Sunteți pe pagina 1din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Analiza aspectelor clinice si evolutive in hepatita cu virus C

Aspecte clinic evolutive in hepatita viral C

n momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecvent cauz de hepatit cronic, ciroz i carcinom hepatocelular n lume. n ultimi ani au aprut noi date privind epidemiologia i patogenia acestei boli. De asemenea, s au descoperit noi tehnici de diagnostic i s au nregistrat progrese n tratamentul acestei boli. De aceea este necesar ca informa!iile actuale despre hepatita C s fie permanent reactualizate n dorin!a de a mbunt!i controlul, recunoaterea i tratamentul acestei boli. "storic #C$ este singurul virus identificat i caracterizat numai prin metode biologice moleculare. #C$ a fost descoperit n %&'' de (radle) i #aughton prin sinteza de A*D complementar +c D*A, la A-* viral izolat prin ultracentrifugarea e.tins a plasmei unui cimpanzeu infectat. C D*A a fost clonat n /scherichia coli i fragmente ale genomului izolat au fost secven!ionate i, apoi, inserate laolalt. n %&01, hepatita non A non ( a fost recunoscut ca entitate pentru prima dat. #epatita acut posttransfuzional prea o afec!iune benign. n cursul aceluiai an s a observat cu ngri2orare c cca. 31 4 din cazuri evoluau spre cronicizare. n %&'1, au nceput s apar cazurile de carcinom hepatic descrise la pacien!ii cu hepatita cronic non A non (. n cursul acestei decade, pacien!ii asimptomatici i cu nivele aproape normale de transferaze au evoluat spre ciroz simptomatic, encefalopatie, varice esofagiene. -ata progresiei spre ciroz prea s fie +i nc se men!ine , cca. 514

Pagina 1 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dac se ia n considerare faptul c aproape un sfert din pacien!ii cu hepatit cronic din 6tatele 7nite i /uropa au hepatit C i c aproape un sfert din acetia au decompensare hepatic necesit8nd transplant hepatic, se impune concluzia ca hepatita cronic C este o afec!iune progresiv, a crei severitate crete n timp. /ste nc neclar dac infec!ia #C$ este progresiv la to!i pacien!ii. 6e pune problema dac progresia apare doar la o minoritate sau to!i pacien!ii progreseaz dac sunt urmri!i o perioad suficient de lung. -iscul de malignizare reprezint un alt aspect ce confer gravitate acestei boli. Datele retrospective arat c, n medie, hepatita cronic apare dup %1 ani de la infec!ie, ciroza dup 51 ani, iar carcinomul hepatocelular dup 91 ani. -ata progresiei de la hepatita cronic spre ciroz i cancer este dramatic de mare n hepatita C fa! de hepatita (. Cu c8t pacien!ii sunt urmri!i pe o perioad mai mare de timp, cu at8t rata de malignizare este mai nalt. /.ist o corela!ie ntre nivelul viremiei i severitatea afectrii hepatice. :acien!ii cu nivele ridicate ale viremiei prezint mai frecvent leziuni histologice la biopsia hepatic fa! de cei cu nivele reduse ale viremiei. ntr un studiu de ;retch i colaboratorii, donatorii de s8nge infecta!i cu #C$ dar cu nivele normale de amino transferaze au prezentat nivele ale viremiei semnificativ mai reduse fa! de cei cu nivele crescute de transferaze. :acien!ii cu hepatit cronic activ, ciroz postnecrotic i de compensare hepatic au prezentat nivele ale viremiei ce au crescut progresiv n timp. :osibilitatea evolutiv este legat i de genotipul #C$. ;enotipul %b este regsit n 91 4 din cazurile cu forme benigne ale bolii, n 31 4 din cei cu hepatit cronic activ, <14 din cei cu ciroz i 034 din cei cu carcinom hepatocelular. /volu!ia progresiv sever este observat n cazul asocierii la infec!ia cu #C$ a infec!iei cu #($, a consumului de alcool, a deficitului de % antitripsina sau a hemocromatozei. ntr un studiu efectuat asupra efectelor consumului de alcool la pacien!ii cu infec!ie cronic cu #C$, s a constatat c activitatea bolii hepatice este semnificativ mai mare la cei ce consum peste %1 grame de alcool zilnic. 3 -educerea consumului de alcool la aceti pacien!i determin at8t diminuarea activit!ii bolii hepatice c8t i a nivelului viremiei.

Pagina 2 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aceste date sus!in ipoteza c la pacien!ii cu hepatit cronic C, consumul de alcool agraveaz in2uria hepatic, crete nivelul viremiei i determin o evolu!ie nefavorabil a bolii. 6tructura #C$ %. 6tructur genetic $irusul hepatitic C apar!ine familiei =laviviridae. /ste un virus mic, cu diametrul de 33 <3 nm, ncapsulat. Dei #C$ nu a fost niciodat izolat, secven!a genomic este complet identificat i descris cu a2utorul metodelor biomoleculare. ;enomul este reprezentat de o molecula de A-* monocatenar de polaritate pozitiv cu &90& &>'% nucleotide. ?a captul 3@ sunt codificate 9 proteine structurale, iar la captul 9@ proteinele nonstructurale n care sunt incluse proteaza + *69 ,, helicaza + *69 , i A-* polimeraza A-* dependent +*63 ,. #C$ prezint omologii structurale cu =lavivirusurile n regiunea 9@ +*6 9 i *63,. -egiunea 3@ e complet diferit. =";7-A *-. % 3@ * C Aiezul "nvelisul :roteaza :olimeraza #elicaza *C- B regiune noncodant C B miezulC / B montana *6 B regiuni non structurale 6tructura genomic a #C$ i testele folosite pentru depistarea anticorpilor anti #C$ C /% /5 *6% *65 *69 *6> *63 * C 9@

Pagina

din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

DA(/? *r. 5 Codificarea genomic a glicoproteinelor #C$ i func!ia acestora +$an der :oel, %&&>, ;/*A C /% /5 I *6% *65 *69 *6> *63 =7*CE"A A"/G *$/?"H *$/?"H :-FD/AGJ :-FD/AGJ #/?"CAGJ -/:?"CAGJ :F?"A/-AGJ :FG"E"A AA"*FAC"G"?F% %&% %&5 9'9 9'> '1& '%1 %11& %1%1 %<%& %<51 51%< 51%0 9119 ;?"CF:-FD/"*A :5% gp 9% gp 01 p59 p01 p' p 50 p 3' p <' 5. -eplicarea *u a fost detectat nici un A*D intermediar de replicare susceptibil s se integreze n genomul celulei gazd. Aecanismele de replicare sunt nc neclare. 6trategia de replicare a #C$ + ca i n cazul altor virusuri A-*, este lipsit de fidelitate. #C$ are o rat nalt de substituire a nucleotidelor i, ca rezultat, este e.trem de variabil din punct de vedere genetic. 9. Clasificarea Clasificarea #C$ se face pe baza nrudirii genetice, determin8ndu se astfel genotipul viral. 6 au identificat < genotipuri ma2ore, iar n cadrul fiecrui tip s au descris mai multe subtipuri. ;rupul "nterven!ional de Dratament #C$ a studiat prevalen!a genotipurilor #C$ n %1 centre din 6tatele 7nite. Distribu!ia genotipurilor s a dovedit a fi uniform n aceste %1 centre. Dipul % a fost cel mai frecvent tip +054,. Dipul 5 apare n %>4 din cazuri, tipul 9 n <4, tipul > n %4. >4 din cazuri au fost genotipuri mi.te, c8teva au fost inclasificabile. ;enotipurile %,5 i 9 sunt regsite n ma2oritatea !rilor, genotipul %b predomin8nd n Kaponia i /uropa de /st. ;enotipurile > i 3 se regsesc, n principal, n Africa i, izolat, n /uropa. ;enotipul < a fost raportat n #ong Long n ceea ce privete semnifica!ia clinic a diferitelor genotipuri #C$ sunt importante c8teva observa!iiB pacien!ii infecta!i cu genotipuri 9 i > sunt de obicei mai tineri dec8t cei infecta!i cu tipul %.

Pagina ! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

31 4 din pacien!ii infecta!i cu tipul % au istoric de transfuzie fa! de numai 53 4 din cei infecta!i cu alte genotipuri <. *u e.ist diferen!e n nivelul viremiei la pacien!ii infecta!i cu tipurile %,5 i 9, n timp ce la un numr mic de pacien!i infecta!i cu tipul > viremia poate avea un nivel mai redus. 7nii autori sus!in c nu e.ist corela!ii ntre genotip i activitatea bolii +e.primat prin nivelul transferazelor i activitatea histologic,. Alte studii, n principal din Kaponia i /uropa au artat c pacien!ii infecta!i cu tipul % pot avea un nivel mai mare al viremiei comparativ cu pacien!ii infecta!i cu tipul 5 sau 9. 7n numr de studii din Kaponia i /uropa au demonstrat c pacien!ii infecta!i cu tipul 5 sau 9 rspund mai bine la terapia cu interferon dec8t cei infecta!i cu tipul %. >. Muasispecii Chiar i la acelai pacient, #C$ e.ist ca un spectru de genomuri foarte apropiat nrudite numite Nuasispecii. Comple.itatea crescut a Nuasispeciilor a fost corelat cu B durata mai mare a porta2ului #C$ nivelul mai ridicat al viremiei infec!ia cu genotip % rspunsul mai srac la terapia cu interferon. -ecent, s a constatat c terapia cu interferon poate e.ercita influen!e selective asupra spectrului Nuasispeciilor #C$. 7n studiu 2aponez a apreciat rela!ia dintre comple.itatea Nuasispeciilor i activitatea bolii hepatice e.primat prin nivelul transferazelor0. 6 au studiat 5 grupuri B grupul % +de %5% pacien!i, cu nivele normale de transferaze i grupul 5 +3' pacien!i , cu nivele crescute de transferaze. ?a pacien!ii din grupul 5 a fost gsit un spectru mai larg de Nuasispecii fa! de pacien!ii din grupul % +s a comparat secven!a de nucleotide din regiunea de miez a genomului viral ,. /pidemiologie n ultima decad, n 6tatele 7nite, inciden!a hepatitei acute C din totalul hepatitelor acute virale a fost estimat a fi de cca. %<4. Datele programului na!ional de supraveghere nu reflect ns inciden!a real a hepatitei acute C. #epatita non A non ( se raporteaz CDC din %&'5, iar ntre %&'5 %&&1 +c8nd testarea a devenit disponibil,, inciden!a n popula!ia general a fost subevaluat. n %&&1 s a nregistrat o cretere brusc a numrului de cazuri de hepatit non A non ( i C.
Pagina 5 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Acest artefact s a datorat raportrii tuturor cazurilor pozitive anti #C$, cu sau fr form acut de boal. :rogramul actual de supraveghere din 6tatele 7nite ofer date e.acte despre inciden!a hepatitei acute C. Astfel, n decada %&'1 %&&1, inciden!a medie a hepatitei acute C a fost de %3 I %11.111. Din %&'&, inciden!a medie a sczut cu '14 datorit mai multor factori B reducerea numrului de cazuri de hepatit C posttransfuzional dup %&'3C e.cluderea donatorilor #"$ e.cluderea persoanelor cu risc crescut de a dob8ndi #"$C mbunt!irea practicilor de transfuzie. ;rafic *r. 9 :8n n %&'&, a crescut progresiv numrul cazurilor de hepatit C printre utilizatorii
"#C"D$#%& '$ &("($" &CU($ C S(&($)$ U#"($, 1982 * 1993

20 Numr cazuri la 100000

15

10

0 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 SURS : Sentinel Counties, Centers for Disease Control and re!ention AN

de medicamente intravenoase, dup care inciden!a hepatitei C la acest grup a sczut cu '14 datorit schimbrii modului de administrare a medicamentului, satura!ia n popula!ia susceptibil sau moduri mai sigure de utilizare a acelor. n momentul actual, doar >4 din cazurile de hepatit acut C prezentau n istoric o transfuzie efectuat cu < sptm8ni p8n la < luni nainte de apari!ia manifestrilor clinice. 9'4 din cazuri apar la utilizatorii de medicamente in2ectabile, %4 la pacien!ii dializa!i, 54 la personalul de sntate cu e.punere profesional la s8nge i %14 la persoane cu contact +se.ual sau intrafamilial, cu hepatit sau multipli parteneri se.uali.'

