HEPATITA CRONIC VIRAL C

TOFAN-SCUTARU LIUDMILA Dr. med., conf. universitar Clinica Medical nr. 4 Disciplina Gastroenterologie

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATIC C

VHC - descoperit n 1994 de ctre Kaito.

VHC - virus ARN Posed o organizare genetic primar i o structur

proteic asemntoare Pesti i Flavivirusurilor

Constituie un gen propriu n familia Flaviviridae: genul Hepacavirus. Este foarte apropiat ca structur de virusul hepatitei G, de virusul febrei galbene i de cel al febrei Dengue.

STRUCTURA VIRUSULUI C
Proteina C

Genomul VHC are un lan de citire deschis, translat pentru a lega o protein din care deriv proteinele virale posttranscripionale.
Genomul conine o regiune 5, bine conservat, apoi regiunea core (C) i nveliul (E) care sunt regiuni structurale; conine i 5 regiuni nestructurale (NS1 NS5).

Proteina M

Proteina E

Gene structurale

Gene non-structurale

NS1

NS 2A

NS 2B

NS3

NS 4A

NS 4B

NS 5

STRUCTURA
VIRUSULUI HEPATIC

VHC nveli lipidic, apr. 50 nm n diametru, nucleul core i proteine de nveli. ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv, nconjurat de nucleocapsida, care e la rndul ei nconjurat de proteinele de nveli E1 i E2.

Genomul VHC e alctuit din apr. 9600 nucleotide i conine o singur gen codant i 2 regiuni terminale (3 i 5) netranslate - i 5UT i 3 UT (untranslated).
Regiunea 5 i, (parial, i reg. 3) - nalt conservate i conin semnale pentru replicare i translaie

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATIC C

VIRUSUL HEPATIC

Gena codific: Proteine structurale: nucleocapsida C, p21, proteinele de nveli E1, g p31 i E2/ENS1 Proteine nonstructurale: NS2, NS3, NS4a, NS4b,
NS5a, NS5b, p7

STRUCTURA VHC
Schema structurii genomului virusului HC: C - proteina core E1, E2/NS1 glicoproteinele nveliului NS2, NS4 proteine nestructurale NS3 - helicaza NS5 ARN-polimeraza

VIRUSUL HEPATIC

C - REPLICARE

Nu necesit intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se integreaz n genomul gazdei Se ataeaz pe receptorul CD 81 al membranei hepatocitului , prin intermediul proteinei de nveli E2

Replicarea n interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea N5b.
Replicare viral extrem de nalt, estimat la mai mult de 10 trilioane virioni pe zi (10 10 10 12). Datorit replicrii virale nalte deficien a ARNpolimerazei de a citi corect informaia , apare o diversitate a virusului la fiecare ciclu a replicrii

VIRUSUL HEPATIC C - REPLICARE

INFECIA HCV EPIDEMIOLOGIE

Virusul hepatic este rspndit pe tot globul pmntesc. Se estimeaz c 3% de populaie, pn la 170 mln. sunt infectai cu VHC i la 80-90% dintre ei se dezvolt boal cronic a ficatului [3, 10, 13, 15]. HCV C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice. Distribuia geografic a VHC este neuniform. Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC i mai mult de 50 subtipuri [1, 2, 3, 10, 13, 15, 26]. Genotipul 1 (subtipurile 1a i 1b) are cea mai mare prevalen la nivel mondial, cu o prevalen mai mare de 1b Europa i de 1a n SUA. n RM domin genotipul 1b, tratamentul acestui genotip este cu eficacitate mai redus i dureaz un timp mai ndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3 [13,15]. Genotipul 3a este foarte rspndit n Europa la utilizatorii de droguri intravenoase [1, 2, 3, 10, 15]. Aceste persoane sunt n prezent confruntate cu o inciden n cretere i a prevalenei de infecii legate de genotipul 4 al VHC. Genotipul 2 se gsete mai frecvent n regiunea mediteranean, n timp ce genotipurile 5 i 6 sunt mai rar depistate [1, 2, 3, 10, 13, 15].

Hepatita viral C nu are form eficace de profilaxie, prezint o evoluie mai sever (comparativ cu hepatita B), manifestat prin rat mai sporit de dezvoltare a cirozei i a carcinomului hepatocelular (risc de trei ori mai mare de dezvoltare a acestor complicaii versus VHC B) [3, 10, 13, 15].

PATOGENIE

Comparativ cu ali virui hepatici, HCV posed cel mai nalt potenial de cronicizare (70-80%). HCV virusul posed o capacitate unic de a-i schimba n permanen structura antigenic, de multe ori schimbnduse timp de un minut.

HCV provoac leziuni hepatice direct, prin mecanism

citopatic i ndirect, mediat imunologic - argumente: foliculii limfoizi portali; corelatia ALT cu densitatea limfoc. Tc.

n legtura cu aceast particularitate a virusului - evoluia infeciei HCV - lent

HC manifestat clinic apare n mediu peste 14 ani, CH peste 20-30 ani, hepatocarcinomul - peste 30 ani

PATOGENIE

Dup contactul infectant cu virusul C, apariia i dezvoltarea bolii hepatice implic att un mecanism direct citoxic ct i reacie imuna indirect, mecanismul patogenic fiind inc insuficient cunoscut.

PATOGENIE

Mecanism citotoxic Efectul imediat este prin aciunea citotoxica direct determinat de multiplicarea viral n hepatocite, se estimez c >50 % din acestea sunt afectate de virus, efectul citotoxic fiind direct proporionalcu nivelul viremiei, genotipul 1b avnd efectul citopat cel mai exprimat.

PATOGENIE
Mecanismul

imun.

Mecanismul

tardiv rezid n liza celulelor

infectate de ctre anticorpi, toxicitatea direct celular sau fenomene secundare autoimune determinate de virus.

PATOGENIE
Imunitatea celular

Prezena limfocitelor n parenchimul hepatic a fost interpretat ca o eviden a reaciei imunologice a organismului, verig a afectrii hepatice.

Producerea leziunilor hepatocitare implic cooperarea

limfocitelor CD4+ i CD8+ .

Procesarea antigenului VHC se realizeaz la nivelul celulelor Kupffer, care prezint antigenul celulelor CD8+, HLA-1 dependente, care ii exercit aciunea citotoxic de liza imun asupra hepatocitelor infectate.

PATOGENIE
Imunitatea celular

Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea i persistena unui rspuns puternic al limfocitelor T citotoxice i a celulelor T helper.

Rspunsul celulelor T helper este foarte important, deoarece

pierderea lui este asociat cu creterea viremiei.

De asemenea, rspunsul slab al limfocitelor T citotoxice la persoanele cu HCV C este insuficient s controleze veremia i evoluia genetic a virusului, dar suficient ct s determine

afectarea hepatic prin elaborarea citokinelor inflamatorii.

PATOGENIE
Imunitatea umoral

Anticorpii fa de VHC sunt direcionai fa de epitopii tuturor proteinelor virale.

Rolul Ac circulani anti VHC (care-s detectai peste 7-31 sp. Dup infecie) n patogeneza leziunilor hepatocitare este incomplet cunoscut, dar se pare c este inadecvat pentru clearance-ul viral.

Existena quasispeciilor permite virusului s scape de controlul imun, s dezvolte rezisten la tratament antiv.

Quasispecii heterogenitate genetic, dator. muta. virusului n

timpul replicrii la acelai pacient, (n special la nivelul celor 31 aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), ct

i la nivel de nucleotide.

HEPATITA CRONIC VIRAL C

Leziuni difuze inflamatordistrofice ale ficatului, nsoite de infiltrate histiolimfo-plasmocitare ale tracturilor portale, hiperplazia reticuloendoteliocitelor stelare (macrofagelor), fibroza moderat n asociere cu distrofia hepatocitar, cu pstrarea structurii lobulare a ficatului.

DEFINIIE
Hepatita cronic viral C: afeciune inflamatorie a ficatului, cauzat de virusul hepatitei C, care persist mai mult de 6 luni, se nsoete de modificri biochimice i histologice i poate determina complicaii severe, precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular (HCC).

