BOLILE CROMOZOMIALE

- cauz major de morbiditate, mortalitate i tulburri de reproducere;

- n funcie de consecinele fenotipice, b. constituionale
(= congenitale) - echilibrate i neechilibrate.
Anomaliile echilibrate:
- determin un fenotip normal (n general),
- consecine asupra reproducerii:
- blocarea gametogenezei
- producere gamei anormali.
Anomaliile neechilibrate:
- determin un fenotip anormal al embrionului (cel mai
frecvent letal)

produsul de concepie - eliminat ca avort spontan / nou-nscut

mort;
1:250 nou-nscui vii - monosomii / trisomii, complete / pariale,
care produc modificri fenotipice caracteristice unor sindroame
cromozomiale specifice;
- anomaliile autozomale:
- mai grave dect cele gonozomale;
- manifestate prin:
tulburri de cretere,
anomalii somatice - majore i/sau minore
retard mental;
- anomaliile gonozomale ! disgenezii gonadale.
A. BOLI CROMOZOMIALE AUTOZOMALE
- cunoscute > 100 b. cromozomiale anomalii neechilibrate ale
cromozomilor somatici (autozomi).
- aceste anomalii dezechilibru genetic = anomalie de dozaj genic
(excesul / lipsa unei gene normale) modificri comune:
tulburri de cretere pre- i postnatal
dismorfie facial
anomalii congenitale majore multiple
displazii
alterri ale structurii i funciei SNC ntrzieri n
dezvoltarea psiho-motorie
modificri ale dermatoglifelor
anomalii ale funciei gonadelor.
Gravitatea afectrii fenotipice depinde de:
(a) Mrimea dezechilibrului genetic:
- poliploidiile, trisomiile crz. mari + monosomiile autozomale -
incompatibile cu viaa;
- dimensiunea crz. mai gravitatea mai a trisomiilor
autozomale: tri 13 > tri 18 > tri 21.
(b) Tipul de anomalie:
- monosomiile:
- mai grave dect trisomiile;
- letale pentru toi autozomii + majoritatea crz. X.
- aneuploidiile crz. sexuali - mai puin grave dect ale
autozomilor inactivarea parial a crz. X suplimentari.
(c) Coninutul genic i cantitatea de EC/HC a crz. implicat:
- anomaliile care intereseaz regiunile EC - mai grave dect cele
care intereseaz regiunile HC.
(d) Numrul celulelor afectate:
- aneuploidiile omogene - mai grave dect cele n mozaic.
b. cromozomiale incurabile; modalitile de prevenire - .
1. Trisomii autozomale
- exist 3 anomalii complete, omogene compatibile cu supravieuirea:
- trisomia 21 (sindromul Down)
- trisomia 13 (sindromul Patau)
- trisomia 18 (sindromul Edwards);
- alte trisomii autozomale rare, n mozaic.
1) Sindromul Down (trisomia 21)
- cea mai fecvent i mai bine cunoscut b. cromozomial.
Incidena: 1/700 nou-nscui vii;
- frecvena - = 1/200, (~ - eliminai ca avorturi spontane).
Sex ratio = 3/2
Simptomatologia clinic: - difer n funcie de vrsta la care este
examinat pacientul:
- de obicei - diagnosticat clinic n perioada neonatal / la sugar,
datorit dismorfiilor ce realizeaz un fenotip caracteristic.
Nou-nscut:
talie i greutate mai , hipotonie muscular, hiperlaxitate
articular, reflexe comportamentale ;
- nas mic cu rdcina turtit
i narine mici, anteversate;
- gur mic, deschis i
protruzie lingual
(microstomie);
- urechi mici, rotunde, jos inserate;
gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli);
dismorfii cranio-faciale:
- brahicefalie cu occiput turtit;
- faa rotund, plat;
- fante palpebralemongoloide;
- epicantus;
- iris cu pete Brushfield;
mini scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilie (ncurbare) deget V
+ plica simian (pliu unic de flexie palmar) - frecvent;
malformaii viscerale (la unii copii):
- defecte septale cardiace,
- malformaii digestive (atrezii/stenoze duodenale,
megacolon).
Sugar i copil: fenotipul descris (unele semne mai evidente):
- microcefalie cu occiput plat,
- fante palpebrale mongoloide (mai ales cnd copilul plnge),
- iris pestri,
- protruzia, apoi + plicaturarea limbii,
- anomalii membre: brahi- i clinodactilie, spaiu interdigital I
la picior mult lrgit, pliu simian, tiradius t distal.
! Nici unul dintre aceste semne, luate separat, nu este relevant
pentru dg. de sindrom Down, ci numai n asociere cu celelalte
semne.
