonyformingunitgranulocyte macrophage - unitate formatoare
de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din celula stem
pluripotenta. Nieloblatii deriva[i din acest precursor comun devin
promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaza i ajung in
circula[ie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferen[ieri celulare, apar modificari
ale markerilor de suprafa[a celulari: CFUCN exprima molecula
NHC!! i CD38 pe suprafa[a lor, in timp neutrofilul exprima CD13,
CD14, CD1S. Un element important in activitatea neutrofilului
(fagocitoza i chemotaxia) desfaurata in prezen[a opsoninelor este
interac[iunea directa cu microorganismele sau/i citokinele eliberate
in timpul raspunsului imun.
|O2lNO|lL|L|
EOZ!NOF!LELE:celule cu slabe performan[e fagocitare care
reprezinta 2S in formula leucocitara a singelui periferic. Ele
sint totui capabile de a distruge microorganisme endocitate
i joaca un rol important in apararea antiparazitara.
Necanismul de ac[iune impotriva parazi[ilor implica
fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces in urma
caruia este eliberat con[inutul granulelor in mediul
extracelular. Acest proces poate fi declanat i de al[i stimuli.
Nu sint celule prezentatoare de antigen, eozinofilul fiind
implicat in limitarea procesului inflamator i reducerea
migrarii neutrofilelor in focarul inflamator datorita eliberarii de
histaminaza i arilsulfataza, inactivatorii substan[elor cu efect
proinflamator eliberate de mastocite.
A2O|lL|L| 8l VA8JOClJ|L|
BAZOF!LELE S! NASTOC!TELE: celule implicate in
realizarea raspunsului imun, dar nu sint celule
prezentatoare de antigen.
Bazofilele sint foarte pu[in numeroase in singele
periferic, ele reprezentind numai 0,2 din leucocitele
circulante.
Nastocitele sint celule extrem de asemanatoare
bazofilelor din punct de vedere func[ional, se gasesc
doar la nivelul mucoaselor i [esutului conjunctiv, fiind
clasificate din acest motiv in doua categorii: mastocite
ale mucoaselor (NNC - mucosa mast cell) i
mastocite ale [esutului conjunctiv (CTNC - conective
tissue mast cell). Prima categorie pare Tdependenta,
in timp ce cea de a doua categorie de mastocite
prolifereaza independent de limfocitele T.
Bazofilele i mastocitele con[in granula[ii bogate in heparina,
leucotriene, histamina i factorul chemotactic pentru eozinofile al
anafilaxiei (ECFA). Stimulul degranularii bazofilelor i mastocitelor
este cel mai frecvent un antigen capabil sa declaneze reac[ii
alergice, adica un alergen. Pentru declanarea acestui tip de
raspuns imun, alergenul interac[ioneaza prin intermediul !gE situate
la suprafa[a bazofilelor i mastocitelor care exprima receptori
pentru frac[iunea Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Nediatorii
elibera[i astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice
alergiei.
L!NFOC!TELE B pot juca rolul de CPA, datorita prezen[ei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,
pt.complement CR, si pt.!gC FcR, precum i a moleculelor
NHC!!, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.
Caracteristica limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.
VOL|CuL|L| lk|2|NJAJOAk| D|
ANJlG|N
Cele doua tipuri de molecule prezentatoare de antigen, NHC!
i NHC!! sint sintetizate sub strictul control al unui grup de
gene situat pe bra[ul scurt al cromozomului 6.
Noleculele NHC!: prezente pe suprafa[a tuturor celulelor din
organism, cu excep[ia eritrocitelor. Ele sint specializate in
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute in
decursul cooperarii intercelulare de catre limfocitele T
citotoxice i supresoare, care au pe suprafa[a lor molecula
CD8 i sint implicate in reac[ia de respingere a grefei.