Hepatita

cronic viral C cu viremie joas: ARN VHC < 400000 UI/ml. Hepatita cronic viral C cu viremie nalt: ARN VHC > 400000 UI/ml.

INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC

Virusul hepatic C este rspndit pe tot globul pmntesc.

Circa 3% din populaie sau pn la 170 mil. sunt infectai cu VHC i la 80-90% dintre ei se dezvolt boala cronic a ficatului. HCV C reprezint 64% din totalul hepatitelor cronice.

Distribuia geografic a VHC - neuniform:

zona de endemie redus (<2%): Marea Britanie, rile scandinave (0,1-0,5%), rile din Europa de Vest, SUA, Australia (0,4%), Canada (0,4-1,4%), Republica Sud-African; zona de endemie medie (2-5%): Europa de Est, Republica Moldova, Bazinul Mrii Mediterane, Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China; zona de endemie nalt (>5%): Libia >7%, Egipt 20%.

INFORMAIE EPIDEMIOLOGIC

Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC i mai mult de 50 subtipuri.

Genotipuri i subtipuri: 1a; 1b; 1c; 2a; 2b; 2c; 3a; 3b; 4; 5, 6 Genotipul 1 (subtipurile 1a i 1b) are cea mai mare prevalen la nivel

mondial, cu o prevalen mai mare de 1b n Europa i de 1a n SUA. n

Republica Moldova domin genotipul 1b, tratamentul acestui genotip are eficacitate mai redus i dureaz un timp mai ndelungat, spre deosebire de genotipurile 2, 3 [13,15]. Genotipul 3a este foarte rspndit n Europa la utilizatorii de droguri intravenoase [1, 2, 3, 10, 15]. Aceste persoane se confrunt n prezent cu o inciden n cretere i o prevalen a infeciei legate de genotipul 4 al VHC. Genotipul 2 se

ntlnete mai frecvent n regiunea mediteranean, n timp ce

genotipurile 5 i 6 sunt depistate mai rar

[1, 2, 3, 10, 13, 15].

FACTORI DE RISC
Caseta 3. Factori de risc de contaminare cu hepatita viral C [3, 10, 15] Injectarea percutanat a medicamentelor i drogurilor cu utilaj medical nesteril Recipieni de snge i organe (transplant de organe, hemodializ) Tatuaje, piercing i acupunctur Copii nscui de mame infectate cu VHC Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez Lucrtori medicali, expui la inocularea accidental cu snge infectat Persoane cu contacte sexuale neprotejate Persoane care se afl n nchisori i copii din case-internat Proceduri medicale

FACTORI DE RISC
Not: Riscul transmiterii sexuale este minimal, cu excluderea homosexualilor, cu diverse relaii sexuale. Calea de transmitere vertical are un nivel jos (constituie 1-6%). Transmiterea infeciei poate fi mai nalt pentru fete dect pentru biei i de la mamele infectate cu HIV, cu viremie nalt. Procedurile medicale prezint risc de transmitere a infeciei cu VHC, chiar i n rile Europei de Vest.

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C

Progresarea bolii hepatice are loc pe parcursul mai multor decenii i este accelerat n prezena cofactorilor, cum ar fi: consumul de alcool, diabetul zaharat (la care se pare c VHC predispune), vrsta naintat a infectrii, coinfecia cu virusul imunodeficienei umane sau coinfecia cu alte virusuri hepatotrope. Consumul de alcool: chiar i cantitile moderate de alcool mresc replicarea VHC, sporesc dezvoltarea infeciei cronice cu VHC i accelereaz leziunile hepatice (Gitto, 2009). Steatoza, de la moderat pn la sever, coreleaz cu dezvoltarea fibrozei hepatice. Vrsta i sexul: o progresare mai rapid se observ la brbaii mai n vrst de 40-55 de ani (Svirtlih, 2007), n timp ce o evoluie mai lent este constatat la copii (Child, 1964).

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C

Coinfeciile

virale: progresul infeciei cu VHC este mai rapid la pacienii infectai cu HIV; la un pacient cu hepatit cronic C hepatita acut B poate fi mai sever. Afectarea ficatului este de obicei mai sever i boala progreseaz mai repede la bolnavii cu dubl infecie: VHB / VHC. Etnia: o evoluie mai lent a fost observat la afroamericani (Sterling, 2004). Rspunsul imun celular specific al gazdei la VHC: factorii genetici determinani, cum ar fi expresia HLA (Hraber, 2007), ghideaz, probabil, rspunsul inflamator. Prezena alelei HLA-DRB1 pare a fi asociat cu o progresare mai lent a bolii legate de infecia cu VHC.

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C

Utilizarea permanent de marijuana: poate provoca o evoluie mult mai rapid a bolii. Ali factori-gazd: fenotipul TGF B1 sau PNPLA-3 (adiponutrin) i stadiul fibrozei sunt corelate cu rata de progresare a fibrozei (Zimmer, 2011). Factori virali: infecia cronic este asociat cu grade variabile de inflamaie hepatic i de progres al fibrozei, indiferent de genotipul VHC i de ncrctura viral. Nu pare s existe vreun rol semnificativ al diferitelor genotipuri i qvasispecii n progresarea fibrozei sau n evoluia bolii. Cu toate acestea, coinfecia cu mai multe genotipuri poate avea urmri mai rele comparativ cu monoinfecia

FACTORI DE RISC N PROGRESIA HCV C

Utilizarea de steroizi: crete ncrctura viral cu VHC. n funcie de prezena cofactorilor, de la 10% pn la 40% din pacienii cu infecie cronic cu VHC vor dezvolta ciroz. Moartea legat de complicaiile cirozei poate avea loc la o inciden de aproximativ 4% pe an, n timp ce carcinomul hepatocelular apare n aceast populaie la o inciden de 15% pe an. Pacienii diagnosticai cu carcinom hepatocelular au o probabilitate de 33% de deces n timpul primului an. Not:

1. De ntrebat i de cercetat detaliat pacienii cu HCV C despre consumul de alcool. 2. Biopsia hepatic este cel mai bun predictor de progresare a bolii (Gebo, 2002).

Screeningul HCV C n 60-70% cazuri, bolnavii cu HCV C nu prezint acuze i nu se adreseaz medicului. Din aceast cauz, depistarea timpurie a patologiei hepatice necesit o tactic activ, n special aceasta se refer la pacienii din grupurile de risc.

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

nu exist un vaccin apt s protejeze de infectarea cu virusul hepatic C. Infectarea cu virusul hepatic C poate fi evitat doar prin respectarea strict a normelor i standardelor epidemiologice i sanitar-igienice. Riscul transmiterii infeciei sporete odat cu creterea nivelului ncrcturii virale. Factorii genetici, de asemenea, pot influena asupra susceptibilitii la infectarea cu virusul hepatic C. La bolnavii care au suportat HV C acut seroconversia se atest n mai puin de 1% cazuri.
Actualmente

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

evoluie mai grav a HC virale C se observ la suprainfecia cu virusul hepatic B i/sau cu infecia HIV. Persoanele care au fost n contact cu ace infectate trebuie s fie testate la ARN-VHC n decurs de 4 sptmni (B2). Pacienii infectai cu virusul hepatic C nu trebuie s permit ca obiectele lor de igien personal (foarfece, ace, lame etc.) s fie folosite de alte persoane (A1).
O

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Profesionitii

din domeniul medical de sntate trebuie s fie testai pentru infecia cu virusul hepatic C. Profesionitii la care s-a determinat ARN-VHC + trebuie s evite activitatea ce implic risc nalt de mpunsturi accidentale sau lezarea tegumentelor i a mucoaselor (C2). Membrii familiilor n care sunt bolnavi cu infecia VHC trebuie s fie testai cel puin o dat pentru infecia cu virusul hepatic C (C1).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Femeilor infectate cu virusul hepatic C nu li se recomand operaia cezarian, pentru a evita transmiterea vertical a infeciei cu virusul hepatic C (B2). Copiii de la mamele infectate cu virusul hepatic C trebuie s fie testai, cu aprecierea ARN-VHC, peste o lun de la natere, deoarece transmiterea pasiv a anticorpilor anti-VHC la nou-nscui se menine cteva luni dup natere (B2). Mamele infectate cu virusul hepatic C pot s hrneasc la sn copiii att timp ct trebuie, cu condiia ca acestea s nu fie infectate cu HIV i s nu consume narcotice (intravenoase) (B2).

