Articol preluat din publicatia Medicina Moderna pentru sectiunea EMC medicina

de familie, luna decembrie 2009.

Melanomul continu s reprezinte o provocare pentru clinician, obiectivul
principal al acestuia fiind detectarea i excizia chirurgical ct mai precoce,
grosimea tumorii rmnnd cel mai important factor de prognostic pentru
melanomul cutanat primar.
n ciuda progreselor noilor terapii adjuvante rezultatele terapeutice n formele
avansate sunt slabe, iar prognosticul bolii metastatice este precar.
Lucrarea i propune o trecere n revist a principalelor mijloace de diagnostic i
tratament ale melanomului, pe baza datelor din literatura de specialitate,
insistnd asupra importanei profilaxiei i a depistrii precoce.
n concluzie, managementul melanomului este un concept interdisciplinar de care
depinde mbuntirea prognosticului pacienilor cu melanom.
Melanomul rmne una dintre cele mai agresive tumori cutanate a crei
inciden este n continu cretere, observndu-se de la decad la decad
creterea riscului de melanom. Mortalitatea prin melanom a crescut ntr-un ritm
mai lent dect incidena (mai mare la brbai dect la femei), dar s-a dublat n
ultimii 35 de ani i crete anual cu 5%.(1, 2, 3)
Rata supravieuirii a fost mbuntit n ultimele 5 decade ca o consecin a
depistrii precoce, supravieuirea la 5 ani conform ultimelor estimri ajungnd la
88,2% pentru perioada 1989 1994. (1)
Cel puin 20% din persoanele diagnosticate cu melanom vor dezvolta boala n
stadiul avansat i vor deceda n urmtorii 5 ani de la stabilirea diagnosticului.(4)
Toate studiile epidemiologice sugereaz faptul c profilaxia, depistarea clinic
precoce, terapiile direcionate, stau la baza mbuntirii prognosticului vital al
melanomului. (1, 2, 4)
Diagnosticul precoce i excizia chirurgical a melanomului in situ sau invasiv
precoce sunt curative pentru cei mai muli pacieni.
S-a reuit identificarea factorilor de risc n apariia melanomului, pacienii cu risc
crescut de a face melanom, semnele i simptomele clinice sugestive i utile
pentru detectarea clinic a melanomului. (1, 2, 4)
Sunt considerai ca factori de risc n apariia melanomului: fototipurile I i II,
prezena nevilor atipici i congenitali, modificrile semnificative actinice ale pielii
(de exemplu - apariia efelidelor dup expunere la soare), prezena factorului
genetic (10% din melanoame sunt familiale), aciunea unor factori traumatici .
(2, 4)
Persoanele cu risc crescut de a face melanom sunt reprezentate de: pacienii cu
antecedente personale patologice de melanom, pacienii cu antecedente
heredocolaterale familiale de melanom i nevi atipici, pacienii cu istoric de
expunere semnificativ la soare (n special arsuri dup expunerile brutale la
soare). (2, 3, 4)
Orice leziune suspectat ca melanom trebuie examinat cu atenie, notndu-se
localizarea, culoarea, configuraia (delimitarea i simetria), mrimea (diametrul)
i topografia.
Apariia pruritului la nivelul leziunii, creterea tumorii n dimensiune, schimbarea
culorii i a formei leziunii pigmentate sunt considerate simptome i semne
precoce sugestive pentru melanom.(1, 2, 5)
Simptomele i semnele trzii ale transformrii leziunii pigmentare n melanom
sunt apariia sensibilitii, sngerarea i ulcerarea leziunii. (4)
Diagnosticul precoce al melanomului reprezint primul obiectiv al clinicianului,
tiindu-se c supravieuirea depinde de grosimea tumorii.
n diagnosticul precoce al melanomului un progres deosebit l-au reprezentat:
regula "ABCDE" care reprezint acronimul urmtoarelor semne clinice de
displazie: Asimetria (ASIMETRY), Margini (BORDER): neregulate, imprecis
delimitate, Culoarea (Colour): neomogen, cu zone de nuane diferite (roz-roii,
bej, brune, negre), Dimensiunea (Dimension): mai mare de 6 mm, Elevaia
(Elevation). Aceast regul sintetizeaz criteriile clinice de apreciere a
caracterului displazic al nevilor displazici (nevi care au potenial mai mare de
transformare n melanom dect a altor nevi).(5) Examinarea tegumentului
trebuie s fie complet, incluznd scalpul i tegumentele genitale. Examenul
clinic al tegumentului se recomand s se efectueze la lumina zilei, fiind util
folosirea lupei i a lmpii Wood. (1)
Acurateea diagnosticului clinic al melanomului s-a mbuntit prin apariia i
dezvoltarea unor tehnici clinice neinvazive de evaluare a leziunilor cutanate
pigmentare ca:
dermatoscopia microscopic de suprafa (microscopie prin
epiluminare, E.L.M.) - tehnic neinvaziv pentru evidenierea clinic in vivo a
unor structuri ale pielii, care nu pot fi observate cu ochiul liber, util
n diagnosticul diferenial dintre tumorile pigmentate melanocitare i tumorile
nemelanocitare, permite diferenierea formelor de melanom in situ de nevii
displazici sau nevii displazici de nevii joncionali comuni. Acurateea
diagnosticului prin dermatoscopie variaz ntre 60% i 85%, dar procentul scade
n funcie de experiena examinatorului. (1, 4)
Dermatoscop computerizat (fotofinder) mrete leziunea cutanat de
160 de ori. Datele nregistrate permit emiterea suspiciunii de melanom sau
identific nevii cu risc cancerigen crescut. (1)
Ultrasonografia (ultrasunete de nalt frecven 40 60 MHz), rezonana
magnetic sunt tehnici imagistice noninvasive a cror valoare n diagnosticul
melanomului rmne s fie evaluat. (1)
Microscopia confocal cu scanare laser permite vizualizarea structurilor
celulare din epiderm i dermul papilar, stabilindu-se caracteristici distinctive i
trsturi citologice de benignitate i malignitate ale leziunilor cutanate
pigmentate in vivo. (6)
Dezvoltarea acestor tehnologii imagistice non invazive ale tegumentului vor
conduce la un diagnostic de certitudine al leziunilor pigmentare cutanate i la
evitarea biopsiilor inutile.
