FARMACOCINETICA

I. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR N ORGANISM

Medicamentele, ajunse n snge, se distribuie n organism n funcie de proprietile lor fizico-chimice i
de diferii factori fiziologici.
Distribuirea poate fi n :
- compartimentul intravascular
- compartimentul extracelular
- compartimentul intracelular
a. Suprafaa mare a endoteliului capilar
- moleculele liposolubile trec repede n esuturi, traversnd prin difuziune membranele celulelor
endoteliale
- existena spaiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoi de dimensiuni relativ mari, ca i
presiunea hidrostatic a sngelui, fac posibil traversarea i de ctre mare parte din moleculele
hidrosolubile.
- ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie.
n ficat, sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz
schimburile i permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele.
La rinichi , membrana capilarelor glomerulare este prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i
trecerea n urin a moleculelor cu mas pn la 50 000 u.
n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hematoencefalice,
format din celule endoteliale, puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care
se interpun ca nite manoane protectoare.
Compartimentul care cuprinde lichidul cefalorahidian este de asemenea nconjurat de o membran
lipofil, format din perei endoteliali i celule epiteliale plexul coroid- care reprezint o barier
pentru ptrunderea medicamentelor.
- permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescut n bolile inflamatorii ale creierului
i n meningite.
-Traversarea placentei se conformeaz regulilor generale ale trecerii prin membrane. Placenta
la termen, are o permeabilitate crescut i posed sisteme transportoare, care uureaz trecerea
medicamentelor de la mam la ft.
b. Perfuzia esuturilor cu snge i masa tisular - factori importani pentru distribuie
ficatul, rinichii, inima i creierul au circulaie foarte bogat i primesc majoritatea cantitii de
medicament n primele minute de la injectarea intravenoas.
n muchi, viscere, piele, esutul gras, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un
timp mai ndelungat, variind de la cteva minute la cteva ore
c. Legarea de proteinele plasmatice
n forma legat ele nu pot difuza n esuturi, deci sunt inactive i nu pot filtra glomerular, deci
nu se pot elimina renal.
Cinetica poate fi influenat de procesul de legare numai atunci cnd sunt ndeplinite
urmtoarele urmtoarele condiii:
proporie mare de molecule legate de proteine( peste 80%)
distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea de cantiti mari n plasm
afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alte esuturi, ceea ce asigur
reinerea moleculelor n plasm
Exemplu:
Fenilbutazona sau anticoagulantele orale, se fixeaz de albumina plasmatic n proporie de peste
98%, se distribuie limitat n esuturi i au o afinitate superioar pentru proteinele plasmatice.
Cinetica acestor medicamente variaz cu doza - de exemplu, pentru dozele terapeutice obinuite
fenilbutazona se fixeaz n totalitate de proteinele plasmatice, persistnd timp de cteva zile n plasm,
pe cnd dozele terapeutice mari, depind capacitatea maximal de legare a albuminei, realizeaz o
cantitate relativ mare de molecule libere n plasm, care difuzeaz n cteva ore n esuturi i se elimin.
Apar fenomene de competiie astfel c asocierea fenilbutazonei unui tratament cu anticoagulante orale
determin accidente hemoragice.
Proporia legrii medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi micorat:
n strile de hipoproteinemie - mai ales n bolile hepatice
n unele tulburri metabolice - uremie
II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin excreie
a. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea aciunii medicamentelor, pe de o parte
provocnd modificri ale moleculelor care favorizeaz eliminarea, pe de alt parte diminund sau
anulnd activitatea biologic.
Transformrile metabolice ale medicamentelor implic:
enzime microzomiale hepatice
enzime nemicrozomiale din ficat i alte esuturi
Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model, n una sau 2 faze. Sunt
afectate predominant moleculele liposolubile care trec prin membrane i ajung cu uurin la enzimele
metabolizante.
ntr-o prim faz se produc procese de oxidare, reducerei/sau hidroliz, cu formarea de grupri
care cresc polaritatea moleculei.
n a-2-a faz au loc reacii de conjugare, medicamentul prin gruparea sa polar- combinndu-
se cu un substrat endogen; consecutiv rezult metabolii intens polari.
Modificrile chimice, suferite de moleculele de medicament prin metabolizare, determin, de cele mai
multe ori, o scdere a liposolubilitii, ngreunnd considerabil traversarea membranelor.
Consecutiv, distribuirea tisular se limiteaz i devine posibil excreia -moleculele sunt filtrate
glomerular, nu se reabsorb i eliminate prin urin
Pot fi eliminate prin secreie tubular renal sau eliminate prin secreie biliar, ( cu participarea
unor mecanisme transportoare active)
Metabolizarea produce produce modificri diverse ale proprietilor biologice ale medicamentelor:
bioinactivare
biodetoxifiere
creterea activitii farmacologice
creterea toxicitii
Procesele de biotransformare se produc , predominant la nivelul ficatului.
Medicamentele ajung la ficat prin circulaia general sau cnd se absorb din intestin, prin circulaia
portal.
Diferenele interindividuale n procesele de biotransformare sunt mari, controlate n marea lor
majoritate poligenic.
Existena acestor diferene impun individualizarea tratamentului medicamentos i grij n dozare,
fcnd uneori necesar chiar monitorizarea concentraiei sanguine a substanei administrate.
Metabolizarea medicamentelor i efectele mai pot fi modificate de :
vrst
starea nutriional
strile patologice
ritmul circadian
alte bioritmuri
b. Excreia medicamentelor
Excreia medicamentelor se face prin:
Urin
Bil
Saliv
Lapte
Plmni
Piele
1. Excreia renal implic 3 procese:
Filtrarea glomerular

