CAPITOLUL I

1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numrul de decese prin cancer este de 6 milioane 12%/an.
n multe ri numrul de decese prin cancer poate ajunge la 2% din numrul total de decese. !e estimeaz c p"n #n 2020, numrul de cazuri
noi de cancer $a %i de 1 milioane/an. &re'terea estimat glo(al cu 0% a numrului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane #n 2000 la 1
milioane #n 2020 se datoreaz #n principal #m(tr"nirii populaiei, dar 'i tendinelor curente #n ceea ce pri$e'te adoptarea unui mod de $ia
nesntos, #n special %umatul 'i dieta.
&el puin 1/) din cazurile de cancer pot %i pre$enite prin e$itarea e*punerii la carcinogeni, cum ar %i stoparea %umatului. +umatul a rmas
cea mai important cauz de deces prin cancer #n secolul 20, iar apro*imati$ 100 de milioane de pacieni au decedat prin (oli asociate %umatului
,cancer, (oli pulmonare, (oli cardio$asculare-. .umtate din %umtori decedeaz datorit %umatului, iar 1// decedeaz prematur, #n inter$alul )0
61 de ani.
2irecti$ele 345 ,World Health Organization- pentru pre$enirea 'i controlul cancerului, sunt urmtoarele 6
promo$area unor programe naionale 'i construirea unor parteneriate internaionale pentru controlul cancerului7
detectarea precoce a cancerelor mamare 'i de col uterin7
reducerea consumului de tutun 'i promo$area unui mod de $ia sntos ,dieta 'i acti$itatea %izic-.
8pidemiologia este 'tiina studiului distri(uiei 'i determinanilor (olilor ,%actori de rsp"ndire, condiii, cauze- #n populaia uman.
8pidemiologia oncologic a %urnizat in%ormaii importante cu pri$ire la cauzele cancerelor #n di%erite populaii ale lumii, a$"nd importana
practic pentru pro%ila*ia 'i tratamentul cancerului. !tudiile epidemiologice o(ser$aionale ,non randomizate sau non e*perimentale- se
clasi%ic #n 6
studii descriptive: e$alueaz pre$alena %actorilor de risc #n populaie7
studii analitice: msoar asocierea #ntre (oal 'i e*punere.
2esign0ul acestor studii este 9 o(ser$aional :, iar participanii sunt 9 e*pu'i : sau 9 non e*pu'i :.
1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIV
!tudiile descripti$e identi%ic caracteristicile personale, localizarea geogra%ic 'i perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau
sczut de cancer. ;ulte din studiile descripti$e emit ipoteze despre %actorii care cauzeaz/pre$in cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior #n
studiile epidemiologice clinice si analitice. !tudiile descripti$e msoar %rec$ena (olii #n populaie si pre$alena e*punerii.
8pidemiologia descripti$ utilizeaz urmtorii indicatori 6 rate de inciden sau mor(iditatea prin cancer, rata mortalitii, pre$alena,
indicele de gra$itate.
a) Incidena
<ncidena reprezint numrul cazurilor noi de cancer ce sur$in #ntr0o populaie, e*primat ca numr de cazuri la 100.000 locuitori, anual
,rata de inciden sau mor(iditatea prin cancer-. !e nume'te =ni$el (rut de inciden> numrul real de cazuri o(ser$at #n %iecare an #n populaie.
Ast%el, numrul a(solut de cancere s0a du(lat la ni$el mondial #n perioada 11?002000.
b) Mo!a"i!a!ea
@ata de mortalitate este e*primat ca numr de decese la 100.000 locuitori, pe an. +igura 1 'i 2 arat numrul de cancere in$azi$e si
numrul de decese #n A!A #n 1111. &ancerul (ronBo0pulmonar este cea mai %rec$ent cauz de mortalitate prin cancer la am(ele se*e, #n timp ce
cancerul de prostat la (ar(ai si mamar la %emei sunt cele mai %rec$ente localizri.
#i$%a 1. Numrul estimat de cazuri noi de cancer n USA n 1999.
Catru localizDri (ronBo0pulmonar, s"n, prostatD 'i colo0rectal constituie E 0% din incidena 'i mortalitatea prin cancer la am(ele
se*e, la $"rste de E /0 de ani. C"na la $"rsta de 11 ani cele mai %atale / tipuri de cancere la am(ele se*e sunt 6 leucemia, tumorile !F&, tumorile
osteo0articulare 'i tumorile sistemului endocrin.
1
#i$%a &. Numrul estimat de decese prin cancer n USA n 1999.
5dat cu descre'terea mortalitii prin (olile in%ecioase ,de e*emplu tu(erculoz-, principalele cauze de deces #n rile 8uropei de Gest
sunt reprezentate de (olile cardio$asculare 'i de cancer. &re'terea constant a numrului de decese prin cancere #n numeroase ri este
dependent de o serie de %actori demogra%ici ,cre'terea populaiei $"rstnice- 'i diagnostici ,e*istena %acilitilor diagnostice 'i a procedurilor de
tratament ale cancerului #nainte de deces-. n rile dez$oltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la se*ul masculin comparati$ cu se*ul
%eminin. @atele de mortalitate mai mari la se*ul masculin se datoreaz di%erenelor #n localizarea anatomic a neoplaziilor la cele dou se*e 6 la
(r(ai e*ist o inciden mai mare a cancerelor cu cura(ilitate sczut ,plm"n, %icat, eso%ag, stomac, $ezic urinar-, #n timp ce la %emei
cancerele cele mai %rec$ente ,gland mamar, endometru, colon- au prognostic mai (un.
&ancerele in$azi$e sunt diagnosticate la 1 din 2 (Dr(ai 'i 1 din ) %emei americane. &ostul anual al cancerului #n A!A este de 10?
(ilioane H, din care )? de (ilioane reprezintD costurile medicale directe, 11 (ilioane se cBeltuie prin pierderea producti$itDii 'i 1 de (ilioane
reprezintD costurile indirecte de mortalitate.
@atele de incidenD 'i mortalitate prin cancer s0au modi%icat su(stanial #n A!A6 cea mai mare cre'tere s0a #nregistrat #n ratele de
mortalitate prin cancer (ronBo0pulmonar la se*ul masculin din 11)0 p"na in 1111 ,+igura )-. AceastD cre'tere a %ost urmatD de o scDdere a
ratelor de mortalitate prin cancer (ronBo0pulmonar la se*ul masculin #ntre 111201116. @atele de mortalitate prin cancer (ronBo0pulmonar nu au
crescut marcat la se*ul %eminin dec"t dupD 1160, la )0 de ani dupD cresterea inregistratD la se*ul masculin, datoritD adoptDrii tardi$e a %umatului
de cDtre %emei. Alte douD modi%icDri in ratele de mortalitate prin cancer din 11)0 au implicat scDderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la
am(ele se*e 'i scDderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la %emei. !cDderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric
este atri(uitD #n principal introducerii re%rigerDrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sDrate 'i a%umate 'i a %Dcut disponi(ile %ructele 'i
legumele proaspete 'i ameliorDrii condiiilor de $iaD, ceea ce a dus la scDderea incidenei in%eciei cronice cu Helicobacter in copilarie. !cDderea
ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atri(uitD doar parial detectDrii precoce prin test CAC, deoarece scDderea ratelor de mortalitate
prin corp 'i col uterin a #nceput #nainte de introducerea #n 11/ a testului CAC 'i #nainte de utilizarea acestuia ca test de screening #ncep"nd cu
11?0. &a urmare este #ncD neclarD contri(uia altor %actori ,nutriie, igienD personalD, %actori reproducti$i.
Ia se*ul masculin, cre'terea incidenei diagnosticului de cancer de prostatD #ntre 11J101112 re%lectD introducerea C!A #n screening0ul
cancerului de prostata #n 11J0.
2
#i$%a '. atele de deces a!ustate cu "#rsta la se$ul masculin n USA ntre 19%&'199(. American )ancer Societ*+ Sur"eillance esearch+ 1999.
,ata Sourc- .ital Statistics o/ the United States+ 1990.
Kendinele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizDrile di%erD su(stanial la %emei %aD de (Dr(ai ,+igura /-.
n timp ce ratele de mortalitate pentru se*ul masculin au crescut #ntre 11)001111, din 1160 ratele de mortalitate nu s0au modi%icat pentru se*ul
%eminin datoritD %aptului cD scDderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo0rectal a depD'it cre'terea mortalitDii prin cancer
(ronBo0pulmonar la se*ul %eminin comparati$ cu cel masculin.
#i$%a (. atele de deces prin cancer toate localizrile la ambele se$e ntre 19%&'1991. Surs - .ital Statistics o/ the United States+ 1999.
c) Indice"e de $a)i!a!e
@eprezint raportul dintre numrul de decese prin cancer 'i numrul de cazuri noi de cancer #ntr0o perioada de timp ,1 an- * 100.
d) Pe)a"ena
@eprezint numrul total de cazuri noi 'i pree*istente de pacieni cu cancer la 100.000 de indi$izi. n mod curent pre$alena este utilizat
pentru a descrie rsp"ndirea unei (oli #ntr0o comunitate. Cre$alena cre'te odat cu incidena 'i cu durata (olii 'i descre'te cu mortalitatea 'i cu
ratele de $indecare. Cre$alena re%lect imper%ect populaia diagnosticat cu cancer datorit %aptului c nu distinge #ntre pacienii %ar semne de
(oal pentru perioade determinate de timp dup tratamentul oncologic 'i cei care prezint semne acti$e de (oal.
e) V*+!a
5 caracteristic %undamental a (olii neoplazice este cre'terea ratelor de inciden 'i mortalitate odat cu $"rsta ,+igura -. Centru
majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de0a lungul $ieii. J0% din cancerele in$azi$e apar la L 20% din populaia
A!A cu $"rste E de ani 'i at"t incidena c"t 'i mortalitatea #ncep s creasc dup L 10 ani, ceea ce concord cu timpul necesar acumulrii de
)
ctre celule a mutaiilor genetice care stau la (aza naturii multistadiale a carcinogenezei ,sunt necesare decade pentru dez$oltarea cancerului
dup e*punerea la un agent etiologic-.
