Farmacocinetica studiaz fenomenele care intervin n procesele de:
Absorbie Distribuie Biotransformare Eliminare a medicamentelor. Cunoaterea profilului farmacocinetic, a parametrilor micrii i transformrii medicamentelor n organism, a relaiilor dintre concentraia lor plasmatic i efectul farmacologic, permite selecionarea raional a cii celei mai potrivite de administrare i stabilirea regimului optim de dozare. I. PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR
Procesele de baz care intervin n diferitele etape ale circulaiei medicamentelor n organism sunt:
1. Trecerea prin membrane
2. Legarea de proteinele plasmatice
3. Transformarea biochimic a medicamentelor
1. Trecerea prin membrane
Traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul ciclu farmacocinetic. Membranele sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei. Predominena compoziiei lipidice este hotrtoare pentru proprietaile fizico- chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. Proteine globulare i glicoproteine, nglobate n masa lipidic formeaz sau marginesc canale apoase sau pot servi drept transportori. Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolul lor functional:
- de protectie pielea permeabilitate mica pentru substantele venite din exterior
- permeabilitate crescuta epiteliul tubului digestiv specializat pentru absorbtie
- permeabilitate controlata epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului controlat de vasopresina
Medicamentele pot traversa membranele biologice pe mai multe cai, pasiv sau prin mecanisme active, in functie de particularitatile biochimice.
Intervin : procese care nu consuma energie : filtrarea, difuziunea pasiva
procese cu consum de energie : transportul activ, difuziunea facilitata, pinocitoza
Filtrarea : - presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului prin porii aposi ai membranelor, in sensul gradientului de concentratie - prima condiie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie hidrosolubil. - diametrul mic al porilor membranelor ( 8) permite numai trecerea moleculelor hidrosolubile mici, ceea ce reprezint o excepie pentru medicamente. - totui , la nivelul majoritatii capilarelor exista pori de dimensini relativ mari ( 60 80 ), care permit trecerea majoritatii medicamentelor, daca nu snt legate de proteinele plasmatice
Difuziunea pasiva - presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentului direct prin masa biomolecular lipidica, in sensul gradientului de concentratie, in principiu pna se egalizeaza concentratiile de medicament in cele 2 compartimente separate de membrana biologica implicata - difuziunea este cu att mai intensa cu ct gradientul de concentratie este mai mare si cu ct medicamentul este mai liposolubil - difuziunea pasiva este cel mai important mecanism prin care medicamentele traverseaza membranele biologice
Transportul activ - presupune existenta unui transportor specific care se leaga stereospecific cu medicamentul formnd un complex medicament transportor - acest complex traverseaza membrana si se desface eliberand medicamentul si activnd transportorul - trecerea se face cu consum de energie si impotriva gradientului de concentratie
Difuziunea facilitata - este o forma aparte de transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie
2. Legarea de proteinele plasmatice
Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic o mare importan o prezint fixarea de proteinele plasmatice. Medicamentele se leag mai ales de: albumine(reprezint1/2 din proteinele plasmatice) alfa i beta- globulinele formeaz mai rar complexe cu medicamentele Forma legata este inactiva Forma libera este disponibila pentru actiune
Forma libera patrunde in diverse tesuturi si organe - se elimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara Cu ct un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice, cu att concentratia formei libere va fi mai mica, medicamentul va fi mai putin activ in snge si va trece mai putin spre tesuturi Hipoalbuminemia( sindromul nefrotic, insuficienta hepatica) poate creste toxicitatea medicamentelor prin cresterea concentratiei formei libere.
Concentratia formei libere poate creste in cazul administrarii concomitente de medicamente care se leaga in procent mare de aceleasi proteine, una din substante deplasnd-o pe cealalta si crescndu-i efectul farmacodinamic Exemplu: - AINS (fenilbutazona, indometacinul) pot sa creasca intensitatea de actiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul trombostopului, crescnd riscul de sngerari grave.
Anticoagulantele cumarinice Fenilbutazona Indometacina Penicilina G Oxacilina Tetraciclinele Antidiabeticele Diureticele
Ele pot intra n competiie pentru aceleai locuri de legare, deplasndu-se de pe proteine
3. Transformarea biochimic a medicamentelor
Multe medicamente sufer n organism transformari chimice, care le modific proprietile fizico-chimice i proprietile biologice. Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili.