Studiile au relevat c ntre 42 i 47% dintre brbai i 66-69% dintre femeile cu
melanom i-au depistat singuri boala, fapt care susine importana educaiei
pacientului cu leziuni pigmentare i creterea preciziei metodelor de
autoexaminare. Pacienii sunt receptivi la ntocmirea unei hri schematice a
leziunilor lor pigmentare, n vederea unei autoexaminri lunare i s-a dovedit
eficient n special pentru detectarea de leziuni noi aprute. (1, 4)
n situaia n care se suspicioneaz clinic existena unui melanom sunt necesare
urmtoarele explorri diagnostice minimale: dermatoscopie; excizia leziunii n
scop diagnostic (pentru examen histopatologic); examen histopatologic al leziunii
(biopsie excizional); determinarea parametrilor de microstadializare
histopatologici: nivel Clark, indice Breslow i analize imunohistochimice
Proteina S100, HMB-45. (1, 4)
Pentru stabilirea diagnosticului histopatologic leziunea suspect clinic de
melanom va fii biopsiat, folosindu-se n funcie de situaie una din cele dou
tipuri de biopsii.
Biopsia excizional - se practic dac leziunea este relativ mic, i const ntr-
o excizie eliptic sau n "felie de pepene" (pn la esutul adipos subiacent),
oferind medicului anatomopatolog posibilitatea evalurii ntregii leziuni. n cazul
n care leziunea este melanom, excizia eliptic trebuie urmat de o excizie local
larg cu margine de siguran de la 0,5 la 3 cm, n funcie de grosimea tumorii
primare.
Biopsia incizional se utilizeaz dac leziunea este prea extins pentru
excizie complet sau este localizat anatomic ntr-o regiune n care excizia local
este inacceptat. Aceasta poate fi efectuat prin perforare, prin incizie eliptic
sau n "felie de pepene" cu ndeprtarea zonei clinic suspect a leziunii, pn la
esutul adipos.
Nu exist probe care s susin c biopsia incizional a melanomului ar duce la
nsmnarea esuturilor i c ar influena negativ supravieuirea. (1)
Diagnosticul histologic al melanomului se bazeaz pe criterii citologice i
arhitecturale.(1, 5)
n situaia n care melanomul a fost confirmat histopatologic devine necesar o
documentare corect a extensiei melanomului pentru stadializarea melanomului,
stabilirea tratamentului optim i a prognosticului.
Sunt indicate urmtoarele explorri clinice i paraclinice:
teste de snge: hemoleucograma, LDH, TGO, TGP,
palparea ariei ganglionare regionale: - ganglioni palpabili: biopsie ganglionar
i examen histopathologic; - ganglioni nepalpabili: biopsia ganglionului santinel
pentru melanoame cu grosime Breslow peste 1 mm,
ecografia grupului sau grupurilor de ganglioni regionali pentru melanom > in
situ; ecografia abdominal pentru melanom > in situ examen radiologic: pentru
tumori cu grosime Breslow > 1 mm
Orice melanom cu grosime > 1 mm necesit mapping limfatic (limfoscintigrafie)
i biopsia ganglionului santinel. (1, 3, 7) Opional se poate face tomografie
computerizat i rezonan magnetic nuclear. (1)
Numeroase studii au ncercat s identifice factorii clinici i histologici de
prognostic semnificative pentru melanom, majoritatea considernd c grosimea
tumorii reprezint cel mai important factor de prognostic pentru melanomul
stadiul I i II. (1)
FACTORI DE PROGNOSTIC PENTRU MELANOMUL STADIUL I I II
Grosimea tumorii (indicele Breslow) - este cel mai important factor de
predicie al supravieuirii n melanomul cutanat primar, fiind invers proporional
cu supravieuirea. Supravieuirea dup 5 ani a pacienilor cu melanom avnd
grosimea mai mic de 0,76 mm este estimat la 96%, pe cnd cea a pacienilor,
cu grosimea melanomului de 4 mm sau mai mult, este de 76%. Studii recente
subliniaz c relaia dintre grosime i supravieuire este progresiv i liniar
pentru melanoamele inferioare grosimii de 9,7 mm. Grosimea este proporional
cu procentajul de recidive i de decese i invers proporional cu nivelul de
vindecare. Exist corelaie liniar ntre grosimea tumorii, incidena primelor
metastaze i intervalul de supravieuire. (1, 4)
Ulceraia tumorii este dat de distrugerea epidermului de ctre celulele
tumorale. Reprezint al doilea cel mai important factor de prognostic, fiind
corelat puternic cu supravieuirea. n toate studiile, ulceraia este un factor de
prognostic nefavorabil.