RECOMANDRI N PROFILAXIA TRANSMITERII INFECIEI CU VIRUSUL HEPATIC C I VACCINAREA CONTRA INFECIEI CU VIRUSURILE HEPATICE B I A

Consumatorii

de droguri trebuie s fie informai despre cile de transmitere a infeciei cu virusul hepatic C i urmeaz s fie aprovizionai cu seringi i ace sterile, s fie periodic testai la anticorpii antiVHC (B2). Bolnavii cu HCV C trebuie s fie vaccinai contra virusurilor hepatice A i B (B2).

Grupuri de risc:

Persoane, care iau medicamente i droguri injectabile Recipieni de snge i organe (transfuzii repetate de snge, hemofilie, transplant de organe) Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat Persoane cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic tatuaje, piercing, urmeaz acupunctura Persoane care se afl n nchisori i copii din internate Persoane infectate cu HIV, cu VHB Persoane supuse hemodializei Persoane cu elevarea inexplicabil a aminotransferazelor Persoane care necesit terapie imunosupresiv Persoane nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV), imigranii sau copii adoptai Femei gravide Copii nscui de la mame cu VHC

MOMENTE-CHEIE N EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE
Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite etiologii, colangite etc.) Intervenii chirurgicale suportate Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din snge Toxicomanie, narcomanie Perversiuni sexuale Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHC Lucrtor medical (preponderent n seciile chirurgicale, de hemodializ, hepatologice, de boli infecioase, etc.) Nscut de mam cu infecia cu VHC

EXAMEN CLINIC
Majoritatea pacienilor cu infecie cronic sunt asimptomatici sau

au doar uoare simptome nespecifice, atta timp ct nu este

prezent ciroza (Merican, 1993; Lauer, 2001). Plngerea cea mai frecvent este oboseala.

Manifestri mai puin comune sunt: grea, slbiciune, mialgii,

artralgii i pierderea n greutate. Infecia cu VHC poate fi, de asemenea, nsoit de tulburri

cognitive.
Toate aceste simptome sunt nespecifice i nu reflect activitatea bolii sau severitatea acesteia (Merican, 1993).

EXAMEN CLINIC
Adesea simptomele pot fi cauzate de boli subiacente (de exemplu,
depresie) i poate fi dificil de a face distincie ntre diferite boli. Oboseala, ca cel mai comun simptom, poate fi prezent n multe alte situaii (inclusiv grupurile de control n cadrul clinic sntoi). n 60-70% din cazuri pacienii cu HCV C nu prezint acuze i diagnosticul se stabilete ocazional. Hepatomegalia de diferite grade este prezent n circa 30% din cazuri, iar splenomegalia n

10-15% din cazuri.

EXAMEN CLINIC

Aminotransferazele pot varia considerabil n istoria natural a

hepatitei C cronice. Majoritatea pacienilor au doar creteri uoare ale aminotransferazelor. Pn la o treime din pacieni au valori normale ale ALT serice (Martinot-Peignoux, 2001; Puoti, 2002). Aproximativ 25% din pacieni au o concentraie ALT

seric de mai mult de dou norme, dar, de obicei, mai puin de 5

ori peste limita superioar a valorilor normale. Creteri de 10 ori fa de limita superioar a normalului sunt relevate foarte

rar.

EXAMEN CLINIC

Exist o corelaie slab ntre concentraiile aminotransferazelor

hepatice i histologie. Chiar i pacienii cu valori normale ale ALT prezint dovezi histologice de inflamaie cronic n majoritatea cazurilor (Mathurin, 1998). Gradul de afectare este, de obicei, minim sau mic la aceti pacieni. n consecin, normalizarea

aminotransferazelor dupa terapia antiviral nu reflecta neaprat o

mbuntire histologic.

MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C

Tulburri endocrinologice: boli tiroidiene autoimune tiroidita Hashimoto, rezisten la insulin / diabet zaharat, insuficiena hormonului de cretere.

MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C

Tulburri autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixt, vasculit criglobulinemic, neuropatie periferic, glomerulonefrit membranoproliferativ, glomerulonefrit membranoas, artralgii de tip reumatoid/oligopoliartrite, periarterit nodoas, pozitivitate a factorului reumatoid, sindrom sicca, miopatie, sindrom antifosfolipidic, dermatomiozit etc.

MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C

Tulburri hematologice: tulburri limfoproliferative / limfoame non-Hodgkin, trombocitopenie idiopatic, gamopatie monoclonal, anemie hemolitic autoimun, sindromul hipereozinofilic. Tulburri dermatologice: purpur palpabil, porfirie cutanat tardiv, lichen plan, prurit, eritem acral necrotc, eritem multiform, eritem nodular, vitiligo, sindromul Behcet etc.

MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N HCV C

Diverse: oboseal cronic, tulburri cognitive subclinice, decelerare psihomotorie, simptome de depresie, cardiomiopatie hipertrofic sau dilatativ / miocardit, fibroz pulmonar idiopatic.

CERCETRI DE LABORATOR

Determinarea haptoglobinei (reprezint o protein sintetizat hepatic, reducndu-se n afeciunile hepatice) Cercetarea gamaglobilinei (sporete n ciroza hepatic prin stimularea sintezei de ctre infiltratul limfoplasmocitar hepatic i medular);

indicaii: indice necesar pentru a evalua gradul

de fibroz hepatic

CERCETRI DE LABORATOR

Testarea alfa2-macroglobinei; indicaii: indice necesar

pentru a evalua gradul de fibroz hepatic

Determinarea polimorfizmul genetic (CC sau CT, sau TT), localizat pe cromozomul 19, legat cu regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3)

Scintigrama

hepatosplenic cu izotopi de Tc99

CERCETRI DE LABORATOR
Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment for Insulin

Resistance Modelul de evaluare a homeostazei de rezisten la

insulin) a fost descris in anul 1985 de ctre Matthews et al. Scorul HOMA = [glicemia a jeune (mmol/l) x insulinemia (U/ml)] / 22,5 HOMA-IR < 2 normal

HOMA-IR 2 patologic
pre-diabet

HOMA-IR > 4 reflect stadiul de zaharat.

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Diagnosticul infeciei VHC se

bazeaz pe determinarea

anticorpilor anti-VHC prin metoda

EIA i a ARN-VHC printr-o o

metod molecular sensibil (PCR n

regimul real-time) (A1).

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

n hepatitele acute, n prezena anticorpilor anti-VHC + i a ARN-VHC - bolnavii trebuie testai repetat peste cteva sptmni (B2). Prezena anti-VHC + i a ARN-VHC + nu permite distincia unei exacerbri a hepatitei cronice virale C de suprapunerea unei hepatite virale acute de alt etiologie la bolnavii cu hepatit cronic C i pentru diagnostic corect sunt necesare alte date de laborator (B2).

RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Prezena hepatitei cronice C se confirm prin

prezena concomitent a anticorpilor anti-VHC +i

a ARN-VHC + (A1).

La pacienii imunodificitari care prezint semne de hepatit, dar anticorpii anti-VHC sunt negativi, este necesar de determinat ARN-VHC (B2).

Interpretarea markerilor infeciei cu VHC

Ac antiVHC pozitiv pozitiv negativ negativ ARN VHC pozitiv negativ pozitiv negativ Interpretarea HV C acut / cronic n funcie de contextul clinic Rezolvarea HV C / HV C acut cu nivel redus de viremie / test fals pozitiv (retestare peste 4-6 luni) HV C acut timpurie / HV C cronic la imonocompromii Absena infeciei cu VHC

Not: Testul anti-VHC fals pozitiv este posibil n procesele autoimune cronice, dar poate s apar i la pacienii fr factori de risc i fr semne de boal hepatic. Testul anti-VHC fals negativ e posibil la bolnavii cu imunitate deprimat, de exemplu, cu infecia HIV, la persoanele cu insuficien renal cronic sau cu crioglobulinemie esenial mixt asociat, cu boli hematologice maligne etc. Cercetarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu poate face discriminri ntre hepatita acut viral C i hepatita cronic viral C.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Serologice:

Determinarea markerilor serologici ai infeciei cu VHC.