Metaboliii rezultai sunt de regul mai polari, deci au o solubilitate mai mic n grsimi. Reaciile chimice constau n: oxidri reduceri hidrolize conjugri
Majoritatea proceselor de biotransformare au loc n ficat i implic participarea unor enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted. Rinichiul, mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenal conin de asemenea enzime microzomiale metabolizante ale medicamentelor. Enzimele microzomiale sunt responsabile de procesele de oxidare, reducere i glucuronoconjugare ale multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice (acizi grai, bilirubina). O serie de alte biotransformri sunt catalizate de enzime nemicrozomiale din ficat, plasm i alte esuturi.
n aceast categorie sunt cuprinse:
reacii de oxidare(a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice) hidroliz (esteri, amide, peptide) transulfurare conjugare cu acid acetic, sulfat, glicin, glutation
II. ABSORBIA, DISTRIBUIA I EPURAREA MEDICAMENTELOR 1. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Prin administrarea pe diferite ci se urmrete fie absorbia substanei active deci realizarea de aciuni sistemice sau generale, fie realizarea de aciuni locale sau topice. Absorbia presupune trecerea prin membrane, fiind condiionat de liposolubilitate i de gradul redus de ionizare. Principalii factori care pot modifica absorbia sunt:(tabel)
A. Administrarea pe cale oral
Este calea frecvent utilizat, avnd avantajul comoditii i al posibilitii de autoadministrare. O parte din medicamente, cele liposolubile i cele ionizate n proporie mic, ncep s se absoarb nc din stomac. Acizii slabi- de exemplu salicilaii - care disociaz puin n mediul acid tind s se absoarb din stomac, pe cnd bazele slabe, mult disociate, nu se pot absorbi.
Locul principal de absorbie este intestinul, datorit: - suprafeei mari - vascularizrii bogate - pH-ului relativ apropiat de neutralitate - prezenei unor sisteme solubilizante
Factorii care pot influena absorbia medicamentelor administrate pe cale orala in de: a. funcionalitatea tractului gastrointestinal b. medicament substana activ i/sau forma farmaceutic a. Modificarea motilitii stomacului i intestinului prin alimente, medicamente sau diferite stri patologice favorizeaz sau micoreaz absorbia
ntrzierea golirii stomaculuimedicamentele ajung mai trziu n intestin, ntrziind absorbia tranzitul intestinal rapidscade absorbia alimentelemicoreaz absorbia medicamentelor prin: - ncetinirea micrii ctre intestin - interferarea contactului cu mucoasa - formarea de complexe greu absorbabile
Medicamentele pot fi : inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G) inactivate de enzimele digestive (insulina) inactivate de flora intestinal sau de enzimele din mucoasa intestinal (izoprenalina)
b. Substana activ i/sau forma farmaceutic are o mare importan pentru absorbie, determinnd disponibilitatea farmaceutic, adic disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbie. aceast disponibilitate poate fi deosebit pentru diferite preparate comerciale, cantitatea de substan activ absorbit fiind inegal pentru cantiti egale de substan cuprins n unitatea de doz (comprimat,capsul). Inechivalena farmaceutic determin o inechivalen terapeutic de unde semnificaia mare a calitii medicamentului n forma sa finit.
Solubilitatea substanei active poate fi influenat de : - dimensiunile particulelor - forma farmaceutic
Dimensiunile particulelor solubilitatea, si absorbia medicamentelor puin solubile, pot fi crescute prin reducerea dimensiunilor particulelor pulberi micronizate- particule foarte fine de 2-5 microni. astfel a fost mbuntit absorbia unor medicamente ca: spironolactona medroxiprogesteronul acetat nitrofurantoina acidul acetilsalicilic
Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate, medicamentele n soluii apoase avnd o disponibilitate superioar celor n suspensie. Sunt medicamente care se pot administra sub form de comprimate sau capsule enterosolubile pentru a nu fi inactivate de aciditatea gastric sau pentru a nu provoca iritaia mucoasei. Alte forme farmaceutice comprimate sau capsule realizeaz eliminarea lent a substanei active, absorbia intestinal i consecutiv efectul fiind lente i prelungite(preparate retard)
B. Administrarea sublingual
Comprimatele sublinguale se desfac i elibereaz substana activ, n vederea absorbiei prin mucoasa de sub limb, care este foarte bine vascularizat. Pe aceast cale se pot administra medicamente solubile n grsimi care traverseaz cu uurin membranele celulare. Este asigurat o absorbie rapid a moleculelor active, care trec direct n circulaia general fr a trece nti prin ficat. Aceast cale este folosit n cazul nitroglicerinei n accesul anginos. La fel se poate administra i metiltestosteronul care administrat oral este vulnerabil la acidul clorhidric i repede inactivat n ficat.