Pagina 6 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

>3 4 din pacien!i neag e.isten!a unui factor de risc pentru hepatita C, ma2oritatea acestor pacien!i prezent8nd un nivel sczut socio economic&. Aai mult de 2umtate din pacien!ii acestui grup au n istoric comportamente sau contacte cu risc nalt ce includ B nchisoareaC utilizarea de droguri nein2ectabileC contact se.ual sau intrafamilial cu o persoan ce folosete medicamente in2ectabileC una sau mai multe boli transmisibile pe cale se.ualC utilizarea de medicamente in2ectabile dar nu n ultimele < luniC Cca. %<4 din pacien!ii raporta!i cu hepatit acut C au fost spitaliza!i. '14 din pacien!ii spitaliza!i au fost icterici i 034 au prezentat nivele de aminotransferaze crescute de peste %3 ori fa! de valorile normale. -ata de pozitivitate anti #C$ este mai mare la celelalte rase dec8t la rasa alb, mai mare la brba!i dec8t la femei.%1 :revalen!a are cel mai ridicat nivel la grupul de v8rsta 91 9& ani. Anual, n 6tatele 7nite se descoper n medie %31111 noi infecta!i +hepatita C acut sau cronic,. Dransmiterea %. ;rupe de risc :osibilitatea de infectare cu #C$ este crescut n anumite grupuri de risc bine definite B utilizatorii de medicamente intravenoaseC persoanele care au primit transfuzii de s8ngeC hemofiliciC pacien!ii supui hemodializeiC personalul medical cu e.punere profesional la s8nge n mod clar, transmiterea #C$ pentru aceste categorii se face prin e.punere parenteral la virus. ?a un grup de &<% de subiec!i apar!in8nd personalului medical s a aplicat un test -"(A de genera!ia a "" a i sa ob!inut seroprevalen!a anticorpilor anti #C$ de 5,3 4. Comparativ cu celelalte specialit!i chirurgii au avut prevalen!a mai ridicat +>,94,.%% -iscul transmiterii pe cale se.ual a #C$ poate fi apreciat e.amin8nd popula!ii cu diferite comportamente se.uale. ?a homose.uali, riscul de contaminare a fost asociat cu creterea numrului de parteneri. ?a prostituate, riscul de a dob8ndi infec!ia #C$ a fost
Pagina " din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

asociat cu numrul crescut de parteneri, antecedente de alte boli transmisibile pe cale se.ual, neutilizarea prezervativului i activit!i se.uale ce implic traumatisme. "nfec!ia #C$ la grupurile cu diferite comportamente se.uale ;rupul :revalen!a medie anti #C$ %. (rba!i homose.uali 94 +%4 %'4, 5. (rba!i heterose.uali cu >4 +%4 %14, 6DDO 9. :rostituate <4 +%4 %&4,

=actorii de risc *umrul de parteneri *umrul de parteneri *eutilizarea de prezervativ *umrul de parteneri Alte 6DDO Durata *eutilizarea de prezervativ :ractici se.uale traumatice

6DD P boli transmisibile se.ual De asemenea, cei e.pui unei convie!uiri de lung durat cu un membru al familiei infectat sau care utilizeaz medicamente in2ectabile, constituie un grup cu risc crescut de infec!ie #C$.%5 5. Dransmiterea vertical n ceea ce privete transmiterea vertical, rata transmiterii infec!iei de la mam la copil variaz n func!ie de studiu cu limite ntre 14 %9i %14%>. Coinfec!ia #C$ #"$ la o gravid se pare c nu determin o cretere a ratei de transmitere a infec!iei #C$ la copil. Ditrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea mai mare de transmitere a infec!iei cu #$C de la mam la copil. Ca i n cazul altor infec!ii virale, transmiterea este afect de B tipul i dimensiunea inoculului, calea de transmitere, ncrctura viral. *u s a descoperit nc o rela!ie ntre genotipul viral i calea de transmitere a infec!iei #C$. 9. :revenirea transmiterii infec!iei #C$ :revenirea transmiterii hepatitei C ridic probleme. =olosirea testelor screening la donatorii de s8nge, !esuturi i organe, previne transmiterea infec!iei #C$ pentru aceste tipuri de e.punere.%3 n momentul actual ns, aceste moduri de transmitere sunt responsabile pentru un numr mic de mbolnviri. Aodificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea numrului de mbolnviri, aa cum a fost recent observat n cazul utilizatorilor de medicamente in2ectabile.

Pagina # din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

:rofila.ia pre i post e.punere nu este n mod curent disponibil, astfel nc8t aceasta idee a fost prsit. Dac se consider c to!i indivizii pozitivi anti #C$ sunt poten!ial infecta!i, ei nu vor dona s8nge sau organe i vor fi sftui!i ca obiectele personale ca periu!a de din!i sau aparatul de ras s fie folosite doar de ei. n ceea ce privete riscul transmiterii se.uale, nu e.ist date certe care s permit sftuirea individului de a evita transmiterea infec!iei pe aceast cale. Dotui, e necesar ca ei s fie informa!i asupra poten!ialului de transmitere pe cale se.ual. "nstitutul de 6ntate :ublic din 6tatele 7nite afirm c, pentru subiec!ii cu partener se.ual constant nu e.ist date suficiente i convingtoare pentru a recomand schimbri n practica se.ual curent. n cazul persoanelor cu parteneri se.uali multipli, se recomand folosirea prezervativului, scderea numrului de parteneri, informarea partenerilor asupra riscului de infec!ie. 6e practic testarea pentru #C$ a partenerilor se.uali e.pui i, dac sunt pozitivi, evaluarea lor clinic, biochimic i histologic. De asemenea, datele actuale nu permit sftuirea unei femei de a evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti #C$. Dotui femeia trebuie informat asupra riscului redus, dar precizat de infectare a copilului. *u e.ist suficiente informa!ii pentru a recomanda tratamente speciale sau precau!ii pentru gravidele pozitive anti #C$ sau pentru copii lor. *u e.ist recomandri n ceea ce privete alptarea la s8n, nee.ist8nd nici date pro, nici contra. ?ipsa informa!iilor ne determin s facem recomandri individuale. Aspecte morfopatologice n hepatita cronic C %. /.amenul histopatologic n hepatita cronic C Aprecierea severit!ii hepatitei cronice C se face pe baza e.amenului histopatologic. 6e urmresc 5 aspecteB activitatea inflamatorie i e.tensia fibrozei. Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica n grade de la % la 9. ;radul % nseamn necroza inflamatorie localizat la spa!iile porte. /.tinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, aa numita piecemeal necrosis, semnific activitate

Pagina $ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

inflamatorie moderat + gradul 5 ,. n formele severe sunt afecta!i lobuliiC frecvent centrele de necroz conflueaz apr8nd aspecte de bridges necrosis sau multilobular necrosis + gradul 9 ,. /.tensia fibrozei indic progresia bolii i, eventual, dezvoltarea cirozei. 6e apreciaz n stadii de la % la 9. =ibroza limitat la spa!iile porte apare n formele uoare de hepatit cronic C + stadiul % ,. Dac fibroza se e.tinde n parenhim sub form de septuri este vorba de o form moderat + stadiul 5 ,. /.tinderea p8n la vena centrolobular sau p8n la spa!iile porte vecine semnific o fibroz sever +stadiul 9,. =r acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu i mai pstreaz dispunerea spre polul vascular, dispr8nd arhitectura canaliculului biliar intralobular fr pere!i proprii. Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza e.amenului histopatologic n forme uoare, moderate i severe este util pentru aprecierea gradului de progresie i a severit!ii bolii. n hepatita cronic C, la e.amenul histopatologic se descrie o triad format dinB agregate limfocitare n spa!iul port, leziuni de ducte biliare i steatoz hepatocitar. Agregatul limfocitar prezint un centru germinativ format din limfocite ( i celule prezentatoare de antigen, centrul fiind ncon2urat de limfocite D. Dispunerea agregatului limfocitar l8ng ductul biliar e.plic infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mrginesc ductul biliar. 6teatoza a fost observat n mai mult de 2umtate din biopsiile pacien!ilor cu hepatit cronic C. n 5I9 din cazuri a fost observat prezen!a a cel pu!in 5 din aceste 9 caracteristici morfopatologice. Aceste modificri histopatologice apar frecvent n hepatita cronic C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile ductelor biliare pot apare i n hepatita autoimun sau hepatita cronic (. 5. Diagnosticul diferen!ial :e baza e.amenului histopatologic +la care se adaug criterii clinice i paraclinice, se face diagnosticul diferen!ial al hepatitei cronice C cu colangit sclerozant primitiv +:6C,, ciroza biliar primitiv +:(C,, re2etul de alogref. Diferen!ierea hepatitei cronice C de :6C e posibil la e.amenul histopatogic pentru c n :6C fibroza periductal este mai sever, iar inflama!ia este mai redus. De asemenea,
Pagina 1% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

piecemeal necrosis i intralobular necrosis apar destul de rar n :6C. n plus, n :6C se observ atrofii, dilatri, cicatrici sau pierderi de ducte biliare. Diagnosticul diferen!ial cu :(C este dificil uneori datorit unei afectri relativ similare a ductelor biliare +dei pierderea ductelor biliare nu e frecvent observat n hepatita cronic C,. n :(C apar frecvent infiltrate cu eozinofile i celulele granulomatoase tipice. -e2edul de alogref prezint, la e.amenul histopatologic, infiltrat inflamator portal alctuit predominant din imunoblati i eozinofile. n plus, modificrile tipice de endotelit nu sunt observate n hepatita C.