Nivelul de invazie Clark este n strns corelaie cu indicele Breslow i nu
are o valoare prognostic adiional. Este invers proporional cu supravieuirea.
Urmtorii factori de prognostic dei semnificativ corelai cu supravieuirea nu au
mai fost inclui n noile stadializri din 2002 ale melanomului propuse de AJCC
(American Joint Committee on Cancer), fiind considerai factori de prognostic
slabi. (1)
Sexul n toate studiile unifactoriale, femeile prezint un nivel de
supravieuire superior brbailor. Supravieuirea pacieniilor cu melanom dup 5
ani este de 77,6% pentru femei i de 58,7% pentru brbai. Intervenia i a
altor factori de prognostic fac ca aceast diferen de supravieuire s fie mai
mic.(4)
Localizarea tumorii Exist o corelaie ntre sediul melanomului i
grosime, melanoamele localizate la nivelul membrelor superioare i inferioare
avnd o grosime mai mic dect cele localizate la nivelul capului, trunchiului i
gtului. Ca factor de prognostic, importana localizrii melanomului a fost
clasificat dup indicele Breslow i uneori dup ulcerare sau indexul
mitotic.Localizrile cu prognostic nefavorabil de supravieuire ale melanomului
sunt: trunchiul, capul, gtul, localizarea subunghial, palmele i plantele. Multe
studii nu au confirmat localizarea ca un factor de prognostic independent. (1)
Vrsta este considerat ca factor de prognostic individual n multe studii, dar
n acestea nu sunt luate n consideraie ulceraia, indicele mitotic, indicele
prognostic, TIL (tumor infiltrating limphocytes). Se remarc totui tendina
pacienilor n vrst de a avea un melanom cu grosime mai mare. Vrsta
avansat, corelat cu scderea imunitii, ar favoriza evoluia mai rapid a
bolii.(4)
Faza de progresie tumoral faza de cretere radial i vertical a tumorii
a fost corelat cu grosimea i nivelul de invazie. Clark i colaboratorii au sugerat
c faza de cretere vertical poate indica evoluia spre metastazare n timp ce
faza de cretere radial nu se asociaz cu potenialul metastazant. Alte studii nu
confirm faza de cretere tumoral ca factor de prognostic independent. (1)
Regresia tumoral histologic evaluarea este dificil, regresia tumoral
histologic corespunde unor criterii histologice bine definite. Prezena semnelor
de regresie histologic este considerat ca un semn de prognostic nefavorabil n
studiul lui Clark. (4)
Rata mitozelor s-ar corela cu un prognostic negativ, mai ales cnd mitozele
sunt mai frecvente de 6/mm.
Tipul citologic. Analizat ntr-un singur studiu multifactorial al lui Clark, tipul
citologic nu reprezint un factor independent n aprecierea supravieuirii. (4)
Infiltraia limfocitar intratumoral ar influena favorabil prognosticul
melanomului. (1, 4)
Invazia angiolimfatic a celulelor tumorale ar trebui s creasc
capacitatea i potenialul de metastazare regional i/sau la distan. Concluziile
contradictorii n acest sens s-ar datora interpretrilor greite, fals pozitive, ale
invaziei angiolimfatice. (4)
Neurotropismul melanomului s-ar corela cu un risc mai mare de
recidiv, necesitnd o excizie local larg.
Tipul histologic. Trei subtipuri histologice de MM sunt asociate unui prognostic
nefavorabil: nodular, amelanotic i neclasificabil. Prognosticul nefavorabil asociat
acestor subtipuri ar disprea dup ajustarea efectuat pentru grosimea tumorii.
Sarcina. Nu se pot evidenia influene prognostice ale sarcinii asupra
melanomului, rezultatele studiilor fiind contradictorii, unele aratnd un interval
mai scurt de supravieuire fr recidive la femeile gravide. Un studiu din patru
gsete la femeile gravide melanoame avnd o grosime mai mare, iar un studiu
privind localizarea melanomului pe trunchi, cap i gt constat un prognosticmai
nefavorabil la femeile gravide. (1, 4)
Prezena depozitelor microscopice satelite (microsatelitoz) -
nrutete prognosticul melanomului. Prezena satelitozei la o distan mai
mare de 2 cm de formaiunea tumoral principal este considerat boal n
tranzit, avnd un prognostic mai rezervat.
