Leucemiile acute Leucemie= prezenta celulelor leucemice in sangele periferic ; leucemiile acute sunt un grup heterogen de boli caracterizate

prin proliferarea clonala a celulelor hematopoietice stem blocate in maturatie la diferite niveluri. Mecanismul e o mutatie a AND la nivelul unei singure celule stem pluripotenta ( translocatii, deletii, inversiuni) ce va duce la aparitia unei oncogene sau la represarea altor mecanisme. Cauze ale modificarilor genetice in LA defecte congenitale (la copil)! sindromul "o#n, $loom, monosomia %, neurofibromatoza, sindromul &linefelter, 'urner; sau sindromul de insuficienta medulara prin anemie (anconi, dis)eratoza congenitala, agranulocitoza &ostmann, anemie aplastica familiala, trombocitopenie amega)ariocitara (dau LA la copilul mic). *n LAM (ce apare la adult si varstnic), factorii de mediu au rol etiopatogenic solventi organici, radiatiile ionizante (fumat, iradiere medicala, e+plozii nucleare) si neionizante, chimioterapia, medicamente diverse (Cloramfenicol, (enilbutazona). Modelul LA la un anumit moment apare blocarea in maturatie prin inhibarea apoptozei, celulele nu mai mor si se acumuleaza prin proliferare clonala, infiltrand M,- si inhiband celelalte linii. .lterior se descarca si in sangele periferic. /+ista niste 0gene de fuziune1 ce provin din translocatii2 inversiuni2 deletii cromozomiale, responsabile de de!represarea unor oncogene sau chiar de actiunea oncogenica a acestora. Clasificarea fenotipica a LA subclasificarea3 mieloide (nonlimfoide) si limfoide. /sentiala este insa

"iagnosticul clinic se pune pe triada sindrom anemic, sindrom infectios, sindrom hemoragipar . Alte semne si simptome sunt scaderea ponderala, transpiratii, -4M usoara, limfadenopatii (LAL), febra, hipertrofie gingivala (LA mielomono), mase tumorale mediastinale (LAL cu celula ') sau C*" asociat sindromului hemoragipar (LA promielocitara). 5entru orientare se foloseste varsta pacientului, LAM fiind mai frecvente la adulti si varstnici. Laborator sindrom anemic, sindrom hemoragipar, sindrom infectios, hiatus leucemic ( lipsa maturatiei sau nivelului intermediar), identificarea celulelor blastice, L"- crescut, modificari de timpi ai coagularii, hipopotasemie si cresterea lizozimului seric, leucostaza in formele hiperleucocitare. Clasificarea fenotipica (rench!American!$ritish ( morfocitochimica) 6. LAL cu 7 substadii; 8. LA!nonlimfoblastica LAM fara maturatie (LAM6); LAM cu maturatie (LAM8); LA promielocitara (LAM7), LA mielomonocitara (LAM9); LA monocitara (LAM:); eritroleucemia acuta (LAM;) si LA mega)ariocitara (LAM%); 7. LA nediferentiata2 neclasificata <cca 8=>; /lemente morfologice de diagnostic Cromatina fina pentru Mieloblast2 grun?oasa, in gramezi pentru Limfoblast; @ucleoli distincti <Mbl2 variabili!Lbl; Citoplasma bogata, granulara, cu corpi Auer! Mbl2 putina si saraca!Lbl;