Prezena anticorpilor anti-VHC Ig G pozitivi sugereaz ideea prezenei infeciei cronice cu VHC. Ac anti-VHC Ig M pozitivi sunt caracteristici hepatitei acute sau reactivrii hepatitei cronice virale C (dac vor fi asociai cu Ac anti-VHC Ig G).

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Detectarea anticorpilor anti-VHC Ig M nu este

suficient pentru a deosebi hepatita acut viral C de hepatita cronic viral C, deoarece unii pacieni cu hepatit cronic produc intermitent anticorpi antiVHC Ig M; totodat, nu toi pacienii rspund la infecia acuta cu VHC cu producerea anticorpilor antiHCV Ig M.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Testele serologice pentru determinarea anticorpilor

sunt de dou tipuri: teste enzimatice imunologice (EIA

enzyme immunoassay) i teste recombinate (RIBA recombinant immunoblast assay). Generaia a 3-a de teste EIA are sensibilitate de 95-98%. Actualmente utilitatea clinic a RIBA este n scdere.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Detectarea antigenului core al VHC Recent a fost aprobat un test cantitativ (arhitect VHC Ag, Abbott Diagnostics). Acest test cuprinde 5 anticorpi diferii, este foarte specific (99,8%), la fel de eficient pentru diferite genotipuri ale VHC, dar prezint mai puin sensibilitate pentru determinarea hepatitei cronice virale C, dect aprecierea ARN-VHC (corespunztoare 600-1000 UI / ml ARN-VHC).

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Antigenul core al VHC este corelat bine, dar nu complet liniar cu

nivelurile serice de ARN-VHC (Morota, 2009) i sunt obinute rezultate fals-negative la pacienii cu deficien de imunitate (Mederacke, 2009; Medici, 2011). De aceea, pentru monitorizarea tratamentului antiviral actualmente se folosesc testele moleculare (determinarea nivelului de viremie: ARN-VHC, bazat pe utilizarea reaciei de polimerizare n lan (PCR) n regim realtime).

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Moleculare: Determinarea ARN-VHC Testele calitative sunt folosite pentru determinarea prezenei sau absenei VHC. Sunt indicate: n cazurile cnd se suspecteaz o infecie acut, dar cu teste negative EIA; pentru confirmarea infeciei cronice cu VHC la pacienii cu anticorpi anti-VHC pozitivi; pentru cei cu hepatit idiopatic, pentru bolnavii cu motive cunoscute pentru rezultate fals-negative la testarea anticorpilor.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Testele cantitative sunt eseniale pentru stabilirea indicaiei terapeutice, individualizarea duratei acesteia i previzionarea probabilitii de rspuns virusologic.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Cele mai recente teste pentru determinarea nivelului de viremie (ARN-VHC) sunt bazate pe utilizarea reaciei de polimerizare n lan (PCR) n regim real-time. Ele pot detecta cantiti minime de ARN-VHC (pn la 10- 20 UI/ml) i pot cuantifica cu precizie nivelurile ARN-VHC de pn la aproximativ 107 UI/ml. Determinarea ncrcturii virale este important n decursul terapiei antivirale.

TESTE DE DIAGNOSTIC
PENTRU INFECIA VITAL

Determinarea genotipului VHC. Se face obligatoriu nainte de iniierea tratamentului, att pentru alegerea tipului de tratament avnd n vedere schemele terapeutice distincte n funcie de genotipul identificat, ct i pentru a avea o predicie asupra rspunsului la tratament. Sunt validate diferite metode pentru genotipare, cele mai multe fiind bazate pe teste PCR.

Evaluarea severitii bolii hepatice

Evaluarea severitii fibrozei hepatice este important n luarea deciziilor de tratament al hepatitei cronice virale C i estimarea prognosticului bolii [3]. Biopsia hepatica este nc privit ca metod de referin pentru a evalua gradul de inflamaie i stadiul fibrozei [3, 12]. n ultimii ani au fost evideniate deficiene ale biopsiei hepatice i au fost dezvoltate i evaluate pe larg metode alternative

noninvazive pentru pacienii cu infecie cronic cu VHC. Acestea

includ markeri serologici i elastografia tranzitorie [3, 20].

Performanele lor, utilizate singure sau mpreun, au

fost comparabile cu biopsia hepatic [3, 20].

Metodele noninvazive s-au dovedit a identifica cu

exactitate pacienii cu fibroz uoar sau cu ciroz. Ele sunt mai puin capabile s discrimineze fibroza moderat de cea sever [3, 20]. Alte cercetri utile n evaluarea severitii bolii hepatice: vezi PCN Ciroza hepatic compensat la adult, casetele 14, 15; tabelele 7 10).

Metode instrumentale n diagnosticul HCV C (vezi PCN

Hepatita cronic viral B la adult).

Evaluarea invaziv a histologiei hepatice

Biopsia

ficatului cu examenul histologic al

bioptatului este standardul de aur pentru diagnosticul HCV C. Se efectueaz cu ac special, poate fi oarb sau dirijat ecoscopic, laparoscopic sau preluat n timpul investigaiei transjugulare sau transfemurale.

Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv,

riscul de complicaii severe este foarte sczut

(1/4000-10000). Este important ca modelul acului

de biopsie s fie de dimensiune suficient de mare, pentru a evalua cu precizie gradul de afectare hepatica, n special, fibroza [43] (A1). Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un diametru de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte complete.

Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale specializate i doar n lipsa contraindicaiilor, cum ar fi: tulburri de coagulare; insuficien sever

pulmonar, cardiac; patologia pleuro-pulmonar pe

dreapta (pleurezii, empiem, abces, pleuropneumonie); colangit septic, icter mecanic, peritonit, ascit avansat, leucemii, trombocitopenie sever etc.

O biopsie hepatic nu este necesar, de obicei, la pacienii cu dovezi clinice de ciroz sau la cei pentru care tratamentul este indicat, indiferent de gradul de activitate sau de stadiul de fibroz (A1).

Tabloul morfologic al HCV C

Este

cel al unei hepatite cronice, care se ncadreaz n unul dintre gradele de severitate cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell, HAI, Ishak, METAVIR).

Trsturile

histologice sugestive n HCV C sunt: prezena agregatelor limfoide dense n spaiile porte; leziuni ale ducturilor biliare, de tip colangit nesupurativ; modificri degenerative hepatocitare steatoza macrovezicular.

Evaluarea noninvaziv a fibrozei hepatice

FibroTest este un test special, conceput pentru a

putea nlocui, n anumite cazuri, puncia-biopsie

hepatic. FibroTest - ActiTest reflecat stadiile fibrozei i gradul procesului necroinflamator, conform sistemului internaional METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor ntr-un mod simplu i universal.

FibroMax ofer informaii referitoare la

diagnosticul: fibrozei hepatice, procesului

necroinflamator al ficatului, steatozei

hepatice, steatohepatitei alcoolice la pacienii cu etilism cronic, steatohepatitei nonalcoolice la pacienii cu obezitate, rezisten la insulin, hiperlipidemie, diabet.

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B

HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii: Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali virui hepatotropi (obligatori sau facultativi) Hepatitele autoimune Boala alcoolic a ficatului Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau medicamente Ciroza biliar primitiv Colangita scleroxant primar Boala Wilson Deficit de alfa-1 antitripsin Hemocromatoza Fibroza hepatic Afectarea parazitar a ficatului Colangit cronic Cancerul hepatic Ciroz hepatic

Pentru o difereniere reuit este necesar de identificat formele clinice particulare de hepatit: colestatic, cu hipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cu manifestri autoimune.

Stabilirea diagnosticului clinic de HCV C necesit certificarea etiologiei virale C a bolii, identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelor cu durata de minim 6 luni, prezena semnelor histologice de hepatit cronic. Se iau n cosideraie i factorii de excludere (absena semnelor serologice, biochimice i morfologice pentru alte boli).

n HCV C exist o disociere ntre nivelul activitii serice ALT i substratul morfologic. La persoanele cu ALT normal s-au evideniat modificri histologice sugestive sau severe de hepatit cronic C n 30-40% din cazuri.