FACTORI DE PROGNOSTIC PENTRU MELANOMUL STADIUL III
Prezena metastazelor ganglionare regionale reprezint un prognostic grav
pentru pacieni care vor avea o supravieuire la 5 ani de aproximativ 37% i la 10
ani de 32%. (1) Numrul de ganglioni pozitivi reprezint cel mai important factor
de prognostic pentru pacienii cu metastaze ganglionare. Pacienii cu
micrometastaze ganglionare stadiul clinic I i II i histopatologic III au o
supravieuire considerabil mai mare dect cei din stadiul clinic III (adenopatie
palpabil). (1)
Alt factor de prognostic al evoluiei n melanomul stadiul III l reprezint ulceraia
tumorii.
FACTORI DE PROGNOSTIC PENTRU MELANOMUL STADIUL IV
Apariia metastazelor la distan determin o rat medie de supravieuire de
aproximativ 6 luni. Sunt considerate ca variabile de prognostic semnificativ
numrul metastazelor, posibilitatea de rezecie chirurgical, durata de remisie,
localizarea metastazelor. Supravieuirea scade cu numrul metastazelor iar
aceasta este mai mare la pacienii cu metastaze non viscerale (piele, esut
subcutanat, ganglioni la distan) fa de cei cu metastaze viscerale (plmni,
ficat, os, creier). (1, 4)
Dei s-au fcut numeroase progrese n managementul melanomului, actual
singurul tratament standard pentru melanom l reprezint diagnosticarea precoce
i excizia chirurgical a tumorii primare.
Depistarea precoce a melanomului reprezint un deziderat comun pentru
clinicianul din ambulatorul de specialitate fie el medic de familie, dermatolog,
chirurg sau internist.
In acest context, se desprind nite msuri generale cu caracter profilactic care
stau la baza unei atitudini terapeutice corecte a clinicianului aflat n faa unei
suspiciuni de melanom i care trebuie aplicate pentru un management eficient al
melanomului:
se supravegheaz clinic i dermatoscopic nevii atipici, mai ales la persoane
care au istoric personal sau familial de melanom;
examinarea periodic a tegumentului n scopul diagnosticrii leziunilor
tumorale maligne: melanom, carcinom;
se excizeaz orice leziune suspect de a fi melanom;
se examineaz histopatologic obligatoriu orice leziune excizat pentru
suspiciune de melanom;
Vor fi internai i apoi urmrii riguros pacienii care se ncadreaz n una
din urmtoarele situaii:
leziune pigmentar, tumoral sau netumoral aprut de scurt timp, cu
evoluie rapid
nev melanocitar care s-a modificat n ultimul timp, a crescut.

MANAGEMENTUL CHIRURGICAL AL PACIENILOR CU MELANOM
STADIUL I I II
Singurul tratament standardizat n melanomul cutanat primar l reprezint excizia
chirurgical complet a leziunii primare, cu o margine de siguran pn la
nivelul pielii aparent normale, iar n profunzime pn la fascia muscular
profund.
Pe baza a numeroase studii clinice prospective, randomizate care au avut ca scop
determinarea minim de siguran a marginilor de rezecie, s-a adoptat o
atitudine chirurgical mai puin agresiv, difereniat, n funcie de stadiul bolii i
riscul de recidiv local. (1, 3, 8)
Astfel, melanoamele au fost clasificate n subiri ( 4 mm). Bazndu-se pe aceast
clasificare, marginile de siguran de excizie chirurgical ale melanomului malign
sunt de 1 cm pentru melanoamele subiri, de 1 -2 cm pentru cele cu grosime de
1 pn la 2 mm, de 2 cm pentru melanoamele intermediare, cu grosime ntre 2 i
4 mm, i de 3 cm pentru melanoamele groase.
n prezent ghidul de tratament al Academiei Americane de Dermatologie
recomand pentru excizia melanomului urmtoarele margini de siguran: 1 cm
pentru melanoame 2 mm grosime. (9) Pentru melanomul in situ se recomand o
margine de siguran de 0,5 cm. (10)
Aceste indicaii nu reprezint ns o regul general. Se pot efectua excizii cu
margini mai nguste, n cazul n care s-ar pierde o structur vital sau cnd riscul
i complexitatea procedurii ar crete mult n cazul unei excizii largi. Melanoamele
ulcerate necesit o excizie mai larg dect cele neulcerate, pentru acelai nivel al
invaziei cutanate. (4)
Melanomul aprut pe lentigo malign (LMM) reprezint o problem, din cauza
extinderii subclinice largi. Se recomand ca excizia chirurgical s se fac cu
margine de siguran de cel puin 1 cm fa de marginea descoperit sub lampa
Wood. In cazul leziunilor extinse, este necesar efectuarea grefelor cutanate
pentru repararea defectului cutanat creat. O serie de metode alternative au fost
utilizate n terapia LMM: retinoizi, crioterapie, terapia laser Argon, avnd
rezultate variabile. (4, 8)
Avantajul chirurgiei microscopice Mohs const n posibilitatea conservrii
esutului n cursul exciziei melanoamelor, conferind cea mai nalt rat de
supravieuire i cea mai joas rat a metastazelor, comparativ cu excizia
chirurgical larg. (1)
ATITUDINEA FA DE GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI
Prezena sau absena metastazelor ganglionare este cel mai important factor n
determinarea prognosticului melanomului. La pacienii cu metastaze ganglionare,
numrul ganglionilor afectai are rol important n determinarea prognosticului i
n supravieuirea general. (1, 4, 11)
Excizia chirurgical a ganglionilor ar trebui efectuat n momentul obinerii
confirmrii histologice a afectrii lor.