Clasificarea imunologica a LA

6. LAL cu celula pro$, cu celula pre$, cu celula $, cu celula ' 8. LA@L la fel ca in clasificarea (A$ A LA bifenotipica2binucleara (de linie ambigua) 7. LA neclasificabila B :> 5entru a putea pune diagnosticul morfocitochimic, imunologic si citogenetic, trebuie sa obtinem ASPIRATUL MEDULAR sau biopsia osoasa daca nu se poate obtine aspiratul. "in ele se face frotiu pe lame, colorat MCC sau citochimie (pentru a identifica linia) si imunologie si e+amene de genetica moleculara (flo#!citometrie si microscopie electronica). LAL6 blasti de talie mica; LAL8 blasti de talie medie, necesita imunofenotipare pentru diagnosticul diferential cu LAM=2LAM6; LAL7 blasti cu citoplasma intens bazofila, vacuole si nucleoli proeminenti; de novo sau secundara infectiei cu /$D in zone de endemie malarica. Leucemiile acute limfoblastice trebuie diferentiate in functie de linie; se face imunofenotipare si se identifica blastii de linie $ pro$ (*), common $ (**), pre$ (***) clasificate intr!o categorie comuna LAL cu celula $ precursor si LA cu celula $ matura $ur)itt!li)e (C"8=A, asociat /$D, prognostic prost). 5rezenta D!" pe suprafata (antigenul cALLA) e factor de prognostic bun; apare pe forma comuna, mai frecvent la copil si pe formele $** sau $***. *n legatura cu LA cu celula T# toate etapele de maturare descrise fenotipic sunt e+trem de asemanatoare, astfel incat se identifica in mod conventional doar linia; mar)eri D$% pe precursor# D&# D'# D( mar)eri de serie. /valuarea riscului in LAL se face dupa elemente genetice, tipul de celula, varsta pacientului (E 7F ani prognosticul e prost), linia ( ' prognostic mai prost ca $), astfel incat e+ista un risc standard si un risc inalt. LA@L poate fi de % tipuri; criteriul de diagnostic il reprezinta blasti E 8=> in maduva; LAM= e leucemie acuta cu precursori foarte tineri, blastii sunt M5,G!, nu au granulatii, nu au corpi Auer, nu se coloreaza, sunt nediferentiati. LAM6 mieloblasti ce pot avea granulatii sau corpi Auer, dar mai putini, M5,GA; pe -LC avem leucocitoza, anemie si trombocitopenie. LAM8 leucemie acuta cu maturatie, blastii au frecvente granulatii si frecventi corpi Auer, M5,GA; apare in formula leucocitara mielocitul3 LAM7 e singura LA cu promielocite atipice, datorita unei translocatii intre cromozomii 6:!6% ce duce la formarea genei de fuziune 5ML!HAH. 5romielocitele au aspect anormal, cu hipergranulatii, citoplasma plina de granule primare si corpi Auer foarte multi grupati in manunchiuri. Asociaza frecvent C*" si deci un sindrom anemic hemoragipar, trombopatie de consum cu alungirea timpilor de coagulare si nu raspunde la tratamentul uzual pentru C*". 5rin imunofenotipare diagnosticul se pune foarte rapid, prin identificarea lipsei unui mar)er -LA!"H ( nu apare caracteristic pe blastul promielocitar). / o forma de LA ce apare la tineri. 'ratamentul specific e cu acid retinoic, un factor de crestere ce forteaza promielocitele sa treaca la etapa urmatoare de maturatie. *nsa in urma tratamentului se elibereaza granule, asa numitul 0sindrom de acid retinoic1 manifestat prin detresa respiratorie. 4indromul raspunde bine la corticoterapie si odata ce s!a depasit criza e+ista sanse bune sa se obtina remisiunea completa. /+ista 8 forme ale acestui tip, una hipergranulara intotdeauna asociata cu