9. Depozite hepatice de fierB /.amenul histopatologic al pacien!ilor cu hepatit cronic C a eviden!iat n unele cazuri depozite de fier n cantitate variabil. Aceste depozite se pot cuantifica cu un scor de la % la >, analiz8nd depunerile de fier din spa!iul port, celulele sinusoidale i hepatocit separat, rezult8nd un scor compus. 6corul > apare n cazuri de hepatit cronic C asociat cu alte boli ca hemofilia sau siclemia. n ma2oritatea cazurilor de hepatit cronic C apar depozite de fier n hepatocite i celulele sinusoidale + scor % ,, iar n unele cazuri se descriu depozite n celulele sinusoidale i spa!iile porte + scor 5 ,. ntr un studiu efectuat pe 9' de pacien!i cu hepatit cronic C, cca. 914 nu au avut depuneri de fier la biopsia hepatic. Con!inutul de fier nu s a corelat cu activitatea inflamatorie ci, mai degrab, cu gradul de e.tensie al fibrozei.i< ="G"F:ADF?F;"A "*=/CE""?F- :/-6"6D/*D/ C7 #C$ #C$ produce leziuni hepatice direct +mecanism citopatic, i indirect +mecanism mediat imunologic,. 6tudiile efectuate n ultimii ani au artat c #C$ evit cu succes tentativele de eliminare ale sistemului imun, astfel nc8t rata cronicizrii infec!iei #C$ este mare +<1 014,. :ersisten!a infec!iei #C$ este determinat de factori virali +genotip, Nuasispecii, nivelul viremiei, masa viral infectant, i factori ai gazdei +rspuns imun umoral i celular, interferon, coinfec!ie #($ i #"$, etilism ,.
Pagina 11 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-ata eliminrii #C$ este de cca. %34 i este mai bun la subiec!ii cu nivel redus al viremiei, genotip %,5a sau 9, la tineri, nedeprima!i imun i este sczut la subiec!ii cu nivel ridicat al viremiei, genotip 5b, cu deficite imune, v8rstnici, alcoolici. /.ist o rela!ie invers ntre intensitatea rspunsului imun contra virusului i nivelul viremiei. 6ubiec!ii ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite D CD> + contra antigenelor #C$ tind s prezinte cele mai sczute nivele ale viremiei i sunt cei ce rspund cel mai bine la terapia cu interferon

Pagina 12 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

%. Aecanismul lezional direct Aecanismul lezional direct este sus!inut de urmtoarele observa!iiB #C$ e nrudit cu familia =lavivirusurilor ce prezint importante propriet!i citoto.iceC ?egtura dintre gravitatea leziunilor hepatice i masa viral infectantC Absen!a infiltratului limfocitar din zonele de necroz hepatocitarC Distribu!ia focal a zonelor de necrozC -ela!ia dintre replicarea #C$ i nivelul transferazelorC 6cderea A-* #C$ i a nivelului de transferaze la > < sptm8ni de la nceputul terapiei cu interferon. /fectul citopatic direct este sus!inut de unele date provenite din domeniul transplantului hepatic. ;enotipul %b pare s fie asociat cu forme severe de infec!ie cronic, aceast observa!ie put8nd fi e.plicat de efectul citopatic direct al acestui subtip. ;rupul de pacien!i infecta!i cu subtipul %b, dup transplantul hepatic, a evoluat rapid spre ciroz fa! de grupul celor infecta!i cu alte subtipuri

5. Aecanismul lezional indirect este sus!inut deB %. n cadrul infec!iei cu #C$ s au identificat autoanticorpiB anti ;F- , antinucleari, i antimitocondriali i s a observat asocierea infec!iei #C$ cu diverse afec!iuni cu mecanism patogenic autoimun.%0 5. n hepatita cronic C s au eviden!iat agregate limfoide dense cu centri germinativi, celule dendritice i limfocite ( activate ncon2urate de limfocite D helper i D citoto.ice sau supresoare activate. 9.-spunsul imun umoralB 6e cunoate faptul c e.ist rspuns imun umoral antiproteine de anvelop, proteine ce variaz rapid n timp. Astfel, varia!ia proteinelor de anvelop reprezint un proces de evitare imun.%' 6elec!ia variantelor antigenice poate afecta ptrunderea virusului n celul i poate altera tropismul virusului. n momentul actual se accept ipoteza c e.ist replicare viral n celulele limfoide ceea ce ar e.plica de ce pacien!ii trata!i cu interferon n stadii precoce ale infec!iei au o rat mai mare de rspuns dec8t cei trata!i tardiv.

Pagina 1 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

"nfec!ia celulelor limfoide poate fi o manifestare tardiv sau poate indica generarea de noi mutan!i sub presiunea de selec!ie imun determinat de terapia cu interferon. Datele privind alte infec!ii virale sus!in c, teoretic, infec!iile virale persistente reprezint infec!ii ale sistemului imun, acesta put8nd fi i cazul infec!iei #C$. >. -spunsul imun celular *u sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele D CD>+ i CD'+ eueaz n ncercarea de a distruge o celul hepatic infectat. =aptul c infec!ia persist sugereaz faptul c celulele CD> nu pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici prin sinteza de citoQine litice. 6e sus!ine ipoteza c peptidele virale se ataeaz pe suprafa!a limfocitelor CD > +la nivelul A#C "", mpiedic8nd activarea receptorilor limfocitari. Asemenea peptide inhibitorii pot asigura continuarea replicrii virale i e.primarea pe suprafa!a hepatocitului de proteine virale fr ca celula s fie detectat i distrus de ctre limfocite. Aceeai posibilitate e.ist i pentru limfocitele CD'+ +ataarea produc8ndu se la nivelul A#C ",. /.ist date n literatur despre rspunsuri imune ce neutralizeaz virusul. /.ist studii despre cimpanzei infecta!i cu #C$, ce au prezentat rspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei. Dac n momentul de v8rf al rspunsului imun, cimpanzeii veneau n contact cu alt tulpin de #C$, erau prote2a!i de infec!ia cu aceast nou tulpin sau, cel mult, fceau o infec!ie de scurt durat. Aai t8rziu ns, cimpanzeii pot fi infecta!i cu aceast nou tulpin. 7n caz similar este acela al pacien!ilor hemofilici ce prezint frecvent multiple infec!ii cu diferite tulpini virale.%& Dei rspunsul imun celular limiteaz temporar efectul citopatic al #C$, n ma2oritatea cazurilor se constat progresia leziunilor hepatice datorit persisten!ei virusului. :ersisten!a #C$ este rezultatul eludrii sistemului imun prin intermediul mutan!ilor genomici, a particulelor virale defective, a localizrilor e.trahepatice virale. -ata crescut a replicrii virale favorizeaz apari!ia mutan!ilor genomici i a particulelor virale defective. Autan!ii genomici prezint configura!ii antigenice inedite ignorate de sistemul imun. Astfel, modificarea continu a structurii antigenice asigur supravie!uirea virusului n condi!ii imunologice ostile.

Pagina 1! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

6tudiile e.perimentale arat c antigenele virale sunt procesate de celulele Luppfer i prezentate limfocitelor D helper %. Acestea se activeaz i stimuleaz, n continuare, limfocitele D supresoare I citoto.ice i limfocitele (. ?imfocitele D helper activate produc "?5, "?> i "nf . "?5 i "nf activeaz limfocitele D supresoare I citoto.ice a cror !inta o constituie hepatocitele infectate purttoare a antigenelor #C$. "?> este secretat de limfocitul D helper 5, prezen!a ei e.prim8nd activarea sistemului autoreglator al citoQinelor. Deoarece nivelul "?3 i "?< este redus se presupune c, n hepatita cronic C, rspunsul imun umoral 2oac un rol secundar. Anticorpii anticapsid tip "g; apar la > < sptm8ni de la debutul infec!iei #C$ i reprezint un marQer sensibil al infec!iei, n timp ce anticorpii de tip "gA se coreleaz cu stadiul replicrii #C$. n concluzie cronicizarea infec!iei #C$ se produce frecvent i este determinat de un comple. de factori lega!i de virus i gazd. Aanifestrile e.trahepatice n infec!ia #C$ 6tudiile clinice i anatomopatologice au atras aten!ia asupra importan!ei manifestrilor e.trahepatice ale hepatitei virale C. Dintre acestea, ma2oritatea sunt afec!iuni mediate imunologic. Dabelul *r. 3 Aanifestri e.trahepatice n hepatita C Aecanism autoimun sau formare de comple.e imune Crioglobulenemia mi.t esen!ial #epatita autoimun ;lomerulonefrita Diroidita 6indrom 62ogren Afec!iuni dermatologice :orfiria cutanat tardiv ?ichenul plan Alte posibile asocieri

Pagina 15 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

=ibroza pulmonar idiopatic Deficien!a de "gA 7lcer cornean Aooren 6indrom (ehcet :oliartrita 6indrom ;uilliain (arre :urpura trombocitopenic idiopatic

Crioglobulinemia 6tudiile efectuate n ultimii ani au demonstrat rela!ia str8ns dintre crioglobulinemia mi.t i hepatita viral C. /.ist trei tipuri de crioglobulinemie. Dipul % se caracterizeaz prin prezen!a de anticorpi monoclonali de tip "gA. Dipul 5 prezint anticorpi monoclonali de tip "gA, factor reumatoid pozitiv i anticorpi policlonali de tip "g;. Dipul 9 prezint anticorpi policlonali de tip "gA i "g; i factor reumatoid pozitiv . Dipurile 5 i 9 se numesc crioglobulinemii mi.te. Dipul 5 se poate nt8lni la pacien!ii cu hepatit cronic C. n Crioglobulenemia mi.t apar depozitate de complement i comple.e imune circulante, n principal crioglobuline. Aceste depozite afecteaz predominant vasele mici i sunt responsabile de manifestrile clinice. Cele mai frecvente manifestri clinice suntB slbiciune, artralgii i purpur. Acestea alctuiesc triada clasic ce apare n crioglobulinemia mi.t. Aai rar, pot apare iB fenomene -a)naud, glomerulonefrit, neuropatie periferic, sindrom 6icca, vasculit.

Pagina 16 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dabel 0 Aanifestrile clinice de crioglobulinemie mi.t la pacien!i cu hepatita cronic C Asimptomatici :aucismptomatici 6lbiciune Artralgii :rurit 6imptomatici :urpura *europatie ;lomerulonefrit Crioglobulinemia mi.t este frecvent asociat cu hepatita cronic. Aceast observa!ie a determinat cercetarea posibilit!ii etiologiei virale a acestei afec!iuni. F dat cu apari!ia posibilit!ii determinrii marQerilor de infec!ie cu #C$, a devenit evident c e.ist o rela!ie ntre crioglobulinemia mi.t i #C$. 6tudiile publicate n ultimii ani au artat c prevalen!a pozitivit!ii anti#C$ este crescut la pacien!ii cu crioglobulinemie mi.t, cu limite cuprinse ntre 91 &14. n aceste studii, infec!ia cu #C$ a fost confirmat prin detectarea n ser a #C$ A-*.51 54 :revalen!a '14 %'4

Pagina 1" din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dabel nr. < :revalen!a +4, AC anti#C$ i a A-* #C$ seric la pacien!i cu crioglobulinemie mi.t :ascual =erri Casato Disdier Agnello Dammaco ;alli :echere (ertschi Aisiani Aonti %&&1 %&&% %&&% %&&% %&&5 %&&5 %&&5 %&&5 %&&5 %&&3 Anti#C$ 91 &1 >' 01 >5 >5 '1 '0 << '1 A-* #C$ seric '< '> 0% '%

7n studiu de Agnello i colaboratorii a artat c dup separarea serului i a "g; de crioprecipitate, anticorpii anti#C$ au fost gsi!i concentra!i n crioprecipitate. De asemenea, n crioprecipitate s a concentrat aproape tot A-* viral i doar o cantitate foarte mic a fost gsit n ser. Aceast observa!ie sus!ine c #C$ are un rol direct n formarea crioglobulinelor, dei nu s a dovedit c #C$ este cauza apari!iei acestor crioglobuline. :revalen!a crioglobulinemiei la pacien!ii cu hepatit cronic C este crescut. n dou studii, prevalen!a s a situat ntre valorile 9<4 5% i 3%455 :revalen!a crioglobulemiei este mai mare la pacien!ii cu hepatit cronic C dec8t la cei cu hepatit cronic (, dar ea este relativ crescut n toate afec!iunile cronice hepatice. Compar8nd dou grupuri de pacien!i cu hepatit cronic C cu i fr crioglobulinemie gsim multe caracteristici comune. Dotui, cei cu crioglobulinemie au o durat mai mare a infec!iei cu #C$, nivele mai mari de + globuline i afectare hepatic mai sever. :acien!ii cu crioglobulinemie asociat hepatitei C sunt n ma2oritatea cazurilor asimptomatici. *u e.ist diferen!e semnificative n nivelul viremiei, distribu!ia genotipului #C$ nul este diferit 55, iar rspunsul la interferon nu difer la pacien!i cu sau fr simptome de crioglobulinemie. ntr un studiu de Aaddre) i colaboratorii, pe 311 de pacien!i cu hepatit cronic C, s a constatat c pu!ini aveau manifestri clinice de crioglobulinemie. '14 i au fost asimptomatici. Circa 514 aveau simptome posibil asociate cu crioglobulinemia +ca slbiciune, artralgii sau prurit,. $asculit tipic cu purpur, neuropatie sau glomerulonefrit au fost observate n 54 din cazuri.

