1/44

ASPECTE GENETICE N MEDICIN

Genetica medical este ramura medicinii care se ocup de transmiterea, diagnosticul i tratamentul bolilor cauzate de mutaia unei gene, anomaliilor cromozomiale i predispoziiilor multifactoriale, acordnd atenia cuvenit profilaxiei prin sfat genetic i screening. Genetica clinic este aplicarea geneticii la problemele clinice din familii i la pacieni.

2/44

Dismorfologia studiaz anomaliile dezvoltrii morfologice. Medicina molecular este aplicarea clinic a biologiei moleculare la diagnosticul i tratamentul bolii.

Impactul geneticii n medicin:

diagnosticul genetic: o prenatal sau postnatal o presimptomatic predictiv! o postmortem.

3/44

diagnosticul genetic o individual o familial " depistarea heterozigoilor o colectiviti " diagnostic epidemiologic o asocierea dintre donatorii i receptorii de esuturi i organe o medico"legal patologia ereditar " permite #nelegerea o #nelegerea funciei genelor

4/44

o o o o o

#nelegerea bazelor bioc$imice ale bolilor #nelegerea mecanismelor bioc$imice normale edificarea unei strategii terapeutice elaborarea metodelor de screening g$idarea strategiilor profilactice

terapia genic " perspective promitoare impactul geneticii #n medicin o #n diagnostic

5/44

o #n terapie % mi&loace terapeutice produse prin te$nologie 'D( recombinant

Clasifica ea !"lil" din punct de #ede e genetic:

a! sindroamele cromosomiale " modificri la nivelul unuia sau mai multor cromosomi nucleari, #n toate celulele sau numai #n unele linii celulare b! bolile ereditare " modificarea are un impact semnificativ, la nivelul unei gene nucleare din toate celulele, dar este exprimat numai #n unele celule

6/44

c! bolile condiionat genetice " modicri #n diverse gene nucleare, fiecare cu un impact nesemnificativ, #mpreun au efect aditiv ce creaz predispoziie la o boal, ce devine manifest #n prezena unor factori de mediu d! cancerele " modificri motenite #n toate celulele! i dobndite #n unele linii celulare! din genomul nuclear, alturi de factorii de mediu, fiind decisive ca i etiologie e! bolile mitocondriale " cauzate de modificarea genomului citoplasmatic

7/44

$%GANI&A%EA MATE%IA'('(I GENETIC St uctu a genei Genele sunt structurate din 'D( acid dezoxiribonucleic dublu catenar! care codeaz sinteza de proteine prin poziionarea i #ncatenarea aminoacizilor #n lanuri polipeptidice. Genomul uman este format din #ntreaga cantitate de 'D( i #n consecin de totalitatea genelor dintr"un set $aploid de cromozomi. )a om sunt *+ de cromozomi fiecare format din aproximativ + x ,-. perec$i de baze #n contrast cromozomul de /. 0oli conine numai 1 x ,-2 perec$i de baze!.

8/44

Moleculele de 'D( sunt formate din dou catene corespunztoare rsucite una #n &urul celeilalte 3modelul $elicoidal4!.

9/44

5ig. ,. 6tructura 'D( dup Gele$rter 7D!

5iecare caten are #n structura sa patru tipuri de nucleotide, fiecare nucleotid fiind alctuit din dezoxiriboz d8!, radicalul fosfat 9! i o baz purinic: adenina '! i guanina G! sau pirimidinic: timina 7! i citozina 0!.

10/44

)anul polinucleotidic este realizat de legturile +: " ; : fosfodiester dintre radicalul fosfat 0;! al unui nucleolid i 0+ al nucleotidului #nvecinat. 6tructura bicatenar este realizat prin legturile de $idrogen dintre bazele purinice i pirimidinice ale celor dou catene complementare i FUNCIILE ADN-ULUI

codeterminate '7, 0G!. 0apetele ;: respectiv +: ale catenei de 'D( sunt notate convenional astfel: ;: la stnga i indic secvena de #nceput a genei, iar +: se noteaz la dreapta i indic secvena din finalul genei. Genele sunt sintetizate #n direcie ;: " +:.