Tratamentul HCV C Modificarea comportamentului pacienilor cu HCV C Excluderea surmenajului fizic i psihic. Renunarea la: medicamentele hepatotoxice, extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea regiunii ficatului, tratamentul balnear. Alimentaia raional (anexa 1), cu evitarea meselor abundente, fracionat: de 4-5 ori/zi (masa 5 dup Pevzner). Evitarea strict a consumului de alcool sau de droguri

Caseta 16. Formele tratamentului medicamentos n HCV C Terapia antiviral n HCV C este divizat n: terapia de eliminare a virusului hepatic C, aplicat n stadiul de hepatit uoar sau moderat, care suprim infectivitatea, mpiedic evoluia progresiv a bolii hepatice, scade severitatea inflamaiei i a necrozei, diminueaz rata de progresare a fibrozei i restaureaz calitatea vieii; terapia antiviral, aplicat n stadiul precirotic, care poate realiza eradicarea viral, ncetini progresia bolii, poate preveni sau ntrzia apariia complicaiilor i poate ameliora rata de supravieuire. Tratamentul proceselor patologice cu potenial de progresare i de agravare a bolii reducerea fibrogenezei (antifibrozante: pentoxifilin, silimarin etc.), a colestazei (acid ursodeoxicolic, ademetionin etc.); ameliorarea statusului imun imunomodulatoare (BioR, pacovirin) etc. Tratamentul simptomatic antioxidante, fosfolipide eseniale, acid ursodeoxicolic, ademetionin, arginin etc.
Not. La necesitate, se indic suplimentar tratament pentru complicaiile terapiei antivirale.

Tratament antiviral n HCV C este recomandat tratamentul antiviral. Aprecierea necesitii i iniierea tratamentului antiviral se efectueaz n seciile specializate. Scopul i obiectivele tratamentului HCV C Scopul tratamentului antiviral i rezultatul final al terapiei: eliminarea infeciei cu virusul hepatic C n scopul prentmpinrii complicaiilor bolilor cronice hepatice, determinate de infecia cronic cu virusul hepatic C, inclusiv: schimbrile necroinflamatorii, fibroza, ciroza hepatic, carcinomul hepatocelular i prevenirea mortalitii determinate de infecia cu VHC.

Evaluarea preterapeutic
Recomandri obligatorii pn la terapia cu preparate antivirale n HC viral C:

De apreciat severitatea bolii hepatice (B1). Identificarea pacienilor cu CH, deoarece prognosticul i probabilitatea rspunsului viral la tratament sunt modificate, i au nevoie de supraveghere pentru carcinom hepatocelular (A1).

Evaluarea preterapeutic Recomandri obligatorii pn la terapia cu preparate antivirale n HC viral C: HCV C poate progresa chiar i n cazul aminotransferazelor normale, de aceea gravitatea bolii trebuie s fie apreciat independent de nivelul ALT (B2). Biopsia hepatic este considerat n continuare o metod de referin pentru evaluarea gradului de inflamaie si stadiului fibrozei (A2). Determinarea stadiului fibrozei prin biopsie nu este necesar la pacienii cu semne clinice certe de ciroz.

Evaluarea preterapeutic Recomandri obligatorii pn la terapia cu preparate antivirale n HC viral C:

Determinarea gradului de fibroz este necesar pentru decizia necesitii tratamentului antiviral (A 1). Elastografia poate fi folosit pentru aprecierea gradului de fibroz la bolnavii cu HCV C (A 2). Pentru detectarea fibrozei semnificative (scor METAVIR F2-F4) pot fi recomandate teste noninvazive markeri direci i indireci ai fibrozei (teste biochimice i hematologice) (A2).

Evaluarea preterapeutic Recomandri obligatorii pn la terapia cu preparate antivirale n HC viral C:

Combinarea

testelor biochimice cu elastografia crete certitudinea diagnosticului i micoreaz necesitatea efecturii biopsiei hepatice (C2). Determinarea genotipurilor virale (1 6) (A1).

Recomandabil:
Determinarea

polimorfismului genetic (CC sau CT, sau TT), localizat pe cromozomul 19, legat cu regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3), mai ales la pacienii cu genotipul 1 (A1). Acesta este unul dintre predictorii importani ai rspunsului viral susinut.

Indicaiile pentru terapia cu preparate antivirale n HC viral C

Toi

pacienii cu HCV C care nu au primit anterior tratament pot fi considerai candidai pentru tratament (A2). supun tratamentului pacienii cu fibroz moderat scor F2 i este prompt pentru cei cu activitate necroinflamatorie i fibroz scor F3, F4 METAVIR (B 2). pentru bolnavii cu forme de hepatit mai puin grav se hotrsc individual.

Se

Indicaiile

Categoriile de pacieni cu HCV C care necesit abordare terapeutic individualizat

Eec

terapeutic anterior (care au primit monoterapie cu interferon standard sau pegilat). Utilizatori de droguri sau alcool, dar care sunt participani n programele de dezalcoolizare sau cu metadona. Cei la care PBH nu evideniaz fibroz hepatic sau este prezent o fibroz minim (F 0 - 1).

Categoriile de pacieni cu HCV C care necesit abordare terapeutic individualizat Coinfecia

cu HBV Vrsta sub 18 ani Persoane cu afeciuni renale (cu sau fr hemodializ), posttransplant Persoane cu HCV C acut Persoane cu ciroz hepatic Recipienii de transplant hepatic

Contraindicaiile tratamentului antiviral cu interferoni n HCV C. Absolute:

necontrolat, psihoze, epilepsie. Boli autoimune. Scorul Child-Pugh B 7 i mai multe puncte. Graviditatea sau cuplurile care nu doresc s fac o contracepie adecvat. Boli concomitente grave, aa ca insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial necontrolat, DZ necontrolat, BPCO. Pacienii cu contraindicaii absolute nu trebuie s primeasc terapia antiviral (A1).
Depresie

Contraindicaiile tratamentului antiviral cu interferoni n HCV C. Relative: Indicii cercetrilor biochimice datele de laborator ale sngelui modificate: hemoglobina (Hb) < 130 g/l pentru brbai i Hb < 120 g/l pentru femei neutrofile < 1500 x 10 6 /l trombocite < 90 x 10 9 /l creatinina seric >1,5 mg/dl. Cardiopatie ischemic pronunat, boli ale glandei tiroide netratate.

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C

Prima linie de tratament al hepatitei cronice C: Recomandri:

HCV C este aprobat terapia combinat Peg INF- plus ribavirin (A1). Pentru tratamentul bolnavilor cu HCV C pot fi folosite PEG INF-2, cte 180 g/spt. plus ribavirin sau Peg INF 2, 1,5 g/kg/spt. plus ribavirin.
n

SCHEMELE DE TRATAMENT ANTIVIRAL N HCV C Prima linie de tratament al hepatitei cronice C:

se administreaz cte 15 mg/kg/zi n genotipurile 1 i 4-6 (A2) i cte 800 mg/zi n genotipurile 2 i 3 (A2). Pacienii cu genotipurile 2 i 3 cu factorii de risc care pot s micoreze rspunsul la tratament primesc ribavirina n doza de 15 mg/kg/zi (C2).
Ribavirina

Terapia medicamentoas
Msuri terapeutice
Peginterferon alfa-2b (Pegintron) asociat cu ribavirin Peginterferon alfa-2a (Pegasys) asociat cu ribavirin Ribavirin

Indicaii
Toi pacienii cu HCV C, care nu au primit anterior tratament, pot fi considerai candidai pentru tratament (A2). Tratamentului se supun pacienii cu fibroz moderat, scor F2, i este prompt pentru cei cu fibroza scor F3, F4 METAVIR (B 2). Indicaiile pentru pacienii cu forme de hepatit mai puin grav se hotrsc individual. Anumite categorii de pacieni cu HCV C necesit abordare terapeutic idividualizat.

