Buletin de Farmacovigilen

Nr. 1/An 4 (2013)/ Trimestrul 1

Cursuri de Farmacovigilen Sigurana asocierii terapiei medicamentoase cu suplimente alimentare pe baz de Echinacea Evaluarea datelor asupra riscului cardiovascular al antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective Risc de reacii adverse cutanate grave pentru carbamazepin, asociat cu alela HLA-A*3101 Dabigatran- contraindicat la pacienii cu proteze valvulare mecanice Cervarix : balana beneficiu risc rmne pozitiv Agenia Naional pentru Sigurana Medicamentelor din Frana (ANSM) atenioneaz asupra siguranei contraceptivelor orale de generaie 3 i 4 Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic: Afectarea muscular indus de medicamente

Cuprins
Cursuri de Farmacovigilen...........................................................................................................................................................................................

Informaii privind sigurana medicamentelor Interaciuni medicamentoase

Sigurana asocierii terapiei medicamentoase cu suplimente alimentare pe baz de Echinacea.........................................................................................................................................................................................................................4

Atenionri
Evaluarea datelor asupra riscului cardiovascular al antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective............................................................................................................................................................................................................................................ 5 Risc de reacii adverse cutanate grave pentru carbamazepin, asociat cu alela HLA-A*3101...........................................................................................................................................................................................................................................5 Dabigatran- contraindicat la pacienii cu proteze valvulare mecanice........................................................................................................................... 7 Cervarix : balana beneficiu risc rmne pozitiv................................................................................................................................................................ 8 Agenia Naional pentru Sigurana Medicamentelor din Frana (ANSM) atenioneaz asupra siguranei contraceptivelor orale de generaie 3 i 4..................................................................................................................................................................................8

Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic: Afectarea muscular indus de medicamente.........................................................................................................................................................................9

Manifestri tiinifice viitoare.............................................................................................................................................................................................12 Link-uri utile.....................................................................................................................................................................................................................................12

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i constituie un material informativ i educaional n domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a medicamentelor n interesul sntii pacienilor. Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului are ca obiectiv principal promovarea utilizrii raionale a medicamentelor prin furnizarea informaiei despre medicament, informaie tiinific, obiectiv, actualizat, procesat i evaluat corect. Acest obiectiv este realizat prin: Publicarea i diseminarea de informaii din dome niul medicamentului n rndul profesionitilor din domeniul sntii i/sau a consumatorilor; Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de medicamente, adresate de ctre profesionitii din domeniul sntii, folosind o baz de date i o surs de referin de nalt calitate; Iniierea i desfurarea de programe educaionale i de cercetare n domeniul farmacovigilenei.

Stimai cititori ai Buletinului de Farmacovigilen,

n anul 2013, proiectul Dveloppement et mise en uvre dun programme ducationnel de pharmacovigilance dans la pratique clinique dans les pays francophones de lEurope de lEst, finanat de Agence Universitaire de la Francophonie (AUF) i desfurat n cadrul Centrului de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului (CCIM), continu cu activiti dedicate profesionitilor din domeniul sntii, medici i farmaciti. n acest sens, n perioada martie-iunie 2013 n Cluj-Napoca se vor organiza cursuri de Farmacovigilen n cadrul Universitii de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu . nscrierea participanilor se va realiza cu sprijinul Colegiului Medicilor Cluj-Napoca, Colegiul Farmacitilor Cluj-Napoca i Direciei de Sntate Public Cluj-Napoca. Cursurile vor fi susinute de formatori pregtii n cadrul proiectului de ctre specialiti n Farmacovigilen din Centrul de Farmacovigilen Bordeaux i Centrul de Farmacovigilen Rouen Frana, parteneri n cadrul proiectului. Cursul va aborda noiuni legate de sistemele de farmacovigilen, de reaciile adverse: clasificare, factori de risc, detectare, evaluare, raportarea reaciilor adverse i metodele de studiu ale acestora. Obiectivele cursului nu sunt doar asimilarea unor noiuni teoretice de Farmacovigilen, dar i discutarea unor aspecte practice, concrete, legate de abordarea unei reacii adverse n activitatea clinic. La sfritul acestui proiect ne dorim nu numai s avem medici i farmaciti bine informai n acest domeniu, ci i s formm o comunitate clujean contient de importana siguranei unei terapii medicamentoase pentru pacient i pentru societate. Publicul int al acestor cursuri este reprezentat de medici de familie, medici specialiti, medici rezideni i farmaciti din Cluj-Napoca. Suportul de curs i materialele informative aferente cursului vor fi puse la dispoziia cursanilor gratuit. Cursul este gratuit, fiind creditat cu puncte EMC i EFC.
nscrierea la aceste cursuri va ncepe n luna februarie 2013. Pentru informaii suplimentare v rugm s contactai echipa CCIM prin e-mail sau telefon (Tel/fax: 0264.430.368, email: cim@umfcluj.ro).