Noleculele NHC!!: prezente numai pe suprafa[a celulelor
implicate in geneza raspunsului imun, aa cum sint CPA,
limfocitele B, limfocitele T. Ele sint specializate in prezentarea
antigenelor exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de
pe membrana limfocitului T helper.
lOluLAJllL| LlV|OClJAk|
LlV|OClJ|L| J
L!NFOC!TELE T reprezinta o clasa celulara foarte
heterogena,in cadrul careia se descriu patru
subclase de limfocite T: helper, citotoxice,
supresoare i contrasupresoare. Aceasta
clasificare nu corespunde integral realita[ii, ea
bazinduse pe diferen[ierea fenotipica a
subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate
limfocitele T CD4 sint helper, unele fiind citotoxice
sau chiar supresoare, aa cum nici toate celulele
CD8 nu sint exclusiv citotoxice sau supresoare,
unele avind comportament de tip helper, dovedit
prin factorii solubili secreta[i.
Limfocitele T: reprezinta 6080 din totalul limfocitelor
periferice i au o durata de via[a mare (ani, zeci de ani), ele
fiind intens recirculate. Pe suprafa[a lor se disting trei categorii
de receptori:
1.receptori pentru recunoaterea antigenica, i anume: TCR
(T cell receptor), complexul CD3 (CD = clasa de diferen[iere)
cu rol in recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat
de CPA, CD4 sau CD8 care sint coreceptori implica[i in
recunoaterea moleculelor prezentatoare de antigen NHC,
.receptori cu rol accesor in activarea limfocitelor T: CD28,
CD4S, CD2S,
.receptori cu rol in adeziunea intercelulara: CD2,
CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul dupa structura
primara a determinantului antigenic, spre deosebire
de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc
antigenele dupa structura lor spa[iala. Ele recunosc
numai antigenele expuse asociat de moleculele NHC
pe suprafa[a CPA.
Clasificare fenotipica:
- limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+),
- limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+),
- limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28).
Activarea limfocitelor T: este realizata numai de antigenele T
dependente, in cadrul unui proces ce necesita in mod
obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit
este de tip bidirec[ional, ambele celule activinduse reciproc.
Activarea limfocitului T de catre CPA este anterograda, ea
derulinduse in sensul prezentarii antigenului. Activarea
limfocitului este realizata prin intermediul unor semnale
activatoare transmise spre citoplasma. Drept urmare, au loc
activarea metabolica, expansiunea clonala precum si
producerea de !L (LTH) sau de mediatori implicate in
distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre
CPA, care este activata. Ea se desfaoara in sens invers fa[a
de prezentarea antigenica. Acest tip de activare se realizeaza
prin eliberarea de catre limfocitul T a !L4 i/sau a !FN
Efectul acestor substan[e este cel de a stimula exprimarea pe
suprafa[a CPA a moleculelor NHC!!, ceea ce sporete
capacitatea de prezentare a antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfaoara in doua
etape, prima fiind antigenindependenta, iar cea
de a doua antigendependenta. n timpul primei
etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i
intime intre suprafe[ele membranare ale CPA i
limfocitele T. Cea de a doua etapa consta in
stabilirea unor legaturi intre complexul
epitop/NHC de pe suprafa[a CPA i binomul
TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafa[a
limfocitului T.
O mica parte dintre limfocitele T efectorii sint
pastrate in diverse sectoare ale organelor
limfoide, ele fiind celule cu memorie.
LlV|OClJ|L|
L!NFOC!TELE B reprezinta 1S20 din totalul
limfocitelor periferice. Ele sint pu[in recirculate i
au durata scurta de via[a. Najoritatea sint
distribuite in cortexul ganglionilor limfatici i in
pulpa alba a splinei, unde alcatuiesc foliculii
limfoizi. Pe suprafa[a membranei limfocitelor B
exista aceleai categorii de receptori, ca i in cazul
limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea
antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol
accesor in activarea metabolica a limfocitelor B,
(CD4S i CD2S) i receptori de adeziune
intercelulara.