#i$%a ,. atele de inciden2a 3i mortalitate prin cancer 4toate localizrile5 n USA ntre 1996'1991.
Fu toate cancerele e*empli%ic aceast caracteristic6 cancerele testiculare prezint un $"r% de inciden #ntre 200)/ ani, iar leucemiile
acute lim%o(lastice sunt mai %rec$ente #ntre )0/ ani.
&ancerele sunt mai puin %rec$ente la copii %a de aduli, dar #ntre 101/ ani, neoplaziile sunt cauza unui numr mare de decese,
ocup"nd locul doi #ntre cauzele de mortalitate, dupa accidente.
n general, 1 din ) persoane are riscul de a dez$olta un cancer ,e*cluz"ndu0le pe cele cutanate-, #naintea $"rstei de ? ani #n rile
dez$oltate.
-) Se.%"
@atele de inciden speci%ice $"rstei sunt mai mari la se*ul masculin comparati$ cu se*ul %eminin, di%erene e*plica(ile parial prin ni$elul
di%erit al e*punerii la carcinogeni. &ancerul (ronBo0pulmonar reprezint cel mai %rec$ent cancer la se*ul masculin, iar cancerul mamar cel mai
%rec$ent cancer la se*ul %eminin. &re'terea cea mai semni%icati$ la se*ul %eminin a %ost #nregistrat de ctre cancerul (ronBo0pulmonar6 cre'tere
de ?)% #ntre 11?011J, %enomen ce poate %i e*plicat aproape complet prin adoptarea %umatului de ctre %emei.
$) Ri+c%" indi)id%a" de cance
+actorii personali care cresc riscul de cancer sunt 6 suscepti(ilitatea geneticD, stilul de $iaD ,%umatul- si cauzele competiti$e de deces.
/) Vaiaii 0n -%ncie de +!a!%+%" +ocio1econo2ic3 $%4%i e!nice 5i a+ia"e
ntre 111001116, incidena 'i mortalitatea pentru toate localizDrile neoplazice au %ost mai mari la A%ro0Americani comparati$ cu alte grupuri
etnice 'i rasiale. 5 e*cepie o constituie incidena cancerului mamar care a %ost mai mare la &aucazieni.
!tatusul socio0economic scDzut limiteazD educaia, reduce accesul la teBnicile de screening 'i se asociazD %rec$ent cu e*punerea la tutun 'i
alcool, nutriia de%icitarD, inacti$itatea %izicD, o(ezitate 'i ali %actori de risc. 2iagnosticul de cancer se pune #n stadii mai tardi$e la persoanele cu
status socio0economic scDzut ceea ce se asociazD cu o supra$ieuire mai micD.
<n ceea ce pri$e'te di%erenele etnice, 4ispanicii prezintD o incidenD 'i o mortalitate crescutD pentru cancerele de $ezicD (iliarD, .aponezii
Americani prezintD o incidenD crescutD a cancerului gastric 'i Bepatic, &Binezii Americani o incidenD crescutD a cancerului nazo0%aringian,
gastric si Bepatic. ;ulte din di%erenele etnice re%lectD di%erene #n ceea ce pri$e'te %umatul, dieta, e*punerea la in%ecii ,4MG, 4&G, papiloma
$irus tip 16-, tratamente medicale.
2i%erenele rasiale #n ceea ce pri$e'te supra$ieuirea la ani ,mai scDzutD la A%ro0Americani comparati$ cu &aucazienii- re%lectD accesul
mai scDzut la ser$iciile medicale, nutriie de%icitarD, ali %actori neidenti%icai.
i) Vaiaii"e $eo$a-ice
<ncidena geogra%ic a di%eritelor localizri poate $aria cu un %actor de 200 sau )00, di%erenele %iind e$idente nu numai intercontinental sau
internaional ci 'i pe teritoriul unei singure ri. Centru unele localizri di%erenele sunt relati$ mici, cum este cazul cancerului de s"n sau a celui
de colon, pentru care %actorul de $ariaie nu dep'e'te ?, respecti$ 10. Coate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul eso%agian este caracterizat
de o enorm $ariaie a incidenei #n #ntreaga lume ,%actor de $ariaie )00-.
1.&. EPIDEMIOLOGIA ANALITIC6
!tudiile analitice mDsoarD asocierea dintre o e*punere particularD 'i (oalD, utiliz"nd in%ormaii colectate de la indi$izii studiai. Kermenul de
9 e*pu'i : include %actori comportamentali ,%umat, dietD-, poluani ,az(est-, caracteristici personale ,o(ezitate, tendinD la arsuri solare-,
mDsurDtori antropometrice ,inde*ul de masD corporalD-, tare genetice si ali %actori (iologici care in%lueneazD neoplazia.
2esign0ul cel mai %rec$ent pentru studiile analitice include studiile de coBortD si studiile caz control. Asocierea #ntre e*punerea
indi$idualD 'i (oalD este e*primatD prin riscul relati$ ,@@- #n studiile de coBortD sau 5@ ,odds ratio- #n studiile caz control.
/
2e e*emplu 6 un studiu de coBortD mDsoarD asocierea #ntre in%ecia 4CG ,papiloma $irus- 'i cancerul de col uterin prin determinarea
incidenei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezintD sau nu prezintD in%ecie cronicD 4CG. &re'terea incidenei cancerului de
col uterin asociatD cu in%ecia 4CG poate %i e*primatD ca si @@ sau incidena cancerului de col uterin la %emeile in%ectate 4CG #mpDritD la
incidena cancerului de col uterin la %emeile nein%ectate 4CG. Asocierea poate %i deasemenea e$aluatD #n studii caz control prin compararea
incidenei in%eciei 4CG la pacientele cu cancer de col uterin cu incidena in%eciei 4CG la pacientele %DrD cancer de col uterin ,lot control-.
a) S!%dii"e de co/o!D
!tudiile epidemiologice ale populaiilor sau coBortelor au contri(uit #nelegerea modului #n care %umatul, radiaiile 'i ali %actori
ocupaionali 'i de mediu pot cre'te riscul de cancer 'i mai nou modul #n care %actorii nutriionali 'i genetici modi%icD riscul. &ele douD
caracteristici ale studiilor de coBortD sunt 6
participanii sunt selectai datoritD unor caracteristici comune care preced (oala studiatD 'i apoi sunt urmDrii pentru perioade
de timp sta(ilite ,spre deose(ire de studiile caz control- 7
participanii sunt distri(uii non randomizat #n %uncie de statusul de e*punere ,spre deose(ire de studiile clinice
randomizate-.
b) S!%dii"e ca7 8 con!o"
!u(iecii sunt selectai in %uncie de 6 dacD au %ost ,caz- sau nu au %ost ,control- diagnosticai cu (oala speci%icD studiatD. !u(iecii sunt
in$estigai in ceea ce pri$e'te e*punerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o e*punere particularD este comparat cu cel al grupului de
control pentru a determina dacD e*istD o asociere #ntre e*punere 'i (oalD. Acest tip de studii prezintD e%icacitate crescutD #n studierea unor
cancere rare ,de e*emplu tumori cere(rale-.
&riteriile utilizate pentru sta(ilirea cauzalitDii sunt 6
asocierea este puternicD ,@@-7
riscul cre'te sau scade #n %uncie de e*punere #ntr0un mod dozD rDspuns 7
e*punerea ,cauza- precede (oala 7
din punct de $edere (iologic este plauzi(il ca e*punerea sD preceadD (oala 7
asocierea e*punere (oalD este speci%icD 7
studiile multiple e%ectuate de in$estigatori di%erii, pe populaii di%erite, #n studii cu design0uri di%erite, aratD rezultate consistente 'i similare.
ETIOLOGIA CANCERULUI

;ajoritatea cancerelor umane sunt determinate de %actori e*ogeni6 ocupaionali, diet, e*puneri medicale.
&.1. #ACTORII E9OGENI
!tudiile epidemiologice au demonstrat c %actorii de mediu concretizai #n a'a0numitul 7stil de "ia289 determin LJ0% din totalitatea
cancerelor. 2e aici concluzia c aceea'i proporie de cancere ar putea %i pre$enite.
&.1.1. AGEN:II C;IMICI
T%!%n%"
8pidemiologii atri(uie mai mult de 20/0% din totalitatea deceselor prin cancer %umatului 'i #n principal %umatului de igarete. Crincipalele
cancere produse de %umat aparin epiteliilor e*puse, pe primul loc situ"ndu0se cancerul (ronBo0pulmonar 'i cancerele cilor aero0digesti$e
superioare ,ca$itate (ucal, %aringe, laringe, eso%ag-.