C. Administrarea rectal
Medicamentele se introduc n rect sub form de supozitoare sau de clisme. Absorbia este relativ lent i uneori inegal iar ficatul este evitat. Calea rectal este recomandat cnd: - apar vrsturi ca efect secundar - iritaia mucoasei gastrice - inactivare sub aciunea sucurilor digestive
D. Administrarea parenteral Avantaje: asigur o absorbie mai rapid i complet folosit n situaii de urgen folosit la pacienii necolaborani
Dezavantaje: tehnica administrrii complicat necesit asepsie necesit personal calificat neplcute pentru bolnavi
Injectarea subcutanat sau intramuscular
medicamentele difuzeaz local n esutul conjunctiv, apoi trec n snge, moleculele mici fiind preluate direct de capilare, cele mai voluminoase trecnd, la nceput, n limfatice. absorbia din muchi pentru substanele n soluie apoas se face n decurs de 15-30 minute, puin mai mult pentru calea subcutanat. masajul local, cldura, substanele vasodilatatoare grbesc absorbia, imobilizarea, aplicarea unui garou proximal,rcirea local, vasoconstrictoarele o ntrzie. la medicamentele sub form de soluie sau suspensie, fiolele conin de regul, pe lng substana activ, solveni sau emulgtori. soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz depozite locale, din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat de snge. Se realizeaz astfel preparate depozit sau preparate retard cu aciune lent i prelungit:
benzatinpenicilina G (Moldamin) insulinele lente injeciile subcutanate sunt relative dureroase (inervaia senzitiv este bogat) pe cnd cele intramusculare mai puin. nu se pot injecta soluii iritante( hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline) deoarece sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese.
Injectarea intravenoas Avantaje: cale rapid de ptrundere n organism efect rapid doza administrat poate fi controlat exact perfuzia continu, pictur cu pictur, poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat i permite ntroducerea de cantiti mari de lichid aciunea iritant este mai bine suportat datorit dilurii prin snge
Dezavantaje: iritarea poate fi cauz de flebit local sau de durere i infiltraie a esutului perivenos atunci cnd acul nu este introdus corect. injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave - reacii anafilactice - embolii - reacii hemolitice - frison - febr ( prezena n soluie de pirogeni bacterieni) - cantitile excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot precipita insuficiena cardiac
Injectarea intraarterial
Este utilizat pentru: substanele radioopace substane citostatice
Riscuri: tromboza spasmul arterial ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv
Injectarea n seroase
Injectarea intraperitoneal folosit pentru introducerea de substane citostatice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.
Injectarea intrarahidian sau intratecal
introducerea soluiei medicamentoase, printre vertebre(L2- L5), n spaiul subarahnoidian. Soluia se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.
E. Administrarea prin inhalaie
astfel se administreaz anestezicele generale, lichide volatile sau gaze. aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide, traversnd cu uurin, bariera alveolocapilar, care este subire i are suprafa foarte mare. echilibrarea concentraiilor alveolar i sanguin se face foarte repede, absorbia fiind maxim. efectul se instaleaz rapid
Aerosolii se administreaz tot prin inhalaii.
dimensiunea optim pentru aciunea lor la nivelul broniolelor este de 1-8 microni oprirea voluntar a respiraiei, dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhioloalveolari se pot administra n aerosoli bronhodilatatoarele beta adrenergice
F. Aplicarea local pe mucoase i piele Aplicarea pe mucoase conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vezical, vaginalpentru efecte locale (vasoconstricie, anestezie local, antisepsie) Aplicarea pe piele : unguente, soluii, suspensii, spray-uri permite ptrunderea lent a substanelor bine solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia lezarea pielii i inflamaia mresc absorbia aplicarea pe piele realizeaz efecte locale dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse sistemice, cu caracter toxic