Limfocitele B
- recunosc antigenele solubile dupa structura spa[iala a
determinan[ilor antigenici,
- nu necesita prezen[a i implicarea CPA in declanarea
raspunsului imun,
- dupa stimularea antigenica, limfocitele B parcurg etapele
ciclului celular in mod asemanator cu limfocitele T, devenind
limfoblati B, a caror principala caracteristica este prezen[a unui
mare numar de molecule NHC!! pe suprafa[a membranei celulare,
fapt ce le confera posibilitatea de a func[iona ca CPA,
- celulele rezultate in urma diviziunilor celulare devin limfocite B
efective, adica plasmocite, cu directa implicare in derularea i
finalizarea raspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline, o mica
parte dintre ele trec in rezerva ca limfocite B cu memorie, in
anumite sectoare din organele limfoide secundare.
kA8luN8uL lVuN uVOkAL (klu}
- este declanat de antigenele Tdependente,
- necesita cooperarea a trei categorii celulare: CPA,
limfocitele T helper i T supresoare, (cu rol imunoregulator) i
limfocitele B efectorii.
- parcurge doua etape, prima cu efect activator, derulata
dinspre CPA spre limfocitele B, care activate devin plasmocite
producatoare de anticorpi i a doua etapa cu efect inhibitor
sau de control, care limiteaza raspunsul imun eficient la
minimul necesar,cea de a doua etapa este realizata prin
intermediul unor subclase de imunoglobuline i prin activarea
limfocitelor T supresoare care limiteaza participarea
limfocitelor B i T la R!U, Nen[inerea unui echilibru stabil
intre cele doua etape ale R!U reprezinta cheia homeostaziei
R!U.
Secven[ial, derularea R!U parcurge urmatorul model:
- antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage sau
celule dendritice),
- transportat in ariile timodependente ale organelor limfoide,
este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activeaza i devin
limfoblati TH,
- acetia migreaza in alte domenii ale organelor limfoide, unde
urmeaza sa intilneasca limfocitele B cu care coopereaza,
- simultan, antigenul este transportat pe cale limfatica in zonele
bursodependente ale organelor limfoide, unde este recunoscut de
limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranforminduse in
limfoblati B ce migreaza treptat, venind in contact cu limfoblatii TH,
cu care coopereaza (direct, datorita numeroaselor molecule NHC!! de
pe suprafa[a limfoblatilor B sau indirect, prin intermediul !L2 i !L4,
eliberate de limfoblastul TH activat),
- in urma acestei cooperari, limfoblastul B este complet activat,
el devenind plasmocit producator de anticorpi specifici elibera[i in
circula[ie.
lklNCllAL|L| lNJ|kL|uklN| lVlLlCAJ|
lN klu 8lNJ lL lL ,l lL
lVuNOGLOuLlN|L|
- sint glicoproteine identificate in plasma,
lichidele intersti[iale i secre[iile organismului, care
au proprieta[i de anticorpi, ele combininduse
specific cu antigenele inductoare de raspuns imun,
- structural, imunoglobulinele (!g) sint alcatuite
din doua perechi de lan[uri, unele cu greutate
moleculara mare, denumite heavy, (H) (de tip
i %i altele cu greutate moleculara mica,
denumite light (L) (de tip sau %
Ambele tipuri de lan[uri au secven[e variabile, notate cu vH i vL i
par[i constante, notate cu CH i CL. Secven[ele variabile vH i vL
formeaza impreuna situsul de recunoatere a antigenului, cu care
acesta stabilete legaturi, denumit paratop. O molecula de !g
con[ine doua situsuri de legare a antigenului identice, capabile sa
recunoasca o unica structura antigenica, prin urmare anticorpii sint
structuri monospecifice.
Secven[ele constante ale !g sint responsabile de celelalte func[ii ale
acestora:
- activarea complementului pe calea clasica,
- ataarea la suprafa[a unor celule,
- traversarea barierei fetoplacentare.
Fragmentul ce con[ine situsul de legare a antigenului este denumit
Fab,
cel responsabil de func[iile efectoare ale moleculei de !g este
denumit Fc,
la limita acestora exista pun[i disulfidice, plasate intre lan[urile
grele in zona denumita balama".
VOL|CuLA D| lG
are o variabilitate izotipica, allotipica i idiotipica.