Pagina 1# din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

6 a cercetat efectul tratamentului cu interferon n infec!ia #C$ asociat cu crioglobulinemie i vasculit. Aisiani i colaboratorii au gsit c ma2oritatea pacien!ilor trata!i cu interferon +%3 din 50, a prezentat scderea nivelului de #C$ A-* n ser i ameliorarea vasculitei, n timp ce n grupul de control nu a e.istat nici o remisiune spontan a bolii. Dotui, la < luni dup tratament, doar 9 pacien!i mai prezentau aceast ameliorare, iar la un an s a constatat c nici un pacient nu a men!inut rspunsul favorabil. Aceast e.perien! arat c aproape to!i pacien!ii evolueaz spre recdere dup ntreruperea tratamentului. 6tudiul Aisiani confirm c ameliorarea crioglobulinemiei. Avanta2ele tratamentului cu interferon n crioglobulinemia mi.t asociat hepatitei C suntB reducerea nivelului viremiei i a crioglobulinemiei, ameliorarea vasculitei, efecte observate la aproape 2umtate din pacien!i 5%. *u e.ist date suficiente despre efectele tratamentului combinat + interferon i ribavirin n crioglobulinemia mi.t. De asemenea, terapia imunosupresoare ar putea fi folosit, dar numai combinat cu terapia antiviral. Aonoterapia imunosupresoare ar putea favoriza replicarea viral i ar nrut!ii afectarea hepatic i vasculita. 5. ;lomerulonefrita ;lomerulonefrita membranoproliferativ tip " a fost observat la unii pacien!i cu crioglobulinemie mi.t asociat infec!iei cu #C$. ?a aceti pacien!i se gsesc n ser crioglobuline, iar A-* ul viral se concentreaz n crioprecipitate. ?eziunile glomerulare observate suntB infiltrat inflamator glomerular, dublu contur al membranei bazale glomerulare, prezen!a de trombi hialini intraluminali datorit depunerii de crioglobuline circulante. *efroto.icitatea pare s se datoreze afinit!ii crescute a anticorpilor monoclonali de tip "gA pentru fibronectina din mezangiu. :rogresia afectrii renale e variabilB %I9 din cazuri evolueaz cu remisiune, 514 prezint episoade de sindrom nefrotic I nefritic n evolu!ie, %14 a2ung n stadiul de uremie dup %1 ani de evolu!ie, iar 314 decedeaz pe parcursul acestor %1 ani, prin afec!iuni cardio vasculare, insuficien!a hepatic, neoplazii. 59 Derapia cu interferon la aceti pacien!i are efecte similare cu cele ob!inute la pacien!ii cu crioglobulinemie mi.t. n timpul tratamentului scade nivelul viremiei, al crioglobulinelor interferonul are efecte imunologice i c determin

Pagina 1$ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

i se amelioreaz glomerulonefrit la o propor!ie asemntoare de pacien!i. Dup < luni % an de la oprirea tratamentului, ma2oritatea pacien!ilor fac recderi 5>. 9.6ialoadenita n dou studii se arat c, dup e.amenul histopatologic, sialoadenita a fost observat n 304 i 004 din pacien!ii cu infec!ie #C$.

Pagina 2% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dotui, nu e.ist nici o dovad c #C$ este cauza principal a sindromului 62ogren, iar al!i autori afirm c nu e.ist o rela!ie cauzal ntre cele dou afec!iuni, sialoadenita fiind secundar bolii hepatice cronice. 6 a semnalat frecven!a crescut a testului /?"6A fals pozitiv n sindromul 62ogren datorit hipergamaglobulinemiei. >. Diroidita n c8teva studii s a gsit c prevalen!a anticorpilor antitiroidieni la pacien!ii cu hepatit cronic C este de cca. %14. Aceast propor!ie nu este semnificativ diferit de cea observat n popula!ia general. *u e.ist nc nici o dovad clar a asocierii ntre tiroidit i infec!ia cu #C$. Derapia cu interferon poate determina apari!ia disfunc!iei tiroidiene la 3,3 %5.&4 dintre pacien!i +n special la cei ce au prezentat disfunc!ii tiroidiene subclinice pree.istente tratamentului,53 3. :orfiria cutanat tardiv :orfiria cutanat tardiv +:CD, este o afec!iune metabolic produs prin scderea activit!ii uroporfirinogen decarbo.ilazei hepatice ceea ce determin reducerea conversiei uroporfirinogenului n coproporfirinogen. Consecin!a este o acumulare de uroporfirinogen n ficat i n piele. :acien!ii cu :CD pot dezvolta leziuni cutanate la e.punerea la raze ultraviolete. =actorii e.trinseci ca alcoolul, suprancrcarea cu fier i infec!ia cronic cu #C$ favorizeaz apari!ia acestei boli. 7n studiu a artat ca '54 din pacien!ii cu :CD erau pozitiv anti#C$, din care <54 au fost confirma!i prin detectarea n ser a #C$ A-* 53. <. Concluzii Concluzion8nd, #C$ este o cauz important de crioglobulinemie mi.t. n ma2oritatea cazurilor, afec!iunea este asimptomatic, iar manifestrile clinice precum purpura, neuropatie sau glomerulonefrita sunt rare, dar pot fi severe. Ameliorarea crioglobulinemiei mi.te dup terapia cu interferon este temporar i se datoreaz efectului antiviral al interferonului. -ela!ia dintre #C$ i sindromul 62ogren sau tiroidit rm8ne nc neclar. #epatita cronic C poate contribui la apari!ia porfiriei cutanate tardive. Diagnosticul serologic n infec!ia #C$ %. Diagnosticul serologic al hepatitei implic detectareaB

Pagina 21 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Anticorpilor anti#C$, contra antigenelor specifice structurale sau nonstructurale ale #C$. Aceti anticorpi apar t8rziu, n medie la %3 sptm8ni de la debutul bolii. Asocia!i cu un titru nalt al transaminazelor serice sugereaz infec!ie acut +mai ales c8nd hepatita survine recent posttransfuzional,. :ersisten!a, luni de zile, a anticorpilor mpreun cu transaminaze cu valori ondulante, aproape normale, atest infec!ia cronic. A-* #C$ ce apare precoce n hepatita acut C. :ersisten!a A-* #C$ indic cronicizarea. 5. Deste /?"6A Dehnicile de eviden!iere a Ac anti#C$ sunt folosite ca teste screening la donatorii de s8nge i organe i rm8n prima alegere pentru diagnosticul infec!iei #C$. Destele se adreseaz unuia sau mai multor antigene din diverse regiuni ale genomului viral. AstfelB Destele de genera!ia " antigen recombinat corespunz8nd regiunii *6>C Destele de genera!ia a "" a antigen de miez i antigen recombinat din por!iunea de *69 +C%11, Destele de genera!ia a """ a antigene recombinate corespunz8nd regiunii *63 7tilizarea testelor de genera!ia a "" a n locul celor din genera!ia l a la pacien!i cu hepatit acut C posttransfuzional a permis detectarea seroconversiei la o propor!ie mai mare de pacien!i. n studiul unui grup de donatori de s8nge s au folosit ca teste screening teste /?"6A de genera!ia " i a "" a. "nciden!a infec!iei #C$ a fost de cca. %14. :ropor!ia de fali negativi pentru testele de genera!ia " a fost de %.34, iar pentru cele de genera!ia a "" a a fost de 1.>'4. Ac anti *6> i *69 apar mai devreme i persist n ser, n timp ce Ac antiC %11 tind s scad n timp. Destele /?"6A de genera!ia a """ a au sensibilitate crescut i sunt indicate pentruB Destarea pacien!ilor imunodeficien!i Confirmarea testelor -"(A 5 indeterminate Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon n timpul fazei acute. 9. Deste -"(A Cel mai bun test suplimentar este -"(A 9 ce se adreseaz antigenelor recombinate din por!iunea *69, peptida C%11 i proteine recombinate din por!iunea *63.

Pagina 22 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-"(A 9 nu este un test screening. ?a ma2oritatea pacien!ilor sunt suficiente pentru diagnosticul infec!iei #C$ test screening /?"6A pozitiv, prezen!a factorilor de risc i nivele crescute de transaminaze. Destul suplimentar este indicat pentruB Confirmarea testului /?"6A pozitiv la donatorii de s8nge cu nivele normale de transaminaze i fr factori de risc Diagnosticul diferen!ial cu hepatite autoimune Confirmarea seroconversiei ?a donatorii de s8nge cu teste /?"6A 5 n mod repetat pozitive, se aplic un test -"(A 5 pentru confirmarea pozitivit!ii. Circa <14 sunt confirma!i pozitivi, circa %94 sunt negativi. /.ist o propor!ie de pacien!i cu reac!ii indeterminate i cu reactivitate izolat pentru antigenele C55, C99 sau C%11. ?a evaluarea acestor pacien!i, se constat c prezint istoric de e.punere parenteral +transfuzii,, la fel ca cei -"(A 5 pozitivi. Destarea :C- +de trei ori n ase luni, la pacien!ii cu teste -"(A indeterminate a fost la circa 034 intermitent pozitiv. Aa2oritatea au nivele normale persistente de transferaze i biopsia hepatic cu histologie normal sau modificri minime. :revalen!a pozitivit!ii la testarea /?"6A la donatorii de s8nge din (arcelona a sczut de c8nd s au introdus testele /?"6A 9. Doar 5%4 au fost confirma!i ca pozitivi de -"(A 9, circa 314 fiind negativi. Aa2oritatea indetermina!ilor erau doar reactivi anti *6 3 i nici unul nu era infectat cu #C$. >. :C/fectuarea unui test :C- pentru detectarea #C$ A-* este dificil. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea nghe!rii i a dezghe!rii sunt momente critice. /.ist un risc crescut de contaminare datorit sensibilit!ii nalte a tehnicii :C-. Destul Amplicot este relativ uor de realizat. n circa < ore un tehnician poate procesa ntre %< 5> de probe. Avanta2ele acestui test includB standardizarea, reproductibilitatea i sensibilitatea. "ndica!iile testului :C- includB Detectarea #C$ A-* la cei de la -"(A indeterminat Diagnosticul infec!iei #C$ la imunodeficien!i Diagnosticul de hepatit acut seronegativ Diagnosticul infec!iei #C$ la nou nscu!i din mame infectate Aonitorizarea tratamentului antiviral

Pagina 2 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Diagnosticul infec!iei #C$ la persoanele seronegative la risc +hemodializa!i, transplanta!i, Confirmarea diagnosticului de hepatit cronic C la cei cu boli autoimune +precum crioglobulinemia , negativi la testarea /?"6A sau -"(A. 6tandardizarea cantitativ a nivelelor de #C$ A-* se poate face printr un test Muantiple.. Acest test este indicat la B ;ravide pozitive anti #C$ pentru a aprecia riscul transmiterii verticale Aonitorizarea terapiei cu interferon Diagnosticul recuren!ei hepatitei C la pacien!ii cu transplant hepatic n practica clinic, indica!ia terapiei cu interferon se face pe baza e.amenului histopatologic. Aceste tehnici nu sunt esen!iale pentru urmrirea pacien!ilor n timpul tratamentului, pentru c e.ist o bun corelare ntre rspunsul biochimic, normalizarea transferazelor, rspunsul histologic i rspunsul virologic. :ot fi utile pentru determinarea #C$ A-* la ase luni i un an dup tratament la pacien!i cu rspund biochimic complet pentru a fi siguri c i rspunsul virologic e complet. #C$ i alte afec!iuni Asocierea hepatitei cronice C cu alte afec!iuni modific manifestrile clinice, evolu!ia natural a bolii i rspunsul la tratament. 7nele din cele mai importante boli asociate cu hepatita C suntB Coinfec!ii cu alte virusuri sau microorganisme #epatopatie cronic alcoolic #epatit autoimun #epatopatie postmedicamentoas #emocromatoze etc. %, Coinfec!ia #C$ #($ #D$ "nfec!ia combinat #C$ #($ se nt8lnete destul de frecvent datorit surselor comune de infec!ie i modurilor comune de transmitere pentru ambele virusuri n popula!ia cu e.punere parenteral. Coinfec!ia #($ #C$ are importante implica!ii asupra replicrii celor dou virusuri. Aai frecvent #C$ suprim replicarea #($ +014, dec8t invers +914,.