- n al doilea an de via - evident retardarea n dezvoltarea psiho-
motorie: - mersul, vorbirea - nvate cu 2-3 ani mai trziu dect
copilul normal,
- retardul mental (sever moderat) - ntotdeauna prezent.
- nivelul maxim de cunotine acumulat copil normal de 6-8 ani;
- incapabili de a duce o via independent.
Adulii - talie maxim = 140-160 cm;
- - sterili,
- - fertilitate (reproducere accidental).
Dg. diferenial: - rareori necesar:
- microstomia, macroglosia - hipotiroidia congenital
- sindr. Beckwith-Wiedemann;
- unele dismorfii cranio-faciale - sindr. Smith-Magenis
- sindr. Zellweger
- sindr. triplo-X.
Analiza citogenetic
- esenial pentru dg. + obligatorie n fiecare caz (chiar dac examenul
clinic este sugestiv) n funcie de rezultatul analizei - calcul risc
recuren + sfat genetic:
95%- complete i omogene
(47,XX,21+ / 47,XY,21+)
nondisjuncie crz. n
meioza I matern (90%);
2-3%- complete i n
mozaic (47,XX,21/ 46,XX)
non-disjuncie zigotic;
4-5%- translocaie robertsonian neechilibrat (crz. 21 i alt
crz. acrocentric):
- t(14q;21q) - cea mai frecvent:
- ereditar n din cazuri (motenit frecvent de la
mam, fr legtur cu vrsta);
- t(21q;22q) sau t(21q;21q) - mult mai rare;
- majoritatea - mutaii de novo.
Etiopatogenie
- trisomia regiunii 21q22 = DSCR (Down Syndrome Critical Region)-
conine genele care produc majoritatea semnelor clinice caracteristice;
- singurul factor evident al non-disjunciei = vrsta matern (dei
numai ~ 25% pacieni se nasc din femei >35 de ani);
- 90% non-disjuncia meiotic matern factor de risc.
Evoluie i prognostic
n primii ani de via - diferite afeciuni legate de malformaiile
viscerale (cardiace, digestive, infecii respiratorii);
- mortalitatea n primii 5 ani de via - astzi destul de rar;
ntre 5-39 de ani - mortalitate populaia general, dar morbiditate
mai : epilepsie, hipotiroidie, tulburri vizuale, surditate, etc.:
> 40 de ani - demena senil precoce, mortalitate prin AVC.
Sfat genetic
! - stabilirea riscului naterii unui copil cu sindrom Down:
- riscul depinde n principal de vrsta mamei:
- incidena medie - 1/700 de nou-nscui;
- > 35 ani - 1/375;
- 40 ani - 1/100;
- 45 ani - 1/25.
- n practic, cel mai frecvent - determinarea riscului de recuren al
sindromului Down, dup naterea unui copil cu acest sindrom
riscul depinde de tipul de trisomie:
n trisomiile complete i omogene - n medie, de 1%;
totui recomandare efectuarea analizei crz. prenatale;
n trisomiile complete i n mozaic - nesemnificativ (< 0,1%)
accident mitotic n primele etape ale dezvoltrii embrionare;
n cazul trisomiei prin translocaie robertsonian neechilibrat -
obligatorie efectuarea analizei cromozomiale la ambii prini:
- ambii prini au cariotip normal translocaia este de novo
risc < 1%;
- translocaie patern riscul mic (1%) (prezena translocaiei
blocarea meiozei spermatocitelor);
- translocaie matern risc n funcie de tipul translocaiei:
- 10%- n translocaii ntre crz. acrocentrici neomologi,
- 100%- n t(21q;21q).
Depistarea prenatal
triplul test = determinarea n sngele matern a:
- alfa-fetoproteinei
- gonadotrofinei corionice umane (-hCG)
- estriolului neconjugat.
- efectuat n trim. I de sarcin;
- sugestiv pentru sindr. Down:
- alfa-fetoproteinei,
- gonadotrofina corionic uman
- nivelului estriolului neconjugat;
- acuratee = 70%; rezultate fals (+) = 5%.
- testul cvadruplu + dozare inhibina A [= h. glicoproteic secretat de
celulele granuloase ovariene i celulele Sertoli; inhib secreia FSH]
sensibilitatea la 81%;
+ analiza proteinei plasmatice A asociate sarcinii PAPP-A
(Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A):
- acurateea la 85%
- frecvena rezultatelor fals (+).
ecografia fetal
- efectuat n S. 11-14 de sarcin;
- semne alarm principale :
- edemul cefei (n primele luni de sarcin)
- scurtarea femurului sau a humerusului (n a doua parte a
sarcinii).
confirmare dg. - examen amniocite /celule din vilozitile coriale.