capilarele glomerulare filtreaz majoritatea medicamentelor, cu excepia compuilor
macromoleculari.
trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat( exprimat
prin clearance-ul creatininei 120- 130 ml/min) i de msura n care medicamentul se leag de
proteinele plasmatice.

Reabsorbia tubular
- const n trecerea medicamentului din urina primar, prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge.
- este un proces pasiv, de difuziune prin membrane.
- substanele liposolubile difuzeaz cu repeziciune i se reabsorb
- ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn n urin.
- un factor important pentru reabsorbie este pH-ul urinar
- acidifierea urinei crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, iar alcalinizarea sa
crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor acide

Secreia tubular
- exist un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele
acide i altul pentru bazele organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice.
Starea funcional a rinichiului poate influena considerabil procesul de eliminare.
2. Excreia prin bil
Exist mecanisme transportoare active:
pentru acizii organici
pentru bazele organice
pentru steroizi i glicozide tonicardiace
Medicamente care se elimin prin bil:
hormonii steroidieni
eritromicina
rifampicina
tetraciclinele
Prezena n bil are uneori importan terapeutic de exemplu, pentru antibiotice n infeciile biliare
Diminuarea sau oprirea fluxului biliar poate determina acumularea medicamentelor care se elimin prin
bil
3. Excreia prin saliv se face prin difuziune
4. Excreia prin lapte se face prin difuziune; are consecine asupra sugarului
5. Eliminarea pulmonar predomin pentru substanele volatile sau gazoase, mai ales
anestezicele generale
6. Eliminarea prin piele sub form dizolvat n secreia sudoral sau odat cu celulele cornoase
i fanere. Prezint importan toxicologic: arsenul, mercurul sunt detectabile n pr timp ndelungat
dup moartea prin intoxicaie.
III. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Farmacocinetica cuantific i modeleaz micarea medicamentelor n organism.
Cunoaterea datelor farmacocinetice, alturat observaiei clinice competente, permite stabilirea, n
mod tiinific, a cilor de administrare i a schemelor de dozare optime.
Principalii parametri farmacocinetici sunt:
o Biodisponibilitatea
o Volumul aparent de distribuie
o Clearance-ul
o Timpul de njumtire
o Concentraia plasmatic

1. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentru aciune.
Aceasta se apreciaz practic prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament
administrat oral, care ajunge n snge.
Ea se calculeaz astfel:
Bd%= Cpo x 100 sau F = Cpo
Cpiv Cpiv
Cpo = concentraia plasmatic dup administrarea oral
Cpiv = concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas
Valori mici ale biodisponibilitii arat o absorbie incomplet.
Cauze:
proprietilor fizico-chimice intrinseci ale moleculei
form farmaceutic necorespunztoare
tranzit intestinal rapid
modificri patologice ale mucoasei digestive
inactivarea medicamentului n tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat
2. Volumul aparent de distribuie
Distribuia n organism se apreciaz prin volumul aparent de distribuie(Vd), adica volumul total de
lichid n care s-a dizolvat medicamentul, aa cum rezult din concentraia sa n plasm. El se calculeaz
astfel:
Vd = D
Co
o D = doza administrat pe cale intravenoas exprimata n mg
o Co = concentraia plasmatic iniial, exprimat n mg/l
Medicamentele care se leag n proporie mare de proteinele plasmatice furosemidul - au un volum
aparent de distribuie mic.
Cele care se leag de proteinele tisulare n msur mai mare dect proteinele plasmatice
propranololul au un volum de distribuie larg
Vd se exprim n l sau l/kg
Cnd Vd este de 5 litri distribuia s-a fcut n lichidul vascular, valori de 12 litri arat distribuirea
extracelular iar valori de 41 litri arat c distribuia s-a fcut n ntreaga ap din organism.
Volumul de distribuie poate fi diferit n funcie de :
vrst
sex
retenia hidrosalin
Cunoasterea volumului de distribuie este important clinic, deoarece reflect relaia ntre doza
prescris i concentraia plasmatic ateptat.
3. Clearance-ul medicamentelor
Clearence-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de
medicament n unitatea de timp.
Valorile se redau n ml/min sau l/or, raportat la greutatea corporal.
Clearance-ul plasmatic(Clp) poate fi exprimat prin 2 tipuri de relaii:
Clp = ke x Vd sau Clp = D
ASC
o ke= constanta de epurare
o Vd = volumul aparent de distribuie
o D = doza administrat
o ASC = aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp
Cunoscnd clearance-ul i msurnd concentraia plasmatic de echilibru, se poate calcula doza
necesar meninerii, n continuare, a concentraiei constante, respectiv a efectului terapeutic dorit dup
formula:
D = Clp x Cc

o D = doza
o Clp = clearance-ul plasmatic
o Cc = concentraia plasmatic constant
Deoarece exist o proporionalitate direct ntre doza administrat i concentraia plasmatic,
dublarea dozei determin dublarea concentraiei, dup cum njumtirea dozei duce la scderea la
jumtate a concentraiei plasmatice.
4. Timpul de njumtire
Timpul de njumtire este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament
n plasm.
El depinde de volumul de distribuie i de procesul de epurare.
Timpul de njumtire se exprim prin relaiile:

T1/2 = 0,693 Vd sau 0,693
Cl ke
Rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul
plasmatic.
Cunoaterea timpului de njumtire este necesar pentru:
aprecierea timpului n care, n condiiile administrrii repetate, se realizeaz o concentraie
constant, prin acumularea treptat a medicamentului
aprecierea timpului n care concentraia plasmatic scade ctre 0, atunci cnd se oprete
tratamentul
util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre ele
5. Concentraia plasmatic
concentraia plasmatic este corelat cu eficacitatea terapeutic i reaciile toxice
ea exprim direct disponibilul de medicament pentru aciune
efectul biologic depinde, n realitate de concentraia n esutul int, la locul de aciune.
corelarea cu efectul este valabil numai dup realizarea echilibrului ntre concentraia
plasmatic i cea tisular
Monitorizarea concentraiei n plasm poate fi necesar:

pentru medicamentele cu un indice terapeutic mic i/sau cu variaii mari de disponibilitate
atunci cnd eficacitatea este greu de apreciat clinic
atunci cnd bolnavii nu coopereaz
n condiiile care favorizeaz acumularea insuficiena hepatic, insuficiena renal
Medicamentele pentru care urmrirea concentraiei plasmatice este util:
- digoxina
- fenitoina
- antibioticele aminoglicozidice( mai ales la bolnavii cu insuficien renal)
Ajustarea dozei pentru a realiza concentraia cunoscut ca eficace permite obinerea efectului
terapeutic i evit reaciile adverse toxice.