Limfoproliferarile cronice Limfoproliferarile cronice maligne reprezinta proliferari clonale* ale limfocitelor, mature sau imature, aflate in diferite

stadii de diferentiere; De-a lungul timpului au existat mai multe clasificari ale limfoamelor: Rappaport ( morfologica), Kiel ( dupa aspectul microscopic si imuno), Wor ing !ormulation ( dupa marime, dispunere, grad de agresi"itate), R#$L ( adauga criteriul genetic la Wor ing !ormulation, astfel incat tratamentul sa de"ina tintit), W%& ( a su'impartit clasificarea R#$L, pastrand aceeasi structura)( )entru clasificarea limfoproliferarilor cronice tre'uie precizata foarte clar linia, si de cele mai multe ori pro'a 'ioptica pe care se pune diagnosticul e un ganglion( Din acest ganglion se pot realiza: - *istologie clasica prin analiza la microscop si diagnostic morfologic ; - amprenta pe lama si colorare, pentru extemporaneu ( nu pune diagnosticul, ci suspiciunea ); - imunofenotipare prin imuno*istoc*imie ( monoparametrica, doar ac monoclonal) sau flo+-citometrie ( multiparametrica); - examen citogenetic; - examen molecular pentru identificarea genelor de fuziune; - culturi ( pentru confirmarea,infirmarea infectiei); #pidemiologie: afectiuni mai frec"ente la barbati, adulti, a caror incidenta creste cu "arsta si la care "arsta medie de diagnosticare e -.-.. ani( !actori predispozanti: imunodeficienta, infectiile cronice ( din cauza stimularii cronice antigenice a sistemului imun), sexul masculin, "arsta, istoricul familial de limfom, istoricul personal de cancer sau expunerea la medicamente ( imunosupresi"e, antiepileptice, /01); factori ocupationali ( expunere ier'icide, pesticide, sol"enti, adezi"i); alti factori ( colorantii de par, factori nutritionali, transfuziile)( !actorii infectiosi demonstrati a fi asociati cu sindroamele limfoproliferati"e cronice: "irusul #2 ( asociere cu limfoame 2ur itt), %0L3-4 ( adult 0-cell l5mp*oma), "irusul %-6 7 ( asociat sarcomului Kaposi), *elico'acter p5lori ( limfomul /$L0), "irusul *epatitic 8, 8amp5lo'acter 9e9unii, 2orellia 2urgdorferi ( pentru limfoame cutanate), 8*lam5dia ( limfoame ale anexelor oculare)( 8onditiile prelimfomatoase: congenitale: sindromul imunodeficientei congenitale ( ataxia, sindromul *iper :g#, :g/, *iper gamaglo'ulinemia); do'andite: post transplant de organ, ;:D$, alte 'oli ce afecteaza imunitatea: )R, ;;, tiroidita autoimuna %as*imoto, L#;; 'oli inflamatorii cronice intestinale ( R8<%, 8ro*n), maladia 8astelman ( 'enigna, policlonala initial, cu *iperplazia celulelor 2, ce e"olueaza la un moment dat spre o limfoproliferare), 'oala %odg in; sprue non-tropical, limfadenopatia angioimuno'lastica, papuloza limfomatoida; ;tadializarea se face in functie de locul unde apar adenopatiile si foloseste tot clasificarea Ann Arbor ( stadiul :3= determinare la ni"el medular), dar nu are aceeasi corelatie prognostica; de aceea se foloseste un >index de prognostic international?- IPI cu mai multi parametri, printre care statusul de performanta, LD% seric, nr de localizari extranodale, stadiul $nn $r'or, "arsta peste @A de ani, etcB L:/!&)R&L:!#R$R:L# 8R&C:8# 8< 8#L<L$ 2 ;unt cele mai frec"ente limfoproliferari cronice si apar la ni"elul de maturatie post-medular: daca apare 'loca9 in zona de manta- limfoame de manta, daca apare 'loca9ul in zona centrului germinal- limfoame foliculare, 2ur itt, 'loca9ul in zona marginala- limfoame de zona marginala, iar 'loca9ul in plasmocit duce la aparitia mielomului multiplu( Stabilirea clonalitatii celulei B se poate face prin identificarea lanturilor usoara kappa si lambda ale Ig; normal, in sangele periferic exista un raport appa,lam'da de D,4; E sau in"ersarea raportului identifica populatia clonala ; pentru a considera populatia de limfocite 2 clonala se accepta un procent > 20% din populatia limfoida( Ceoplasme cu descarcare periferica: LL8,limfomul limfocitic cu celula mica, limfomul de manta, limfomul marginal splenic, leucemia cu celule paroase, F,-limfomul folicular(