2) Sindromul Patau (trisomia 13)
Incidena: 1/10.000-20.000 nou-nscui vii; predomin la sexul ;
Simptomatologia clinic:
Nou-nscut:
retard staturo-ponderal;
dismorfii cranio-faciale:
- microftalmie/anoftalmie, displazie retinian,
colobom irian,
- despicturi orofaciale (labio-palatin),
- micrognaie,
- urechi malformate;
- microcefalie, frunte
teit, temporale retactate,
polidactilie; flexia i ncruciarea degetelor; pliu simian (" 60%),
triradiu t distalizat; exces de arcuri (~ 80%);
malformaii severe:
- ale SNC (arhinencefalie sau holoprosencefalie),
- cardiace (80%),
- ale aparatului urogenital.
A: cebocefalie
(narin unic,
hipotelorism);
B, C:
cheilopalatoschizis
sever, absena
septului nazal
A: baza creierului
holoprosencefalic: absena n.
olfactivi + displazia chiasmei
optice;
B: ventricul lateral congenital; absena comisurilor liniei mediene; ventriculul
lateral i ventriculul III formeaz o singur cavitate
Dg. clinic: sugerat de triada caracteristic:
microftalmie/anoftalmie,
despictur labio-palatin,
polidactilie postaxial.
Analiza citogenetic - esenial i obligatorie:
80%- trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,13+ /
47,XY,13+) nondisjuncia crz. n meioza I matern;
20%din cazuri sunt trisomii complete / pariale produse prin
translocaie neechilibrat, n special t(13q;14q) sau t(13q;13q),
( - motenite de la un printe);
trisomiile 13 n mozaic f. rare.
Evoluie i prognostic
- decesul - n prima lun de via (> 50% copii) maformaii
viscerale multiple i severe;
- supravieuire 1 an (3%), dar cu retard mental sever;
- trisomia parial 13q - supravieuire de mai mare durat.
Sfat genetic
trisomii complete i omogene risc < 1%,
translocaie neechilibrat (motenit de la unul din prini) - 100%
- depistarea prenatal - sugerat de identificarea ecografic a:
- retardului statural
- prezena malformaiilor cerebrale (holoprosencefalia) i viscerale;
- confirmat numai prin analiz citogenetic a celulelor fetale.
3) Sindromul Edwards (trisomia 18)
Inciden medie: 1/6.000 nou-nscui vii,
- predomin la sexul (80%);
- incidena n momentul concepiei - mai (~ 95% dintre embrioni
eliminai prin avort).
Simptomatologia clinic.
Nou-nscut:
greutate mic i hipertonie muscular;
dismorfie craniofacial sugestiv:
- dolicocefalie (cap alungit) cu occiput proeminent, frunte
teit;
- microretrognatism;
- urechi jos inserate,
displazice (cu margini
neregulate ale
pavilionului
urechi de faun);
- gt scurt, cu exces de piele; torace n plato (armur de fier), stern
scurt i bazin ngust;
- picior n piolet
(calcaneu exagerat de
dezvoltat)
+ haluce scurt;
- degete strns flectate i
nclecate n mod caracteristic
(degetul II acoper degetul III,
iar degetul V acoper degetul
IV); unghii hipoplazice;
dermatoglife anormale (exces
A, pliu simian);
- malformaii congenitale grave: cardiace (90%), renale, cerebrale.
- polihidramnios (creterea excesiv a cantitii de lichid amniotic) -
~ 60% cazuri
Analiza citogenetic:
trisomie 18 complet, omogen (cariotip 47,XX,18+ /
47,XY,18+) - 94%;
nondisjuncia matern (95%) n meioza II (frecvena cu
vrsta mamei);
n mozaic - 5%;
trisomii pariale - 1%
translocaie / inversie (motenit de obicei de la unul din
prini).
Evoluie i prognostic
- deces primele 6 luni de via ~ 90% maformaii viscerale severe;
- supravieuire 1 an / > 1 an - 5% (retard psihomotor).
Sfat genetic
- trisomii complete - risc recuren - 1%,
- trisomii pariale - risc dependent de prezena / absena translocaiei
la unul din prini.
Depistarea prenatal - sugerat de:
- identificarea ecografic (n 60% cazuri): retard cretere +
malformaie major;
- triplul test: - alfa-fetoprotein,
- gonadotrofin corionic,
- estriol;
- dg. prenatal - confirmat numai prin analiza citogenetic a celulelor
fetale.
2. Sindroame cu deleii cromozomiale
Incidena : 1/7.000 nateri;
- deleiile pot fi - de novo
- prin translocaie neechilibrat;
- cele mai frecvente:
- sindr. cri du chat (5p-)
- sindr. Wolf-Hirschhorn (4p-).