n prezent numeroase studii susin abordarea prin ateptare i urmrire a
pacienilor, cu recomandarea limfadenectomiei terapeutice doar n cazul
existenei semnelor clinice de afectare ganglionar, tiindu-se c diferenele n
privina supravieuirii apar n cazul depistrii precoce a ganglionilor limfatici
metastazai. Motivaia acestei conduite const n scutirea pacienilor de
morbiditatea asociat unor operaii inutile, fr a le afecta ansele de
supravieuire. (1, 4, 11, 12)
Este necesar o urmrire atent, iar pacienii s fie educai n practicarea
autoexaminrii ganglionilor limfatici pentru depistarea ct mai precoce a
metastazelor.
O abordare mai raional a statusului ganglionilor limfatici regionali este realizat
de mappingul limfatic i biopsia ganglionului santinel.
Numai pacienii cu ganglionul santinel pozitivi sunt supui limfadenectomiei, pe
cnd la cei fr afectarea ganglionului santinel, grupul ganglionar rmne
intact.(1, 4)
Ariile de drenaj limfatic neclar de la nivelul trunchiului, capului, gtului, umerilor
i a regiunii proximale a extremitilor trebuie evaluate prin limfoscintigrafie
preoperatorie. (1, 4)
Examinarea histopatologic a ganglionilor trebuie efectuat cu mare atenie,
pentru depistarea micrometastazelor. De obicei, se execut 10-15 seciuni seriate
la nivelul fiecrui ganglion. Fiecare seciune este examinat dup colorare cu
hematoxilin-eozin. Uneori, ns, evaluarea histopatologic de rutin nu este
destul de sensibil pentru detectarea micrometastazelor. (1, 4)
Imunohistochimia, prin utilizarea anticorpilor monoclonali, precum i prin tehnici
de hibridizare molecular (RT-PCR), poate mbunti identificarea metastazelor
submicroscopice. (13)
Dei aceast tehnic de evideniere a ganglionului santinel s-a dovedit o
metod elegant de selecie a ganglionilor care prezint micrometastaze
subclinice, nici un studiu riguros, prospectiv randomizat chirurgical nu a
raportat nc o mbuntire a supravieuirii n urma aplicrii acestei proceduri.
(1, 4, 12, 13)
Cele mai recente recomandri ale ghidului de ngrijire al melanomului al
Academiei Americane de Dermatologie nu recomand biopsia ganglionului
santinel n managementul melanomului cutanat primar. (4)
Excizia selectiv a ganglionului santinel s-a dovedit a fi o abordare
promitoare, cu mortalitate sczut n tratamentul melanomului de grosime
medie (1-4 mm). Localizarea ganglionului santinel i biopsierea acestuia,
urmat de analiza histologic, are o mare importan n stadializarea bolii, fiind
cel mai important factor de prognostic. Pacienii astfel identificai pot efectua
terapia adjuvant cu interferon -2b.
TRATAMENTUL METASTAZELOR REGIONALE
Metastazele regionale includ adenopatia regional i metastazele n tranzit.
Dac un pacient prezint limfadenopatie palpabil, confirmarea histologic
trebuie obinut folosind aspiraia cu un ac subire. n diagnosticul melanomului
metastatic sensibilitatea i specificitatea acestei metode este de 86-100%.
Ganglionii limfatici i metastazele viscerale pot fi evideniate prin tomografia prin
emisie pozitronic (PET). n stadiul III al melanomului, aceasta a avut o
sensibilitate de 91-92%, iar specificitatea de 66,7-77%. (1, 4)
n caz de confirmare histologic a afectrii ganglionare, se impune excizia
radical a acestora. Afectarea unui numr crescut de ganglioni i prezena
extinderilor extracapsulare indic un prognostic nefavorabil.
Tratamentul adenopatiei regionale const n rezecia acesteia i evaluarea pentru
terapia adjuvant.
Managementul chirurgical al metastazelor n tranzit depinde de numrul
leziunilor, localizarea acestora i de posibilitatea prezenei metastazelor la
distan. n general leziunile izolate sau n numr mic pot fi excizate chirurgical.
Pentru satelitoz i metastaze n tranzit, se practic electroexcizie sau laser
chirurgie cu caracter paliativ, din cauza stadiului avansat al bolii cu prognostic
nefavorabil la distan.
Perfuzia izolat a unui membru este utilizat pentru tratamentul bolii
locoregionale a extremitii (metastaze n tranzit i satelitoza). Frecvent se
asociaz cu excizia chirurgical a metastazelor n tranzit i excizia adenopatiei
regionale. Dintre agenii chimioterapici cel mai frecvent se utilizeaz Melphalanul,
iar asocierea dintre TNF i Melphalan fiind obiectul unor studii n derulare.