@iscul relati$ ,@@- de cancer pentru %umtori comparati$ cu ne%umtorii este #ntre 20 'i )0. n rile cu o pre$alen crescut a %umatului,
apro*imati$ 10% din cancerele pulmonare ale am(elor se*e sunt atri(uite %umatului. Centru cancerele $ezicii urinare 'i de pel$is renal @@ este
de 06, ceea ce semni%ic c peste 0% din cazuri se datoreaz %umatului. @@ pentru cancerele ca$itii (ucale, %aringe, laringe 'i eso%ag
,carcinoame scuamoase- este peste 6 'i de apro*imati$ )0/ pentru carcinoamele de pancreas. Aceste $alori ale @@ sunt mai mari dec"t cele
estimate anterior. Alte neoplazii asociate cu un @@ de 20) sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale, ca$itate nazal 'i sinusuri, eso%ag
,adenocarcinom- 'i leucemie mieloid cronic.
+umatul pasi$ cre'te riscul de cancer pulmonar cu 20%.
!tudiile epidemiologice su(liniaz (ene%iciul enorm al renunrii la %umat, cu reducerea mortalitii prin cancer. Mene%iciul renunrii la
%umat este mai mare dac apare la $"rste mai mici. 8%ectul ma*im este o(inut prin renunarea la %umat #nainte de $"rsta de ) de ani, dar o
reducere semni%icati$ cu peste 60% a riscului este deasemenea o(inut prin renunarea la %umat cBiar dup $"rsta de 0 de ani.
!istarea %umatului determin o descre'tere semni%icati$ a riscului 'i mortalitii prin cancer pulmonar #n comparaie cu cei care continu s
%umeze, dar o scdere semni%icati$ a riscului apare dup o perioad de ani. @iscul de cancer pulmonar la %o'tii %umtori rm"ne mai mare
dec"t al ne%umtorilor pentru o perioad de apro*imati$ 2 de ani.
+umul de igar conine compu'i care acioneaz ca iniiatori tumorali, promotori sau cocarcinogeni. <niiatorii tumorali sunt mutageni 'i se
leag co$alent de 2FA0ul celular, e%ectele sunt ire$ersi(ile 'i pot necesita o singur e*punere. Cromotorii stimuleaz proli%erarea e*cesi$ a
celulelor iniiate, produc e%ecte re$ersi(ile 'i pot duce la apariia cancerului dup o e*punere prelungit. &ocarcinogenii cresc e%ectele
carcinogenilor, nu sunt eseniali pentru carcinogenez 'i prezint e%ect carcinogenic minim sau nul. @ezultatele studiilor necropsice arat c
mucoasa (ron'ic su%er la %umtori modi%icri care preced dez$oltarea carcinoamelor pulmonare, e*istnd o relaie doz0e%ect #ntre %umat 'i
aceste modi%icri.

ntre consumul de igarete 'i riscul de cancer pulmonar e*ist o relaie doz0e%ect6 riscul de cancer se coreleaz cu numrul de igri %umate
zilnic, durata #n timp 'i coninutul #n nicotina.
;ortalitatea prin cancer pulmonar #n relaie direct cu %umatul este crescut #n prezena ur(anizrii 'i a e*punerii concomitente la radiaii
,minerii %umtori din minele de uraniu- sau a e*punerii pro%esionale la az(est7
@atele de inciden ale cancerului pulmonar au #nceput s descreasc lent numai #n rile care au adoptat o politic %erm anti%umat ,A!A-,
datorit reducerii consumului de tutun. &re'terea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la se*ul %eminin este #n relaie direct cu
adoptarea o(iceiului %umatului.
A"coo"%"
<nter$ine #n circa )% din cancerele umane, aciunea lui %iind mai e$ident #n asociere cu %umatul, %r a se putea a%irma cu certitudine
ca este un %actor de risc independent.
&ancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca 'i #n cazul %umatului, la ni$elul epiteliilor e*puse, respecti$ ca$itate (ucal,
%aringe, eso%ag.
Aciunea direct, local a alcoolului se datoreaz proprietilor de sol$ent 'i to*icitii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. n
a%ara aciunii directe, alcoolul inter$ine indirect prin inducerea de leziuni Bepatice care permit acti$area enzimatic a di%eriilor carcinogeni,
precum 'i prin tul(urri secundare de nutriie, disproteinemii, igien local, etc.
&onsumul de alcool este incriminat 'i #n patogenia cancerului mamar.
Die!a
@olul alimentaiei #n etiologia cancerului se (azeaz pe %rec$ena e*trem de ridicat a localizarilor digesti$e, care pot constitui p"n la
2/) din totalitatea neoplaziilor 'i pe corelarea di%eritelor localizri cu anumite o(iceiuri sau tradiii alimentare. @olul alimentaiei #n
carcinogeneza se e*tinde 'i la alte localizri #n a%ara celor strict digesti$e, cum sunt cele mamare, endometru 'i prostat.
&arcinogenii alimentari au %ost identi%icai #n di$erse produse $egetale, ca d.e. ceai, ca%ea ,%la$onoizi-, dar cu rol minor #n
carcinogenez uman. &ei mai importani carcinogeni alimentari se %ormeaz #n procesul de preparare al Branei, #n special prin prjire6
temperaturile ridicate determin piroliza lipidelor, aminoacizilor 'i proteinelor cu %ormarea de Bidrocar(uri policiclice cu acti$itate cancerigen
ridicat.
&onser$area improprie %a$orizeaz contaminarea cu micoto*ine ,d.e. a%lato*ina-, care #n general sunt puternic cancerigene pentru
%icat, iar unii aditi$i ca zaBarina, coloranii sintetici sau condimentele %olosite la prepararea sau conser$area alimentelor au do$edit acti$itatea
cancerigen asupra $ezicii urinare 'i pancreasului.
Fitriii 'i nitraii, prezeni #n concentraii ridicate #n unele alimente 'i uneori #n apa pota(il, pot %i trans%ormai #n nitrosamine duc"nd
la cre'terea incidenei cancerului gastric. Alimentele srate, uscate sau a%umate sunt (ogate #n nitrii 'i nitrai 'i consumul lor este semni%icati$
corelat cu riscul cancerelor eso%agiene 'i gastrice. !area %a$orizeaz producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, cre'terea p40ului 'i
stimularea %lorei (acteriene care prin reducerea nitratului cre'te cantitatea de nitrii #n stomac. n acest proces, $itamina & are un rol protector,
prin (locarea trans%ormrii nitriilor #n nitrosamine.
Asocierea consumului crescut de lipide 'i proteine cu %rec$en ridicat a cancerelor colo0rectale, prostat, endometru 'i gland
mamar este e*plicat prin mai multe mecanisme. &onsumul crescut de lipide duce la cre'terea concentraiei intestinale a srurilor (iliare
necesare pentru meta(olismul grsimilor 'i care su( aciunea %lorei micro(iene sunt trans%ormate #n acizi (iliari ,deo*icolic 'i litocolic-.
&re'terea concentraiei intestinale a acizilor (iliari produce o iritaie local cu stimularea proli%errii celulelor epiteliale, care e$olueaz spre
displazii ale mucoasei. 8%ectul principal al alimentaiei (ogate #n grsimi este stimularea (iosintezei endogene a colesterolului, principalul
precursor al Bormonilor steroizi, ceea ce duce la cre'terea secreiei de estrogeni cu rol #n etiologia cancerelor mamare 'i de endometru.
5(ezitatea acioneaz printr0un mecanism similar, #n esutul adipos a$"nd loc aromatizarea androstendionului #n estron care apoi este
trans%ormat #n estradiol.
Anele su(stane carcinogene acioneaz prin generarea de radicali o*igenai care determin pero*idarea acizilor gra'i nesaturai cu
modi%icri importante ale structurilor celulare, #n special ale mem(ranelor. Cero*idarea lipidelor duce la eli(erarea de radicali Bidro*il care se
com(in cu acizii nucleici, modi%ic"nd materialul genetic 'i %a$oriz"nd iniierea sau e$oluia neoplaziei.
&oninutul crescut de proteine %a$orizeaz proli%erarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se %ormeaz su( aciunea
ureazei din %lora micro(ian local. Amoniacul intensi%ic rata de proli%erare 'i scurteaz durat de $ia a celulelor epiteliale, %iind un %actor
%a$orizant al carcinogenezei.
Alimentaia poate inter$eni 'i prin mecanisme indirecte #n cazurile de malnutriie proteic sau de carena #n unele oligoelemente cum
sunt zincul 'i seleniul, de%icitul imun celular %aciliteaz cre'terea tumoral.
!tilul de $ia $estic este caracterizat de o diet cu coninut caloric ridicat, (ogat #n grsimi, Bidrocar(onate ra%inate 'i proteine
animale, com(inate cu lipsa acti$itii %izice, ceea ce duce la un dezecBili(ru energetic asociat cu o multitudine de a%eciuni6 cardio$asculare,
o(ezitate, dia(et, Bipertensiune arterial 'i cancer. ;alignitile tipice societilor $estice sunt cancerele6 mamar, colon/rect, endometru, $ezic
(iliar, rinicBi, adenocarcinom eso%agian, prostat. &a urmare nu e*ist zon cu inciden crescut a cancerului mamar care s nu prezinte 'i o
inciden crescut a cancerului de colon. 5(ezitatea prezint actual o rsp"ndire epidemic 'i constituie un %actor predicti$ independent al
riscului crescut de cancer, #n special de endometru, $ezic (iliar 'i renal.
2ate recente ale 8C<& ,:uropean ;rospecti"e <n"estigation into )ancer and Nutrition- sugereaz c un consum zilnic de 00g de
%ructe 'i legume poate scade incidena cancerelor colorectale cu p"n la 2%. Mene%iciile unei diete (ogate #n %i(re sunt e*tinse 'i la alte
a%eciuni, cu %actori de risc comuni, cum sunt (olile cardio$asculare 'i dia(etul. +i(rele $egetale prezint un e%ect a(sor(ant asupra su(stanelor
carcinogene 'i prin stimularea peristaltismului scurteaz contactul su(stanelor carcinogene cu supra%aa mucoasei intestinale.