Posologie
1,5 mcg/kg/spt. subcutanat (p/u genotipul 1 48 spt. i genotipurile 2 i 3 24 spt.). Durata terapiei antivirale este ghidat de rspunsul virusologic 180 mcg/spt. subcutanat (24-48 spt.). Durata terapiei antivirale este ghidat de rspunsul virusologic

Ribavirina se administreaz cte 15 mg/kg/zi n genotipurile 1 i 46 (A2) i cte 800 mg/zi n genotipurile 2 i 3 (A2). Pacienii cu genotipurile 2 i 3, cu factorii de risc care pot s micoreze rspunsul la tratament, primesc ribavirina n doza de 15 mg/kg/zi (C2)

Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C, ghidat de rspunsul virusologic, pentru pacienii cu genotipul 1 (aplicabil, de asemenea, pentru genotipul 4; nivelul de dovezi B2) [3].
ARN-VHC Sptmna

Algoritmul terapeutic al pacientului cu HCV C, ghidat de rspunsul virusologic, pentru pacienii cu genotipurile 2 i 3 (aplicabil, de asemenea, pentru genotipurile 5 i 6, excluznd 12 i 16 sptmni; nivelul de dovezi C2) ARN-VHC Sptmna

n unele cazuri: la prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la preparatele antivirale, pacienilor nonrespondeni sau parial respondeni la terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, li se va recomanda terapia cu hepatoprotectoare: Silimarin 420-1000 mg zilnic Pentoxifilin 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg (forma retard) x 2-3 ori/zi sau n perfuzii intravenoase, cte 5 ml 100 mg, dizolvate n 250-500 ml soluie de NaCl de 0,9% .

Tocoferol, acid ascorbic, retinol, selen*etc.

Efecte: hepatoprotector antioxidant i antifibrotic

Doze terapeutice medii Acid ursodeoxicolic Efecte: hepatoprotector, antiapoptotic, anticolestatic, antiproliferativ 10-15 mg/kg mas corp

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n studii mari multicentrice, n studii randomizate.

Lista interveniilor i serviciilor recomandabile pentru tratament n spital

Metode terapeutice Aminoaci zi Posologie, durata i periodicitatea tratamentului Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml i.v., perfuzii Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii Aspartat de arginin: 250 ml i.v., Pentru efect hepatoprotector i perfuzii sau 1-2 g/zi (1-2 fiole buvabile, per os) corecia Indicaii dezechilibrului aminoacizilor Ademetio nin Fosfolipide eseniale 400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi per os 400-1600 mg/zi membranostabiliza 300-600 mg i.v. sau cte 1-2 tor, detoxifiant, capsule de 3 ori pe zi, per os. antisteatozic

BioR**

Efecte: antioxidant, 1,0 i.m. sau forma capsulate, imunoreglator i cte 5 mg de 2 ori pe zi membranostabilizato r Efecte: imunomodulator, o posibil aciune antiviral indirect 2 capsule de 2 ori/zi

Pacovirin**

Inosin*

Efecte: anabolizant i Sol. 2%, 5-10 ml i.v. de 2 ori/zi imunoreglator

Not: * Eficacitatea preparatului nu este dovedit n studii mari multicentrice, n studii randomizate. **Eficacitatea medicamentelor este dovedit n studii locale.

Opiuni actuale de terapie*

fost recent aprobai doi inhibitori de proteaze NS3 / 4: telaprevir i boceprevir. Inhibitorii de proteaze NS3 / NS4 (telaprevir sau boceprevir) se utilizeaz n asociere cu PEG INF- i ribavirin.
Au

terapie antiviral este o opiune de tratament att pentru pacienii netratai anterior, ct i pentru nonresponderii infectai cu VHC genotip 1. Tripla terapie antiviral schimb radical strategia de tratament pentru bolnavii cu afeciuni cronice hepatice cauzate de VHC genotip 1. Prioriti: eficacitate mai mare, durat de tratament mai scurt, administrare mai uoar, cu tolerabilitate i adeziunea pacientului mai bun.
Tripla

Not. Actualmente la noi n ar preparatele medicale telaprevir i boceprevir nu sunt nregistrate. Decizia despre indicarea triplei terapii se va lua doar n clinici specializate, de ctre comisii speciale.

Monitorizarea eficacitii tratamentului antiviral la pacienii cu HCV C Pentru monitorizarea terapiei antivirale se folosete determinarea ARN-VHC, prin metoda PCR n regim real time, cu limita inferioar a certitudinii (10-20 UI/ml) (B1). Nivelul ARN-VHC este util pentru a lua deciziile de tratament (B2). Nivelul optim discriminat al ARNVHC este ntre 400 mii i 800 mii UI/ml (C2). n timpul tratamentului ARN-VHC se testeaz peste 4, 12, 24 de sptmni, pentru a asigura calitatea (A2). Rspunsul virusologic se apreciaz la finalul tratamentului i la 24 de sptmni dup sistarea lui: rspunsul virusologic susinut (SVR) (A1).

Monitorizarea siguranei tratamentului antiviral la pacienii cu hepatit cronic viral C

Pn la iniierea terapiei Analiza general a sngelui cu trombocitele Obligatoriu n timpul terapiei antivirale Dup terapia antiviral

La sptmnile 1, 2, 4 de La sfritul terapiei, apoi la la nceputul tratamentului, fiecare 2 luni, timp de 6 luni apoi la fiecare 4-8 spt.

Controlul biochimic ALT, AST

Obligatoriu

Se testeaz la sptmnile 1, 2, 4 de la nceputul tratamentului, apoi la fiecare 4-8 spt.

La sfritul terapiei, apoi la fiecare 1-3 luni, timp de 1 an, apoi o dat la 6 luni

Fierul seric

Obligatoriu

La 6 luni de la nceputul tratamentului

Obligatoriu

Controlul viremiei: ARN-VHC, cantitativ (prin metoda PCR n regim real time)

Obligatoriu, nivelul ARN- La 4, 12, 24 sptmni, VHC este util pentru a pentru a asigura calitatea lua deciziile de (A2). tratament (B2). Nivelul optim discriminat al ARN-VHC este ntre 400 mii i 800 mii UI/ml (C2).

Rspunsul virusologic se apreciaz la finalul tratamentului i la 24 de sptmni dup sistarea tratamentului rspunsul virusologic susinut (SVR) (A1).

Genotipul VHC Controlul histologic, biopsia hepatic

Obligatoriu La indicaie, pentru genotipul 1, excepie genotipurile 2 i 3

Nu se testeaz Nu se recomand

Nu se testeaz Nu se recomand

Evaluarea fibrozei, noninvaziv

Obligatoriu

Nu se recomand

La sfritul terapiei

Evaluarea funciei tiroidiene (TSH, T3, T4, nivelului tiroxinei libere)

Obligatoriu

Fiecare 12 sptmni

La sfritul terapiei

Anticorpii autoimuni: antitiroidieni i pentru diagnosticul hepatitei autoimune

Obligatoriu

Fiecare 12 sptmni

Dup indicaii

Evaluarea efectelor clinice

Obligatoriu

La fiecare vizit

Obligatoriu

Rezultatele terapiei curente i factorii predictivi de rspuns favorabil la terapia antiviral

Scopul final al terapiei: obinerea rspunsului virusologic susinut (SVR). SVR se obine n 40 54% cazuri la tratamentul bolnavilor cu HCV C, genotip 1, tratai cu interferoni pegilai- plus ribavirin, timp de 48 de sptmni (A1). SVR se obine la 65-82% din cei infectai cu genotipurile 2 i 3, tratai cu Peg INF- + ribavirina, timp de 24 de sptamni (A1). Viteza obinerii SVR este puin mai nalt n genotipul 2, comparativ cu genotipul 3 (B2).

Cei mai importani predictori ai SVR sunt: Genotipul VHC (non-genotip 1) (A1). Polimorfismul genetic (CC vs. CT i TT), localizat pe cromozomul 19, legat cu regiunea ce codeaz IL-28B (sau IFN3), mai ales la pacienii cu genotipul 1 (A1). Stadiul fibrozei absena fibrozei n puni sau a cirozei (A1).