Pagina 2! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

:acien!ii cu replicare #($ sunt, de obicei, #C$ A-* negativi n ser, dar pozitivi n ficat, iar afectarea hepatic este mai sever fa! de pacien!ii #C$ A-* pozitivi +:C-, i #($ A*D negativi n ser. :acien!ii cu asociere #C$ #($ #D$ sunt frecvent negativi pentru #C$ A-*. Din punct de vedere clinic, infec!ia simultan #($ #C$ #D$ crete severitatea hepatitei acute. :acien!ii cu aceast asociere evolueaz mai frecvent spre hepatita fulminant dec8t cei cu infec!ii virale izolate i a2ung, probabil , mai rar la stadiul de infec!ie cronic cu #C$ sau #($. 6everitatea i evolu!ia natural a bolii hepatice n infec!iile cronice cu #C$ i #($ nu au fost evaluate comparativ cu fiecare infec!ie n parte. :robabil, carcinomul hepatocelular apare mai precoce i mai frecvent dec8t n infec!iile izolate cu #C$ sau #($. /ficacitatea tratamentului cu interferon este probabil, similar cu cea din infec!ia izolat cu #C$, dar acest fapt nu a fost nc bine studiat. Dotui, recderile dup oprirea tratamentului survin mai frecvent i mai rapid. 5. Coinfec!ia #C$ #"$ Contrar prerilor anterioare, n coinfec!ia #C$ #"$ severitatea i progresia afectrii hepatice nu difer substan!ial fa! de infec!ia izolat cu #C$. Aai importante par s fie evolu!ia i complica!iile infec!iei cu #"$, infec!ia cu #C$ aduc8nd un aport mai redus la decompensarea hepatic precoce i deces. Dratamentul precoce ar putea fi benefic n ambele infec!ii. /ficacitatea tratamentului cu interferon a fost studiat n cel pu!in dou centre i concluzia este c rezultatele sunt la fel de bune ca i n infec!ia #C$ izolat.5< 9. Alcoolul i #C$ Datele din literatur despre prevalen!a infec!iei #C$ la pacien!ii cu hepatopatii cronice alcoolice +steatoz hepatic, hepatit cronic sau ciroz, arat c, cu c8t afectarea hepatic este mai sever, cu at8t este mai mare riscul de a asocia o infec!ie #C$. /.amenul histopatologic pe proba bioptic hepatic relev leziuni datorate #C$ suprapuse peste leziunile cauzate de consumul de alcool. Dabloul histologic al infec!iei #C$ se caracterizeaz prin prezen!a infiltratului inflamator limfocitar localizat n spa!iu port, bridging necrosis i piecemeal necrosis. ?eziunile hepatice de cauz alcoolic includeB steatoza, corpi Aallor), degenerescen! balonizant a hepatocitelor, infiltrat inflamator polimorf etc. "nfec!ia #C$ agraveaz leziunile hepatice alcoolice pree.istente i amplific riscul de ciroz hepatic i carcinom hepatocelular.
Pagina 25 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

n opinia unor autori consumul de alcool favorizeaz replicarea #C$, dar acest efect nu este corelat neaprat cu o evolu!ie grab i un pronostic rezervat. Fprirea consumului de alcool produce frecvent ameliorarea func!iei hepatice50 >. Autoimunitatea i #C$

80 60 40 20 0

Prevalenta infectiei HCV la alcoolici

1+,ara -e.ato.atie al/ooli/a 2+ Steato0a -e.ati/a si -e.atita al/ooli/a 3+ 'e.atita /roni/a 4+ Ciro0a

:articularit!ile rspunsului n infec!ia #C$, precum i rela!ia cu hepatita autoimun au fost amplu investigate n ultimii ani. :revalen!a autoanticorpilor i marQerilor de boal autoimun la pacien!ii cu hepatit cronic C este crescut fa! de popula!ia general. :rezen!a autoanticorpilor n infec!ia #C$ i rela!ia cu hepatita autoimun au implica!ii terapeutice deosebite deoarece bolile autoimune beneficiaz de tratament imunosupresiv i sunt agravate de terapia cu interferon, n timp ce infec!ia #C$ este agravat de imunosupresive i beneficiaz de interferon. n hepatita cronic C s a observat prezen!a autoanticorpilor antimitocondriali, anti ?LA, antinucleari, antiactin, antitiroidieni i s au semnalat afectri e.trahepatice cu

Pagina 26 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

patogenez

autoimunB

crioglobulinemie,

tiroidit

#ashimoto,

sindrom

62ogren,

glomerulonefrit. :acien!ii cu hepatit cronic C i autoanticorpi sub tratament rspund la fel de bine ca i cei fr autoanticorpi. "nfec!ia #C$ se poate asocia cu una din cele dou tipuri ma2ore de hepatit autoimunB #epatita autoimun tip % +A*A , 6AA , /ste rar asociat cu infec!ia #C$, cu e.cep!ia zonelor n care infec!ia #C$ este endemic. :ozitivitatea pentru A*A sau pentru al!i autoanticorpi nu este sinonim cu hepatita autoimun tip % sau 5 i nu contraindic terapia de interferon. #epatita autoimun de tip 5 +anti ?LA% , :revalen!a anticorpilor anti#C$ este crescut, cu varia!ii func!ie de localizarea geografic. :revalen!a anticorpilor anti?LA% n infec!ia cronic cu #C$ este sczut. :acien!ii cu anticorpi anti ?LA% pozitivi i infec!ie cronic cu #C$ sunt de obicei brba!i, cu titru sczut de anticorpi anti?LA% i care reac!ioneaz diferit la epitopii microzomali fa! de pacien!ii pozitivi anti?LA% i negativi anti #C$. :ozitivitatea anti?LA% nu este sinonim cu hepatita autoimun i nu contraindic tratamentul cu interferon la pacien!ii pozitivi anti#C$. =actorii predictivi ai succesului terapiei Datorit dimensiunilor reduse ale multor studii i datorit lipsei de consens privind defini!ia rspunsului la tratament este dificil de formulat o concluzie asupra importan!ei fiecrui factor predictiv al succesului terapiei. Diverse studii s au a.at pe anumite aspecte ale rspunsului la tratament +ca defini!ie a rspunsului, normalizarea nivelelor transferazelor, dispari!ia n ser a #C$ A-*, ameliorarea histologic. =actorii predictivi ai succesului terapiei se grupeaz n > categorii B =actori ai gazdei =actori virali =actori hepatici Al!i factori

Pagina 2" din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dabel *r. & Derapia cu interferon n hepatita cronic C =actori predictivi ai succesului =actori ai gazdei 6e. $8rsta ;reutate =actori hepatici Ciroza #epatita cronic persistent Durata bolii =actori virali *ivel seric #C$ A-* ;enotip #C$ Diversitate mare n #$-% Al!i factori Depozite hepatice de fier "munosupresia

Pagina 2# din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

%. =actorii gazdei Deoarece aceti factori sunt interrela!iona!i este important analiza lor concomitent ntr un studiu, pentru a evita apari!ia rezultatelor eronate. Drei factori ai gazdei au fost identifica!i ca posibili factori predictivi ai succesuluiB se., greutate i v8rst. Dintre acetia, factorul v8rst se remarc n analize comple.e, n timp ce factorii se. i greutate par s fie importan!i doar dac sunt analiza!i separat. De ce femeile rspund mai bine la terapia cu interferon dec8t brba!iiR Aceast concluzie este posibil, probabil, datorit taliei mai mici a ma2orit!ii pacientelor, de vreme ce greutatea mai mic a fost identificat ca un factor predictiv separat. De aceea, se.ul nu este, probabil, un factor predictiv independent. 6tudiile compar8nd efectele dozelor de 9 A7 contra celor de % A7, au demonstrat c pacien!ii primind doze mai mari rspund n propor!ie mai mare dec8t aceia primind doze de % A7. 6e sugereaz c doza crescut de interferon e necesar pentru un rspuns mai bun 5'. Dar este posibil ca pacien!ii cu greutate mare s primeasc doze necorespunztoare pentru greutatea lor corporal. $8rsta este cel mai important factor predictiv al succesului dintre factorii gazdei. *u este clar dac v8rsta este un factor independent sau este efectul diferen!elor n durata bolii sau al prezen!ei I absen!ei cirozei. /.ist o rela!ie ntre v8rsta i genotipul #C$. n unele !ri genotipul %b este identificat de obicei la subiec!ii n v8rst de peste >1 de ani, n timp ce subiec!ii sub >1 de ani sunt mai frecvent infecta!i cu genotipuri 5 sau 9 +asociate cu o evolu!ie favorabil a bolii, 5&

Pagina 2$ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

5. =actorii hepatici n ceea ce privete factorii lega!i de boala hepatic propriu zis, este clar c, at8t n analizele separate c8t i cele ce asociaz aceti factori, pacien!ii fr ciroz c8t i cei cu un scor redus de fibroz rspund mult mai bine la tratament dec8t pacien!ii cu ciroz sau scor nalt de fibroz 91. 6tudiile recente n care au fost analiza!i factori ca nivelul seric al #C$ A-* i genotipul viral sugereaz c prezen!a cirozei se poate s nu fie un factor predictiv independent. /ste posibil ca pacien!ii cu ciroz s nu rspund la fel de bine la terapia cu interferon pentru c au nivele serice de #C$ A-* mai ridicate i sunt mai frecvent infecta!i cu genotipul %b. 6unt necesare studii suplimentare pentru a determina dac ciroza este un factor predictiv independent. 7n studiu de dr. Antonio Cra.i si colaboratorii a analizat efectele prezen!ei cirozei, fibrozei i duratei bolii hepatice asupra rspunsului la tratament. 6e !ine cont de faptul c durata real a infec!iei nu este reflectat n mod necesar de durata creterii nivelului de transferaze. 6 a observat o diferen! marcat n rata de rspuns la terapia cu interferon ntre pacien!ii fr fibroz i durata sub doi ani a creterii nivelului de transferaze i pacien!ii cu ciroz i durat mai lung a afectrii hepatice. -ata de rspuns ini!ial a fost de mai mult de 034 n primul grup i sub 514 n al doilea grup. Aceeai diferen! a fost, de asemenea, observat c8nd a fost analizat rata de rspuns sus!inut. -ata de rspuns sus!inut pentru primul grup a fost de peste >14, iar pentru al doilea grup a fost de mai pu!in de 34. /numer8nd, absen!a cirozei i un scor mic al fibrozei hepatice sunt factori predictivi importan!i ai succesului terapiei n cele mai multe analize. Dac ciroza este un factor predictiv independent rm8ne a fi stabilit pentru c n unele analize comple.e ce includ nivelul seric de #C$ A-* i genotipul, acest factor i pierde din importan!. 9. =actori virali At8t nivelul seric de #C$ A-* pretratament c8t i genotipul au fost identifica!i ca factori predictivi importan!i. Dac n unele studii, aceti 5 factori au fost singurii factori independen!i, n alte studii au fost identifica!i factori predictivi suplimentari ca v8rsta, scorul fibrozei i prezen!a cirozei.