1) Sindromul cri du chat
Incidena: 1/50.000 nou-nscui vii
Simptomatologie clinic:
- sugar:
dismorfie cranio-facial :
- microcefalie,
- fa rotund,
- hipertelorism,
- epicantus,
- micrognaie,
- urechi jos inserate;
+ plns caracteristic (~ mieunat
pisic) hipoplazia laringelui.
- dup vrsta de 2 ani - dg. mai dificil:
- unele semne - atenuate / modificate;
- dispare plnsul caracteristic;
- retard mental sever;
- frecvent malformaii cardiace /
genito-urinare.
Evoluie i prognostic:
- retard mental sever,
- supravieuirea variabil.
Analiza citogenetic: del 5p-
(dimensiunea segmentului deletat difer de la o persoan la alta).
Etiopatogenie: monosomia parial 5p-;
- n toate cazurile - implicat banda 5p15.
- genele implicate n producerea sindr. - neidentificate;
- majoritatea efectelor fenotipice haploinsuficiena (contribuia
unei alele normale este insuficient pentru a preveni boala, care este
determinat de o mutaie cu pierderea funciei celeilalte alele) unei
gene din subbanda 5p15.2,
- hipoplazia laringian del subbanda 5p15.3;
- del de novo - majoritatea cazurilor,
- descendeni un printe purttor de translocaie echilibrat 15%
2) Sindromul Wolf-Hirschhorn
monosomia parial 4p;
Inciden: 1/50.000 nateri (rar).
Simptomatologie clinic:
hipotrofie staturo-ponderal accentuat;
microcefalie
dismorfie facial caracteristic:
- hipertelorism,
- arcade sprncenoase proeminente,
- rdcina nasului lrgit
aspect casc de lupttor grec;
- comisuri labiale orientate n jos
(gur de crap);
- urechi jos inserate;
malformaii cardiace grave;
retard mental sever constant.
Analiza citogenetic
- deleia 4p - identificat uneori pe cromozomii metafazici;
- de obicei - tehnica FISH.
- genele ce produc, prin deleie, fenotipul caracteristic - 4p16.
- analiza citogenetic a prinilor - obligatorie.
Evoluie i prognostic: deces n primul an de via -1/3 din copii.
Sfat genetic
- mutaii de novo majoritatea risc recuren ;
- translocaie prezent la unul din prini riscul .
3. Sindroame cu microdeleii i microduplicaii
cromozomiale
- del cromozomiale mici (< 4 Mb) i dup mici (mai rar) - vizualizate
numai prin FISH sindr. dismorfice:
crosing-over inegal (recombinare omoloag nealelic) cel
mai frecvent;
- sindr. cu micodeleie - fenotip haploinsuficiena (de obicei) mai
multor gene situate n segmentul deletat denumite sindroame ale
genelor contigue.
- n regiunea crz. implicat n aceste sindr. - identificat 3 tipuri de gene:
- gene dominante absena genei haploinsuficien un
anumit caracter fenotipic;
ex. absena genei dominante PAX6 n microdeleia 11p13
aniridie (trstur clinic a sindr. WAGR);
- gene recesive apariia caracterului fenotipic - posibil doar n
cazul asocierii absen gen - mutaie inactivatoare alel
localizat pe crz. normal;
ex. absena genei recesive WT1 ( microdeleia 11p13)
tumora Wilms i anomalii genitale, doar n situaia n care pe
cellalt crz.11 gena WT1 a suferit o mutaie;
- gene cu amprentare genomic:
- fenotipul nulisomie / disomie funcional a unei gene ce
prezint amprentare genetic i are activitate monoalelic
(exprimarea numai a alelei materne sau a celei paterne);
ex. disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Prader-Willi):
fenotipul nulisomie funcional matern,
disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Angelman):
fenotipul nulisomie funcional patern;
sindr. Beckwith-Wiedemann, prin disomie
uniparental 11p15 patern, gena IGF2 (insulin-like
growth factor type 2) are activitate bialelic cretere
exagerat (caracteristic).
1) Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge)
- cel mai frecvent ntlnit n practic;
microdeleia 22q11.2 (majoritatea cazurilor);
Inciden: 1/2.000-1/4000 nou-nscui una dintre cele mai
frecvente b. cromozomiale (puin diagnosticat n practica medical).
Manifestrile clinice:
- numeroase modificri fenotipice, variabile ca intensitate i vrst de
debut:
Malformaii cardiace:
- frecvente;
- de obicei primul semn de dg.;
= tetralogie Fallot, DSV, stenoz a vaselor mari.