- variabilitatea izotipica diferentiaza membrii apartinind unor
specii diferite,
- cea allotipica se datoreaza diferen[elor genetice intraspecie,
- variabilitatea idiotipica se datoreaza prezen[ei anumitor
secven[e de aminoacizi din regiunea variabila a moleculei de !g, ce
determina capacitatea de legare a antigenului. variabilitatea idiotipica
se coreleaza cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura !g, (denumita si idiotip) implicata in
legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept
determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici
imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul R!U determina
la rindul lor aparitia de !g antiidiotip. Acest proces se deruleaza in
3S valuri succesive, astfel realizinduse o retea idiotipantiidiotip,
implicata in stimularea sau inhibarea R!U.
!munoglobulinele se impart in S clase (izotipuri), in func[ie de
particularita[ile secven[elor constante ale lan[urilor grele (CH), care
sint de tip i
lG
gC se regasesc in concentra[iile cele mai mari, ele reprezentind
7S din totalul !g circulante. Durata persisten[ei lor in lichidele
organismului poate ajunge la trei saptamini, ceea ce le confera un
grad inalt al valorii func[ionale.
Exista mai multe subclase de !gC, in func[ie de numarul de pun[i
disulfurice dintre lan[urile H: !gC1, !gC2, !gC3 i !gC4. Func[ional,
molecula de !gC con[ine doua zone distincte: por[iunea Fab, care
este situsul combinativ al moleculei de !gC i este implicata strict in
recunoaterea antigenica i por[iunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de ac[iunile biologice ale
moleculei. !gC1 reprezinta subclasa dominanta a !gC. Au rol
important in activarea complementului pe calea clasica, in realizarea
imunita[ii pasive a nounascutului.
!gC2 este un slab activator al complementului.
!gC3 este cel mai puternic activator al complementului pe calea
clasica, iar !gC4 nu este activator de complement. !gC sint implica[i
in geneza R!U secundar, ce apare incepind cu al doilea contact cu
antigenul declanator.
lV
!gN au o durata de via[a mai scurta, de 10 zile. Ele sint
alcatuite din cinci structuri asemanatoare celei apar[inind
moleculei de !gC, fiind, deci, un pentamer. Ele sint implicate
in R!U primar, declanat la primul contact cu antigenul i sint
cele mai active imunoglobuline in activarea complementului
pe calea clasica. Au ac[iune aglutinanta asupra bacteriilor i
virusurilor.
lA
!gA se gasete in ser sub forma de monomeri,
sau este secretata la nivelul mucoaselor sau in
lapte sub forma de dimeri. Au fost identificate
doua subtipuri de !gA, ce difera prin structura
lan[urilor %i %
lD
!gD este prezenta in ser cantita in cantita[i foarte
mici. Ea apare frecvent asociata cu !gN,
indeplinind func[ia de receptor pentru antigen
l|
!gE:
- prezenta in ser in cantita[i foarte mici,
- implicata in declanarea reac[iilor de
hipersensibilitate imediata.
8l8J|VuL COVlL|V|NJ
Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu
activitate enzimatica, citolitica i reglatoare care prin activare
produc chemotaxie, opsonizare i citoliza a agen[ilor patogeni.
Complementul este alcatuit din 2S30 de enzime ce sint activate in
cascada, rolurile jucate de acest sistem in cadrul R!U fiind cel de a
finaliza ac[iunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza
recunoaterea nespecifica a structurilor nonself, aceste roluri putind
fi indeplinite fie separat, fie complementar.
n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se gasete
sub forma inactiva.
Un factor al complementului odata activat, va avea drept substrat
un alt factor in forma inactiva, pe care il va activa, Conversia
enzimatica a fiecarui factor inactiv in forma sa activa este un proces
de proteoliza limitata, in urma caruia rezulta doua fragmente: un
fragment mic, notat cu a" i unul mare, notat cu b", acesta din
urma putind func[iona in cadrul cascadei de activare a
complementului ca enzima, sau cofactor (fixator pe membrana
celulara a unui alt factor).