Pagina

% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

/.ist o rela!ie ntre nivelul seric de #C$ A-* i genotip, fiind necesar a se stabili care din aceti factori este mai important. n ma2oritatea studiilor, genotipul #C$ este un factor predictiv mai important dec8t nivelul seric de #C$ A-*. Aceast concluzie s a bazat pe observa!ia c pacien!ii cu nivele sczute de #C$ A-*, n ma2oritatea studiilor rspund bine la tratament indiferent de genotip. :acien!ii cu genotip %b i nivele serice ridicate de #C$ A-* prezint un rspuns srac la tratament. :acien!ii cu genotip 5a, indiferent de nivelul seric al #C$ A-* rspund satisfctor. Aa2oritatea pacien!ilor cu nivele pretratament de #C$ A-* reduse rspund bine la tratament indiferent de genotip. 9% :acien!ii cu nivele intermediare de #C$ A-* i cei de genotip 5a rspund mai bine la tratament dec8t aceia cu genotip %b. ?a pacien!ii cu nivele foarte mari de #C$ A-* rspunsul este, n mod constant, srac. -spunsul la pacien!ii cu genotip %a este similar cu rspunsul celor cu genotip %b i semnificativ, mai redus dec8t aceia cu genotip 5b. >. Al!i factori n ultimii ani, efectul depozitelor hepatice de fier asupra rspunsului la tratament a fost intens analizat. 6tudiile ini!iale au gsit c non responden!ii la tratament au concentra!ii hepatice de fier semnificativ mai mari dec8t responden!ii. *ivelele serice de fier se coreleaz ns foarte pu!in cu rspunsul la tratament. *u este clar dac mrimea concentra!iei hepatice de fier este un factor independent sau este un simplu efect al v8rstei, inflama!iei, prezen!ei cirozei sau a consumului simultan de alcool. 3. Concluzii Concluzion8nd, cei mai importan!i factori predictivi ai succesului sunt v8rsta, gradul afectrii hepatice +prezen!a sau absen!a cirozei,, nivelul viremiei i genotipul. Dac ar fi s limitm tratamentul la pacien!i idealiB tineri, greutate normal, fr ciroz, cu genotip 5 sau 9 i nivele serice pretratament de #C$ A-* reduse rata de rspuns la tratament ar fi, probabil, foarte mare. Din pcate, pacien!ii ideali reprezint doar un mic procent din pacien!ii cu hepatit cronic C nt8lni!i n practic. Dratamentul cu interferon
Pagina 1 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

:entru a aprecia eficacitatea terapiei s au e.aminat diversele posibilit!i evolutive ale pacien!ilor cu hepatit cronic C urm8nd diferite scheme de tratament + ca durat i doz,. n acest scop, dr. Dhierr) :oinard i colaboratorii au analizat datele unui studiu multicentric. n acest studiu, to!i pacien!ii au fost ini!ial trata!i cu 9 A7 de interferon + 5b de trei ori pe sptm8n, < luni. ?a sf8ritul acestei etape, pacien!ii au fost mpr!i!i n 9 grupuri de c8te %11 de pacien!iB ;rupul % a primit n continuare %5 luni de tratament cu aceeai doz. ;rupul 5 a urmat nc %5 luni de tratament dar cu % A7 de 9 ori pe sptm8n. ;rupul 9 nu a urmat tratament dec8t n cazul recderii +definit ca o cretere a nivelelor transferazelor pentru 9 luni consecutiv,. :acien!ii cu recderi au primit 9 A7 interferon de 9 ori pe sptm8n %' luni. Analiz8nd valorile transferazelor n cele trei grupuri s a observat o diferen! semnificativ n favoarea grupului %B >34 au prezentat normalizarea nivelelor transferazelor timp de %' luni fa! de numai 514 n grupul 5. n timpul celui de al doilea an de urmrire de la sf8ritul terapiei, nc e.ista o diferen! semnificativ n favoarea grupului %. Ameliorarea histologic posttratament a fost observat ntr o propor!ie semnificativ mai mare n grupul %. /ficacitatea terapiei pe termen lung cu interferon a fost clar pentru pacien!ii cu leziuni histologice de piecemeal necrosis i inflama!ie n spa!iul port. Ameliorarea semnificativ s a observat i la pacien!ii cu aspecte histologice de necroz lobular.

Pagina

2 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

7rmrind, inciden!a cirozei n cele trei grupuri, n al doilea an de urmrire s au ob!inut rezultatele B 04 pacien!i cu ciroza n grupul %, %> 4 n grupul 5 i %<4 n grupul 9. -spuns biochimic complet -spuns biochimic sus!inut

Grafic Nr10: Efectul duratei terapiei cu 3M


Grafic nr! 11 "tudierea nivelului 100 55 viremiei 45 33 50 16 100
50 0 1 2

0 1 2

1ru.ul 1 1ru.ul 2 1ru.ul 3

6 a determinat nivelul seric de #C$ A-* prin tehnica :C- la aceti pacien!i. :rocentul de pacien!i negativ :C- a fost mai mare n grupul % fa! de grupurile 5 i 9. Dest :C- negativ 5. b D*A Acelai grup de cercettori a analizat efectul modulrii dozei i duratei terapiei cu interferon n hepatita cronic C. 6 au studiat 51 grupuri n terapie cu interferon i un grup de control +circa %111 pacien!i,. 6chema de tratament folosit a fostB 9 A7 de trei ori pe sptm8n pentru < luni. 6 au urmrit trei parametriiB rspuns complet biochimic +nivel transferaze, rspuns sus!inut biochimic +nivel transferaze, rspuns histologic ;rafic nr. %5

Pagina

din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dratamentul cu interferon rspuns biochimic i histologic

60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 3 2U 6 luni Control

-spuns biochimic complet -spuns biochimic sus!inut -spuns histologic -ezultatele au fostB314 au prezentat rspuns biochimic complet i 514 rspuns biochimic sus!inut. :entru schema de tratament 9A7 de trei ori pe sptm8n s a observat c rspunsul biochimic sus!inut se ob!ine la o propor!ie mai mare de pacien!i trata!i %5I%' luni, fa! de cei trata!i doar < luni +994 contra %<4, ;rafic nr. %9 -ezultatele histologice

Pagina

! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

"nciden!a cirozei n anul 5 de urmrire *u se constat ameliorarea rspunsului biochimic complet o dat cu creterea dozei la

20 15 10 5 0 1 7 14

16 1ru.ul 1 1ru.ul 2 1ru.ul 3

3 < A7 +fa! de 9 A7, Dotui, pacien!ii primind doze ma.ime pe termen lung prezint rspuns sus!inut ntr o propor!ie semnificativ mai mare. Concluzion8nd, cele mai mari beneficii le aduce schema B 9A7 de 9 ori pe sptm8n pt. %5 luni. Dratamentul hepatitei cronice C la copii /.ist c8teva particularit!i ale infec!iei cu #C$ n popula!ia pediatric. "storia natural a hepatitei cronice C la copii nu e pe deplin cunoscut. -iscul pe termen lung de a dezvolta complica!ii redutabile precum ciroza sau carcinomul hepatocelular este analog hepatitei cronice (. Copii reprezint candida!i ideali pentru studierea diverselor scheme de tratament datorit prezen!ei factorilor predictivi pentru o evolu!ie bunB tinere!e, durat scurt a bolii, leziuni histologice minore. n ma2oritatea cazurilor, copii cu hepatita C sunt asimptomatici, dei pot prezenta leziuni histologice severe la e.amenul histopatologic. 6imptomatologia se coreleaz pu!in at8t cu activitatea biochimic i histologic c8t i cu severitatea bolii.

Pagina

5 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

F alt problem o reprezint epidemiologia hepatitei C n popula!ia pedriatic. Aodul de transmitere al infec!iei este frecvent necunoscut, un numr mare de cazuri fiind sporadice. 6e eviden!iaz i modurile cunoscute de transmitereB :osttransfuzional +n scdere, Copii cu tratamente anterioare pentru malignit!i Dransmiterea materno fetal Copii dializa!i 6tudiile recente au artat c cronicizarea se produce la un numr mare de copii infecta!i cu #C$. Derapia cu interferon la copii Datele actuale privind tratamentul hepatitei cronice C la copii arat c, n general, sunt valabile aceleai principii de tratament ca i la adul!i. 6 au analizat < studii asupra efectelor terapiei cu interferon la copii cu hepatit C. Criteriile de includere au fost aceleaiB $8rsta ntre %.3 i < ani "nfec!ia #C$ demonstrat prin metode standard +inclusiv #C$ A-* pozitiv la :C-, Cronicizarea infec!iei sugerat de nivele crescute de transferaze pentru mai mult de < luni i diagnosticat cu certitudine prin e.amen histopatologic dup biopsie hepatic. *u au e.istat cazuri de asociere cu alte boli hepatice. *ici un pacient nu a prezentat autoanticorpi. 6chema de tratament urmat a fost de la 9 A7Im5 de trei ori pe sptm8n pentru < luni p8n la 3 A7 Im5 de trei ori pe sptm8n pentru %5 luni. =igura nr. %> prezint concluziile celor < studiiB -spunsul la tratamentul cu interferon +normalizarea transferazelor, 6f8ritul terapiei 9<4 &54 >%4 >34 0'4 0%4 Dup un an de urmrire >34 <04 904 >34 3>4 0%4 Aspect histologic Ameliorat Ameliorat la responden!i Ameliorat Ameliorat Autori -uiz Aoreno =u2isaSa Clemente $egnente (ortolotti #eller

Pagina

6 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

?a sf8ritul terapiei, rspunsul la tratament a fost observat la o propor!ie de pacien!i variind ntre 9<4 n studiul -uiz Aoreno i &54 n studiul =u2isaSa. Dup % an de urmrire, >34 respectiv <04 au prezentat normalizarea nivelelor de transferaze. Ameliorarea aspectului histologic dup biopsia hepatic a fost semnalat n 9 studii. F propor!ie variind ntre 9<4 i &54 au fost negativi la testarea :C- pentru detectarea #C$ A-* la sf8ritul tratamentului cu interferon. :rezen!a genotipului %b a fost asociat cu lipsa de rspuns la terapie. Au fost analizate efectele secundare ale terapiei cu interferon la copii. n multe cazuri a fost semnalat prezen!a sindromului pseudogripal. 6upresia medular a fost semnalat la 9 copii, n fiecare din aceste cazuri fiind afectat o singur linie celular. Au e.istat i cazuri de erup!ii alergice dup tratamentul cu interferon. /fectele secundare ale terapiei cu interferon nu au reprezentat o problem ma2or. *u s au studiat nc posibilele diferen!e ale rspunsului la interferon n func!ie de v8rst. :entru a identifica cea mai bun strategie terapeutic n infec!ia pediatric cu #C$ este necesar studierea alternativelor de tratament. n 6tatele 7nite, tratamentul cu interferon nu este aprobat pentru pacien!ii sub %' ani. Dransplantul hepatic Dransplantul hepatic este n prezent singura metod de tratament a afec!iunilor hepatice n faz terminal. #epatita C dup transplant hepatic a fost recunoscut n ultimii ani ca o problem de importan! cresc8nd. "nfec!ia cu #C$ a ficatului transplantat a fost observat la circa 534 din pacien!i. nainte ca tehnicile virusologice de detectare a #C$ s fie disponibile, diagnosticul, n aceste cazuri, era de hepatit non A non (. Dup ce tehnica :C- a devenit disponibil, s a cercetat asocierea ntre hepatita C i hepatita non A non ( i cel pu!in &14 din pacien!ii cu leziuni histologice de hepatit non A non ( aveau #C$ detectabil. 6ursa virusului nu a fost imediat aparent, dar s a presupus c sunt infec!ii pretransplant cu #C$. Aceast ipotez a fost dovedit prin analiza secven!elor virale pre i posttransplant. Aa2oritatea pacien!ilor ce au dezvoltat hepatit C pre transplant +spre deosebire de cei cu hepatit (, au o evolu!ie bl8nd.