11/44

a! Replicarea. <n timpul diviziunii celulare 'D("ul celulei parentale se replic prin separarea celor * catene ale dublului $elix i sinteza unei catene noi complementare pe fiecare caten matri. 0atena fiic va realiza prin legturi de $idrogen dou legturi #ntre ' i 7, trei legturi #ntre 0 i G! cu catena matri % mam, 'D("ul dublu catenar al fiecrei celule fiice care va purta aceeai informaie ereditar cu celula parental. b! Transcripia. 9rocesul se realizeaz prin formarea '8( % mesager '8("m! graie unui cod c$imic relaia de complementaritate #ntre bazele azotate! cu intervenia specific a transcriptazei '8( polimeraz 'D( " dependent!. 6inteza m '8( se face #n nucleu, mai puin de ,- = din 'D("ul uman este transcris #n m"'8( . Din nucleu '8("ul mesager se deplaseaz #n citoplasm legat de proteine i Mg>> formnd informozomii.

12/44

? deosebirile dintre 'D( i '8(: #n '8( za$rul este reprezentat de riboz i uracilul @! o baz pirimidimic #nlocuiete timina, astfel relaia complementar dintre bazele azotate devine G"0 i '"@

c! Translaia este un proces care are loc pe ribozomii din citoplasm i #n care informaia codat #n m" '8( este translatat #ntr"o caten specific polipeptidic prin poziionarea #ntr"o anumit ordine a celor *de aminoacizi din citoplasm vezi tabel nr.,!.

13/44

5iecare aminoacid este codat de trei perec$i de baze azotate triplet! care alctuiesc un codon. 9rimele * nucleotide ale codonului sunt specifice pentru funcia codonului, a treia baz poate s fie diferit fr s modifice sensul acestuia ex.: tripletul m"'8( specific pentru poziionarea argininei poate fi 0G@, 0G0, 0G' sau 0GG!. DIVI IUNEA CELULA!" A) Mit"*a este tipul de diviziune prin care celula cu 12 cromozomi produce * celule fiice, fiecare dintre ele deasemenea cu 12 de cromozomi

14/44

6e realizeaz #n celula somatic i produce urmai identici din punct de vedere genetic 0elulele germinale se divid i ele prin mitoz, pentru creterea numrului lor #n interiorul gonadei, #naintea debutului meiozei /ste cea mai scurt etap a ciclului celular care #n mod arbitrar poate fi imprit #n patru faze: a.dup ce mitoza este complet, celula intr #ntr"o nou etap numit G1 pe parcursul creia tot 'D("ul este #n stadiu nereplicat i se sintetizez precursorii, mononucleotidfosfaiiA G, se sfreste cnd #ncepe sinteza 'D("ului b. sinteza 'D("ului se face #n etapa S a ciclului celular: 'D("ul se replic #n uniti numite repliconiA pe fiecare caten a 'D("ului dublu catenar se realizeaz o singur copie a propriei matrie

15/44

c.la finalul etapei 6 fiecare cromozom s"a dublat i este bicromatidicA faza care #ncepe dupa 6 i sfrete la debutul mitozei se numeste G* d. #ntregul ciclu celular este o succesiune G,, 6, G*, mitoz care se repet pentru replicarea fiecrei celule somatice 9artea ciclului celular dintre mitoze #ntreaga perioada G, % G*! se numete interfaz

@nele celule difereniate, cum ar fi neuronii, nu se divid. /le se opresc #ntr"o faza prelungit G, care #n acest caz, este numit G-. 0u toate c mitoza este un proces dinamic, continuu, cu scop discriptiv i didactic, acest segment al ciclului celular este #mprit #n 1 etape:

16/44

a!. la sfritul interfazei, #ncepe profaza mitotic cu condensarea cromozomilor #n filamente vizibile la microscopul optic. fiecare cromozom este format din dou brae paralele % cromotide surori % care sunt unite #n regiunea centromerului membrana nuclear dispare la sfritul profazei b!. #n metafaz cromozomul este bine condensat i plicaturat i se deplaseaz spre centrul celuleiA fibrele fusului de diviziune se #ntind de la Binetocor coninut #n centromerul fiecrui cromozom! la centriolii localizai la polii opui ai celulei

17/44

c!. #n anafaz centromerul fiecrui cromozom se divide i cromatidele surori se separA rezult * cromozomi unicromatidici care migreaz spre polii celulei d!. #n telofaz cromozomii rezultai ating polii celulei i #ncep s se decondenseze #n fibrele cromatinice caracteristice interfazei 0itoplasma celulei se divide i se formeaz din nou membrana celular. 9rocesul se continu cu #nceputul interfazei #n celulele fiice. 'ceste celule vor avea acelai coninut genetic i cromozomial cu celulele originare.

18/44

+) Mei"*a este diviziunea celular prin care precursorii diploizi ai gameilor produc gamei $aploizi cu *+ de cromozomi!. Meioza este precedat de faza sintetic a '(D"ului i const #n dou diviziuni celulare specifice. ,. Prima diviziune meiotic = meioza I primar C se numete reducional pentru c reduce numrul cromozomilor de la 12 la *+.

19/44

)a #nceputul profazei meiozei primare profaza I! fiecare cromozom este complet replicat i fiecare bra const #n * cromotide surori legate la nivelul centromerului. <n scopuri didactice profaza D este subdivizat #n: a! leptoten: cromozomul este vizibil la microscopul optic ca un filament subire fr distingerea perec$ii de cromatide b! zy oten: cromozomii omologi unul de origine matern, altul de origine patern! formeaz o perec$e alturndu"se pe #ntreaga lor lungimeA procesul de alturare #ntre diferitele secvene ale 'D("ului de pe cromozomi omologi este numit sinapsA aceste sinapse sunt mediate de 3complexul sinaptonemic4 o structur specializat vizibil doar la microscopul electronic.

20/44

c! pac!yten: cromozomii se condenseaz i apar ca bivaleni, biocromatidici deoarece cromozomii omologi #i dispun braele omoloage #ntr"un paralelism perfectA recombinarea se produce prin crossing"orer d! diploten: perec$ea de cromozomi omologi #i #ncrucieaz braele omoloage la nivelul c$iasmatei e! dia"isesis: cromozomii sufer o condensare maxim <n metafaz dispare membrana nuclear i cromozomii bicromatidici se alineaz #n acelai plan #n centrul celulei. @n fus conecteaz centromerii la centriolii din polul opus al celulei: <n anafaza I cromozomii omologi, fiecare bicromatidic, se separ unul de cellalt i migreaz spre polii celulei

21/44

- cromatidele surori ale fiecrui cromozom rmn ataate de centromer, care nu se divide #n meioza D - dup separarea din perec$e cromoxomii migreaz spre polii fusului de diviziune la #ntmplare, nu exist o ordine prestabilit pentru migrarea #ntr"o anumit direcie a cromozomului patern respectiv matern <n timpul telofazei I cele * seturi $aploide de cromozomi a&ung la polii celulei i citoplasma se divide *. Meioza II #secundar$ este precedat de o scurt interfaz #n care nu are loc sinteza de 'D( - meioza DD este similar mitozei i #n aceast diviziune cromozomii bicromatidici se alineaz pe placa ecuatoriala din centrul celulei, centromerul se divide longitudinal i cei * cromozomi fii se deplaseaz spre polii opui ai celulei