!u(stanele antio*idante de tipul (eta0carotenului neutralizeaz radicalii o*igenai 'i (locBeaz ast%el unul din principalele mecanisme
ale carcinogenezei.
Gitaminele joac un rol protector prin di%erite mecanisme6 aciune antio*idant ,$itamina A, acidul retinoic, (eta0carotenul-, (locarea
trans%ormrii nitriilor #n nitrosamine ,$itaminele & si 8-, acti$area meta(olismelor deto*i%iante ,$itaminele din grupul M- sau prin %a$orizarea
di%erenierii tisulare normale cu rol antiproli%erati$ direct ,$itamina 2-.
Medica2en!e"e
6
;edicaia citoto*ic antineoplazic ,citostaticele- se asociaz cu un risc crescut de cancer. 2intre citostatice, agenii alNilani
,ciclo%os%amida, cloram(ucil, mel%alan- aciioneaz asupra 2FA #ntr0o manier similar cu cea a carcinogenilor cBimici. &ancerele secundare
sur$in dup o perioad de laten, #n special #n urma tratamentelor citostatice e%ectuate #n perioada copilriei. !0a estimat ca )012% din copiii
tratai pentru cancere $or dez$olta un nou cancer #ntr0un inter$al de 20 ani de la momentul primului diagnostic. @iscul este de 10 ori mai mare
%a de populaia general. 8*punerea la radioterapie 'i la citostatice de tipul agenilor alcBilani se asociaz cu un risc crescut de cancer.
5 inciden crescut a lim%oamelor maligne a %ost o(ser$at la cei cu transplante de organ, pentru care au primit o perioad mai lung
de timp medicaie imunosupresoare ,azatioprina, ciclosporina-. &iclo%os%amida, utilizat ca imunosupresor #n (olile cu patogenie imun cre'te
riscul de lim%oproli%erri maligne ,leucemii, lim%oame-.
A(uzul de analgezice conin"nd %enacetina ,determin necroza papilar renal- se asociaz cu o inciden crescut a cancerelor renale.
Creparatele Bormonale, #n special compu'ii estrogenici sunt implicai #n etiologia cancerelor mamare, endometriale sau $aginale.
8strogenii au %ost utilizai e*tensi$ #n tratamentul simptomelor postmenopauzale 'i pentru pro%ila*ia osteoporozei, e*ist"nd o asociere e$ident
#ntre utilizarea terapiei estrogenice =netamponate> cu progesteron 'i cre'terea riscului de cancer endometrial. @olul terapiei de su(stituie
Bormonal #n etiologia cancerului mamar este contro$ersat, dar studiile au semnalat cre'terea riscului dup o perioad de utilizare de apro*imati$
ani. n ceea ce pri$e'te contracepti$ele orale 'i riscul de cancer mamar, studiile au artat o cre'tere modest a riscului, #n special pentru %emeile
cu un istoric recent de consum de anticoncepionale, pentru cele care au utilizat anticoncepionale #naintea primei sarcini 'i cele cu istoric
%amilial de cancer mamar. Atilizarea dietilstil(estrolului ,28!- #n timpul sarcinii este asociat cu cre'terea riscului de cancer mamar7 28! se
asociaz 'i cu apariia adenocarcinoamelor $aginale la %emeile ale cror mame au %ost tratate cu 28! #n timpul sarcinii #n intenia de a pre$eni
a$ortul. ;edicaia antiestrogenic cu Kamo*i%en ,(locant al receptorilor estrogenici- utilizat #n tratamentul cancerelor mamare se asociaz cu un
risc crescut de cancer endometrial.
Au %ost semnalate cazuri de tumori Bepatice la pacienii cu a%eciuni Bematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi
ana(olizani.
#ac!o%" oc%4aiona" 5i 4od%5ii ind%+!ia"i
+actorul ocupaional este responsa(il de circa 20/% din totalitatea deceselor prin cancer.
8*punerea ocupaional la %i(re de az(est determin o cre'tere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor 'i cancerelor digesti$e.
+umatul de igarete 'i e*punerea la az(est acioneaz sinergic #n producerea cancerelor.
Ieucemiile apar cu %rec$en crescut la muncitorii e*pu'i la (enzen.
Cro%esiile care presupun e*puneri la cr(une, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plm"n, $ezic
urinar 'i tract gastro0intestinal.
&ancerele $ezicii urinare au inciden crescut la muncitorii din industria coloranilor. &ancerizarea se datoreaz unor amine aromatice care
se elimin prin urina 'i determin modi%icri ale #ntregii mucoase $ezicale.
Cra%ul de rumegu' este incriminat #n cancerul nazo%aringelui 'i al %oselor nazale la muncitorii din industria lemnului.
Cul(erile metalice de nicBel 'i crom pot determina apariia unor leziuni degenerati$e ale mucoaselor cilor respiratorii care pot e$olua spre
cancere ale %oselor nazale, laringelui sau pulmonare.
8*punerea la er(icide duce la cre'terea incidenei lim%oamelor F4 'i a unor sarcoame de pri moi. 8r(icidele sunt implicate deasemenea #n
cre'terea incidenei cancerelor de colon, plm"n, rino%aringe, prostat, o$ar, Bemopatii maligne ,leucemii, mielom multiplu-.
&.1.&. AGEN:II #I<ICI
Radiaii"e ioni7an!e
8%ectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au %ost descoperite #n urma studiilor asupra persoanelor e*puse ocupaional, #n scop
diagnostic sau terapeutic la radiaii, precum 'i asupra supra$ieuitorilor (om(ardamentelor atomice de la 4irosBima 'i FagasaNi. n primii ani
dup descoperirea radiaiilor O ,1J101J1J- a %ost o(ser$at apariia epitelioamelor maligne ale pielii. n 11// a %ost recunoscut rolul radiaiilor
ionizante #n cre'terea incidenei leucemiilor la radiologi.
@elaia de cauzalitate #ntre radiaii 'i cancer este susinut de6
cancerele de piele sur$in la muncitorii care lucreaz cu radiaii O, acceleratoare7
cancerele (ronBo0pulmonare au inciden crescut la muncitorii din minele de uraniu7
incidena crescut a cancerelor Bepatice la cei la care s0au utilizat #n e*ces e*plorrile radiologice, su(stane de contrast de tip =Korotrast>
ce conin tBoriu care este un emitor de particule al%a7
incidena relati$ crescut a leucemiilor la pacienii cu spondilita anNilopoetic radiotratai pentru com(aterea durerii7
cancerul tiroidian raportat la copiii iradiai pentru Bipertro%ie timic7
incidena crescut a cancerelor mamare la %emeile care au e%ectuat radioterapie pentru mastita postpartum, (oala 4odgNin.
Kipurile de neoplazii care apar la indi$izii e*pu'i la radiaii ionizante depind de doza de iradiere 'i $"rsta #n momentul e*punerii. Ast%el, la
20)0 ani dupa iradierea total a truncBiului se o(ser$ o cre'tere a incidenei cancerelor de s"n, tiroid, stomac, glande sali$are, tract
gastrointestinal 'i a lim%oamelor. Kumorile ju$enile 'i leucemiile asociate cu iradierea prenatal apar #n primii 20) ani dup na'tere. Cerioada de
laten postiradiere #n cazul unei e*puneri postnatale este de 010 ani pentru leucemii 'i de peste 20 ani pentru tumorile solide. &re'terea
incidenei leucemiilor 'i tumorilor solide este mai e$ident dup iradierea prenatal dec"t #n cazul celei postnatale. 2atele sugereaz c riscul
descre'te odat cu cre'terea $"rstei #n momentul iradierii.
Radiaii"e %"!a)io"e!e
@adiaiile ultra$iolete sunt incriminate #n producerea cancerelor cutanate. &ele mai %rec$ente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele
nemelanice ,carcinoamele (azo0celulare 'i spino0celulare- 'i melanomul malign. &ancerele cutanate nemelanice apar predominant #n regiunile
e*puse la lumina solar, iar %rec$ena carcinogenezei cutanate este direct proporional cu doza agentului cauzati$. ;elanomul malign arat o
dependen mai sla( %a de e*punerea total la soare 'i o distri(uie la ni$elul corpului care nu se coreleaz str"ns cu ariile e*puse.
A%eciunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor 2FA determinate de e*punerea la radiaii ultra$iolete se asociaz cu
o %rec$en crescut a cancerelor de piele7 d.e. .eode2a 4i$2en!o+%2 ,transmitere A@, Biper%otosensi(ilitate prin de%ecte genetice #n
repararea 2FA dup e*punere la u.$.-.
+actorii mai puin speci%ici care in%lueneaz suscepti(ilitatea la carcinomatoza cutanat sunt rasa ,rasa al(a cu risc crescut, rasa neagr
cu risc sczut datorit pigmentului cutanat care protejeaz pielea de radiaiile u.$.-, culoarea ocBilor 'i a prului ,pr (lond 'i ocBi al(a'tri
asociate cu risc crescut-.
?
Ta%2a!i+2e"e 5i in-"a2aii"e
2e cele mai multe ori traumatismul are numai un rol re$elator, atrag"nd atenia asupra unei tumori, p"na atunci nesesizate de (olna$. ;ai
importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaia cronic pe care o produc genereaz displazii ce se pot trans%orma #n leziuni
tumorale ,d.e. #n ca$itatea (ucal #n cazul unor proteze de%ectuoase-.
n cazul injuriilor termice, riscul de apariie al trans%ormrii maligne la ni$elul zonei cicatriciale depinde de supra%aa a%ectat 'i
pro%unzimea arsurii. ;ajoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.