Conf.Dr. Cristina Mogoan Responsabil tiinific al proiectului

Informaii privind sigurana medicamentelor

Interaciuni medicamentoase
Sigurana asocierii terapiei medicamentoase cu suplimente alimentare pe baz de Echinacea
n medicina tradiional, suplimentele alimentare pe baz de Echinacea sunt larg utilizate n tratamentul rcelii i gripei. Aproximativ 80% dintre aceste produse se obin pornind de la specia Echinacea purpurea (Fam. Asteraceae), valorificat fie ca plant ntreag, fie prin rdcinile sau prile sale aeriene [1]. Extractul de Echinacea conine alchilamide, compui lipofili capabili s reduc incidena i durata rcelilor datorit proprietilor imunomodulatoare pe care le posed. Alchilamidele prezint similaritate structural cu anandamida, un ligand endogen al receptorilor canabinoizi (CB). Cercetrile au evideniat c alchilamidele se leag semnificativ de receptorii CB2, mecanism care poate sta la baza activitii alchilamidelor din Echinacea ca ageni imunomodulatori [2]. Lund n considerare c suplimentele alimentare cu Echinacea se numr printre cele mai populare produse din plante, este important s se evalueze sigurana administrrii acestora la pacienii aflai sub terapie medicamentoas. O serie de studii prezentate n literatura de specialitate au raportat poteniale interaciuni ntre Echinacea i medicamente. Astfel, un studiu in vitro a analizat efectul unui extract de E. purpurea asupra activitii CYP3A4 n celulele Caco-2. Extractul a demonstrat un efect inhibitor asupra CYP3A4 la o valoare a IC50 de 5.03 mg/ml, n timp ce valoarea IC50 a martorului pozitiv (ketoconazol) a fost 53.2 ng/ml [3]. De asemenea, un grup de cercettori a msurat efectul unui supliment alimentar pe baz de E. purpurea asupra activitii CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Studiul de tip open-label a implicat 12 voluntari sntoi, crora li s-au administrat 800 mg E. purpurea, de dou ori pe zi, timp de 28 de zile. n zilele 27 i 28, fiecare voluntar a primit o doz unic de cafein (100 mg), midazolam (8 mg), clorzoxazon (250 mg) i debrisochin (5 mg). Unicul efect observat a fost o reducere a raportului paraxantin (metabolitul cafeinei)/cafein, indicnd o potenial inhibare a activitii CYP1A2 [3]. ntr-un alt studiu open-label pe 12 voluntari sntoi, s-a evaluat efectul unui extract de rdcin de Echinacea purpurea asupra activitii citocromului P450. Dup administrarea extractului de Echinacea (400 mg, de patru ori pe zi, timp de 8 zile), voluntarilor li s-au administrat oral doze unice de cafein (200 mg), tolbutamid (500 mg), dextrometorfan (30 mg) sau midazolam (5 mg), ca medicamente-test pentru evaluarea activitii enzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. Midazolamul s-a administrat i intravenos (0.05 mg/kg), cu scopul de a evalua biodisponibilitatea hepatic. Echinacea a redus semnificativ (cu 27%) clearance-ul cafeinei, sugernd o posibil inhibare a activitii CYP1A2. Autorii studiului au postulat c inhibarea la acest nivel ar putea afecta medicamente substrat CYP1A2 cu indice terapeutic mic, precum teofilina i clozapina. Clearance-ul tolbutamidei a fost redus cu 11%, iar valoarea AUC0 a acesteia a fost uor, dar semnificativ crescut de Echinacea, indicnd o uoar inhibare a CYP2C9. Clearance-ul i AUC0 ale midazolamului administrat oral nu au fost modificate semnificativ de Echinacea, dar biodisponibilitatea hepatic a midazolamului administrat intravenos a fost redus, sugernd o cretere a activitii CYP3A4 la nivel hepatic. Referitor la dextrometorfan, nu s-au raportat modificri semnificative statistic n farmacocinetica acestuia [1,4]. Studiile prezentate anterior confirm existena unor poteniale interaciuni ntre Echinacea i anumite medicamente, dar pentru care nu s-a demonstrat semnificaia clinic. Dei nu exist suficiente dovezi care s creasc precauia la asocierea Echinacea cu terapia medicamentoas, se promoveaz ca abordare clinic corect monitorizarea pacienilor crora li se administreaz concomitent produse cu Echinacea i medicamente substrat CYP3A4 i CYP1A2 [1].
Referine bibliografice: 1. Freeman C, Spelman K. A critical evaluation of drug interactions with Echinacea spp. Mol Nutr Food Res 2008; 52:789-798. 2. Woelkart K, Bauer R. The role of alkamides as an active principle of Echinacea. Planta Med 2007; 73(7):615-623. 3. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010; 62:207-227. 4. Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, Desai M, Miller M, Hall SD. The effect of Echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther 2004; 75(1):89-100.

Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma

Atenionri
CCIM ncurajeaz profesionitii din domeniul sntii s raporteze orice reacie advers suspectat!

Suspectai o reacie advers?

Raportai online! Pe site-ul www.cim.umfcluj.ro n formularul web Raporteaz o reacie advers
Evaluarea datelor asupra riscului cardiovascular al antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective
n cadrul Buletinului de Farmacovigilen al CCIM nr.2 an 2 (2011) a fost tratat subiectul importanei evalurii siguranei cardiovasculare a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), ncepnd cu istoria retragerii de pe pia a rofecoxibului in 2004 i continund cu prezentarea rezultatelor altor studii de farmacovigilen sau farmacoepidemiologie n cadrul crora erau sau fuseser monitorizai att coxibii, ct i AINS neselective. La sfritul lunii octombrie 2012, Agenia European a Medicamentului (EMA) a finalizat evaluarea datelor recent publicate asupra siguranei cardiovasculare a AINS neselective. n urma acestei evaluri, Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Uman a concluzionat c rezultatele ultimelor studii sunt n concordan cu datele obinute anterior. Acestea arat c diclofenacul prezint un risc cardiovascular superior altor AINS neselective. EMA a anunat oficial nceperea procedurilor de evaluare a siguranei cardiovasculare a specialitilor ce conin diclofenac. Aceast procedur a fost iniiat de Agenia Medicamentului din Marea Britanie i va fi realizat de ctre Comitetul de Farmacovigilen i Evaluare a Riscului (Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee, PRAC) care va emite recomandri cu privire la reducerea riscurilor poteniale asociate acestui medicament. n ateptarea modificrii ghidurilor terapeutice i a prospectelor de ctre PRAC, EMA recomand: - AINS neselective trebuie utilizate n continuare n concordan cu prospectele i ghidurile terapeutice n vigoare - Toate AINS neselective trebuie utilizate la cea mai mic doz eficace pentru cea mai scurt perioad de timp - Medicii prescriptori trebuie s in cont de sigurana cardiovascular a AINS neselective - Pacienii care doresc informaii suplimentare trebuie s se adreseze medicului sau farmacistului.
Referine: 1. Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului. Buletin de Farmacovigilen Nr.2 / An2 (2011) / Trimestrul 2. Disponibil la adresa: http:// www.cim.umfcluj.ro/Uploads/buletine/Buletin%20de%20Farmacovigilenta%20nr2_an2(2011).pdf 2. European Medicines Agency. Questions and answers on the review of nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and cardiovascular risk. 18 octombrie 2012. Disponibil la adresa: http://www.emea.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/10/WC500134095.pdf

Asist. Univ. Drd. Cristina Pop

Risc de reacii adverse cutanate grave pentru carbamazepin, asociat cu alela HLA-A*3101
Carbamazepina este un medicament anticonvulsivant indicat n tratamentul convulsiilor generalizate tonico-clonice, dar i n nevralgia de trigemen i pentru profilaxia psihozei maniaco-depresive la pacienii ce nu rspund terapiei cu litiu. Este cunoscut faptul c reaciile adverse cutanate grave, ce pot pune pun n pericol viaa, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SJS) i necroliza toxic epidermic (NTE), sunt rar asociate cu carbamazepina. Frecvena unor astfel de reacii a fost estimat a fi de 1-6 cazuri la 10.000 de noi utilizatori ai carbamazepinei n Statele Unite ale Americii i n Europa. Antigenele leucocitare umane (HLA = human leukocyte antigen) sunt implicate n rspunsurile imune anormale la medicamente, inclusiv n SJS i NTE, iar alela HLA-B*1502 este cunoscut ca fiind asociat cu astfel de reacii induse de carbamazepin la anumite popoare asiatice. n anul 2008, SJS indus de carbamazepin a fost asociat cu alela HLA-B*1502 la pacienii de origine chinez Han, Hong-Kong i de origine tailandez, cu recomandarea de a testa aceti pacieni pentru aceast alel nainte de iniierea tratamentului cu carbamazepin. Recent, a fost identificat un nou marker genetic, HLA-A*3101, la japonezi i la indivizii cu descenden european, pentru reaciile adverse cutanate grave precum SJS, NTE i rash cutanat cu eozinofilie (sindrom DRESS), dar i pentru reaciile moderate precum pustuloza eritematoas generalizat i rash-ul maculopapular. Frecvena alelei HLA-A*3101 variaz pe scar larg la grupurile etnice, cu o prevalen de 2-5% la popoarele europene i aproximativ 10% la populaia japonez. Prezena acestei alele poate crete riscul pentru reacii adverse la carbamazepin (cele moderate) de la 5% la 26% la pacienii cu descenden european. Absena alelei poate reduce riscul de la 5% la 3.8%. Totui, sensibilitatea testului pentru HLA-A*3101 n cazul SJS la pacienii europeni i japonezi este relativ sczut (5/12 cazuri [42%] pentru descendenii europeni i 5/6 cazuri [83%] pentru pacienii japonezi) n comparaie cu testul pentru HLA-B*1502 n cazul SJS la care sensibilitatea se apropie de 100%. Trebuie precizat faptul c numrul de pacieni inclui n studiul pentru testarea HLA-A*3101 a fost redus i nu exist deocamdat studii prospective privind utilitatea clinic a testrii acestei alele la orice categorie de pacieni. Exist informaii limitate privind o asociere ntre HLA-A*3101 i reaciile adverse cutanate la oxcarbazepin i eslicarbazepin, ns fiind apropiate structural