Procedura este aplicat ca tratament adjuvant pentru melanoamele cu grosime
mai mare de 1,5 mm localizate la extremiti, inclusiv pentru melanomul
lentiginos acral i melanomul subunghial. (1, 4)
Un beneficiu minim a fost obinut la pacienii cu melanom cu grosimea ntre 1,5
i 2,99 mm, la care metastazele n tranzit au fost reduse de la 6,6 la 3,3% i
metastazele regionale ganglionare au fost reduse de la 16,7 la 12,6 %.(1)
TERAPIA ADJUVANT
Terapia adjuvant este aplicat pacienilor cu risc crescut de recidiv, dup ce se
excizeaz toate tumorile vizibile. Pacienii cu risc crescut aparin stadiilor IIb i
III.
Numeroase studii au ncercat s stabileasc un regim terapeutic standard n
stadiile avansate ale melanomului comparndu-se eficiena a numeroase mijloace
terapeutice: radioterapia, chimioterapia, perfuzia izolat a unui membru,
modificatori ai rspunsului biologic. (1, 4)
Sunt n derulare studii care au ca obiectiv determinarea beneficiului terapiei cu
IFN- asupra supravieuirii pacienilor cu melanom, urmrindu-se de asemenea
identificarea subgrupelor de pacieni care trebuie s beneficieze de tratamentul
cu interferon. (14) Imunoterapia adjuvant const n administrarea de Interferon
2b n doze mari (20 milioane U/m2 i.v. zilnic, 5 zile pe sptmn timp de 2
sptmni, apoi 10 milioane U/m2 s.c. de 3 ori/ sptmn timp de 1 an sau
administrarea de interleukin-2. (1)
TRATAMENTUL PENTRU METASTAZELE LA DISTAN (MELANOM
STADIUL IV)
Tratamentul pacienilor cu melanom stadiul IV este complex, individualizat
inndu-se cont de vrsta pacientului, starea general, numrul i localizarea
metastazelor, tratamentele anterioare i dorina pacientului i a familiei. (1)
n alegerea conduitei terapeutice se au n vedere urmtorii factori: supravieuirea
medie a acestor pacieni este de doar 6 luni; chimioterapia, imunoterapia i
chimioimunoterapia au un rspuns complet la un numr mic de pacieni, acesta
fiind de obicei de scurt durat; terapii noi sunt evaluate n cadrul unor studii
controlate randomizate.
Alegerea terapiei conservatoare cu urmrirea i abinerea de la tratamentul activ
este o opiune rezonabil la anumii pacieni (asimptomatici, vrstnici, tarai) la
care probabilitatea de vindecare este sczut iar potenialul toxic al protocoalelor
terapeutice este considerabil.
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Excizia chirurgical a metastazelor parenchimatoase izolate este indicat numai
dup investigaii imagistice detaliate (CT, PET), care s exclud coexistena altor
determinri secundare. Studiile clinice au artat c excizia metastazelor izolate cu
localizri la nivelul tegumentului, ganglionilor, plmn, creier, tract gastro-
intestinal pot prelungi supravieuirea. (15) Prognosticul pacienilor cu leziuni
metastatice solitare este mai bun dect al pacienilor cu 2 sau mai multe
localizri metastatice.
Tratamentul chirurgical n acest stadiu are doar caracter paliativ, dar deosebit de
important prin ndeprtarea unor situaii care pot pune viaa n pericol. (1)
RADIOTERAPIA
Dei clasic melanomul era considerat o tumor radiorezistent s-a observat c
folosirea unor doze/fracii mai mari dect cele convenionale determin moartea
celular i pot preveni radiorezistena. Astfel, radioterapia este utilizat actual
cu intenie curativ, adjuvant loco-regional i paliativ. (4)
Radioterapia paliativ este recomandat pentru recidive i metastaze i
reprezint modalitatea primar de tratament pentru metastazele subcutanate,
ganglionare, cerebrale, osoase, oculare, pulmonare. (1) Studii retrospective
prezint o rat de supravieuire la 5 ani ntre 30-50%. Supravieuirea n cazul
tratamentului combinat (chirurgie + radioterapie) pare a fi superioar celei n
care s-a practicat doar chirurgie exclusiv, dar este nevoie de studii prospective
randomizate, pentru a valida aceast observaie. (4)
CHIMIOTERAPIA
Chimioterapia reprezint prima linie de tratament pentru melanomul metastatic
nerezecabil stadiul IV. Sunt utilizate numeroase protocoale terapeutice care
utilizeaz un singur citostatic, chimioterapia combinat i regimuri
biochimioterapice. (1, 4)
Dintre agenii eficieni n monochimioterapie se utilizeaz:
Dacarbazina (DTIC), - Cel mai activ i mai frecvent utilizat citostatic, cu o
rat de rspuns de 20%.
Vindesine chimioterapic de a doua intenie, folosit cnd Dacarbazina nu
este eficient.