Co4ii +!=ini
<ritaia cronic produs de di$erse su(stane sau corpi strini poate declan'a dez$oltarea unui proces tumoral.
<nBalarea %i(relor de az(est sau de sticl %a$orizeaz apariia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau intestinale. +aptul c procesul de
carcinogenez este in%luenat de lungimea 'i diametrul %i(relor pledeaz pentru natura mecanic, iritati$ 'i nu pentru un su(strat cBimic.
!arcoamele se pot %orma #n jurul implanturilor %olosite #n cBirurgia plastic, cardio$ascular, stomatologie, ortopedie.
&.1.'. AGEN:II >IOLOGICI
2intre agenii (iologici incriminai #n carcinogeneza %ac parte6
1). Paa7ii:
0 !cBisostoma Baemato(ium este singurul parazit corelat #n mod cert cu apariia cancerului $ezicii urinare
0localizarea parazitului #n $ezica urinar determin apariia unor leziuni iritati$e locale, urmate de reacii %i(roase de corp strin cu metaplazii
epiteliale 'i %ormare de polipi, iar #n %inal cu trans%ormarea lor malign
&). Vi%+%i:
Girusurile umane cu proprieti oncogenice %ormeaz un grup Beterogen, cu caracteristici comune6
a-. prezena #n structura lor a unui acid nucleic ,2FA sau @FA-7
(-. producerea unor in%ecii permanente, cBiar dac sunt #n %orm latent clinic7
c-. capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea #n genomul acestora.
Girusurile oncogenice se clasi%ic #n dou mari categorii6
I. Vi%+%i DNA +a% oncodna)i%+%i?
II. Vi%+%i RNA +a% e!o)i%+%i onco$ene.
#a2i"ie )i%+ Ti4 T%2oa Co-ac!oi
Vi%+%i
DNA
4epadna$irusuri 4epatitic M
,4MG-
4epatocarcinom A%lato*ina, alcoolul
4erpes $irusuri 8(stein0Marr
,8MG-
4erpetic tip J
,44G J-
Iim%om MurNitt, carcinom nazo%aringian
Moala 4odgNin, sarcom Paposi, (oala
&astelman ,lim%om ca$itar-
;alarie, imunode%iciene,
nitrosamine, %enotip 4IA
<n%ecia 4<G
Capiloma$irusuri 4CG 16, 1J, )),
)1
4CG , J, 1?
&arcinom anogenital
&arcinom cutanat
+umatul
2ezordini genetice
Vi%+%i
RNA
Girusuri lim%otrope
umane
4KIG0<
4KIG0<<
4KIG0<<<
Ieucemii/lim%oame cu celule K ale adultului
Ieucemia cu celule =proase>
4<G
a). Vi%+%" Eb+!ein1>a @E>V) este asociat cu dez$oltarea a / tipuri de neoplazii6
lim%omul MurNitt7
carcinomul nazo%aringian7
lim%oamele cu celule M la pacienii cu imunode%iciene congenitale sau do("ndite ,in%ecie 4<G, transplant-7
unele cazuri de lim%oame 4odgNin.
n #ntreaga lume peste 10% din populaie poate %i in%ectat cu 8MG #naintea $"rstei adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se
apropie de 100%. n rile #n curs de dez$oltare, in%ecia cu 8MG apare la $"rsta copilriei, #n timp ce #n rile dez$oltate, in%ecia cu 8MG apare
la adolesceni sau la adulii tineri. n rile #n curs de dez$oltare, in%ecia cu 8MG apare concomitent sau ulterior malariei, induc"nd proli%erarea
lim%ocitelor M 'i o stare de imunode%icien ce este #n relaie cu trans%ormarea malign 'i progresia tumoral. 8*ist 'i o alterare cromozomial
constant care implic genele imunoglo(ulinelor localizate pe &r.1/ ce sunt translocate la ni$elul &r.J.
b).Vi%+%" /e4a!i!ic > @;>V):
2atele epidemiologice susin legtura #ntre in%ecia cu 4MG 'i carcinomul Bepatocelular. n ariile geogra%ice unde in%ecia cu 4MG
este endemic, incidena Bepatocarcinomului este mult mai mare %a de rile unde in%ecia cu 4MG este mai puin %rec$ent. &arcinomul
Bepatocelular sur$ine o(i'nuit dup decade de la in%ecia cronic cu 4MG care induce leziuni Bepatice urmate de regenerare.
c). Pa4i"o2a1)i%+%i"e %2ane @;PV)6
J
Au rol #n producerea de tumori (enigne 'i maligne localizate #n regiunile anogenitale. n general in%eciile cu 4CG induc o proli%erare a
epiteliilor mucoase 'i cutanate, cu potenial limitat de cre'tere 'i adesea cu regresiune spontan. <n%ecia este %a$orizat de microleziunile
epiteliului sau de anumite particulariti anatomice cum este zona de jonciune scuamo0cilindric de la ni$elul colului uterin, unde se cantoneaz
#n apro*imati$ 10% din cazuri. Cersistena genomului $iral cre'te rata de proli%erare 'i prelunge'te durata de $ia a Neratinocitelor 'i duce la
apariia de Biperplazii 'i displazii.
d). Re!o)i%+%i"e:
!ingurele retro$irusuri cunoscute, cu aciune cert carcinogen la om sunt6
;TLV I care induce apariia leucemiilor acute/lim%oamelor cu celule K ale adultului. Girusul se trasmite pe linie $ertical 'i orizontal prin
alptare, trans%uzii de s"nge 'i contact se*ual. Ieucemia acut cu celule K sur$ine dup o perioad de laten de 100/0 ani de la in%ecia
primar. Fumai 20)0% din indi$izii in%ectai $or dez$olta o leucemie acut7
;TLV II in%ecteaz la om lim%ocitele K si M 'i este implicat #n etiologia leucemiilor cu celule proase7
;TLV III @;IV) are tropism pentru lim%ocitele KB. Cacienii cu A<2! au risc crescut pentru sarcom Paposi 'i I;F4. Aceste neoplazii
sur$in #n principal ca urmare a e%ectelor imunosupresi$e ale (olii 'i nu ca urmare a aciunii directe a $irusului, dar au %ost o(ser$ate 'i
e%ecte directe de trans%ormare celular.
'). >ac!eii6
2intre in%eciile (acteriene tre(uie amintit asocierea #ntre ;e"icobac!e 4A"oi 'i cancerul gastric.
&.&. #ACTORII ENDOGENI
&.&.1. #ACTORII ENDOCRINI
!tudiile epidemiologice au artat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine, din aceast categorie %c"nd parte6
o cancerele mamare, de endometru 'i o$ar la se*ul %eminin7
o de prostat 'i testicul la se*ul masculin7
o cancerele tiroidiene 'i osoase pentru am(ele se*e.
2e(utul precoce al menarBei ,Q12 ani- 'i instalarea tardi$ a menopauzei ,R ani- sunt %actori de risc pentru cancerul mamar, iar
studiile au sugerat un e*ces de estrogeni 'i prolactina 'i un de%icit progesteronic. G"rsta la prima sarcin la termen 'i durata alptrii sunt %actori
care inter$in protector prin diminuarea ni$elului estrogenilor 'i prolactinei. 8%ectul protector al sarcinilor precoce 'i al alptrii se e*plic 'i prin
maturarea ma*im a celulelor glandei mamare care de$ine ast%el mai puin suscepti(il la stimulrile estrogenice.
&ancerul de endometru este %rec$ent la nulipare 'i #n prezena triadei clasice a o(ezitii, dia(etului 'i Bipertensiunii, recunosc"nd ca
%actor principal etiologic stimularea e*cesi$ 'i #ndelungat de ctre estrogeni.
8*cesul estrogenic matern este incriminat ca %actor de risc #n apariia cancerelor testiculare6 (ieii nscui de mame e*puse la
estrogeni la #nceputul sarcinii ,tratamente sau #n mod natural disgra$idia primelor luni care este determinat de un e*ces de estrogeni li(eri-
prezint un risc de 20 ori mai mare de a dez$olt o tumor testicular comparati$ cu ceilali copii.
&ancerul de prostat este deasemenea condiionat endocrin, rolul carcinogen re$enind testosteronului. Ia pacienii cu ciroz Bepatic,
la care e*ist un e*ces estrogenic ce compenseaz ni$elul de testosteron, cancerul de prostat este practic ine*istent.
Kumorile osoase, caracterizate prin apariia lor #n perioada pu(ertii sugereaz inter$enia Bormonului somatotrop.
&ancerele tiroidiene apar %rec$ent ca urmare a unui Bipotiroidism de lung durat care determin o secreie prelungit de K!4.
&.&.&. #ACTORII IMUNOLOGICI
2e%icienele imunologice congenitale/do("ndite %a$orizeaz apariia cancerului. Agamaglo(ulinemia, sd. 3isNott0AldricB, ata*ia0
telangiectazia 'i sd. &BediaN04igasBi se asociaz cu un risc crescut de lim%oame maligne. <n%ecia 4<G se asociaz cu sarcomul Paposi,
lim%oame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariie al neoplaziilor.
&.&.'. PREDISPO<I:IA GENETIC
&ancerele ereditare reprezint un procent mic de 102% din totalitatea cancerelor. Anumite tumori prezint o penetra(ilitate %amilial #nalt.
Apro*imati$ /0% din retino(lastoame ,tumori oculare ale copilului- 'i 200/0% din tumorile 3ilms ,tumori renale em(rionare- 'i
neuro(lastoame prezint o transmitere A2. An alt e*emplu de (oal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas
%amilial ,CA+- cu o rat de penetran de J0% #ntre mem(rii %amiliei. &ancerele de colon pot sur$eni la aproape toi pacienii cu CA+ netratai.