leucopenie si una microgranulara cu leucocitoza si foarte rare granulatii si rari corpi Auer, clasic cu 0nucleu in forma de fundita1. LAM9 leucemie acuta mielomonocitara, cu mieloblasti si monoblasti, M5,GA (coloratia pentru mieloblasti) si A@A/A (coloratie pentru blastii monocitoizi). Asociaza leucocitoza foarte marcata. LAM: prolifereaza doar monocite (tinere sau mature) insa atipice, A@A/A, blastii au nucleu mare si neregulat. Atat LAM9, cat si LAM: apar mai frecvent la adultul varstnic, sunt refractare la tratament si au evolutie proasta cu raspuns slab. LAM; leucemie acuta eritroida, cu eritroblasti ce prolifereaza malign, E :=> din celulele nucleate medulare. LAM% leucemia mega)arioblastica; blastii sunt greu de identificat morfologic, identificarea e prin imunofenotipare ( ac anti C";6 si anti 96), nu au granulatii, nu au corpi Auer, in schimb au o citoplasma cu prelungiri. Asociata frecvent cu sindromul "o#n si cu punctii albe, cu splenomegalii importante (diagnostic diferential cu mieloproliferarile cronice). *munofenotiparea se poate face fie prin citometrie in flux, care are avanta?ul de a fi multiparametrica, fie prin imunohistochimie. Mar)erul de celula stem este D$% si absenta D$*; in momentul in care apare C"7I, celula este de?a anga?ata pe o anumita linie. *munofenotiparea este un procedeu e+trem de pretios, fiind singura metoda prin care se poate identifica o LA bilineala2 bifenotipica, de e+emplu. "iagnosticul citogenetic si molecular determina prin cariotipa?, modificarile cromozomiale, si prin 5CH genele de fuziune. 5entru LAM, prognostic bun au t(I,86), t(6:,6%), (J882J88) in timp ce prognostic prost au cariotipul comple+, deletiile partiale sau cele totale ale crmz : si %; pentru LAL au prognostic bun t(68, 86), gena '/L2AML6 si hiperdiploidia, iar prognostic prost au cromozomul 5hiladelphia, gena de fuziune $CH2A$L si hipoploidia. "iagnosticul molecular permite identificarea genelor de fuziune si e foarte bun pentru controlul bolii reziduale minime, precum si analiza prin microarraK. *n concluzie, etapa clinica ridica suspiciunea, cea morfocitochimica pune diagnosticul de LA, imunofenotiparea si diagnosticul molecular stabilind subtipul de leucemie. 'ratamentul LA vizeaza inducerea remisiunii si tratamentul post!remisiune. 4copul initial e inducerea remisiunii complete (RC) in 6!8 cicluri. HC e definita prin normalizarea nr de neutrofile (E6:==2mmc), trombocite, si aspirat sau biopsie osoasa cu cel putin 8=> celularitate, sub :> blasti, fara corpi Auer, si absenta leucemiei e+tramedulare. 6. 4copul tratamentului de inductie a remisiunii este scaderea nr de celule leucemice la un nivel nedetectabil prin metodele uzuale; el trebuie initiat din momentul in care apar semnele de boala. +old,standardul ramane terapia cu Ara-C si o antraciclina (terapia de baza e schema 7+3 cu Citozar % zile si Adriablastina 7 zile, eficienta pentru toate subtipurile moleculare sau citogenetice de LAM, cu e+ceptia LAM7 care presupune si asocierea specifica de acid retinoic). *n mod normal se fac 6!8 cicluri (la 69 zile). 5entru LAL se foloseste combinatia Vincristin + Adriablastina+ DXM+ L Asparagina!a in prima luna , apoi o alta combinatie polichimioterapica in luna a doua. 4e face de asemenea profilaxia determinarilor la ni"elul #$% prin administrare intratecala de citostatic in numar de ;!I administrari pe inductie. La formele cu cromozom 5hiladelphia A se administreaza *MA'*@*$. 8. 'ratamentul post!remisiune e un tratament de consolidare si intensificare (8!9 cicluri) pentru scaderea incarcarii tumorale cu citostatice in do!a inalta (Ara CA2!

antraciclid) sau, la varstnici, se face un tratament de mentinere, pentru ca nu tolereaza consolidarea (cu M'GA 5urinerol 6!8 ani). 7. 'ransplantul de celule stem e privit ca o consolidare a remisiunii; daca nu s!a obtinut HC el nu isi are rostul in LA. 'ransplantul nu poate fi decat allogenic, de la donator cu compatibilitate cat mai mare -LA, altfel aparand boala 0grefa contra gazda1. 4e recomanda transplantul in LAL cu risc inalt si prognostic prost cat mai curand dupa obtinerea HC, iar la cei cu risc standard dupa prima recadere. 9. 'ratamentul suportiv consta in transfu!ii cu masa trombocitara daca e+ista trombocitopenie sau sindrom hemoragipar, masa eritrocitara pentru anemii sau plasma proaspata congelata&crioprecipitat pt C*"; tratament antibiotic si antimicotic, anti"iral si imunoterapie cu anticorpi monoclonali (momentan doar anti C"8= e+ista disponibil, Hitu+imab).