Dismorfia cranio-facial - nu este evident totdeauna la sugar;
devine mai accentuat cu creterea vrstei:
- microcefalie,
- hipertelorism,
- fante palpabrale
antimongoloide,
- faa lung,
- arii malare terse,
- nas lung i
proeminent,
- gur de pete,
- retrognatism.
Despictur palatin / palat integru, dar cu insuficien velofaringian,
refluarea lichidelor pe nas n timpul nghiirii + vorbire nazonat.
Anomalii endocrine:
- hipoplazie / aplazie timus deficite imune;
- hipoparatiroidism congenital hipocalcemie convulsii,
tremor;
ntrzieri n dezvoltarea psihomotorie
tulburri psihice.
- acronim sindr. CATCH-22 (Cardiac anomalies, Abnormal facies,
Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22 cromozomul
afectat).
- manifestri clinice f. variabile:
- forme letale ( defecte cardiace / imune),
- forme intermediare (sindromul clasic),
- forme uoare (anomalii discrete faciale / vorbire
hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu).
Diagnosticul citogenetic molecular
- singurul diagnostic de certitudine;
- del 22q11 - evideniat numai prin FISH, cu sonde pentru 22q11.
necesar investigarea ambilor prini (n 10-15% din cazuri
del este prezent la unul dintre prini).
Sfatul genetic.
- mutaii de novo majoritatea risc recuren nesemnificativ;
- del prezent la unul dintre prini risc 50%.
2) Sindromul Prader-Willi
microdeleie 15q11-13 patern (75%)
Manifestri clinice:
hipotonie neonatal,
dismorfie cranio-facial:
- fa turtit,
- buz superioar n form de cort,
- fante palpebrale mongoloide,
- os frontal proeminent i
- temporale ngustate,
mini i picioare mici,
obezitate,
hipogonadism,
retard mental moderat i
tulburri de comportament.
3) Sindromul Angelman
microdeleie 15q11-13 matern (70% din cazuri).
Manifestri clinice:
microcefalie,
facies dismorfic
- microcefalie cu occiput plat,
- mandibul lrgit,
- protruzie mandibular
i lingual,
- expresie facial
caracteristic
[zmbitoare cu gura cscat].
tulburri de mers:
- micri spastice, puppet-
like ale extremitilor
(evidente mai ales n timpul
mersului),
vocabular redus (vorbesc
puin/deloc),
retard mental sever,
tulburri caracteristice de
comportament (crize
paroxistice de rs).
4) Sindromul Williams microdeleia 7q11.23.
Incidena: 1/20.000 nou-nscui.
Clinic:
dismorfia facial caracteristic
- buze groase
- nas mic, cu
narine anteversate
hipostatur,
hiperlaxitate
articular,
stenoz aortic
supravalvular,
hipercalcemie,
retard mental.
5) Sindromul Beckwith-Wiedemann
microduplicaia 11p15.5 (5% din cazuri).
Incidena: 1/13.700 nou-nscui;
Manifestri clinice:
greutate mare la natere,
dismorfie cranio -
facial:
- macroglosie,
- anuri anormale
la nivelul
pavilionului
urechii,
macrosomie - 15% cazuri limitat la o jumtate a corpului,
defecte ale peretelui abdominal - 90% cazuri,
visceromegalie,
retard mental (adesea consecutiv hipoglicemiei neonatale).
Riscul de recuren ; ecografia detaliat prenatal poate sugera dg.
6) Sindromul Rubinstein-Taybi
microdeleia 16p13.3;
Clinic:
dismorfie cranio-facial particular:
- maxilar hipoplazic cu palat ngustat - 100%,
- nas proeminent n form de cioc,
- urechi jos inserate i malformate,
- strabism,
- microcefalie,
- microstomie,
- dini neregulai, suprapui,
- buz superioar scurt i buz inferioar
proeminent,
police i haluce lit,
malformaii cardio-vasculare,
retard mental;
- majoritatea cazurilor sporadice; risc recuren .
7) Sindromul Langer-Giedion
(triho-rino-falangian)
microdeleia 8q23-24
Manifestri clinice:
facies particular:
- nas bulbos, n form de par,
- philtrum alungit,
- buz superioar subire,
- micrognaie,
- urechi jos inserate cu helixuri aplatizate,
pr rar,
anomalii ale degetelor,
exostoze multiple,
retard mental.
Manifestri clinice:
dismorfie facial:
- fa lat, turtit,
- frunte proeminent,
- sprncene groase,
- fante palpebrale mongoloide,
- an nazal redus,
- macrostomie,
- poriunea central a buzei
superioare rsfrnt;
voce groas, rguit,
hipostatur,
8) Sindromul Smith-Magenis microdeleia 17p11.2.
retard mental sever, tulburri de somn, tendine de automutilare.