Ace'ti pacieni prezint o predispoziie crescut 'i pentru dez$oltarea altor tipuri de cancere, ca d.e. osteosarcoame.
@etino(lastomul a %ost unul dintre cele mai (ine studiate cancere ereditare. Centru acest tip de cancer a %ost identi%icat o deleie constant
pe (raul lung al cromozomului 1), care determin pierderea unei alele normale a genei @M1 #n celule care posed deja o mutaie a celeilalte
alele a genei @M1. Sena @M este o gen supresoare tumoral, proteina codi%icat de aceasta inter$enind #n controlul normal al ciclului celular.
A(sena acestei gene contri(uie la %enomenul de trans%ormare malign. Cro(a(ilitatea ca un indi$id purttor al genei mutante @M s dez$olte o
tumor este de 1%.
!uscepti(ilitatea ereditar pentru cancer se mani%est prin6
apariia neoplaziei la $"rste tinere7
tumori primare multiple 'i (ilaterale7
istoric %amilial de cancer6 dou sau mai multe rude de gradul < diagnosticate cu cancer la o $"rst t"nr ,Q0 ani-7
anomalii asociate, %enotipice 'i de dez$oltare.
8*istena a%eciunilor genetice predispozante tre(uie presupus #n cazul6
tipurilor rare tumorale ,d.e.retino(lastom-, deoarece un procent semni%icati$ din aceste tumori se datoreaz %actorilor genetici7
cancerelor speci%ice unuia din se*e 'i care apar la celalalt se* ,d.e. cancerul mamar la (r(ai-.
;ajoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorit prezenei unui 2aBe -eno!i4ic caracteristic ,d.e. polipii multipli intestinali
sunt caracteristici pentru polipoza %amilial ereditar-. <storicul %amilial poziti$ poate s %ie primul indiciu pentru un sindrom ereditar, dar #n
1
%oarte multe cazuri lipse'te %ie din cauz c pacientul prezint o mutaie nou, %ie gena nu s0a e*primat la prini ,penetran incomplet-.
8%ectele %enotipice multiple produse de o singur gene mutant poart denumirea de 4"eio!o4i+2. +rec$ent, purttorii aceluia'i de%ect genetic
prezint mani%estri di%erite, %enomen denumit e.4e+i)i!a!e )aiabi"=.
2ez$oltarea cancerului este un proces multistadial 'i ca urmare e*ist posi(ilitatea ca celulele indi$izilor cu predispoziie genetic s nu
su%ere su%iciente mutaii somatice pentru a de$eni neoplazice. n acest caz purttorul de%ectului genetic poate s nu dez$olte (oala 'i este
denumit =purttor non0penetrant>. Keoretic, toate sindroamele predispozante prezint penetran dependent de $"rsta, deoarece posi(ilitatea
acumulrii de mutaii somatice su%iciente pt. apariia cancerului cre'te odat cu $"rsta. !e pp. c purtatorii non0penetrani dez$olt neoplazia
dac triesc su%icient de mult.
)lasi/icarea sindroamelor de predispozi2ie genetic8 pentru cancer n /unc2ie de intensitatea agreg8rii /amiliale-
!d.ereditare de cancer
Colipoza adenomatoas %amilial.
Feoplazia endocrin multipla tip < si <<.
!d. $on 4ippel0Iindau.
!d. carcinoamelor cu celule ne$oide (azale.
@etino(lastom.
Feuro%i(romatoza tip < si <<.
Agregare %amilial
&ancer de s"n.
&ancer o$arian.
&ancer colorectal %r polipoz colonic asociat ,sd.ITncB-.
Credispoziie genetic %r agregare %amilial e$ident
Colimor%ism meta(olic care determin un rspuns di%erit la
carcinogeni endogeni 'i e*ogeni.
10
C&
1. CARCINOGENE<A
Crincipalele caracteristici ale %enotipului malign sunt6
o proli%erarea7
o comportamentul migrator anormal, respecti$ in$azia local 'i metastazarea7
o di$ersitatea genetic sau Beterogenitatea.
&arcinogeneza este procesul stadial de acBiziionare de ctre celula a unor proprieti care permit %enotipul malign. 2ez$oltarea
%enotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple #ntre %actori e*ogeni ,cBimici, %izici, $irali- 'i endogeni ,genetici, Bormonali,
imunologici 'i meta(olici-.
&arcinogenul poate %i de%init ca agentul a crui administrare determin la animalele de e*perien o inciden semni%icati$ crescut
statistic a neoplaziilor, %a de animalele care nu sunt e*puse la acest agent.
1.1. TEORIILE CARCINOGENE<EI
1.1.1. TEORII CLASICE
Teoia 2%!aiei $enice
Keoria mutaiei genice atri(uie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care regleaz cre'terea 'i di%erenierea celular.
;odi%icrile genetice pot %i ereditare sau pot s apar #n cursul $ieii su( aciunea %actorilor carcinogeni e*ogeni sau endogeni. Argumentele #n
%a$oarea acestei teorii sunt6
asocierea %rec$ent a neoplaziilor cu anumite de%ecte genetice congenitale, d.e. sd. 2oUn ,trisomia 21-, sd.Pline%elter ,OOV- cu leucemii7
sd. caracterizate prin insta(ilitate cromozomial de tip +anconi sau Mloom asociate cu Bemopatii maligne7
prezena cancerelor ereditare6 la mem(rii %amiliilor a%ectate tumorile tind s apar mai precoce %a de restul populaiei 'i adesea sur$in
(ilateral7 aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au %ost interpretate ca %iind rezultatul unui proces mutaional care se des%'oara #n
dou etape %iecare tumor este rezultatul a dou mutaii, una mo'tenit 'i a doua do("ndit #n cursul $ieii7
prezena anomaliilor cromozomiale constante #n celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori, cu intensitate 'i %rec$en proporional
cu stadiul e$oluti$ al (olii7
corelaia dintre mutagenitate 'i carcinogenitate6 cu c"t un agent este mai mutagen, cu at"t este mai mare pro(a(ilitatea s %ie 'i carcinogen
,d.e. radiaiile ionizante, agenii alcBilani-.
;odi%icrile mutaionale se re%lect #n anomalii cantitati$e sau calitati$e ale cariotipului care caracterizeaz marea majoritate a celulelor
tumorale. Anomaliile cantitati$e, respecti$ $ariaiile #n numrul de cromozomi sunt %rec$ente dar %r speci%icitate 'i %oarte multe tumori sunt
Bipodiploide, Biperdiploide sau tetraploide, malignitatea %iind e*presia direct a aneuploidiei tumorale.
;odi%icrile citogenetice au de$enit o metod o(ligatorie de in$estigaie pentru multe tipuri de tumori, deoarece permit di%erenierea unor
su(grupe prognostice 'i terapeutice #n cadrul tumorilor cu aspect Bistologic identic.
Teoia di-eenieii abean!e @e4i$ene!ic=)
&onsider originea cancerului ca %iind secundar unor tul(urri %uncionale ale mecanismelor de reglare genetic, %r modi%icri de
structura, de unde 'i denumirea de teorie epigenetic. Crimul e$eniment #n carcinogeneza este o modi%icare care intereseaz parial sau #n
totalitate e*presia unei gene. Aceast prim modi%icare declan'eaz alte alterri ale e*presiei genice, %enotipul malign %iind rezultatul
numeroaselor leziuni produse prin mecanisme di%erite. n cursul progresiei tumorale, modi%icrile iniiale se accentueaz 'i se agra$eaz prin
acti$ri, mutaii sau pierderi ale di%eritelor gene care inter$in #n controlul proli%errii sau di%erenierii celulare.
8*perimentele e%ectuate pe animale au demonstrat ca genele responsa(ile de di%ereniere sau reglare celular normal sunt intacte, cel puin
#n unele celule tumorale. ;ulte e*perimene cu celule tumorale de di$erse origini, introduse #n mediu %etal au demonstrat posi(ilitatea relurii
procesului de di%ereniere de ctre celulele tumorale, cu pierderea %enotipului malign, ca rezultat al unui contact celul0celul sau prin
intermediul unor mediatori e*isteni #n mediul e*tracelular. 8*istena numeroaselor o(ser$aii de di%erenieri spontane ale unor tumori spre
%orme (enigne, cum este e$oluia neuro(lastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare em(rionare spre teratom, sunt alte argumente
#n %a$oarea teoriei epigenetice.
Teoia )ia"=
Atri(uie declan'area carcinogenezei unor $irusuri oncogene, care dup integrarea #n genomul gazd determin %ie e*presia genelor proprii,
%ie acti$area anormal a protooncogenelor celulare.
Teoia +e"eciei c"ona"e
&ancerizarea este considerat ca rezultat al seleciei unei populaii celulare autonome 'i cu malignitate crescut care cu timpul de$ine
preponderent.
1.1.&. TEORIA MULTISTADIAL ACTUAL A CARCINOGENE<EI
&oncepia actual consider carcinogeneza ca un proces multistadial care #ncepe odat cu inter$enia unui anumit agent carcinogen 'i
cuprinde totalitatea trans%ormrilor de la apariia primelor celule neoplazice p"n la moartea gazdei. Crocesul trans%ormrii maligne parcurge mai
multe etape, ce pot %i demonstrate prin istoria natural a unor neoplazii ,d.e. col uterin-, unde se pot e$idenia stadiile premaligne su( %orma unor
leziuni Bistologice speci%ice, %iecare dominat de %actori multipli, unii genetici 'i alii epigenetici. +rec$ent e*ist o perioad de laten de peste
20 ani, #ntre momentul iniierii 'i apariia tumorii detecta(ile. Croli%erarea celular se poate declan'a #n aceast perioad, dar poate %i limitat de
aprarea organismului sau de a(sena suportului $ascular nutriti$ ,carcinomul in situ-.