cu carbamazepina i fiind raportate cazuri de reacii de hipersensibilitate ncruciate, recomandrile au fost extinse i la aceste medicamente. Oxcarbazepina este indicat n tratamentul crizelor pariale cu sau fr generalizare secundar i este asemntoare din punct de vedere structural cu carbamazepina, iar eslicarbazepina este metabolitul activ al oxcarbazepinei i se utilizeaz ca i terapie adjuvant la pacienii aduli cu crize pariale cu sau fr generalizare secundar. Recomandrile pentru personalul medical vizeaz pacienii cu descenden european i cei de origine japonez. Dac acetia sunt pozitivi n testul pentru alela HLA-A*3101, la instituirea tratamentului cu carbamazepin sau cu compuii nrudii structural, trebuie analizate cu atenie beneficiile ateptate ale tratamentului i riscul crescut de reacii adverse cutanate grave.
Referine: 1.Drug safety advice. Drug Safety Update. Volume 6, Issue 5, December 2012. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Disponibil la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/ con214991.pdf .

Asist. Univ. Drd. Irina Cazacu

Dabigatran - contraindicat la pacienii cu proteze valvulare mecanice

Pradaxa (comprimate care conin 86.48, 126.83, respectiv 172.95 mg mesilat de dabigatran etexilat care corespund la 75, 110, 150 mg de dabigatran etexilat), este un anticoagulant oral utilizat pentru a reduce riscul de formare a trombilor, precum i cel de accident vascular cerebral (AVC), la pacienii diagnosticai cu fibrilaie atrial non-valvular. Pradaxa nu are ca indicaie utilizarea n cazul fibrilaiei atriale de cauz valvular. FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency) informeaz c este interzis utilizarea Pradaxa pentru a preveni episoadele tromboembolice majore, sau accidentele vasculare cerebrale, la pacienii cu proteze valvulare mecanice. FDA i EMA recomand adugarea acestei afeciuni la contraindicaiile prevzute n prospect. Aceast decizie a fost luat ca o consecin a rezultatelor obinute n cadrul unui studiu european (The RE-ALIGN trial) care urmrea introducerea acestei afeciuni n cadrul indicaiilor terapeutice ale medicamentului. Studiul a fost oprit dup ce s-a constatat c pacienii cu proteze valvulare mecanice, aflai sub tratament cu dabigatran, erau mai predispui a suferi un AVC, infarct miocardic sau episoade tromboembolice la nivelul protezei mecanice, dect cei aflai sub tratament cu warfarin

(anticoagulant similar acenocumarolului). De asemenea, pacienii aflai sub tratament cu dabigatran, au prezentat un risc mai crescut de hemoragie, fa de cei tratai cu warfarin (Tabel 1). Ca urmare, se recomand ca Pradaxa s fie exclus din tratamentul pacienilor cu proteze valvulare mecanice, urmnd a fi nlocuit cu un alt anticoagulant. Medicaia anticoagulant nu trebuie oprit fr recomandarea medicului. Utilizarea dabigatranului la pacienii cu proteze valvulare din esut biologic natural (bioproteze) nu a fost evaluat, prin urmare utilizarea n aceste circumstane nu este recomandat.
Referine: 1. FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves [cited online 12 dec 2012]. Disponibil la adresa: URL: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm332912.htm 2. European Medicine Agency. CHMP post authorization summary of positive opinion Pradaxa, [cited online 13 dec 2012]. Disponibil la adresa: URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/000829/smops/Positive/human_smop_000464. jsp&mid=WC0b01ac058001d127 3. Van de Werf, F, Brueckman M, Connolly SJ, et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: the randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am Heart J 2012; 163: 931-937