22/44

- diferena esential este aceea c #n meioza DD exist doar *+ cromozomi #n celula mam i la fel #n celula fiic, pe cnd #n mitoz exist 12 de cromozomi #n celul Meioza difer de mitoz prin mai multe aspecte: " meioza se realizeaz numai #n celulele sexualeA mitoza are loc #n toate celulele somatice dar i #n celulele germinale #nainte s intre #n stadiul final de dezvoltare " meioza const #n dou diviziuni celulare succesiveA mitoza se realizeaz printr"o singur diviziune " #mperec$erea cromozomilor omologi are loc #n meioz, dar nu i #n mitoz " recombinarea #ntre cromozomi omologi este o caracteristic a meiozei i nu se #ntlnete #n mitoz

23/44

" rezultatul meiozei este o reducere a numrului de cromozomi de la 12 la *+. Mitoza produce dou celule fiice cu 12 cromozomi, deci cu acelai numr de cromozomi cu celula originar

0onsecinele genetice ale meiozei sunt: " reducerea numrului de cromozomi din diploid #n $aploid!

24/44

" separarea alelelor astfel #nct un singur exemplar din perec$ea original de gene este inclus #n fiecare gamet " sortarea independent a cromozomilor omologi, astfel #nct un gamet va putea conine unii cromozomi motenii de la mam, iar alii transmii de la tat " crossing"over"ul #ntre cromozomii omologi face ca #n structura aceluiai cromozom s existe att gene materne ct i paterne.

25/44

Eti"l"gia malf" matiil"

%actorii terato eni produc daune prin alterarea dezvoltrii embriologice sau fetale #n mod direct sau indirect. %actorii muta eni cauzeaz sc$imbri #n interiorul materialului genetic care pot conduce la motenirea bolii dac sunt afectate celulele germinale, sau la cancer dac sunt implicate celulele somatice. #E!A#$%ENE A

26/44

@n agent teratogen este un agent care poate produce o alterare permanent a structurii sau funciei unui organism, dup o expunere #n viaa embrionar sau fetal. 7eratogenii includ factori de mediu, medicamente, abuzul de droguri i c$imicale. Teratolo ia clinic se ocup cu relaia dintre anomaliile unui copil i expunerea sa teratogenic i cu estimarea riscului de apariie a anomaliilor la un copil sau la o femeie care a fost expus la un teratogen. 7ratamentul urmat de o femeie #nsrcinat poate fi considerat, #n foarte multe situaii, ca avnd un potenial teratogen. 7rebuie #ns reinut faptul c nu toi agenii sunt teratogeni absolui, dar muli ageni pot manifesta acest efect #n anumite circumstane. <n determinarea riscului teratogen, timpul i condiiile de expunere sunt la fel de importante ca i natura agentului. Erice agent administrat #ntr"un mod i o doz care sunt toxice la o

27/44

femeie #nsrcinat, poate reprezenta un pericol pentru ftul ei. <n general, embrionul este foarte sensibil #ntre a doua i a zecea sptmn dup concepie sptmna 1 % ,* de la ultima menstruaie!. <n aceast perioad se difereniaz i formeaz ma&oritatea structurilor i organelor. 5iecare structur are o perioada proprie de sensibilitate maxim #n acest interval. De aceea, potenialul teratogen al oricrui medicament administrat la o femeie care este apt de a avea copii, va trebui discutat cu ea cnd este prescris medicamentul. 9rimele dou sptmni dup concepie sunt #n general considerate a fi o perioad #n care produsul de concepie poate reaciona pozitiv la agresiunea agentului teratogen. <n aceast perioad produsul de concepie conine doar cteva celule i alterarea acestora este de obicei reparat complet sau #n situaii ma&ore produce moartea embrionului. Mai trebuiesc reinute cteva aspecte legate de studiul clinic al acestor factori:

28/44

" exist diferene individuale #n susceptibilitatea la teratogeni. " expunerea la mai muli ageni teratogeni poate avea efecte diferite de cele obinute cnd expunerile sunt individuale: #n unele cazuri riscul poate fi substanial mai mare dect suma riscurilor expunerilor individuale. " expunerile teratogene tind s produc semne caracteristice #n anomalii multiple, mai degrab dect #n defectele singulare: recunoaterea ma&oritii teratogenilor umani a rezultat din identificarea clinic a anomaliilor congenitale printre copiii femeilor care au fost expuse la acelai agent de"a lungul sarcinii rubeol, alcool!.