&arcinogeneza poate %i di$izat conceptual #n / etape6 iniiere, promoie, con$ersie malign 'i progresie.
11
INI:IEREA
<niierea este procesul rapid ire$ersi(il prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule, rezult"nd o celul cu potenial
e$oluti$ spre o clon malign. 2ata %iind a(undent agenilor iniiatori din mediul e*tern ,alimentari, cBimici, %izici- sau intern ,Bormoni,
particulariti meta(olice-, apariia uneia sau mai multor celule iniiate de$ine o posi(ilitate e$ident #n toate esuturile cu rat crescut de
proli%erare, %iind necesar cel puin o mitoz pentru =%i*area> unei leziuni. Centru ca mutaiile s se acumuleze este necesar apariia lor #n
celule cu potenial proli%erati$.
<niierea sau modi%icarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genoto*ice6
I. Aci%nea diec!= a )i%+%i"o3 adiaii"o +a% +%b+!ane"o c/i2ice:
1. Vi%+%i"e
Aciunea virusurilor DNA se des%'oar #n ) etape6
a-. integrarea sta(il a 2FA $iral #n genomul celulei gazd, care este trans%ormat, iar celula do("nde'te proprieti noi, cum sunt independent
relati$ %a de %actorii de cre'tere, motilitate crescut, modi%icri antigenice ale mem(ranelor celulare7
(-. =imortalizarea celular> celulele se pot di$ide practic nelimitat7
c-. apariia %enotipului malign.
Retrovirusurile sunt caracterizate de acti$area re$erstranscriptazei, enzim implicat #n transcrierea genomului monocatenar $iral @FA
#ntr0o copie 2FA, denumit 4o)i%+, care apoi se integreaz #n genomul celulei gazd 'i se replic odat cu acesta. @etro$irusurile se clasi%ic
#n 2 categorii #n %uncie de inter$alul de timp de la in%ecie p"n la apariia tumorii6
o e!o)i%+%i ac%! !an+-o2an!e: determin apariia rapid a tumorii, la c"te$a zile de la in%ecie7 in $itro, determin trans%ormarea
neoplazic a celulelor in%ectate cu apariia %enotipului malign7
o e!o)i%+%i +"ab onco$enice: trans%ormarea neoplazic este rar 'i apare dup o perioad lung de timp ,luni-7 in $itro, nu
determin trans%ormarea neoplazic a celulelor in%ectate.
@etro$irusurile induc carcinogeneza prin ) mecanisme6
o !an+d%cia e!o)ia"= a 2a!eia"%"%i $ene!ic a" $a7dei const #n captura protooncogenelor gazdei #n genomul $iral, prin
recom(inarea $irusului cu 2FA0ul gazdei. Crocesul determin apariia oncogenelor retro$irale ,$0onc- care sunt $ersiuni alterate ale
protooncogenelor gazdei. 5ncogenele $irale sunt responsa(ile de trans%ormarea neoplazic a celulelor 'i %ormarea rapid a tumorii,
aciuni caracteristice $irusurilor acut trans%ormante7
o 2%!a$ene7a in+eiona"= const #n integrarea pro$irusului 2FA #n genomul gazd #n apropierea unei protooncogene celulare, care
este ast%el acti$at ,c0onc-. Acest mecanism este caracteristic retro$irusurilor sla( oncogenice. Cerioada lung de laten #ntre in%ecie
'i apariia tumorii este e*plicat de pro(a(ilitatea sczut a inserrii pro$irusului #n apropierea unei protooncogene celulare7
o ac!i)aea "a di+!an= a protooncogenelor celulare de ctre proteinele $irale ,d.e. 4KIG <-.
&. Radiaii"e ioni7an!e 5i %"!a)io"e!e:
0produc leziuni speci%ice ale 2FA care atunci c"nd nu sunt letale pot iniia procesul de carcinogenez
0aceste leziuni constau #n rupturi 'i translocaii cromozomiale, mutaii puncti%orme sau erori de reparare
'. S%b+!ane"e c/i2ice:
0pentru a %i cancerigene este necesar acti$area #n preala(il a su(stanelor cBimice
0acti$area se produce #n mod normal #n cursul meta(olizrii, c"nd rezult reactani electrono%ili care se com(in cu macromoleculele nucleo%ile
,glutation, apa- pentru deto*i%iere 'i eliminare, dar 'i cu 2FA celular prin %ormarea unor legturi co$alente
0modi%icrile pot de$eni ire$ersi(ile c"nd mecanismele genetice normale de reparare ale 2FA ,e*cizia leziunilor 2FA #naintea replicrii,
recom(inarea materialului lezat, reparrile postreplicare- nu0'i #ndeplinesc %uncia
0orice specie reacti$, indi%erent de modul de apariie, inclusi$ radicalii acti$i de o*igen produ'i de macro%age #n cursul proceselor in%lamatorii,
poate interaciona cu 2FA 'i genera leziuni $ariate cum sunt intercalrile, rupturile du(le sau simple ale Beli*ului, situsuri apurinice 'i
apirimidinice, cu e*presie corespunztoare la ni$elul materialului genetic6 a(eraii cromozomiale, mutaii puncti%orme, sinteze neprogramate de
2FA
II. O4eaea de-ec!%oa+= a 4o"i2ea7ei DNA 0n !i24%" +in!e7ei:
0duce la transcrierea eronat a 2FA originar
III. Ano2a"ii DNA a4=%!e 0n c%+%" +in!e7ei 4o+!e4"ica!i)e:
0datorit unor erori #n acti$itatea polimerazelor reparatorii ale 2FA
0de%icienele #n acti$itatea acestor polimeraze pot ampli%ica #n continuare anomaliile 2FA, constituind unul din mecanismele prin care celulele
tumorale progreseaz spre %orme mai puin di%ereniate #n cursul cre'terii 'i dez$oltrii lor
;utagenitatea 'i potenialul carcinogen al unui tip particular de modi%icare 2FA sunt in%luenate de potentialul letal ,suprimarea
sintezei 2FA- al anomaliei 2FA. &u c"t o leziune este mai citoto*ic cu at"t este mai puin mutagen 'i ca urmare mutagenitatea este in$ers
proporional cu citoto*icitatea, iar citoto*icitatea este modulat de procesul de reparare 2FA. Iezarea 2FA poate rm"ne %r e%ect, poate %i
reparat sau poate s conduc la moartea celulei. 2atorit %aptului ca multe din poriunile genomului sunt inacti$e, multe leziuni nu de$in
mani%este, deci sunt %r consecin asupra cancerogenezei. @epararea 2FA este un proces %oarte e%icient care de multe ori poate re%ace structura
lezat, #n special inaintea replicrii. 2ac celula este #ns %orat s se di$id #nainte ca repararea ei s %ie complet, erorile sunt %rec$ente 'i
riscul mutaiilor ridicat. &"nd capacitatea de reparare este depa'it celula moare.
@ezultatul %inal al acestor procese este apariia unei celule cu material genetic alterat, numit celul =iniiat>, care poate sau nu de$eni
mani%est su( %orma unei tumori, #n %uncie de condiiile ulterioare de cre'tere.
PROMO:IA
Cromoia cuprinde totalitatea condiiilor care %a$orizeaz sau %oreaz proli%erarea celulei iniiate. 8ste procesul prin care celula iniiat
do("nde'te capacitatea de di$iziune selecti$ 'i de e*pansiune clonal prin dereglarea cre'terii 'i di%erenierii. &u alte cu$inte promoia este
12
procesul #n care este stimulat %ormarea tumorii #n esuturile care au %ost e*puse #n preala(il la un agent =iniiator>. Crin e*pansiune clonal
,cre'terea sintezei 2FA 'i a replicrii-, celulele iniiate %ormeaz o "e7i%ne 4e2a"i$n=6 tumora (enign ,adenom-, %ocare
Biperplazice/displazice. Cromoia implic o serie de modi%icri celulare 'i tisulare care au loc #n timpul perioadei de laten 'i care s%"r'esc prin
na'terea unei celule a%!ono2e.
Cromoia prezint dou caracteristici6
o re$ersi(ilitatea e*pansiunii clonale a celulelor iniiate7
o 'i alterarea re$ersi(il a e*presiei genice, prin corectarea %actorilor de risc endogeni/e*ogeni.
n general promotorii tumorali sunt non0mutagenici 'i non0carcinogenici 'i se caracterizeaz prin capacitatea de a reduce perioada de laten
pentru apariia neoplaziilor dup e*punerea celular la agenii iniiatori.
;ecanismele celulare presupuse a aciona #n promoie sunt6
2ecani+2e $ene!ice ,indirect, prin stimularea %ormrii de radicali li(eri de o*igen-6 apariia de leziuni cromozomiale7
2ecani+2e e4i$ene!ice6
o tul(urri ale di%erenierii celulare7
o alterarea proceselor normale de cre'tere7
o de%ecte #n moartea celular programal.
n general, un iniiator sau un promotor, aplicai izolat sau #n ordine in$ers ,promotor urmat de iniiator-, nu induc cancerul. n cazul
#n care aciunea ulterioar a promotorului nu mai este necesar pentru apariia cancerului, agentul respecti$ este considerat carcinogen complet
,d.e. tutunul-.