Manifestri clinice:
dismorfie facial caracteristic:
- microcefalie cu diametru
bitemporal ,
- hipertelorism accentuat,
- formare de cute la nivelul
pielii frunii (mai ales n timpul
plnsului);
retard mental sever i tulburri
neurologice lisencefalie (lipsa
dezvoltrii emisferelor cerebrale)
deces < 2 ani.
9) Sindromul Miller-Dieker microdeleia 17p13.3
10) Sindromul cat-eye
microduplicaia 22q11
Manifestri clinice:
dismorfie facial:
- colobom irian i/sau coroidian,
- ochi de dimensiuni diferite,
- fante palpebrale mongoloide,
- epicantus,
- micrognatism,
- despictur palatin;
malformaii cardiace, renale, hernii, atrezie anal.
11) Sindromul Alagille microdeleia 20p11-12
Manifestri clinice:
dismorfie facial (mai evident la vrste mai mari):
- frunte lat,
- brbie ascuit,
- nas alungit cu vrful bulbos,
anomalii
vertebrale,
stenoza arterei
pulmonare,
colestaz
hepatic.
12) Sindromul aniridie-tumor Wilms (WAGR)
microdeleia 11p13,
Manifestri clinice:
- aniridie (lipsa irisului),
- tumor Wilms (tumor
renal cu modificri
caracteristice),
- malformai genito-urinare,
- retard mental.
13) Distrofia mucular Duchenne, boala granulomatoas
cronic, retinita pigmentar, hipoplazia suprarenal
micodeleia Xq21.
14) Azoospermia ( infertilitate)
microdeleia Yq11.23.
B. SINDROAME CU ANOMALII ALE
CROMOZOMILOR SEXUALI
B. crz. sexuali - printre cele mai frecvente b. genetice:
Incidena = 1/400 nou-ncui sex
1/650 nou-ncui sex .
- numerice / structurale, omogene / n mozaic;
- fenotipurile - n general, mai puin severe comparativ cu sindr.
autozomale
inactivrii crz. X
nr. mic de gene de pe crz.Y
dezechilibrul hormonal;
- sindr. - caracterizate prin:
- dezvoltare pubertar ntrziat,
- amenoree primar sau secundar precoce,
- azoospermie,
- sterilitate.
I. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip feminin
1) Sindr. Turner (disgenezia ovarian)
monosomia X - complet / parial;
= singura monosomie viabil la om.
Incidena = 1/2.500-1/3000 nou-nscui de sex ;
- procentul real - mult mai mare (~ 1,5%)
letal n 95% din cazuri (embrionii avortai spontan).
Manifestri clinice:
- ~ 2/3 cazuri - recunoscute de la natere /
- nainte de pubertate.
~ 1/3 cazuri dg. clinic n perioada neonatal semne sugestive:
copil de sex ;
talie i greutate mai dect cea normal;
limfedem(dur, nedureros)
pe faa dorsal a minilor i
picioarelor (persist pn n
primul an de via);
gt scurt, cu exces de piele
(pterygium coli);
distan intermamelonar .
nainte de pubertate - identificate alte cazuri:
retard major de cretere,
gt scurt, palmat, cu inseria joas a prului pe ceaf,
torace lat cu distan mare ntre mameloane,
mini,
picioare
mici, cu
degete
scurte i
unghii mici,
ptrate,
numeroi
nevi
pigmentari .
Dup pubertate - 3 semne: (1) talie mic, (2) caractere sexuale
secundare feminine deficitare i (3) amenoree primar.
talia mic (hipostatura) - semn principal: 130-150 cm
disgenezia gonadic (= degenerescena ovocitelor, nceput n viaa
fetal nlocuirea ovarelor cu dou bandelete fibroase)
absena h. sexuali feminini (estrogeni i progesteron)
amenoree primar (absena ciclurilor menstruale):
- caracteristic,
- nu la cu monosomie n mozaic
(degenerescen ovarian incomplet);
FSH i LH.
dezvoltarea insuficient a
caracterelor sexuale secundare
feminine:
glande mamare mici
pilozitate pubian
redus
pilozitate axilar
absent;
- organe genitale externe aspect
infantil
- uter hipoplazic.
dismorfie cranio-facial
necaracteristic:
- aspect matur al feei,
- facies triunghiular,
- epicantus,
- fante palpebrale
antimongoloide,
- nas turtit,
- macrostomie,
- micrognatism,
- palat nalt,
- anomalii dentare,
- pavilioane auriculare alungite i mai jos inserate.
- 30-40% cazuri - malformaii congenitale renale / cardiace;
- dermatoglife anormale:
- triradius t distalizat,
- NTC > media la sexul feminin (exces de W).