Asist. Univ. Drd. Ctlin Araniciu

Tabelul 1. Pacienii din studiul RE-ALIGN cu episoade tromboembolice sau hemoragice:

Pradaxa (n=160)
Deces AVC Embolism sistemic (ES) Accident ischemic tranzitoriu (AIT) Tromboza valvei (TV) Infarct miocardic (IM) Asociere de evenimente: Deces/AVC/ES/AIT/TV/IM Hemoragie major Hemoragie major pericardiac Hemoragie n = numr pacieni nrolai n studiu 1 (0.6%) 8 (5.0%) 0 2 (1.3%) 4 (2.5%) 3 (1.9%) 16 (10.0%) 6 (3.8%) 5 (3.1%) 36 (22.5%)

Warfarina (n=89)
2 (2.2%) 0 0 2 (2.2%) 0 0 4 (4.5%) 1 (1.1%) 0 12 (13.5%)

Cervarix : balana beneficiu risc rmne pozitiv

ncepnd cu septembrie 2008, vaccinul contra virusului Papilloma uman (HPV), Cervarix, a fost utilizat pe scar larg n Marea Britanie n cadrul program de imunizare HPV pentru prevenirea cancerului de col uterin. n septembrie 2012, Cervarix a fost nlocuit cu Gardasil n cadrul aceluiai program de imunizare. Gardasil a fost utilizat pe scar larg i n alte ri, inclusiv Statele Unite ale Americii. Avantajul folosirii acestuia l reprezint faptul c, pe lng protecia contra tipurilor 16 i 18 ale HPV, este foarte eficient n preveniei apariiei verucilor genitale care sunt determinate de tipurile 6 i 11 de HPV, comparativ cu Cervarix care ofer protecie doar pentru HPV tipurile 16 i 18. Pe parcursul celor 4 ani de utilizare a Cervarix s-au administrat peste 6 milioane de doze n Marea Britanie. Pn n prezent, majoritatea reaciilor adverse raportate au fost: reaciile adverse care sunt deja menionate n prospect reaciile adverse relaionate cu calea de administrare propriu-zis, nu cu vaccinul evenimentele care apar n mod obinuit la populaia care a primit vaccinul (adolsecente). S-au efectuat analize statistice mai amnunite n vederea relaionrii apariiei unor reacii adverse ca i sindromul Guillain-Barr, paralizia facial periferic (paralizia Bell), sindromul de durere local complex i sindromul de oboseal cronic, cu utilizarea Cervarix. Rezultatul acestor analize a fost c nu exist dovezi care s sugereze c vreuna dintre aceste manifestri poate fi considerat reacie advers la Cervarix. Avnd n vedere aceste rezultate, balana beneficiu - risc pentru Cervarix, rmne pozitiv.
Referine: 1. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Drug Safety Update. Nov 2012 vol 6, issue 4: H2. Human papillomavirus vaccine Cervarix : Safety review shows balance of risks and benefits remains clearly positive. Disponibil la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con207196.pdf 2. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA public assessment report. Cervarix HPV vaccine: update on UK safety experience at end of 4 years use in the HPV routine immunisation programme. December 2012. Disponibil la adresa: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con213228.pdf