29/44

%actorii terato eni sunt responsabili pentru aproape ,- = din toate anomaliile congenitale.

&' Factorii interni #ai mamei$ cauzeaz alterri ale mediului intrauterin al embrionului sau ftului
i se datoresc pertur&rii ec!ili&rului meta&olic. 0opiii femeilor cu diabet za$arat insulino"dependent au un risc de *"+ ori mai mare pentru anomalii congenitale dect al populaiei generale. Ma&oritatea malformaiilor comune, #ntre copiii mamelor diabetice, sunt bolile congenitale cardiace *"+ =! i defectele de tub neural ,"* =!. Multe alte anomalii congenitale cum ar fi displazia distal i $ipoplazia proximal femural sunt rare, dar ele se produc mult

30/44

mai adesea la copiii mamelor diabetice dect la ali copii. E parte din aceste anomalii congenitale pot fi detectate prenatal prin examinarea cu ultrasunete Doppler, ecografie fetal sau msurarea concentraiei fetoptoteinei #n sngele matern sau lic$idul amniotic. Diagnosticul prenatal trebuie s fie fcut la toate femeile cu diabet za$arat insulino"dependent #nsrcinate, dispensarizarea acestor gravide trebuind s se fac din primele sptm#ni ale sarcinii. 0opiii femeilor cu fenitcetonurie, care nu sunt tratate de"a lungul sarcinii, aproape sigur se nasc cu retardare mintal, microcefalie i alte anomalii. 0$iar i copiii care nu sunt fenilcetonurici pot fi afectai #n dezvoltarea intrauterin de $iperfenilalaninemia matern. 0opiii femeilor cu endocrinopatii sigure tumori secretante de androgen! au un risc crescut de a se nate cu anomalii rezultate #n urma unor expuneri $ormonale patologice.

31/44

5emeile #nsrcinate care prezint lupus sistemic eritematos au un risc crescut pentru defecte de conducere cardiac, care pot fi tranzitorii sau permanente i care pot cauza moartea produsului de concepie.

(' Factorii e)terni

Agenii in*ecio+i pot afecta embrionul sau ftul transplacentar.

32/44

a.6ifilisul poate cauza infecie congenital prezent la natere sau precoce #n copilrie. 9oate produce moarte intrauterin sau o varietate de leziuni cutanate, rinit, $epatosplenomegalie, meningoencefalit, osteocondrit. b. 7oxoplasmoza congenital 7oxoplasma Gondii! poate fi asimptomatic sau prezent cu o varietate de semne clinice. 0opiii afectai sever pot prezenta corioretinit, $idrocefalie sau microcefalie, calcificri intracraniene i retardare mintal. c.8ubeola, ca embriopatie, produce retardare #n cretere, $epatosplenomegalie, purpur, icter, microcefalie, cataract, surditate, boal cardiac congenital i retardare mintal. d. Dnfecia congenital cu citomegalovirus poate produce retard #n dezvoltare, $epatosplenomegalie, anemie $emolitic, purpur, icter, calcificare intracranian i microcefalie.

33/44

e.Dnfecia intrauterin cu varicel este rar, dar poate fi extrem de sever. Manifestrile includ leziuni cutanate sau cicatrici i alte deteriorri defecte de scurtare a membrelor, atrofie cortical!. f. Firusul imunodeficienei umane congenitale GDF! conduce la apariia sida i moarte prematur #n copilrie. Microcefalia i evoluia nefavorabil pot aprea de asemenea. g. Dnfecia cu 9arvovirus la ft poate produce anemie sever, $idrops i moarte !adiaia ionizant produce dezordini la nivelul 'D("ului i poate afecta dezvoltarea embrionului. a.Dntrauterin, expunerea la o doz mare de radiaie ionizant adesea cea utilizat pentru radioterapia cancerului! poate produce microcefalie i retard mintal. Metodele de diagnostic radiologic #n sarcin, sunt

34/44

rar asociate cu doze de radiaii care s prezinte un risc substanial pentru embrion sau ft, dar ele trebuie evitate pe ct posibil. b. Dodul radioactiv folosit #n investigaii paraclinice este concentrat #n glanda tiroid a ftului dup a ,+"a sptmn a sarcinii i poate produce cretinism.