Ali predictori ai SVR sunt:

bazal al ARN-VHC ( 600 000 UI/ml) Doza (RBV 10,6 mg/kg) i durata adecvat a tratamentului Factorii gazdei : IMC greutate corporal sczut ( 75 kg) Vrsta (sub 40 ani) Sexul (feminin) Absena rezistenei la insulin Activitatea probelor hepatice: ALT (3 x limita superioar a normei) Lipsa coinfeciei cu alte virusuri hepatotrope sau cu HIV.
Nivelul

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C

Rspuns virusologic rapid (RVR)
Rspuns virusologic timpuriu (EVR) complet Rspuns virusologic timpuriu (EVR) parial Rspuns virusologic lent (DVR)

ARN-VHC nedetectabil la 4 spt. de la iniierea tratamentului

Lipsa RVR, dar ARN-VHC, nedetectabil la 12 spt.

Lipsa RVR, ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar cu o scdere fa de valoarea iniial 2 log10.

ARN- VHC detectabil la 12 spt., dar cu o scdere fa de valoarea iniial 2 log10 i nedectabil la spt. 24, se menine pn la sfrit

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C

Nonresponder (NR) Rspuns virusologic absent (nul): scderea ARNVHC cu < 2 log10 la 12 sptmni de tratament, meninerea ARN- VHC sub tratament, fr a scdea sub valoarea iniial cu >2 log10

Rspuns Scdere a ARN- VHC pe parcursul tratamentului virusologic parial cu >2 log10 fa de valoarea iniial, dar meninut (PR) pozitiv pe toat durata tratamentului Breakthrough (ntreruperea efectului) Negativarea pasager a ARN- VHC sub tratament (obinerea EVR), dar cu repozitivarea ulterioar ARN- VHC devine detectabil n cursul tratamentului

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C Rspuns ARN- VHC netectabil la sfritul virusologic tratamentului la sfritul tratamentulu i (EOT) Rspuns Meninerea ARN- VHC nedetectabil virusologic n ser la 24 spt. de la sfritul susinut tratamentului, determinat printr-o (SVR) metod cu sensibilitate de cel puin 50 UI/ml

Tipuri de rspuns la tratamentul antiviral n HCV C Recdere (Relapse) Relapsul se stabilete la bolnavii care finiseaz tratamentul cu succes (nedetectarea ARN- VHC la sfritul tratamentului), dar la care ulterior apare reactivarea virusului i nu se determin SVR. Pozitivarea ARN- VHC dup obinera rspunsului viral la sfritul tratamentului, n perioada dintre EOT i 24 spt. de la ntreruperea lui Reapariia oricruia dintre semne dup anularea terapiei

Recdere Rspuns biochimic Rspuns histologic

Normalizarea nivelului ALT, AST Scderea scorului necroinflamator cu mai mult de dou puncte fa de valoarea de strat i regresiunea sau staionarea fibrozei.

Not: Relapsul la tratamentul combinat cu Peg INF- plus ribavirin se atest la 15 25% din pacieni. Bolnavii cu relaps stabilit dup terapia antiviral standard combinat rspund pozitiv la tratamentul repetat n acelai regim n 32-53% cazuri. Dup datele majoritii trialurilor persoanele cu genotipul 1, care nainte nu au rspuns la tratamentul cu Peg INF- plus ribavirin, la terapia repetat dau rspuns pozitiv n 4% 14% cazuri.

Efectele adverse ale tratamentului antiviral n HCV C Dup injectarea Peg INF- pot s apar simptome asemntoare gripei, uor de controlat cu paracetamol, care tind s se atenueze dup 4-6 sptmni de tratament. Efectele clinice posibile: oboseal sever, depresie, iritabilitate, tulburri de somn, reacii la nivelul tegumentelor i dispnee.

Efecte

adverse severe: Reacii autoimune Infecii bacteriene Boli interstiiale pulmonare Neuroretinit Aplazia mduvei osoase Trombocitopenie idiopatic Convulsii Tratamentul are efect teratogen, de aceea este obligatorie contracepia n timpul tratamentului i 6 luni dup el.

Micorarea dozei sau anularea tratamentului

de Peg INF- se micoreaz dac: neutrofilele scad sub 750 x 106/l sau cantitatea de trombocite este mai mic de 50 x 109/l. Tratamentul se ntrerupe dac: neutrofilele scad sub 500 x 106/l sau cantitatea de trombocite este mai mic de 25 x 109/l, sau apare depresia grav. Daca neutrofilele sau trombocitele revin la cifrele precedente, se face tratamentul, dar cu o doz de Peg INF- redus.
Doza

Dac

hemoglobina se micoreaz sub 100 g/l, doza de ribavirin se micoreaz temporar pn la 200 mg/zi; dac hemoglobina scade sub 85 g/l ribavirina se anuleaz (C2). Tratamentul trebuie oprit n caz de hepatit fulminant (ALT 10 x limita superioar a normei, dac nu era deja prezent la momentul nceperii tratamentului) sau n caz de sepsis sever (C2).

Terapia antiviral ghidat de rspunsul virusologic

VHC se apreciaz pn la tratament, peste 4, 12, 24 spt. SVR este direct proporional cu viteza dispariiei ARN i cu ct mai repede dispare virusul, cu att este mai bun SVR (B1). Tratamentul infeciei VHC de orice genotip trebuie s fie ntrerupt, dac dup 12 spt. ARN VHC a sczut cu mai puin de 2 log10 UI/ml sau dac peste 24 de spt. ARN VHC este nc detectabil ( 50 UI /ml) (B1).
ARN

bolnavii cu rspuns virusologic rapid (RVR), cu viremie iniial joas: < 400 mii - 800 mii UI/ml tratamentul poate fi efectuat: n genotipurile 1-4, timp de 24 spt.; n genotiprile 2-3, timp de 12-16 spt. Dac sunt predictori de rspuns negativ (fibroz, ciroz, sindrom metabolic, insulinorezisten), dovezile pentru tratament de aa scurt durat sunt insuficiente (B2).
La

Pacienii

cu rspuns virusologic timpuriu (EVR), cnd ARN VHC este detectabil peste 4 spt., dar nedetectabil peste 12 spt., se trateaz timp de 48 de spt., independent de genotip i de nivelul viremiei pn la tratament. Bolnavii cu genotipul 1 sau cu orice alt genotip cu rspuns virusologic ncetinit (DVR) se trateaz 72 de sptmni.

Msurile pentru mbuntirea rspunsului la tratamentul antiviral Respectarea deplin a programului terapeutic ar trebui s fie un obiectiv, n scopul de a optimiza ratele SVR (A1). Greutatea corporal peste limita normal influeneaz n mod negativ rspunsul la PEGINF i ribavirin (A2). Reducerea greutii corporale nainte de tratament poate crete probabilitatea SVR (C2). Rezistena la insulin este asociat cu eecul terapeutic (B2). n caz de consum cronic de alcool este necesar abstinena.

 Atunci

cnd hemoglobina scade sub 100 g/l poate fi administrat eritropoetina recombinant (EPO), n scopul de a evita reducerea dozei de ribavirin sau ntreruperea tratamentului (C2). Utilizarea factorilor de cretere granulocitar poate fi util pentru a gestiona neutropenia i, astfel, pentru a mbunti tolerabilitatea. Nu exist dovezi c neutropenia din timpul terapiei antivirale este asociat cu episoade mai frecvente de infecie (C1) sau c utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) reduce rata de infecii i / sau mbuntete ratele RVS (B1).

Trombocitopenia:

se sugereaz a ine cont de riscul de tromboze ale venei porte la utilizarea agonitilor receptorilor trombopoetinei (eltrombag) pentru corecia trombocitopeniei. Pacienii cu antecedente i / sau semne de depresie ar trebui s fie consultai de un psihiatru nainte de terapie (C2).

Pacienii

care dezvolta depresie n timpul tratamentului ar trebui s fie tratai cu antidepresive. Terapia antidepresiv preventiv poate reduce incidena depresiei n timpul tratamentului, fr niciun impact asupra SVR (B2).

Monitorizarea bolnavilor cu infecie VHC dup tratament antiviral

Pacienii

cu HCV C cu SVR trebuie s fie testai la activitatea ALT, ARN-VHC peste 48 i 96 de spt. dup tratament. Se ateapt ARN-VHC - i ALT norma. (C2). Pacienii cu ciroz hepatic de etiologie viral C, cu SVR trebuie s fie cercetai suplimentar la fiecare 6 luni pentru excluderea carcinomului hepatocelular (USG, -fetoproteina) i anual pentru evaluarea varicelor esofagiene (FEGDS).