pra riscului de evenimente tromboembolice asociat cu utilizarea contraceptivelor orale combinate (COC) de generaie 3 i 4. ANSM a realizat o analiz a cazurilor de tromboembolism venos raportate n baza de date a sistemului naional de farmacovigilen ncepnd cu 1985. Au fost detectate 13 cazuri de deces n urma unui eveniment tromboembolic, la femeile care utilizau contraceptive orale estroprogestative. n plus, au fost nregistrate 567 de notificri care descriu reacii adverse de tip tromboembolic la COC, dintre care 305 incrimineaz COC de generaie 3 i 4. De menionat ns c, n majoritatea cazurilor, femeile prezentau i ali factori de risc. Analiza ANSM a fost realizat dup ce EMA (European Medicines Agency) a publicat n 2011 o evaluare a riscului de tromboembolism venos asociat contraceptivelor orale combinate. Aceast evaluare concluzioneaz c riscul de tromboz venoas (flebit, embolie pulmonar) este mai crescut la femeile care utilizeaz COC de generaia a 3-a (cu desogestrel sau gestoden) sau COC de generaia a 4-a (cu drospirenon) comparativ cu riscul prezent la femeile care utilizeaz COC de generaia a 2-a (cu levonorgestrel). n absena unor studii comparative care s demonstreze un beneficiu suplimentar n cazul utilizrii COC de generaia a 3-a i a celor care conin drospirenon, ANSM recomand medicilor s prescrie COC de generaia a 2-a ca tratament de prim intenie. De asemenea, agenia recomand evaluarea atent i complet a factorilor de risc naintea prescrierii COC i informarea pacientelor att asupra riscului de tromboz, ct i asupra semnelor clinice care ar indica necesitatea unui consult medical de urgen. Nu n ultimul rnd, ANSM recomand medicilor monitorizarea tratamentului contraceptiv prescris, n special n perioadele n care riscul de tromboz este mai ridicat : n cursul primului an de tratament i respectiv la schimbarea COC cu un altul de o generaie diferit.
Referine: 1. Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant. Contraceptifs oraux combins (COC) et risque de thrombose veineuse : Prfrer les pilules de deuxime gnration contenant du lvonorgestrel Information destine aux prescripteurs. Dcembre 2012. Disponibil la adresa : http://ansm. sante.fr/content/download/45244/586794/version/1/file/lp-121221-Contraceptifs-oraux.pdf 2. Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant. Quelles sont les donnes sur le risque thromboembolique veineux issues de la base nationale de pharmacovigilance ? Disponibil la adresa : http://ansm. sante.fr/Dossiers-thematiques/Pilules-estroprogestatives-et-risque-thromboembolique-veineux/Quelles-sont-les-donnees-sur-le-risque-thromboembolique-veineux-issues-de-la-base-nationale-de-pharmacovigilance/%28off set%29/3 3. European Medicines Agency. Ethinylestradiol + drospirenone-containing oral contraceptives. Risk of venous thromboembolism. Summary Assessment Report of the Pharmacovigilance Working Party (PhVWP). May 2011. Disponibil la adresa: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Report/2011/05/WC500106708.pdf

Asist. Univ. Drd. Snziana Cetean

Agenia Naional pentru Sigurana Medicamentelor din Frana (ANSM) atenioneaz asupra siguranei contraceptivelor orale de generaie 3 i 4
n luna decembrie 2012, ANSM a lansat un comunicat ctre profesionitii din domeniul sntii asu

Farm. Rezident Diana Lupu

Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic
Afectarea muscular indus de medicamente
Simptomele de natur muscular sunt frecvente, 20% din pacienii ce se prezint la medicul de familie acuznd astfel de simptome, bolile musculare constituind principala cauz pentru dizabilitate fizic [1]. Muchii scheletici reprezint aproximativ 45% din totalul greutii corporale, avnd o rat a metabolismului i un flux sangvin crescut. Ca i consecin, musculatura are o expunere crescut la medicamentele din circulaie. Medicamentele pot produce afectare muscular fie acionnd direct asupra celulelor musculare datorit concentraiei crescute a medicamentelor n snge, fie indirect prin tulburri la nivelul electroliilor sau prin reacii imunologice. Afectarea muscular se mai poate datora i unui transport inadecvat de oxigen sau unor cerine crescute de energie [2]. ntruct numeroase medicamente pot cauza afectare muscular, diagnosticul diferenial al pacienilor ce prezint simptome musculare trebuie s in ntotdeauna cont de terapia medicamentoas a acestora. Este important ca afectarea muscular indus medicamentos s fie recunoscut de la primele semne, ntruct pot exista consecine grave, iar ntreruperea terapiei cu agentul cauzator duce de cele mai multe ori la reversibilitatea simptomelor. Exist o variabilitate mare n susceptibilitatea pacienilor la efectele adverse la nivel muscular. Toxicitatea muscular variaz de la simptome uoare precum crampe musculare, mialgie pn la miozit i rabdomioliz. Miopatia este un diagnostic clinic ce se manifest prin disconfort muscular, slbiciune sau ambele, n prezena creterii concentraiei serice a creatin kinazei (CK) cu pn la 10 ori limita superioar a valorilor normale (LSVN). Miozita este caracterizat de slbiciune muscular ce apare n prezena sau absena creterilor valorilor CK. Mialgia se caracterizeaz prin durere muscular, slbiciune muscular sau ambele, nsoit de valori normale sau uor crescute ale CK. Rabdomioliza, cea mai grav form de toxicitate muscular, este o afeciune acut caracterizat prin distrugerea fibrei musculare, nsoit de mioglobinemie i mioglobinurie. Complicaiile