1. Limfomul de manta # un limfom rar G4AH ; frec"ent la varstnici I@A ani, raportul ',f= D,J( 8aracteristic: limfocitoza cu limfocite polimorfe , cu nucleu cli"at, asociat frec"ent cu determinari la ni"elul tu'ului digesti" ( in special polipoza gastrica)( #"olutie INDOLENTA, supra"ietuire J-. ani, adenopatii generalizate, %;/, frec"ent exista determinari medulare( !actori de prognostic prost: adenopatiile generalizate, infiltrarea difuza, "arianta 'lastica, KD microglo'ulina E, modificari de cariotip( Diagnosticul: din punct de "edere *istologic exista 4 variante: limfomul de zona de manta, nodular, difuz infiltrati" si tip 'lastoid( :dentificarea tipului celular se face prin: 1 Imunofenotipare ( !"1#$% !"&$% !"2'(); 2 )estrictie lanturi usoare lambda> kappa ( pentru sta'ilirea clonalitatii); ' aberatii cromozomiale t(44, 4-) ce corespunde genei )R$D4 cu proteina c5clin D4( 0ratamentul: pentru pacienti asimptomatici si fara factori prognostic negati": urmarire; pentru pacientii simptomatici se pot folosi: agenti alchilanti oral ( 8iclofosfamida, Leu eran) in diferite com'inatii terapeutice polic*imioterapice; analogi purinici ( !ludara'in), anticorpi monoclonali anti CD20 ( Rituxima') in monoterapie si imunoc*imioterapie, radioimunoterapie cu L- :'ritumoma' ( rezultate foarte 'une pentru pacientii cu adenopatii mici si infiltrari difuze)( 2. Limfomul folicular #ste tot un limfom INDOLENT relati" recvent (JAH din L/C%)( /edia de "arsta de aparitie e @A ani, insa peste -AH de'uteaza direct in stadiul :3 cu determinari in /&%( :n legatura cu morfologia, sunt de retinut cele D tipuri celulare: centrocitele cu nucleul cli"at ( celule mici) si centroblastele cu nucleu regulat ( celule mari)( :munologic: !"1#$% !"20$% !"10$ ( antigenul 8alla) 8itogenetic: t(4-, 47) cu aparitia unei gene de fuziune ce determina superproductia unei proteine antiapoptotice, 28LD( #xista ' tipuri *istologice, in functie de numarul de celule: gradul 4, gradul D si gradul J ( cu centro'laste I 4.H si agresi"itate mare)( ;tadializarea +,IPI imparte limfoamele foliculare in unele cu agresi"itate mica, unele cu agresi"itate mare si unele intermediare, dupa mai multi parametri: "arstaI @A ani, stadiile ::: si :3, anemie cu %'G 4D g,dl, ni"el seric de LD% si numarul de localizari nodale I-( 0ratamentul: fiind o 'oala indolenta, de cele mai multe ori e suficienta atitudinea tip !"atch and "ait#; daca exista simptome sau factori de prognostic negati"i, atunci se pot folosi: $itu%imab in monoterapie sau terapie com'inata, tratament de salvare pentru recaderi, remisiune,mentinere cu Rituxima', :!CM timp de D ani, radioimunoterapie sau transplantul medular& 3. Limfomul marginal #ste de J tipuri: ganglionar, extra-ganglionar si splenic( Din punct de "edere imunofenotipic, e definit de !"1#$% !"20$% !"10( % !"2'(% !"