Pagina

" din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dei nivelul viremiei pretransplant este relativ sczut, acesta crete de peste %3 ori posttransplant. *u s a eviden!iat o asociere ntre nivelul viremiei i gradul afectrii hepatice. :acien!ii cu titruri virale nalte pot avea sau nu afectare hepatic sever. #epatita C este unul din cele mai frecvente diagnostice +53 >14, la pacien!ii ce au suferit transplant hepatic.

Pagina

# din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

:artea special Fbiectivele lucrrii nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o problem ma2or de sntate public datorit evolu!iei adesea severe i a implica!iilor socioeconomice. ?ucrarea de fa! i propune s analizeze inciden!a hepatitei C, manifestrile clinice i modalit!ile evolutive prin observarea cazurilor de hepatit C internate n spitalul T$ictor (abeU n perioada ianuarie %&&> iulie %&&0. n prima parte a lucrrii s au e.pus semnele clinice ale infec!iei, evolu!ia, diagnosticul i tratamentul bolii. 6 au subliniat aspectele clinic evolutive, n perspectiva eventualei evolu!ii spre cronicizare. A doua parte a lucrrii reprezint studiul cazurilor diagnosticate cu hepatita C i internate n spital n perioada men!ionat. 6 a folosit metoda studiului retrospectiv, utiliz8ndu se date de epidemiologie clinic, paraclinic i de tratament e.trase din foile de observa!ie. Aaterial i metod n vederea realizrii obiectivelor propuse, am folosit metoda retrospectiv pe un lot de >1 de pacien!i interna!i n sec!ia boli infec!ioase a spitalului T$ictor (abeU cu diagnosticul de hepatit cu virus C n perioada ianuarie %&&> iulie %&&0. /.amenul virusologic pentru confirmarea diagnosticului a fost efectuat n laboratorul de virusologie al spitalului i s a bazat pe detectarea anticorpilor anti#C$ n s8nge. 6 a analizat evolu!ia bolii prin aprecierea manifestrilor clinice i a datelor paraclinice. 6 au urmrit B valorile transaminazelor hepatice, bilirubinemiei. eventuala detectare concomitent n ser a Ag#(s eviden!ierea bolilor asociate cu hepatita C rela!ia consum de alcool hepatita C factorii favorizan!i ai cronicizrii.
Pagina $ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-ezultate i discu!ii n perioada ianuarie %&&> iulie %&&0, numrul total de cazuri de hepatit viral internate n spitalul T$ictor (abeU a fost de >93% , din careB

Dip hepatit #epatit A #epatit ( #epatit C D P >93%

*r. Cazuri 9%%5 %%00 <5

:rocent 0%,3 4 50 4 %,> 4

#r++ Ca0uri

'e.atit3 & 724

'e.atit3 C 14

'e.atit3 5 274

Pagina !% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-eapari!ia pe ani a cazurilor de hepatit C +internate i studiate, se prezint astfel B Anul %&&> %&&3 %&&< %&&0 +ian iul, *r. Cazuri internate %< %3 > 3

#r++ Ca0urilor internate

16

14

12

10 16

15

4 4 5

0 1994 1995 1996 1997 6ian7iul8

Au fost diagnosticate >1 de cazuri cu hepatit acut C. n perioada studiat > pacien!i au prezentat recderi soldate cu reinternri.

Pagina !1 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Analiz8nd structura pe se.e a cazurilor de hepatit C s au ob!inut urmtoarele date B 6e. masculin 6e. feminin %' cazuri 55 cazuri >3 4 33 4

6e observ o frecven! uor mai ridicat a bolii la se.ul feminin. ?a %% din cele 55 de femei +314,, momentul infectant este legat de o interven!ie chirurgical pe sfera genital +opera!ii cezariene, histerectomii totale sau subtotale, chiste ovariene, sarcini e.trauterine, neoplasme de sfer genital etc.,

#epartitia pe $e%e
25 20 15 10 5 0 ,e9ei 53r:a;i Ca0uri

Pagina !2 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-eparti!ia pe grupe de v8rst ;rupa 1 %> ani %> 5% ani 55 93 ani 9< 31 ani 3% 01 ani V 01 ani Dotal P >1 cazuri
#EPA#)()(A PE G# PE &E VA#")A

*r. de cazuri 1 5 & %> %> %

14

12

10

8 N#! &E CA' #( 6

0 0 7 14 ani 14 7 21 ani 22 7 35 ani 36 7 50 ani 51 7 70 ani < 70 ani

Analiz8nd distributia cazurilor pe grupe de v8rst se constat c ma2oritatea cazurilor +014, sunt cuprinse n grupele 9< 31 ani i 3% 01 ani. Aedia de v8rst pentru mbolnvire a fost de >& ani. $8rstele e.treme sunt n mic msur afectate de boal. Ancheta epidemiologic i modalit!i de infectare Cauze %. Cazuri aparent izolate 5. Aod de transmitere cunoscut transfuzii de s8nge *r. Cazuri 0 5< :rocent %0,34 <3 4

Pagina ! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

hemofilie hemodializ tratament in2ectabil cronic personal medical

% % % >

5,3 4 5,3 4 5,3 4 %1 4

2=D D$ (R&#S2"($R$

10,004 2,504

2,504 17,504 C&>UR" & &R$#( ">=)&($ 34 '$2=,")"$ (R&#,U>"" D$ S?#1$ '$2=D"&)">& $RS=#&) 2$D"C&) (R&(&2$#( "#@$C(&5") CR=#"C 654

Pagina !! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Din totalul cazurilor studiate, <0,34 au prezentat n antecedente interven!ii chirurgicale i transfuzii. :atologia ginecologic i obstetrical este frecvent implicat n transmiterea infec!iei la femei.
2=D D$ (R&#S2"($R$

C&>UR" & &R$#( ">=)&($ &R$#($R&)

Distribu!ia cazurilor pe medii sociale este urmtoarea B nivel social modest W nivel redus de pregtire studii medii i nalte pensionari

%9 %& '

DISTRIBUTIA CAZURILOR PE MEDII SOCIALE

STATUT SOCIAL MODEST STUDII MEDII SI INALTE PENSIONARI

Din cei cu studii medii i nalte > apar!in personalului medical, subliniind riscul mai crescut de infec!ie n r8ndul acestora.

Pagina !5 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

*umrul de zile de la debut p8n la spitalizare a fost variabil, cuprins ntre 5 zile +minim, i &1 zile +ma.im,. Aa2oritatea cazurilor +5% din >1, se ncadreaz n limitele 0 %> zile p8n la prezentarea la medic. Durata variabil a acestui parametru se e.plic prin simptomatologia nespecific de debut, suportabil pentru bolnav. n general, apari!ia icterului a determinat pacientul s se adreseze medicului. *r. zile X 0 zile 0 %> zile V %> zile *r. Cazuri 5 5% %0 :rocent 34 35,3 4 >5,3 4

$R"=&D& D$5U( 7 "#($R#&R$

25 20 15 10 5 0

A 1 S& (

1 7 2 S& (

<2 S& (

Debutul a fost, n ma2oritatea cazurilor, lent, insidios. Din punct de vedere al formei de debut situa!ia este urmtoarea B Debut digestiv Debut icteric Debut pseudogripal Debut eruptiv Debut asimptomatic 59 5& 3 5 < 30,3 4 05,3 4 %5,3 4 34 %3 4

Pagina !6 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

*+#MA &E &E, )

30

25

20

D"1$S("B "C($R"C S$UD=1R" &)

15

$RU ("B &S"2 (=2&("C

10

Cele mai frecvente simptome i semne care au determinat internarea au fost B icterul sclerotegumentar, grea! i I sau vrsturi, dureri abdominale.

Pagina !" din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aanifestari clinice n perioada de debut ;rea! Wvrsturi Dureri abdominale "cter 7rini hipercrome I scaun decolorat :rurit =ebr Astenie fizic 59 51 5& 51 5% %> %3 30,34 31 4 05,3 4 31 4 35,3 4 93 4 90,3 4

2&#",$S(&R" C)"#"C$ )& D$5U( 30

25

20

15

10

0 1R+ B&RS+ DUR+ &5D "C($R UR+ '" CR RUR"( ,$5R& &S(+ ,">+

Aanifestri clinice n perioada de stare. 6emne clinice obiective

"cter sclero tegumentar 7rini hipercrome 6caune acolice #epatomegalie

9' 9> 5' 93

&3 4 '3 4 01 4 '0,3 4

Pagina !# din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

=ebr 6plenomegalie

%5 %3

91 4 90,3 4

S$2#$ C)"#"C$ =5"$C("B$

40 35 30 25 20 15 10 5 0 "C($R UR+ '" CR SC &C=) '+2$1+ ,$5R& S+2$1

Pagina !$ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

6emne clinice subiective 6emne digestive Dureri abdominale :rurit 9% 5< %3

"EMNE C-(N(CE " ,(EC)(VE

35 30 25 20 15 10 5 0 D"1$S("B DUR+ &5D+ RUR"(

n perioada de stare, cele mai frecvente manifestri au fost B icterul +&34,, hepatomegalia +'0,34,, urini hipercrome +'3 4,.