rabdomiolizei includ hiperkaliemie, hiperuricemie, acidoz metabolic, insuficien renal i respiratorie [3]. Afectarea muscular la statine i fibrai este o asociere binecunoscut, ns i alte medicamente precum corticosteroizii, amiodarona, cimetidina, colchicina, beta-blocantele, diureticele, vincristina, zidovudina, penicilinele i chinolonele au fost asociate cu afectare muscular [2, 3]. Toxicitatea muscular la statine este un efect de clas, dei incidena variaz de la compus la compus. Acestea pot cauza simptome musculare ce variaz ca severitate de la durere muscular uoar la durere sever, fiind de cele mai multe ori nsoit de creteri ale CK. Simptome uoare precum mialgia apar la 2-7% din pacienii tratai cu statine, fiind asociate cu creteri minime ale CK. Miopatia este mai puin frecvent (raportat la 0,1-0,2% din pacienii din studii clinice), poate fi sau nu nsoit de simptome, iar CK este de obicei crescut chiar i de 10 ori LSVN. Se pare c nu exist o relaie clar ntre valorile CK i severitatea simptomelor [2]. Rabdomioliza la statine este de asemenea rar, ns este o reacie advers grav, ce poate duce chiar i la decesul pacienilor. Toxicitatea muscular asociat statinelor este doz dependent i de cele mai multe ori datorat factorilor care cresc concentraia seric a statinelor. Aproape jumtate din cazurile de rabdomioliz asociate statinelor au la baz o interaciune medicamentoas. Cele mai multe interaciuni clinic semnificative sunt cauzate de

10

asocierea unei statine metabolizate de citocromul CYP3A4 cu un inhibitor enzimatic potent sau un substrat al acestei enzime (antifungice cu structur imidazolic, diltiazem, amlodipin, verapamil, ciclosporin, antibiotice macrolide). Pe lng acestea, toxicitatea muscular ce apare la asocierea statinelor cu fibraii este binecunoscut i des ntlnit, dei fibraii nu sunt inhibitori ai CYP3A4. Printre ali factori ce pot crete riscul de miopatie la statine sunt caracteristicile pacienilor precum vrsta naintat, sexul feminin, insuficiena renal, hipotiroidismul, diabetul, consumul de suc de grepfruit i proprietile statinelor precum doza crescut, lipofilia, biodisponibilitatea crescut i legarea sczut de proteinele plasmatice [2]. Recent (n anul 2012), ageniile naionale ale medicamentelor, printre care Agenia Statelor Unite ale Americii (Food and Drug Administration) i agenia Marii Britanii (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) au emis atenionri speciale i scrisori ctre profesionitii din domeniul sntii prin care au atras atenia asupra interaciunilor medicamentoase contraindicate sau care ar trebui evitate, asupra utilizrii statinelor n doze minime eficace, n special n asociere cu medicamentele cu potenial de interaciune, asupra atenionrii pacienilor privind riscul de miopatie i simptomelor asociate acesteia, asupra factorilor de risc, asupra recomandrii de monitorizare a creatin kinazei nainte de iniierea terapiei cu statine i pe durata terapiei, cu ntreruperea terapiei n cazul unor valori crescute ale CK (>5 ori LSVN). n rndurile de mai jos prezentm 2 cazuri de mialgie la statine detectate n practica clinic.

fibrinogen crescut (769mg/dl normal 200-400mg/dl) i colesterol total crescut (269 mg/dl normal sub 200mg/ dl), CK n valori normale. Pe durata spitalizrii pacientei i se prescrie celecoxib, gabapentin i un complex de vitamine. La externare starea pacientei este mbuntit, iar durerile musculare remit.

Discuii
Utilizarea concomitent a simvastatinei cu fluconazolul poate duce la apariia mialgiei, cu sau fr creteri ale valorilor CK. De asemenea, poate s apar miopatie sau rabdomioliz. Apariia reaciei adverse poate fi ntrziat. Mecanismul este cel de inhibare a CYP3A4, enzim ce metabolizeaz simvastatina, de ctre fluconazol. Dac tratamentul concomitent este necesar, este recomandat monitorizarea pacientului pentru semne i simptome de miopatie sau rabdomioliz (dureri musculare, sensibilitate sau slbiciune) i monitorizarea valorilor creatin kinazei (CK) cu ntreruperea utilizrii dac valorile CK arat o cretere accentuat, sau n cazul semnelor de miopatie sau rabdomioliz.