- IQ normal / la limita inferioar a normalului.
Diagnosticul diferenial :
- n copilrie - sindromul Noonan (sindromul pseudo-Turner);
- la pubertate - alte cauze de ntrziere pubertar.
Diagnosticul citogenetic - cel mai important:
Testul cromatinei X
- simplu, ieftin;
- (-) n monosomiile omogene
- (+) (cu valori ) n:
- monosomii n mozaic
- monosomii pariale prin anomalii structurale;
- dimensiunea corpusculului Barr:
- mai (~ 0,7 m) i(Xp), del(X), r(X)
- mai (~ 1,2 m) i(Xq).
Analiza cromozomial - esenial pentru dg. de certitudine:
- monosomii complete (45,X) > 50% cazuri;
- mozaicuri > 25% cazuri (cel mai frecvent 45,X/46,XX);
- restul - 46,X,i(Xq) sau 46,X,i(Xp),
- del Xp sau Xq,
- 46,X,r(X).
Etiopatogenie
- eliminarea ca avorturi spontane a > 95% embrioni cu monosomie
? haploinsuficiena unor gene importante de pe crz. X care scap
inactivrii;
- ~ 60% din cazuri - nondisjuncia / retardarea anafazic meiotic
patern;
- patogenia - nc neclar:
- absena Xp hipostatura + malformaii congenitale,
- deleia Xq anomalia gonadic.
Evoluie i prognostic
- n copilrie - probleme la cei cu malformaii cardiace / renale.
- depistare la timp tratament hormonal:
- STH
- nainte de pubertate estrogeni;
- mai trziu - predispoziie la tiroidite autoimune, HTA, DZ;
- infertilitate;
- ncadrare normal n familie i societate.
Sfatul genetic
- risc recuren - puin mai dect n populaia general;
- dg. prenatal posibil:
semne ecografice de alarm (modificri hidropice, mai ales
n regiunea cervical - hygroma cysticum, edeme ale minilor
i picioarelor)
analiz cromozomial fetal.
hygroma
cysticum
2) Sindromul triplo-X (trisomia X) i polisomia X
Incidena: 1/1.000 de nou-nscui de sex ; nu produce modificri
majore caracteristice.
Diagnosticul clinic: n general dificil - semne:
retard mental (IQ la limita inferioar a normalului);
dismorfie facial necaracteristic:
- facies rotund,
- epicantus,
- hipertelorism,
- conformaie particular a
pavilioanelor auriculare;
- uneori aspectul fenotipic foarte cu
cel din sindr. Turner (excepie talia
normal);
sindr. malformativ - mai ales scheletic:
- scolioz,
- cubitus valgus,
- sinostoz radio-ulnar,
- hipoplazie metacarpiene IV+V,
- clinodactilie deget V,
- malpoziie degete picioare;
- malformaii renale,
- nevi pigmentari sau pete caf au
lait;
49,XXXXX
dezvoltare sexual:
- de obicei normal
- exist i cazuri cu amenoree / oligomenoree, menopauz precoce,
- pot prezenta tulburri de reproducere:
- sterilitate,
- avorturi spontane repetate;
- unele paciente copii normali / trisomie X / trisomie XXY.
Analiza citogenetic - decisiv pentru diagnostic:
cromatina sexual (+) - 2 corpusculi Barr;
analiza cariotip trisomie X omogen / n mozaic;
- crz. X suplimentar - 90% - non-disjuncie meioza matern
( vrsta naintat a mamei),
- restul - non-disjuncia crz. X n meioza II
patern.
n tetrasomia (48,XXXX) i pentasomia X (49,XXXXX):
- retard mental sever,
- dismorfie mai evident,
- fertilitate absent.
Analiza cromatinei X corpusculi Barr suplimentari (3, resp. 4);
Analiza cariotip tetra- / pantasomie X:
- omogen,
- n mozaic - mai frecvent.
II. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip
masculin
1) Sindromul Klinefelter (trisomia XXY, disgenezia
tubilor seminiferi)
- consecina fenotipic a trisomiei gonozomale XXY / altor polisomii
XY;
- fenotipul i la brbaii XX;
= principala cauz de hipogonadismmasculin.
Incidena: 1/1000 nou-nscui de sex .
Simptomatologie:
nainte de pubertate:
- 3 categorii de simptome, considerate obligatorii:
anomalii de dezvoltare ale
organelor genitale externe
hipoplazie testicular (n
contrast cu dezvoltare
penian relativ normal),
statur nalt cu aspect
eunucoid
retard mental.