Agenii pol,anti din medi, +i s,-stanele chimice ind,striale trebuiesc supravegeae cu atenie #n cazul gravidelor. 'u fost demonstrai sigur teratogeni la om * ageni c$imici

35/44

a. Dntoxicare matern #n sarcin cu mncare contaminat cu metil mercur produce afectarea sistemului nervos central. 9oate produce ataxie, slbiciune i paralizie cerebral. b. Dngestia matern a unei cantiti mari de difenil policlorinat 90Hs! #n sarcin produce retard #n creterea fetal, $iperpigmentaie difuz i dentiie imatur. @rmtorii ageni externi sunt suspectai ca fiind teratogeni la oameni: a. 'ipertermia, indiferent de cauz, dac produce o cretere prelungit a temperaturii corpului matern peste nivelul normal 1-- 0!. Falorile acestea sunt atinse #n mod obinuit prin reacia febril din diverse #mbolnviri, dar pot aprea i printr"o folosire exagerat a saunelor .

36/44

b. /xpunerea matern la o cantitate mare de plum& #n sarcin a fost asociat cu o afectare a sistemului nervos central la produsul de concepie. Ericum, studiile disponibile nu permit o separare clar a efectelor expunerii pre sau post natale. A-,z,l de drog,ri nu numai c poate afecta starea de sntate a mamei, dar poate interfera de asemenea cu dezvoltarea embrionului sau ftului.

a) Agen,i sigu te at"geni

37/44

'lcoolul. Sindromul alcoolic fetal apare la copiii femeilor cu alcolism cronic sever #n sarcin. Mamele copiilor cu sindrom alcoolic fetal, #n mod obinuit, beau adesea mult mai mult dect I; g alcool absolut zilnic, ec$ivalentul a peste 2 beri, 2 pa$are cu vin sau 2 coBtail"uri zilnic. 0aracteristicile sindromului alcoolic fetal sunt: deficit #n cretere, retardare mintal, surditate, tulburri comportamentale i facies tipic. 5aciesul este caracterizat prin fante palpebrale #nguste, mi&locul feei $ipoplastic, privire lung i blnd. Hoala cardiac congenital i anomaliile structurale craniene sunt obinuite. 0antiti mici de alcool bute de mam #n sarcin au fost asociate cu perturbri mai puin severe ale creterii, performanei intelectuale i comportamentului la copii. (u a fost stabilit nici un nivel de siguran pentru butur la mamele #nsrcinate.

38/44

0ocaina. 5olosirea de ctre mame a cocainei #n sarcin a fost asociat cu dezlipirea de placent i producerea de rupturi vasculare la ft. 'buzul matern de solveni organici cum ar fi: toluenul in$alat, poate cauza afectarea creierului fetal.

!) P "!a!il te at"geni
" dro urile e(citante cum sunt mari&uana, $eroina, ).6.D., cofeina #n cantitate mic de cafea, ceai sau buturi slabe!. ) *edicamentele:

39/44

,. 7ratamentul matern precoce #n sarcin cu anumite medicamente c$iar i #n doze uzuale terapeutice, este o cauz si ur de anomalii congenitale la om. "7!alidomida administrat #n trimestrul D de sarcin poate produce focomelie, malformaii faciale i alte anomalii congenitale. "+minopterina i alte medicamente citoto(ice ucid rapid celulele de cretere la ft i cauzeaz deficiene #n cretere i o varietate de alte anomalii. "E cretere a ratei anomaliilor congenitale este observat #ntre copiii femeilor epileptice tratate medicamentos cu anticonvulsivante #n timpul sarcinii . 'cest risc crescut al anomaliilor congenitale este cauzat de epilepsia mamei, de efectul teratogen al medicamentelor sau de anumite combinaii uneori

40/44

nesigure. <n general, terapia cu mai multe anticonvulsivante este asociat cu un risc mai crescut dect terapia cu un singur anticonvulsivant.