Pacienii

infectai cu genotipul 1, care au suferit eec la tratamentul cu Peg INF- plus ribavirin nu ar trebui s fie repetat tratai n acelai regim de terapie (A2). Acetia pot fi tratai repetat n alt regim, cu o combinaie tripl: Peg INF- plus ribavirin, plus un inhibitor proteazic (terlepresina sau boceprevir). Bolnavii fr SVR dup tratament cu Peg INF plus ribavirin pot fi tratai repetat cu aceeai terapie, dac ei au indicaii urgente pentru tratament sau/i dac sunt dovezi de terapie neadecvat cu Peg INF- plus ribaverina (doz parial sau aderen sczut n primul curs de terapie antiviral) (C2).

Pacienii

infectai cu alte genotipuri dect 1, la care prima terapie cu INF- cu sau fr ribavirin nu a fost eficient pot fi tratai repetat cu Peg INF- plus ribavirin n lipsa altor opiuni (B2) . Tratamentul de ntreinere cu doze mici de Peg-INF nu se recomand (A1).

Tratamentul bolnavilor cu boli hepatice grave

cu ciroz hepatic compensat, care nu au contraindicaii la tratament, pot fi tratai cu INF- + ribavirin (A1). Se cere monitorizarea permanent i evidena bolnavilor cu efecte secundare, mai ales atunci, cnd exist legtur cu hipersplenism i cu hipertensiunea portal. Factorii de cretere sunt utili n acest grup (C2). Pacienii cu ciroz hepatic trebuie s fie monitorizai minuios (B1).
Bolnavii

Tratament cu hepatoprotectori
Medicamente cu efect hepatoprotectiv, antifibrotic, antioxidant
Actualmente,

n practica medical pentru pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai mult de 600 de preparate medicamentoase, majoritatea fiind, cu regret, ineficiente. Uneori medicamentele fitoterapeutice i homeopatice conin alcool, fie i n doze minimale, ceea ce poate fi duntor pentru pacientul cu hepatit cronic.

caz de hepatit cronic viral C, cu o activitate de divers grad a procesului inflamator n ficat, se recomand pentoxifilina i silimarina, care au efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector. n caz de HCV C cu sindrom de colestaz, se recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 515 mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult, sau/i tratament cu ademetionin, 4001600 mg/zi. n terapia HCV C este utilizat preparatul autohton BioR, remediu cu efect hepatoprotector, antioxidant, membranostabilizator, precum i imunomodulator.
n

Pacovirina,

medicament cu efect hepatoprotector i antiviral, de asemenea se recomand n HCV C. Din categoria antioxidanilor sunt utilizate vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul ascorbic (C). Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de diferit genez.

Supravegherea pacienilor Bolnavii cu HCV C necesit un control medical activ n vederea diagnosticrii timpurii, tratamentului adecvat i prevenirii complicaiilor hepatitei conice (ciroza hepatic sau carcinomul hepatocelular).

Supravegherea pacienilor cu HCV C de ctre medicul de familie

Supravegherea pacienilor cu HCV C de ctre medicul-specialist

Intervenii i proceduri de diagnostic Indicaii Obligatoriu: Control la gastroenterolog, Evidena evoluiei bolii hepatolog Hemoleucograma, trombocite Evaluarea gradului de activitate i screeningul L, S, bilirubina, complicaiilor protrombina, albumina, GGTP, fosfataza alcalin, colesterol total ARN VHC, test cantitativ, metoda Ghidarea calitativ a PCR, n regim real-time tratamentului antiviral, de asemenea, aprecierea rspunsului viral n finalul tratamentului i rspunsul virusologic susinut (SVR) peste 24 de sptmni dup sistarea terapiei. Frecvena 2 ori/an 2 ori/an 2 ori/an

La 4, 12, 24 sptmni de la iniierea tratamentului antiviral, la finalul tratamentului, i peste 24 sptmni dup sistarea terapiei antivirale

-fetoproteina (pentru screeningul carcinomului hepatocelular) USG organelor abdominale FEGDS sau R-scopia esofagului i a stomacului ECG, microradiografia cutiei toracice, analiza general a urinei, ureea, glucoza

Screeningul carcinomului hepatocelular Evaluarea evoluiei bolii Screeningul complicaiilor i depistarea patologiei concomitente

2 ori/an 2 ori/an 1-2 ori/an

1-2 ori/an

Recomandabil Markeri virali: Depistarea posibilei asocieri ntre HCV C AgHBs, anti-HBc, anti-HBs Ac anti-VHS tip 1,2 Ig G i Ig M, anti-VCM i infecia cu VHB, VHS, tipurile 1, 2, VCM Determinarea manifestrilor autoimune i extrahepatice Pentru excluderea hemocromatozei Ceruloplasmina, Cu seric i urinar Pentru excluderea bolii Wilson T i B limfocite, Ig A, Ig M, Ig G, CIC Aprecierea statusului imun umoral i celui celular Markerii indireci de fibroz hepatic: Evaluarea diagnozei procolagen I, III; apolipoproteina A2, IL-1, IL- i tacticii de 10, TNF etc. tratament USG Doppler a sistemului portal Evaluarea prezenei hipertensiunii portale. Autoanticorpi: ANA, AMA, anti-SMA, anti-LKM, antitireoglobulin, antiperoxidaz etc. Crioglobuline Fe seric, transferina, feritina Dup indicaii

O dat/an

 Scintigrama hepatosplenic cu izotopii de 99 Tc

Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear

Diagnostic Dup diferenial al indicaii hepatomegaliei i al splenomegaliei. Screeningul complicaiilor Precizarea diagnozei Dup incetre indicaii Screeningul complicaiilor

Complicaii
Complicaiile HCV C

hepatic cu consecinele sale Carcinomul hepatocelular

Ciroza

PARTEA GENERAL

Profilaxia primar
Profilaxia primar a infeciei virale C vizeaz evitarea factorilor de risc de infectare i informarea privitor la factorii de progresie a hepatitei cronice [1, 2, 3, 10, 11, 13, 15, 16, 24, 29, 30].

OBLIGATORIU:

Evitarea factorilor de risc pentru infecia cu VHC (C.2.2. , casetele 3, 4, C.2.3., caseta 5): - screeningul i testarea sngelui, a produselor de snge i a organelor donatorilor; introducerea intravenoas a medicamentelor cu utilaj medical steril; - evitarea tatuajelor i a piercingului; - evitarea contactelor sexuale neprotejate cu parteneri multipli; - efectuarea de ctre lucrtorii medicali a msurilor de protecie (folosirea mnuilor sterile, dezinfectarea utilajului medical etc.).

Informarea populaiei referitor la modul sntos de via: - limitarea consumului de alcool pentru brbai < 30 ml/zi, pentru femei < 15 ml/zi (recalculat la etanol absolut); persoanelor care au suportat hepatite virale li se recomand excluderea definitiv a alcoolului. - meninerea masei corporale optime (IMC 18,5 24,9 kg/m2); - alimentaia raional (anexa 1); - exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de 30 de minute; - abandonarea fumatului. Examinarea grupurilor de risc (C.2.3., tabelul 7).

Profilaxia secundar
Profilaxia secundar prevede: - suprimarea progresrii maladiei; - reducerea riscului de transmitere a maladiei; diagnosticarea i acordarea unui tratament adecvat pacienilor cu HCV C [1, 2, 3, 10, 11, 13, 15, 16, 24, 29, 30].

OBLIGATORIU:
Msuri de suprimare a progresrii maladiei la pacienii cu HCV C (C.2.2., caseta 4, C.2.3., caseta 5): - evitarea alcoolului; - evitarea medicamentelor hepatotoxice (fr prescripia medicului); - vaccinarea contra hepatitelor A, B. Reducerea riscului de transmitere a maladiei: - evitarea donrii de snge, organe, esuturi, lichid seminal; - excluderea folosirii periuei de dini, a lamelor de brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea snge pe ele; - informarea partenerilor sexuali despre riscul de transmitere a infeciei cu VHC prin contact sexual, folosirea condoamelor.