Cazul 2
Pacient n vrst de 68 de ani, cunoscut cu hipertensiune cu risc nalt, cardiopatie ischemic cronic i angin pectoral de efort, dislipidemie i steatoz hepatic se prezint spre internare cu slbiciune i dureri musculare ce au debutat n urm cu 2 sptmni i cu dureri retrosternale. Pacienta se afl de 4 luni sub tratament cu ramipril 5mg 1/zi, isosorbid mononitrat 40mg 1/zi, metoprolol 50mg 1/zi, indapamid 1,5mg 1/zi, aspirin 75mg 1/zi, simvastatin 20mg/zi i fenofibrat 160mg 1/zi. La internare pacienta prezint CK crescut 256 U/L (normal 0-150 U/L) precum i enzimele hepatice crescute TGP 63 U/L (normal 0-35 U/L), TGO 28 U/L (normal 0-35 U/L), FA 158 U/L (normal 30-120 U/L), GGT 128 U/L (normal 0-70 U/L). La nceputul tratamentului mai sus menionat analizele de laborator evideniau CK 70, TGP 25, GGT 18. Se consider mialgie i colestaz hepatic indus medicamentos i se ntrerupe administrarea fenofibratului cu remisia treptat a simptomatologiei acuzate de pacient i normalizarea valorilor de laborator (CK 64, TGO 23, TGP 18). Nu s-a efectuat biopsie hepatic.

Cazul 1
Pacient n vrst de 74 de ani se interneaz pentru mialgie la nivelul membrelor inferioare i superioare, astenie, dureri abdominale difuze, dureri ale coloanei vertebrale. Pacienta este cunoscut cu hipertensiune arterial, insuficien mitral, intestin iritabil, hipercolesterolemie, colelitiaz, osteopatie i spondiloz, gu multinodular. Se afl sub tratament cu indapamid 1.5 mg/zi, trimetazidin 70mg/zi, losartan, simvastatin 20mg/zi i mebeverin 400mg/zi de 2 luni. Cu 6 sptmni n urm pacienta a urmat un tratament de o sptmn cu fluconazol 150mg, 2 comprimate/ sptmn pentru o candidoz. La o sptmn dup tratamentul cu fluconazol pacienta a acuzat dureri musculare la nivelul membrelor inferioare i superioare i senzaie de arsur n muchi, simptome ce persist, pentru care dup alte dou sptmni se sisteaz terapia cu simvastatin. La internare prezint VSH crescut (40mm/h normal sub 30mm/h),

Discuii
n cazul administrrii fenofibratului n asociere cu simvastatin au fost raportate cazuri de toxicitate muscular, incluznd mialgie, miozit, miopatie i cazuri foarte rare de rabdomioliz. Este vorba de risc aditiv de afectare muscular n cazul asocierii ambilor ageni tera-

11
peutici. Trebuie suspectat apariia afectrii musculare la pacienii care prezint mialgie difuz, crampe musculare, stare de slbiciune muscular cu sau fr creteri ale concentraiei CK. n aceste cazuri, tratamentul trebuie reevaluat, cu retragerea unuia sau ambilor ageni terapeutici, n funcie de severitatea afectrii musculare. Similar altor medicamente hipolipemiante, la unii pacieni au fost raportate creteri ale valorilor enzimelor hepatice dup administrare de fenofibrat sau simvastatin. n majoritatea cazurilor, afectarea hepatic este tranzitorie, minor i asimptomatic. Se recomand monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor i funcia hepatic la fiecare 3 luni n timpul primului an de tratament.
Referine bibliografice: 1. Griffiths ID. Musculoskeletal disorders: Introduction. Reumathology. Part I. Medicine 2012; 30:1-2 2. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical Press; 2006. p 293-326 3. Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Diseases. Prevention, Detection and Management, American Society of Health-System Pharmacists, Maryland (USA), 2005, 721-730

CS III Dr. Andreea Farca

Manifestri tiinifice viitoare 19-21 Martie 2013 - International Society of Pharmacovigilance (ISOP) Asia Symposium, Singapore 25-28 August 2013 - 29th International Society of Pharmacoepidemiology (ISPE) Annual Meeting, Montreal Convention Center, Montreal, Canada 1-4 octombrie 2013 - 13th ISOP Annual Meeting, Pisa, Italy Link-uri utile Agenia Naional a Medicamentului www.anm.ro Ministerul Sntii www.ms.ro Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu ENCePP www.encepp.eu Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org FDA www.fda.gov

Echipa de redacie
Redactor ef
Prof. Dr. Marius Boji

Consiliul redacional/tiinific
Conf. Dr. Cristina Mogoan Conf. Dr. Mariana Palage ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru

CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Str. Louis Pasteur Nr. 6 / 400349 / Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368 e-mail: cim@umfcluj.ro, www.cim.umfcluj.ro

Echipa redacional

CS Dr. Andreea Farca AC Drd. Camelia Buca Asist.Univ. Drd. Irina Cazacu Asist.Univ. Drd. Cristina Pop Asist.Univ. Drd. Anamaria Cozma Asist.Univ. Drd. Ctlin Araniciu Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean Farm.Rezident Diana Lupu

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Buletin de Farmacovigilen ISSN 2069 1270