Drogurile care au fost considerate ca avnd efecte teratogene, dup folosirea ca anticonvulsivante, includ: 5enitoinul, 7rimetadiona, 9arametadiona, 0arbamazepinul, 5enobarbitalul i 'cidul Falproic. " 5olosirea $ormonilor androgeni de ctre mam #n timpul sarcinii poate produce virilizarea organelor genitale externe ale fetielor. 5iicele femeilor tratate cu Dietilstilbestrol D/6! la #nceputul sarcinii, prezint adesea anomalii ale epiteliului vaginal i cervixului i au un risc foarte mare pentru adenocarcinoame ale vaginului sau colului.

41/44

"7ratarea mamei cu litiu la #nceputul sarcinii a fost asociat cu o cretere a frecvenei anomaliei cardiace /bstein la motenitori o malformaie a valvei tricuspide!. "'nomaliile sistemului nervos central, malformaiile oculare, $ipoplazia feei apar la copiii femeilor tratate cu Jarfarin #n sarcin. "Dzotretinoinul i /tetrinatul, ec$ivaleni ai vitaminei ', pot cauza malformaii craniofaciale, ale creierului, cardiace i altele. *. 7ratamentul mamei cu urmtoarele medicamente este pro&a&il, dar nu dovedit a fi teratogen: 9enicilamin, 0$inin, 8etinol vitamina '! #n doze foarte mari peste *;.--- u.i.Kzi. 7ratarea mamei cu alte medicamente mai trziu #n sarcin, nu cauzeaz malformaii, dar poate avea efecte adverse serioase la copii.

42/44

" )a femeile tratate cu in!i&itori ai enzimei de conversie ai an iotensinei '0/! 0aptopril, /nalapril! trziu #n sarcin apare cu o frecven foarte ridicat oligo$idramniosul, afectarea renal fetal i moartea fetal sau neonatal . "7ratamentul mamei cu Tetracicline #n al DD"lea sau al DDD"lea trimestru al sarcinii produce adesea sc$imbarea culorii dinilor la copil. "E frecven foarte crescut a atreziei intestinale apare #n sarcina gemelar #n care al&astrul de metil a fost instilat #n lic$idul amniotic #n timpul amniocentezei. "7ratamentul mamei cu Indometacin trziu #n sarcin poate fi asociat cu dezvoltarea anuriei fetale, oligo$idroamniosului, #nc$iderea prematur a ductului arterial i probleme ulterioare #n adaptarea perinatal.

43/44

.U#A%ENE A @n agent mutagen este un agent care altereaz secvena 'D( sau cromozomii. <n timp ce agenii teratogeni acioneaz numai #n perioada embriogenezei sau dezvoltrii fetale, agenii mutageni pot aciona #n orice moment al vieii. 'stfel, mutaiile pot aprea pe gamet, zigot, embrion, ft, la copil sau adult. <n timp ce agenii teratogeni afecteaz dezvoltarea unui esut, organe sau structuri, #n mutaie este afectat o singur celul. Dac aceast celul este un gamet, mutaia poate fi transmis la generaiile urmtoare. Dac o singur celul a embrionului tnr sufer o mutaie, mai multe esuturi ale embrionului vor fi afectate c$iar i celulele germinale!A #n sc$imb dac mutaia survine mai trziu, numai celulele derivate din diviziunea celulei mutante vor purta mutaia clone de celule normale K clone de celule mutante!.

44/44