Nitrozoureele: carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), fotemustina sunt
active n monoterapie (rata de rspuns de 9-22%).
Alcaloizii de Vinca produc o rat de rspuns de 14%.
Cisplatina produce remisiuni obiective la 15% din pacieni.
Taxanii (Docetaxel), temozolomide, acidul betulinic sunt n curs de
evaluare n tratamentul melanomului metastatic. (1, 3, 4)
Remisiunile complete sunt rare, iar durata medie de meninere a rspunsului este
de 1 an. Rspunsul cel mai bun se obine n cazul metastazelor subcutanate,
limfatice i pulmonare; cel mai dificil de tratat sunt metastazele cerebrale. Au
fost obinute rate nalte de rspuns la tratament folosind doze mari de citostatice
asociate sau nu cu transplant de mduv osoas autolog, dar nu s-a prelungit
supravieuirea. (1)
Chimioterapia policitostatic asociaz 2-3 sau 4 medicamente, cunoscute ca
fiind eficiente n monochimioterapie, dar n ceea ce privete supravieuirea
global nu s-a dovedit superioar dacarbazinei.
Trialuri multiple de faz II au artat c schema format din 4
medicamente (DTIC + BCNU + cisplatina + tamoxifen) produce remisiuni
durabile n 40-50% din cazuri, fiind considerat tratament standard.
Asocierea alcaloid de Vinca + actinomicin D + procarbazin constituie terapie
de a doua linie, din cauza lipsei rezistenei ncruciate cu citostaticele de prima
linie. (1, 4)
Perfuzia membrului izolat - n melanomul unei extremiti, n prezena
metastazelor cutanate "n tranzit" sau "satelite", n cazul cnd acestea sunt
multiple, recidivate sau nerezecabile permite administrarea chimioterapiei la
nivelul unei regiuni anatomice, utiliznd doza maxim tolerat, cu reacii
sistemice toxice minime. Se injecteaz soluii nclzite de melfalan sau alte
citostatice, cathiotepa, mecloretamina. Rata rspunsului tumoral local este mare
(50-60%). Asocierea cu TNF i IFN- crete rata de rspuns la 91%. Este
discutabil avantajul acestei metode privind supravieuirea global. (1)
Asocierea la DTIC a interferonului sau interleukinei 2 nu a dus la o cretere
important a supravieuirii dei aparent se observ creterea perioadei de
remisiune. Unele studii relev faptul c schemele biochimioterapice care includ
cisplatinul pot mbuntii rata de rspuns i au o remisie ceva mai durabil. (1)
TERAPIILE BIOLOGICE
De-a lungul anilor au fost ncercate numeroase strategii de modulare sau
stimulare a rspunsului imun mpotriva melanomului. Principalele terapii
cercetate au fost: interferonii, interleukina-2 (IL-2)+ LAKS (limfokine-activated
killer cells) sau TILs, anticorpi monoclonali, vaccinuri tumorale. (1)
IFN-2b se utilizeaz n stadiile II (ganglioni histopatologic negativi) i III
(ganglioni histopatologic pozitivi, fr metastaze). Tratamentul trebuie s
nceap la mai puin de 56 de zile de la intervenia chirurgical. Beneficiile
maxime (ale supravieuirii fr semne de boal i ale supravieuirii globale) se
obin la pacientele mai tinere de 50 ani i la brbaii vrstnici (>50 ani). (1, 4)
Interleukina-2 poate induce o regresie semnificativ a tumorii, chiar i la pacienii
tratai anterior cu chimioterapie sau IFN. (4)
Un regim biochimioterapic este evaluat, folosindu-se temozolomida (un analog al
dacarbazinei), cisplatin, IFN, GM-CSF i IL-2, administrate n mod descresctor.
(1, 4)
n urma identificrii de receptori steroizi pe celulele melanomului
malign Tamoxifenul este asociat schemelor citostatice deoarece are un efect de
potenare a acestora, precum i de cretere a activitii celulelor natural killer
(NK). Asocierea cu dacarbazin, cisplatin, derivai de nitrozouree a dovedit
creterea aciunii antitumorale a acestora. (4)
SUPRAVEGHEREA POSTTERAPEUTIC A PACIENTULUI CU MELANOM
Pacienii cu melanom vor fi examinai periodic postterapeutic, pentru depistarea
precoce a recurenelor melanomului primar sau a apariiei unor melanoame
secundare.
n acest scop s-a elaborat un program de urmrire standardizat, pe baza
frecvenei de recidiv pentru variate categorii de grosime a melanomului. (1)
Pacienii cu tumori cu grosimea mai mare de 1,5 mm necesit o supraveghere
atent n primii 2 ani. n cazul tumorilor cu grosimea mai mic de 0,76 mm riscul
de recidiv este de 1 % pe an, controlul postterapeutic fiind la intervale mai
mari.
Astfel, pacienii cu melanom cunoscut, tratat chirurgical, vor veni pentru control
clinic i paraclinic: o dat pe an pentru melanom 1 mm.