Pagina 5% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

#epatomegalia n momentul internrii, doar 3 pacien!i au prezentat dimensiuni normale ale ficatului, restul prezent8nd hepatomegalie de diverse grade B Dimensiuni ficat +diametrul prehepatic, =icat la rebord 5 cm sub rebord 5 > cm sub rebord V > cm sub rebord *r. cazuri 3 5> %1 % :rocent %5,34 <1 4 53 4 5,3 4

6e constat c <1 4 din pacien!i au prezentat la internare hepatomegalie moderat + la % sau 5 cm sub rebord,

HEPA)+MEGA-(A

<4 C2 SU5 R$5=RD 34 274 C2 SU5 R$5=RD 254

,"C&( )& R$5=RD 134

A 2 C2 SU5 R$5=RD 594

Pagina 51 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Ca form de boal B func!ie de prezen!a sau absen!a icterului B "crterigen Anicterigen 5 cazuri 34 9' cazuri &3 4

R$>$#(& S&U &5S$#(& "C($RU)U"

"C($R"1$#& 954

&#"C($R"1$#& 54

func!ie de evolu!ia bolii B =avorabil Dendin!a de cronicizare +evolu!ie ondulant, forme icterigene prelungite, recderi, %< 5>

$B=)U%"$

,&B=R&5")& 424

($#D"#%& CR=#"C">&R$ 584

Pagina 52 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

n ceea ce privete durata spitalizrii B durata minim a fost de % zi i durata ma.im a fost de 90 zile. n medie timpul de spitalizare a fost de B %' zile Durata spitalizrii 6ub %1 zile %1 51 zile 51 91 zile :este 91 zile *r. cazuri. ' %& %% 5

DUR&(& S "(&)">&R"" 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 A 10 >")$ A 20 >")$ A 30 >")$ '(-E "P()A-('A#E < 30 >")$

Dintre pacien!ii ce au evoluat spre cronicizare +55,, %3 s au prezentat la spital dup %> zile de la debutul simptomelorC %3 au fost interna!i %1 91 zile. Confirmarea virusologic a diagnosticului a fost fcut pe baza datelor specifice de laborator, prin eviden!ierea Ac anti #C$. n unele cazuri, a fost eviden!iat i Ag#(s. Astfel au fost >1 pacien!i cu Ac anti #C$ + reprezent8nd %11 4.

Pagina 5 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Confec!ie cu virus hepatic ( i C a fost eviden!iat la < pacien!i. /volu!ia acestor < pacien!i pe parcursul internrii a fost B mediosever tendin!a la cronicizare favorabil 5 9 %

Pagina 5! din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Deste de laborator modificate D;: (D (D 90 9% 9% &5,3 4 00,3 4 00,3 4

($S($ D$ )&5=R&(=R 2=D","C&($

37 36 35 34 33 32 31 30 29 28

(1

5(

5D

D;: este cel mai uor de dozat i totodat, cel mai sensibil n evaluarea leziunilor celulare hepatice. Dransaminazele n evolu!ia clinic a bolnavilor $alori D;: V %11 7L. ?a debut 0 zile de la internare 51 zile de la internare :este < sptm8ni 9< 5< %1 3 &1 4 <3 4 53 4 %5,3 4

Pagina 55 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

VA-+#(-E )#AN"AM(NA'E( (N EV+- )(E


40 35 30 N#! CA' 25 20 15 10 5 0 0 0 C D$5U( 2 & #A)A 2 C 7 >")$ 4 C 20 >")$ 6 C 6 S& ( 4 6

6e constat c ma2oritatea pacien!ilor +034, prezentau dup 51 zile de internare valori ale D;: X %11 7L. n general, valorile D;: pe parcursul bolii au fost descresctoare +53 cazuri P <5,3 4,. n < cazuri valoarea D;: a crescut ini!ial, n prima parte a evolu!iei, apoi a sczut. ?a 5 pacien!i a e.istat o determinare unic a D;:C iar la 0 pacien!i valoarea D;: a fost ondulant.

Pagina 56 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

D;: descresctor D;: crescut ini!ial Determinare unic a D;: D;: ondulant

53 < 5 0

(1 =#DU)&#( 184 (1 U#"C 54 (1 CR$SC+ "#"(+ 154 (1 D$SC+ 624

$alori modificate D;: la debut D;: +7L, 31 511 511 311 311 %111 V %111 *-. CAG7-" :-FC/*D ' 51 4 %> 93 4 %5 91 4 5 34 $alorile ma.ime +V%1117L, au fost decelate la B % pacient ce prezenta confec!ie #($

#C$ i o pacient cu o form medie de boal ce a evoluat ulterior favorabil.

Pagina 5" din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

B&)=R" 2=D","C&($ &)$ (1 )& D$5U(

< 1000 64 500 7 1000 334

50 7 200 224

200 7 500 394

$alorile transaminazei s au situat uneori la nivele foarte nalte n perioada de debut a bolii +311 %111 7L,. 7lterior, dup 51 zile de internare n ma2oritatea cazurilor, transaminazele au sczut p8n la valori normale. ?a > bolnavi a putut fi urmrit evolu!ia valorilor D;: pe parcursul mai multor internri +5,9 sau chiar >,. /volu!ia ondulant a acestor pacien!i sugereaz tendin!a la cronicizare. *u s a eviden!iat e.isten!a unor manifestri e.trahepatice +crioglobulinemie, globerulonefrita, sialoadenita, tiroidita, porfiria cutanant,. -eferitor la valorile bilirubinemiei prin determinarea bilirulinemiei totale +(D,, precum i a bilirubirubinemiei directe i indirecte, la internare s au gsit valori ridicate ale (D cu predominan!a bilirubirubinemiei directe, ca semn al colestazei la 5& pacien!i. $alorile ma.ime ale (D atinse pe parcursul evolu!iei bolii au fost n general cele determinate la internarea bolnavilor. /volu!ia cresctoare sau descresctoare a (D, a fost direct propor!ional cu cea a D;:. $alori ma.ime (D

Pagina 5# din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

(D +mg4, 1% %3 3 %1 V %1

*r. cazuri %% %3 %5 5

:rocent 50,3 4 90,3 4 91 4 34

B&)=R" 2&E"2$ 5(

16 14 12 10 Nr! Cazuri 8 6 4 2 0 071 1D5 ,) 5 D 10 < 10

:rocentul cel mai mare de 90,34 este reprezentat de valorile bilirubinemiei cuprinse ntre % 3 mg 4. $alorile ma.ime, de peste %1 mg 4 +%%,< mg 4 i %5,1% mg 4, corespund unor forme prelungite de boal cu recdere n evolu!ia ulterioar sau forme cu debut sever i evolu!ie favorabil. ?a e.ternare, situa!ia cazurilor privind valoarea bilirubinemiei a stat astfel (D +mg 4, 1 %,3 %,3 9 V9 *r. cazuri 9% 3 > :rocent 00,3 4 %5,3 4 %1 4

Pagina 5$ din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

6e constat ca 3 pacien!i au fost e.terna!i subicterici, iar > pacien!i +apar!in8nd lotului

35 30 25 20 Nr! Cazuri 15 10 5 0 0 7 1,5 1,5 7 3 ,) .m/0 1 de pacien!i cu tendin! la cronicizare, s au e.ternat icterici. <3

Pagina 6% din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Din acetia B 5 pacien!i au prezentat valori sta!ionare ale (D pe parcursul internrii. % pacient valori descresctoare. % pacient valori cresctoare. $alorile electroforezei la pacien!ii cu tendin! la cronicizare +5> pacien!i, s au prezentat astfel B %9 pacien!i hipoalbuminemie i hipergamaglobulinemie. < pacien!i valori normale 3 pacien!i neefectuat I e.ternat nainte de primirea rezultatelor. /lectroforez Alb W glob $alori normale *eefectuat D P 5> cazuri *r. cazuri %9 < 3 :rocent 3>,% 4 53 4 51,' 4

6 au constatat, la peste 2umtate din aceti pacien!i, modificri ale electroforezei sugestive pentru evolu!ia spre cronicizare.

VA-+#(-E E-EC)#+*+#E'E(

214
&)5+ SC&>U($ F 1&2&1)=5 CR$SCU($ B&)=R" #=R2&)$ #$$,$C(U&(

254

544

Destele de coagulare au fost normale sau uor afectate n formele comune. Dimpul MuicQ i indicele de protrombin au fost modificate n %% cazuri, reprezent8nd 50,3 4, 3 pacien!i +%5,3 4, au prezentat manifestri hemoragipare +gingivoragii, epista.is,.

Pagina 61 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

(i9.ul Gui/H

12 10 8 6 4 2 0 2=D","C&($ 2&#",$S(&R" '$2=1" &R$

9 pacien!i au prezentat asocierea infec!ie cu #C$ consum cronic de alcool. Do!i 9 au fost interna!i pentru mai mult de 51 zile i au prezentat valori D;: la internare peste 511 7L. Aceti pacien!i au prezentat urmtoarea evolu!ie B % pacient evolu!ie favorabil % pacient evolu!ie ondulant, cu tendin!a la cronicizare. % pacient evolu!ie mediosever. Acest pacient prezenta confec!ie #($ #C$ i consum cronic de alcool. Dratamentul a fost n ma2oritatea cazurilor simptomatic +enzime digestive, colagoge, substan!e lipotrope, vitamine din grupul (, vitamina C, i medica!ie pentru bolile asociate. Concluzii Din punct de vedere al distribu!iei pe grupe de v8rst se observ inciden!a crescut a bolii la grupele de v8rst 9< 31 ani +93 4, i 3% 01 ani +93 4, Din datele prezentate anterior, se constat c hepatita C este frecvent asociat cu transfuzia de s8nge sau alte manevre parenterale +'5,34,. Dotui e.ist, un numr de cazuri la care transmiterea pe cale parenteral nu s a putut demonstra +%0,34,. (oala afecteaz n mod egal se.ul feminin i masculin +33 4, respectiv >3 4,.

Pagina 62 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

?a femei, patologia gineco obstetrical a fost frecvent implicat n transmiterea infec!iei. 6 a depistat, n cadrul acestui studiu, coe.isten!a infec!iei cu virus hepatitic ( i C la < pacien!i, 3 prezent8nd evolu!ie spre cronicizare. Din cei >1 de pacien!i lua!i n studiu, %< au avut o evolu!ie favorabil, iar 5> au prezentat evolu!ie prelungit. Fndulant, suger8nd tendin!a la cronicizare. Aanifestrile clinice n perioada de debut au fost B icter, gre!uri, vrsturi, dureri abdominale, urini hipercrome, prurit, febr, astenie fizic. n perioada de stare, cele mai frecvente manifestri au fost B icter sclerotegumentar +&34,, urini hiprecrome +'34,, hepatomegalie +034,. *u s au eviden!iat manifestri e.trahepatice ale hepatitei C. *ici un pacient apar!in8nd acestui lot nu a decedat pe perioada studiului. Dratamentul a fost n ma2oritatea cazurilor simptomatic, la care s a adugat medica!ia pt. bolile asociate. Dratamentul cu interferon nu se efectueaz, deocamdat, datorit pre!ului prohibitiv. Av8nd n vedere c, adesea, evolu!ia hepatitei C este ndelungat, trenant, precum i faptul c bolnavii au uneori i o patologie asociat, este necesar supravegherea acestor pacien!i, pe durat lung pentru surprinderea c8t mai precoce a hepatitei cronice sau chiar a carcinomului hepatocelular.

Pagina 6 din 65

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

-/=/-AD ?ucrarea cu titlul TAspecte clinic evolutive n hepatita cu virus CU i propune s studieze inciden!a, manifestrile clinice i modalit!ile evolutive ale hepatitei C. nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o problem ma2or de sntate clinic datorit evolu!iei adesea severe i a implica!iilor socio economice. Datorit ratei ridicate de cronicizare i a riscului crescut de malignizare este necesar supravegherea pe termen lung a acestor pacien!i pentru depistarea c8t mai precoce a acestor complica!ii severe. ?ucrarea a fost realizat prin studiul retrospectiv al foilor de observa!ie din arhiva spitalului T$ictor (abeU. :entru efectuarea acestei lucrri, autoarea a reuit s concentreze i s prelucreze cele mai noi date din literatura de specialitate. n timpul stagiului a observat i analizat cazurile de hepatita C internate n spital n perioada respectiv. Deza este redactat clar i concis, are un aspect plcut, iar rezultatele i concluziile sunt interesante. Ein8nd cont de aceste calit!i consider c aceast lucrare poate fi prezentat n fa!a comisiei de e.aminare i propun nota ma.im. CFF-DF*ADF- B

Pagina 6! din 65

5 i