- tulburrile de comportament - evidente la 4-5 ani copiii:
- introvertii,
- fr dispoziie pentru joc,
- fr iniiativ, pasivi,
- zmbesc rar;
- n perioada colar - dificulti de adaptare: apatici, emotivi,
capacitate intelectual redus;
- unii dezvolt, n timp, neuroze (de tip astenic) / schizofrenie.
Dg. - posibil numai dup pubertate:
talia - mai mare fa de a copiilor de aceeai vrst (mai ales
pe seama membrelor inferioare);
testiculele rmn mici - adult:
- lungime < 3 cm i
- lime 1,5 cm,
- consisten ferm
disgenezia gonadic
= lipsa dezvoltrii celulelor germinale prin hialinizarea tubilor
seminiferi + degenerescena celulelor Leydig
- absena spermatogenezei (azoospermie)
- absena secreiei de testosteron ( h. gonadotropi - FSH i LH).
Lipsa testosteron caractere sexuale
secundare slab dezvoltate:
- pilozitatea facial, axilar i
troncular - absent,
- pilozitatea pubian - redus,
- trunchiul - conformaie de tip ,
- esutul adipos - distribuie de tip
ginoid,
- voce nalt;
- penis dezvoltat de obicei normal (n
contrast cu testiculele mici),
- funcia sexual este normal
~ 35% cazuri ginecomastie
infertilitate primar i definitiv (
azoospermie);
- fertilitate posibil la pacienii cu
mozaic cromozomial;
dezvoltare intelectual aproape normal
(IQ la limita inferioar a normalului / >);
- 70% cazuri - tulburri de nvare
dislexie [= tulb. nelegerii cuvintelor
scrise].
- cu ct nr. crz. X suplimentari - mai
retard mental + modificri
dismorfice mai severe.
Diagnostic diferenial: cu sindr. Kallman [= eunucoidism
hipogonadotrofic; 1/10.000-1/60.000; transmitere variabil, mai
frecvent XR]: hipogonadism + anosmie.
Analiza citogenetic - certific dg.:
Cromatina sexual X i cromatina sexual Y (+);
Analiza cariotip:
- trisomie complet omogen 47,XXY - 85% cazuri;
- mozaicuri (cel mai frecvent 46,XY / 47,XXY) - 12-13% cazuri;
- alte cariotipuri (48,XXXY, 49,XXXXY) - mai rare.
- uneori - cariotip 46,XX (brbai XX, inciden 1/10.000)
Evoluie, prognostic:
- speran de via normal,
- inserie social redus.
- tratament hormonal substitutiv (testosteron) toat perioada vieii
de adult amelioreaz simptomatologia (inclusiv psihic).
Etiopatogenie:
- trisomia XXY omogen
nondisjuncie - n meioza I patern - 60%
- n meioza I / II matern - 40%;
- trisomia n mozaic nondisjuncie X n mitoza unui embrion de
sex genetic / pierderea unui cromozom X la un zigot XXY;
- XX translocaia (n meioza patern) unui mic segment de pe
Yp 11.2 pe crz. X spermatozoidul cu X va conine SRY;
- > 2 crz. X suplimentari non-disjuncie n meioza I+II (mai
probabil la unul din prini).
Sfat genetic.
- riscul de recuren = risc populaie general;
- n ~ 30% cazuri depinde de vrsta matern.
2) Sindr. 47,XYY (trisomia XYY, Double Y, impropriu
supermascul)
Inciden: 1/1.000 de nou-nscui de sex ;
- frecvena real - mai (dg. clinic nu este stabilit datorit
modificrilor fenotipice minore).
Clinic:
talie mare,
dezvoltare intelectual normal (dar IQ cu 10-15 puncte mai
fa de normal),
f. frecvent comportament impulsiv i, uneori, agresiv;
deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de
nvare (agitai, nu se pot concentra);
de regul fertili copii normali + copii XXY / XYY.
Diagnosticul: stabilit numai prin analiz citogenetic:
testul cromatinei Y (+) - 2 corpusculi Y,
cariotip 47,XYY.
- toate cazurile nondisjuncia crz. Y n meioza II patern (fr
legtur cu vrsta).
III. Sindromul Noonan (pseudo-Turner, male Turner syndrome)
Inciden: 1/8.000;
- prezent la ambele sexe (predomin la ).
Clinic:
talie disproporionat de mic,
facies caracteristic:
- hipertelorism, ptoz,
urechi jos inserate,
gt scurt, palmat,
torace deformat,
malformaii cardiace: cardiopatie
congenital dreapt (Turner
inima stng),
retard mental uor / moderat;
la biei: criptorhidie, hipofuncie
testicular, pubertate ntrziat.
- formula cromozomial normal: XX / XY,
- transmitere AD.