&( 1 ,imfomul marginal tip ganglionar - monocitoid.: e cel mai rar, "arsta de aparitie N@A de ani, morfologic definit de o heterogenitate celulara, celule cu nucleu cli"at tip centrocite, plasmocite si celule "iloase( $pare ca masa mediastinala, si caracteristic nu e%ista descarcare peri erica& 2 ,imfomul marginal tip e/traganglionar - 0A,1.: apare din placile )e5er, la ni"elul tu'ului digesti"( $sociaza fre"ent alte 'oli autoimune ( %el5co'acter, tiroidita %as*imoto) si poate disemina, local si la distanta, in tesut lim oid similar ( 'ron*ii, medular, piele, anexe oculare, glande sali"are, pulmon, san, tiroida, mucoase, cai respiratorii superioare)( 0ratamentul $' poate fi curati" in cazul infectiei cu %el5co'acter, altfel se folosesc c*imioterapia, imunoterapia sau radioimunoterapia( ' ,imfomul marginal tip splenic% cu limfocite viloase: are origine in pulpa al'a splenica si e frec"ent asociat infectiei 'C( sau E)(& Din punct de "edere clinic exista splenomegalie importanta, fara a asocia insa adenopatii( /orfologic e definit de lim ocite cu citoplasma viloasa, cu prelungiri( $re descarcare leucemica in peste .AH din cazuri, si determinari medulare( Diagnosticul diferential se face cu leucemia cu celule paroase ( in primul rand) prin imunofenotipare ( expresie de :gD, poate a"ea secretie monoclonala de :g)( !actori prognostici: anemia ( %'G4D g,dl), LD% E, *ipoal'uminemie G J,. g,dl( 0ratamentul:

splenectomia poate fi utila, altfel imunoc*imioterapie sau radioimunoterapie ( care insa nu e disponi'ila in Romania)( 4. Limfomul difuz cu celula mare # unul dintre cele mai recvente tipuri de limfom non-%odg inian ( -AH )( 8aracteristica morfologica e reprezentata de limfocite de talie mare, ce infiltreaza difuz foliculul( #xista mai multe forme *istologice, cu prognostic si e"olutie diferite: centro'lastic, imuno'lastic, 'ogat in limfocite 0 , *istiocite, anaplazic 8DJAF 8D4.- $LK-, plasma'lastic, cu expresie de $LK, mediastinal ( timic) sau intra"ascular( :munofenotipul general: !"1#$% !"20$% $2( !"10( 8linic sunt cancere agresi"e, cu tendinta la diseminare la distanta si extraganglionar ( cel mai adesea la ni"el ;C8- e necesara profilaxieO) 0ratamentul: chimioterapie combinata ( sc*ema clasica R8%&)- Rituxima', 8itoxan, %idroxidaunoru'icina ( $driamicina), &nco"in (3incristin) si )rednison), administrare intratecala de c*imioterapic in scop profilactic, sau, daca exista o masa tumorala foarte mare, cu compresie pe structuri ale mediastinului, cu sindrom de 38;, amenintator de "iata, se poate incepe cu radioterapia pentru reducerea dimensiunilor si ulterior c*imioterapie( Daca se o'tine raspunsul complet e indicat autotransplantul sau allotransplantul, pentru ca ulterior, fiind "or'a de o tumora cu agresi"itate foarte mare, sa se preteze la transplantul de celule stem( 5. Limfomul limfoblastic B si Burkitt ;unt am'lele "ariante oarte agresive de limfoame non-*odg iniene, 2ur itt fiind caracterizat de infiltrarea difuza cu limfocite polimorfe, iar limfomul 2 de aceeasi infiltrare difuza dar cu limfocite medii, cu citoplasma putina( #xista di erente de imuno enotip care le definesc( ,imfomul 3urkitt e mai frec"ent intalnit in zona de endemie a E)(, cu translocatia caracteristica t*+, ,-. cu gena /0C, in timp ce limfomul limfoblastic e definit de translocatiile t *,2,2,. cu gena tel1aml, si t*2,22. cu gena )$C1A)L& Din punct de "edere clinic, limfomul 2ur itt apare la barbati, in copilarie, in zone endemice din $frica de Cord, manifestandu-se prin tumori aciale si mandibulare( #xista de asemenea o orma sporadica, cu afectare a'dominala, si una epidemica, asociata infectiei %:3-;:D$( Limfomul limfo'lastic este mai rar, nu are determinari periferice la momentul diagnosticului si infiltreaza /&% in procentG D.H, existand adesea si infiltratie ganglionara si organomegalie( L:/!&)R&L:!