CAL|A CLA8lCA,CAL|A ALJ|kNA
Factorii complementului sint nota[i de la C1 la C3.
Activarea complementului se face pe mai multe cai. !ni[ial au fost
descrise calea clasica i cea alterna de activare, care sint distincte
dar au o secven[a finala comuna. Evenimentul central al cascadei
complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 in
forma activa C3b, sub ac[iunea C3convertazelor.
alea clasica de activare este declanata episodic de prezen[a
complexelor imune ataate membranelor celulare i reprezinta o
achizi[ie filogenetica de data mai recenta.
alea alterna func[ioneaza continuu, cu o intensitate scazuta, care
crete atunci cind pe membranele celulare activatoare (bacteriene,
parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteaza factori ai
complementului. Aceasta cale de activare este de data filogenetica
mai veche. Calea alterna de activare a complementului (sau calea
properdinei) implica ac[iunea unor factori precum factorul B
(omologul factorului C2 al caii clasice), factorul D i factorul P sau
properdina, care intra in structura C3convertazei adevarate a caii
alterne a complementului.
CAL|A VL
A treia cale 1e activare a complementului (NBL pathway - mannose
binding lectin pathway) a fost recent descoperita. NBL este o proteina
plasmatica din familia collectinelor, ce func[ioneaza ca o lectina, fiind
singura apta sa activeze complementul.
Agen[ii patogeni capabili de a se lega de NBL sint Salmonella, Neisseria,
Candida albicans, virusuri (H!v).
Concentra[ia scazuta a NBL se asociaza cu deficite de opsonizare ce se pot
manifesta clinic prin diaree severa, hepatita cronica de tip B, infec[ia H!v i
boli autoimune.
!ndiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei
enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, NAC
(CSbC6C7C8C3), o structura complexa, tubuliforma, care se insera pe
membrana [inta pe care o perforeaza.
Ca urmare a crearii de multiple comunicari intre mediul intra i cel
extracelular, are loc alterarea profunda a gradientelor de concentra[ie
ionica de o parte i alta a membranei celulare, cu patrunderea masiva a
ionilor de Na in celula, urmata de hiperhidratarea acuta celulara, in final
producinduse liza osmotica a celulei i moartea acesteia.
Reac[iile complementului se deruleaza numai pe suprafa[a membranelor
[inta i nu pe cele self, acestea fiind protejate anticomplement prin trei
categorii de receptori.
klu. lklVAk|,8|CuNDAk|
Raspunsurile imune umorale sint:
1.primaredeclansate la primul contact cu antigenul, caracterizate
prin elaborarea de !gN, aceasta se datoreaza participarii la
generarea R!U la primul contact cu antigenul a limfocitelor THp,
care coopereaza cu CPA, limfocitele THp elaboreaza !L2, care nu
are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, drept urmare
limfocitele B stimulate produc !gN. Concentratiile de !gN sint relativ
mici, deoarece la acest prim contact antigenic participa clone
limfocitare B si TH imature si insuficient expansionate. !n plus,
timpul de al !gN este redus,
.secun1are, caracterizate prin elaborarea de !gC, deoarece la
contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa
limfocite TH2, care elaboreaza !L4, care, spre deosebire de !L2
activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia
de !gN si stimulata cea de !gC. !gC au timpul de crescut ceea ce
explica persistenta lor mai indelungata in plasma.
Controlul R!U consta in activarea limfocitelor T supresoare,
care constituie cascada supresoare. Aceasta este declansata
abea dupa declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de
a inhiba secventa de activare (efectorie) a R!U.
Cele 2 secvente ale R!U, de activare si retrocontrol sint
decalate in timp si echilibrate functional.
RASPUNSUL !NUN CELULAR
Raspunsul imun celular (R!C) este implicat in trei condi[ii
patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelulara
(micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea i
apararea antitumorala i rejetul grefelor de [esuturi sau
organe. Prin urmare, R!C joaca un rol esen[ial in
recunoaterea i indepartarea prin distrugere a doua categorii
celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin
infectare sau degenerare maligna) i celulele straine, nonself,
provenite prin transplant de [esuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor func[ii, este necesara participarea a
trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice
(LTC), celulele natural killer (NK) i celulele killer (K). Aceste
tipuri celulare recunosc celulele [inta prin mecanisme diferite,
dar le distrug prin mecanism asemanator, de citotoxicitate
extracelulara.