Anamneza i examenul clinic sunt eseniale pentru depistarea recidivelor de
melanom. Anamneza evideniaz apariia unor leziuni modificate noi sau
persistente i simptome relevante ca tuse, dureri osoase, cefalee. (1)
Examinarea clinic trebuie s aib n vedere: examenul atent al tegumentului, a
zonei exciziei primare, a cilor limfatice de drenaj regionale, palparea ariilor
ganglionare, ficat, splin.
n general dup 5 ani toi pacienii vor fi examinai anual, cu excepia celor cu
nevi displazici care sunt examinai la 6 luni interval. Riscul de dezvoltare a unui
alt melanom primar este semnificativ crescut la pacienii cu nevi displazici i
istoric familial de melanom. Examinarea anual este recomandat de fapt pentru
toat viaa att pentru cazurile de melanom ct i pentru pacienii cu nevi
displazici.(1)
Dispensarizarea, care este realizat de medicul de familie, const n
supravegherea clinic ntre controalele anuale sau bianuale efectuate n spital.
CONCLUZII
1. Experiena clinic acumulat de-a lungul timpului relev faptul c singurul
tratament standard pentru melanomul primar cutanat, l reprezint
diagnosticarea precoce i excizia chirurgical a tumorii primare.
2. Un management eficient al melanomului trece prin urmtoarele etape:
profilaxie, depistare precoce, diagnostic i stadializare corect, investigaia
ganglionului santinel, tratament chirurgical corect, tratament sistemic n
funcie de stadiul melanomului, urmrirea postterapeutic pe termen lung.
3. Localizarea ganglionului santinel i biopsierea acestuia, urmat de analiza
histologic are mare importan n stadializarea bolii, iar limfadenectomia
se efectuaz numai la pacienii cu metastaze ganglionare demonstrate.
4. Dei regimurile biochimioterapice sunt nc obiectul unor studii prezente i
viitoare ce necesit o lung i costisitoare spitalizare, n viitor cteva
scheme de biochimioterapie vor putea deveni tratament standard al
melanomului avansat
5. Medicul de familie ar putea fi un prim filtru n prevenirea melanomului,
iar colaborarea dintre dermatolog, chirurg, histopatolog, oncolog st la
baza managementului clinic i terapeutic al melanomului, fiecare verig a
acestui lan influennd supravieuirea pacienilor.


BIBLIOGRAFIE
1. Langley R, Barnhill R et al. - Neoplasms: Cutaneous melanoma, in
Fitzpatricks Dermatology in General Medicine, 6th edition, edited by IM
Freedberg, AZ Eisen, K Wolff, F Austen, LA Goldsmith, S Katz, Mac Graw Hill
Professional, 2003, p:1866-1904.
2. Giblin AV, Thomas JM. Incidence, mortality and survival in cutaneous
melanoma. Journal of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery. 2007; 60(1):
32-40.
3. Ptracu V. - Boli Dermatologice i Boli Sexual-Transmisibile, ediia a II
a, Ed. Sitech, Craiova, 2006, p:355-364.
4. Coman OA, Oan AI i colab. - Melanomul malign elemente de
diagnostic i prognostic, strategia terapeutic. Medicina Modern. 2002; vol. IX,
nr. 11: 562-573
5. Forsea D, Popescu r i colab. - Compendiu de dermatologie i
Venerologie, Ed. Tehnic, Bucureti, 1996,
6. Langley RG et al. - Confocal scanning laser microscopy of benign and
malignant skin lesions in vivo. J Am Acad Dermatol. 2001; 45:365.
7. Morton DL, Cochran AJ. - The Case for Lymphatic Mapping and
Sentinel Lymphadenectomy in the Management of Primary Melanoma. Br J
Dermatol. 2004;151(2):308-319.
8. Eedy DJ. Surgical Treatment of Melanoma. Br J Dermatol.
2003;149(1):2-12.
9. Sober AJ et al. Giudelines of care for primary cutaneous melanoma. J
Am Acad Dermatol. 2001; 45:579.
10. NIH Consensus Conference. - Diagnosis and treatment of early
melanoma. JAMA, 1992, 268:1314
11. Pharis DB, Zitelli JA. - The Management of Regional Lymph Nodes in
Cancer. Br J Dermatol. 2003;149(5):919-925.
12. N. Medalie, A.B. Ackerman. - Sentinel Node Biopsy Has No Benefit for
Patients Whose Primary Cutaneous melanoma Has Metastasied to a Lymph Node
and Therefore Should be Abandoned Now. Br J Dermatol. 2004;151(2):298-307.
13. Thomas JM, MA Clark. - Selective lymphadenectomy in sentinel node-
positive patients may increase the risk of local/in-transit recurrence in
malignant melanoma. Eu J Sur Oncol. 2004; 30(6): 686-691.
14. Lens MB, Dawes M. - Interferon alfa therapy for malignant melanoma: A
systematic review of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2002;
20(7):1818-1825.
15. Meyers ML et.al. Diagnosis and treatment of metastatic melanoma, in
Cutaneous Melanoma, 3d Ed., edited by Cm Balch, AN Houghtton, AJ Sober, SJ
nSoong. St. Louis, Quality Medical Publishing, 1998, p. 325.