#R$R:L# 8R&C:8# 8< 8#L<L$ 0 $sociaza extrem de frec"ent determinari cutanate, ori su' forma de ras*, ori ca tumorete mici sau eritrodermie generalizata( #xista si aici mar eri imuno diferiti pentru fiecare tip, insa ceea ce intereseaza e linia si localizarea determinarii( 1. Limfomul T periferic #ste destul de frec"ent, cca 4.H din limfoproliferari( $sociaza recvent rash si un sindrom paraneopla3ic ce ridica suspiciunea: ori $%$:, ori *ipergamaglo'ulinemie, destul de frec"ent eozinofilie, *ipercalcemie, elemente "asculitice, *emofagocitoza( Determinari de la'orator: F,- limfocitoza, LD% E, *ipercalcemie Diagnosticul: prin 'iopsia leziunii cutanate si uneori, daca exista limfocitoza, prin imunofenotipare( 0ratamentul: c*imioterapie cu agenti alc*ilanti sau :!CM si tratament localizat ( )<3$-terapia)( 4indromul 4ezar5 reprezinta o etapa a"ansata a limfoproliferarilor cu celula 0 periferice, definita de triada eritrodermie% adenopatii generalizate si limfocitoza cu celule 1 clonale, cu nucleu cere'riform, in sange, piele si ganglioni ( celulele ;ezar5)( $sociaza un raport 8D-, 8D7 I 4A sau I4AAA celule ;ezar5, mmc( Din punct de "edere imunofenotipic: 8D-F, 8DJF, 08R MKF si 8DDF, cu 8DP-( )rognosticul: supra"ietuirea la . ani e G DAH, 'oala e foarte agresi"a( 0ratamentul: c*imioterapie F :!CF )<3$terapie in diferite com'inatii sau tratament anti8D.D minim @ luni ( /$28$/)$0%) 2. Adult T cell l!mp"oma leukemia # ATLL$ # strict asociata de prezenta %0L3-4, DH din purtatori fac 'oala su' una din cele - forme:

acuta, cu *iperleucocitoza, anemie, trom'ocitopenie, limfocitoza, *ipercalcemie, leziuni cutanate , %;/, adenopatii ( limfocite 0*elper clonale tip memor5 cell cu 8D-F, 8DD.F, 8D-.R&F) si cu prezentare leucemica; - cronica, asociata cu leucocitoza si ocazional adenopatii,organomegalie; - lim om primitiv e%tranodal: cutanat, sinusuri, pleura, gastrointestinal, inelul Walda5er; orma smoldering, cu e"olutie indolenta, pacientul putand a"ea doar o crestere a numarului de leucocite, fara determinari cutanate sau ganglionare, fara determinari *epatosplenice sau fara alte complicatii ale limfoproliferarilor( # o forma cu prognostic prost, cu supra"ietuire medie J ani, in ciuda terapiei a"and raspuns incomplet si risc de recadere foarte mare( 0ratamentul: sc*ema %&'(), asocierea de *+, sau anticorpi anti (-52, cu eficienta 'una dar fara studii clinice semnificati"e( ;e recomanda administrarea in asociere de tratament antiretro"iral pentru eradicarea %0L3-4 si e necesara o anc*eta epidemiologica pentru ca exista risc de limfoproliferari printre purtatori( 3. Limfomul "epatosplenic . / ;e datoreaza proliferarii clonale a limfocitului 0 ce are pe suprafata acel receptor 1!)67 si e !"4( si !"8(( $cest tip de limfocite e prezent normal G.H in sangele periferic, cu rol incert( Determinarile primiti"e sunt cele din icat si splina, de aceea asociaza intotdeauna '4/ importanta, alaturi de le3iuni cutanate( #"olutia este agresi"a, tratamentul se face cu polic*imioterapie si :!C( # posi'ila si descarcarea in sangele periferic, ce duce la o usoara limfocitoza, putandu-se detecta astfel imunofenotipic clona maligna( :n cazul limfoproliferarilor 0, clonalitatea se poate demonstra prin analiza 1!), care are in mod normal D su'unitati, M si K, in Q.H din limfocite, si R si S in . H din cazuri( :n ultima situatie clonalitatea este demonstrata, insa altfel e ne"oie de pre3enta sau absenta simultana a CD- si CD+, sau de anali3a subunitatii 5 din TC$, su'unitate ce are D- de "arietati ( prin analiza se cauta ca toate celulele sa ai'a acelasi tip de su'unitate K)(