Limfocitele T citotoxice exprima pe suprafa[a lor cele trei categorii de
receptori: cei de recunoatere antigenica, TCR, care stabilesc
conexiuni atit cu antigenul expus, cit i cu molecula prezentatoare a
acestuia, NHC! sau NHC!!, din aceasta categorie fac parte receptorii
CD3 i CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentata de cei cu rol accesor in
activarea LTC, (CD2S, CD28 i CD4S).
Cea de a treia categorie e reprezentata de receptorii de adeziune
intercelulara, reprezentata de CD2. n func[ie de anumite
particularita[i fenotipice i func[ionale, LTC se impart in doua
categorii: LTC CD8+, care reprezinta peste 30 din totalul acestora
i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezinta sub 10 din totalul
LTC i indeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind in
matura[ia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizeaza o recunoatere imunologic specifica, dependenta de
structurile NHC!, de tip clonotip, in sensul ca fiecare clona de LTC
poate recunoate o singura specificitate antigenica, datorita
precondi[ionarii genetice. (restrictie HLA).
Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, intrucit exista o
mare diversificare clonotipica a acestor celule.
D!NAN!CA R!C
Celulele cu cea mai mare implicare in realizarea R!C sint LTC,
datorita extremei diversificari clonotipice, ce permite acestor
celule recunoaterea oricarei specificita[i antigenice.
Trasatura fundamentala a R!C o constituie declanarea
acestuia la nivel predominent intraganglionar, desfaurarea
sa ulterioara fiind realizata la nivel tisular.
La baza derularii R!C sta participarea celulelor T cu memorie,
dei nu toate limfocitele ce se regasesc in singele periferic
apar[in acestei categorii. Astfel, exista limfocite T naive,
inocente, fara nici un contact anterior cu antigenul pentru
care au fost programate genetic i limfocite T cu memorie, ce
au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au fost
programate. Cele doua categorii de limfocite T se diferen[iaza
fenotipic, parcurg cai diferite i au distribu[ii (hominguri)
diferite la nivelul organelor limfoide secundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: singe -
limfa singe i au un homing intraganglionar, cu rol de a spori ansele
acestor celule de a intilni antigenul specific transportat la acest nivel de
CPA.
Limfocitele T cu memorie au un trafic i homing predominent intratisular.
Prima etapa a R!C este cea de induc[ie, ini[iata in focarul antigenic, dar
derulata mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apari[ia
celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de adeziune
intercelulara la nivelul celulelor din acest focar. Aceasta prima etapa este
ini[iata de patrunderea intratisulara a antigenului, care este captat
imunologic nespecific de CPA, in special de macrofagele rezidente la acest
nivel. O parte dintre macrofagele implicate in acest proces ramin la nivel
intratisular, participind la declanarea unui proces inflamator. O alta parte
dintre macrofage migreaza pe calea limfaticelor aferente i transporta
intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior in
corticala ganglionara, unde prezinta antigenul transportat celulelor T naive,
aflate in permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate
epitopii prezenta[i pe membranele CPA se vor activa, devenind in final
limfocite T cu memorie.
Cea de a doua etapa a R!C se deruleaza intratisular i implica
aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,
traversarea prin diapedeza a capilarului i cooperarea la nivelul
focarului antigenic cu macrofagele ramase intratisular. Rezultatul
final al acestei etape este distrugerea completa i indepartarea
antigenului declanator.Celulele implicate in aceata etapa sint:
macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TC
CD4+.
Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele tinta printrun
proces de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori
solubili. Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau
metaplaziate) si allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza
celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelor tinta sub
actiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare,
fragmentarea ADN fiind cea mai frecventa (apoptoza).
Cranzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si
ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.