4ormonii, #n special estrogenii, e*ercit aciuni promotoare 'i nu de iniiere.
CONVERSIA MALIGN
@eprezint trans%ormarea unei celule preneoplazice #ntr0o celul care e*prim %enotipul malign. Crocesul necesit acBiziionarea de noi
modi%icri genetice. 2oza total a agentului promotor este mai puin important dec"t %rec$ena administrrilor, iar dac administrarea
promotorului este discontinuat #nainte de apariia con$ersiei maligne, leziunile premaligne/(enigne pot regresa. &ontri(uia promoiei tumorale
la procesul de carcinogenez este reprezentat de e*pansiunea populaiei de celule iniiate, celule care prezint risc de con$ersie malign.
&on$ersia la malignitate a unei %raciuni celulare este accelerat direct proporional de rata di$iziunii celulare 'i de numrul de celule #n
di$iziune de la ni$elul leziunilor premaligne/(enigne. &on$ersia malign poate %i accelerat de e*punerea celulelor preneoplazice la ageni
genoto*ici 'i este pro(a(il mediat de acti$area proto0oncogenelor 'i inacti$area genelor supresoare tumorale.
PROGRESIA
Crogresia tumoral semni%ic e*presia %enotipului malign 'i tendina celulelor neoplazice de a do("ndi o dat cu trecerea timpului,
progresi$, caracteristici agresi$e. 5 caracteristic important a %enotipului malign o constituie insta(ilitatea genetic cu apariia clonelor maligne
Beterogene 'i cre'terea necontrolat. n cursul acestui proces apar noi modi%icri genetice incluz"nd acti$area proto0oncogenelor 'i inacti$area
%unctional a genelor supresoare tumorale. Aceste caracteristici con%er celulelor tumorale un a$antaj de cre'tere, ca 'i capacitatea de in$azie
local 'i #n %inal de metastazare la distan. Crogresia se des%'oar p"n la moartea gazdei sau eradicarea (olii.
&. GENELE IMPLICATE CN CARCINOGENE<
8*ist trei categorii de gene ale cror mutaii au rol #n carcinogenez6
&.1. ONCOGENELE
5ncogenele reprezint $ersiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. Crotooncogenele sunt
sec$ene 2FA care codi%ic proteine localizate #n di%erite compartimente celulare, ce inter$in #n reglarea des%'urrii ciclului celular 'i #n
procesele de cre'tere 'i di%ereniere celular. !unt acti$e mai ales #n cursul em(riogenezei, iar dup na'tere rm"n acti$e #n esuturile cu
proli%erare intens. Gersiunile mutante au acti$itate e*cesi$, iar aciunea principal este de stimulare a proli%errii celulare. !unt gene
dominante, de aceea mutaia unei singure alele este su%icient pentru modi%icarea %enotipului celulei.
;utaiile care acti$eaz protoncogenele sunt aproape in$aria(il e$enimente somatice, spre deose(ire de cele ale genelor supresoare de
tumori. ;utaiile mo'tenite sunt %oarte pro(a(il letale sau au e%ecte nelegate de cancer6 d.e. mutaiile care determin pierderea %unciei oncogenei
ret pot determina (oala 4irsBprung. 8*ist totu'i ) oncogene care sunt implicate #n producerea unor cancere %amiliale, #n care mutaiile sunt
mo'tenite6
o oncogen ret implicat #n producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple ,;8F- tip <<7
o oncogena met implicat #n producerea cancerului renal papilar ereditar7
o oncogena ),=> implicat #n producerea unor %orme de melanom ereditar.
Acti$area protooncogenelor se produce prin urmtoarele mecanisme6
1). M%!aii"e $enice:
0#n general, mutaiile acti$eaz proto0oncogenele prin alterri structurale ale proteinelor codi%icate
0modi%icrile intereseaz de o(icei zone critice reglatorii duc"nd la acti$area continu 'i necontrolat a proteinei mutante
0tipurile de mutaii sunt $ariate 'i includ6 su(stituia (azelor, deleii 'i inserii
0#n carcinogeneza uman cele mai %rec$ente mutaii sunt mutaiile puncti%orme ,su(stituia (azelor-6
o sunt modi%icri ale unei singure perecBi de (aze azotate din sec$ena nucleotidic a unei gene 'i au ca rezultat sinteza unei proteine cu
acti$itate (iologic modi%icat7
o apar %rec$ent #n %amilia ras a proto0oncogenelor7
o 1020% din tumorile umane conin o mutaie ras.
&). ReaanD=i"e co2o7o2ia"e:
1)
0apar %rec$ent #n malignitile Bematologice 'i #n unele tumori solide 'i constau #n special #n translocaii 'i mai rar #n in$ersii cromozomiale
0rearanjrile cromozomiale pot conduce la acti$area protooncogenelor prin dou mecanisme6
-%7i%ni"e $enice %ormarea unor gene Bi(ride ,Bimerice- prin %uziunea unor sec$ene de pe cromozomi di%erii7 ju*tapoziia segmentelor
celor dou gene di%erite duce la apariia unei gene de %uziune care codi%ic o protein cu acti$itate trans%ormant7 #n general am(ele gene
implicate #n %uziune contri(uie la potenialul trans%ormant7 e*emplul tipic este cel al t,1722- generatoare a &r.CBiladelpBia din IS&, #n care
gena c0abl situat pe &r.1 %uzioneaz cu gena bcr situat pe &r.227 gena de %uziune bcr?abl creat pe &r.22, codi%ic o protein cu greutate
molecular de 210 N2, acti$itate tirozin0Ninazic crescut 'i localizare celulara anormal.
ac!i)aea !an+ci4iona"= a 4o!o1onco$enei deplasarea #n totalitate, %r alterri structurale a unei protoncogene #ntr0o alt regiune a
genomului ,#n general l"ng gene de imunoglo(uline sau de K&@- unde $a sta(ili relaii %uncionale cu intensi%icatori sau promotori ai unei
gene transcripional acti$e7 protooncogena $a de$eni la r"ndul ei acti$, determin"nd sinteza unei cantiti e*cesi$e de proteine.
0d.e. #n lim%oproli%errile maligne cu celule M ,leucemie lim%o(lastic, lim%om MurNitt-, gena c0m*c de pe &r.J este ju*tapus genelor care
codi%ic <g. de pe &r.1/, 2 'i 22 ca urmare a t,J71/-, t,27J- 'i respecti$ t,J722-7 gena m*c, care #n mod normal este represat #n celulele M care 'i0
au %inalizat di%erenierea ajunge su( controlul intensi%ictorilor genelor pentru <g.7 ace'tia $or acti$a gena m*c care la r"ndul ei $a stimula
e*presia altor gene implicate #n proli%erarea celular
'). A24"i-icaea $enic=6
0determin producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr0o duplicaie iniial urmat de %enomene succesi$e de crossing0o$er inegal
0consecinele ampli%icrii genice sunt supraproducia proteinei pe care o codi%ic gena ampli%icat 'i implicit cre'tere a numrului de molecule
int pentru mutaiile cu rol oncogen
0e*presia citogenetic a ampli%icrii genice o constituie apariia cromozomilor minusculi ,2;s double'minute chromosome- sau a regiunilor
cromozomiale colorate omogen ,4@s homogenous staining regions-, care sunt regiuni mari de 2FA genomic ampli%icat ce conin sute de
copii ale acelea'i gene
0studiile au artat c ) %amilii de proto0oncogene sunt ampli%icate #ntr0un numr mare de cancere umane6 m*c+ erb'@ 'i ras
n %uncie de caracteristicile %uncionale 'i (iocBimice ale proteinelor codi%icate de $ariantele lor normale ,proto0oncogenele-, oncogenele se
clasi%ic #n grupe6
1. Oncogene care codific factori de cretere6
0%actorii de cre'tere sunt polipeptide care %uncioneaz c 'i semnale e*tracelulare pentru a stimula celulele int, contri(uind la malignizare prin
acti$area permanent 'i e*agerat a receptorilor mem(ranari implicai #n proli%erarea sau di%erenierea celular
0d.e. C2S+ ,platelet'deri"ed groAth /actor- este eli(erat de trom(ocite #n timpul procesului de coagulare 'i stimuleaz proli%erarea %i(ro(la'tilor
necesari pentru repararea leziunilor
0alte e*emple6 8S+ ,epidermal groAth /actor-, FS+ ,ner"e'groAth /actor-, +S+ 4/ibroblast groAth /actor-
&. Oncogene care codific receptori pentru factorii de cretere6
0receptorii %actorilor de cre'tere sunt molecule care transmit in%ormaia unidirecional prin mem(rana celular 'i au rol important #n reglarea
di$iziunii celulare normale
0receptorii %actorilor de cre'tere, denumii colecti$ receptori cu acti$itate tirozin0Ninazic ,proteine mem(ranare integrale-, prezint o structur
proteic particular alcatuit din ) domenii principale6
o domeniul e*tracelular de legare7
o domeniul transmem(ranar7
o domeniul intracelular catalitic cu acti$itate tirozin0Ninazic.
0cuplarea unui %actor de cre'tere cu domeniul e*tracelular de legare al receptorului speci%ic rezult #n acti$area domeniului catalitic intracelular,
urmat de recrutarea 'i %os%orilarea unor proteine citoplasmatice speci%ice de ctre receptorul acti$at ceea ce declan'eaza o serie de e$enimente
(iocBimice care se %inalizeaz cu di$iziunea celular
0din aceast su(grup %ac parte proteinele genelor erb@ ,receptorii pentru %actorul de cre'tere epidermal 0 8S+-, %actorul de stimulare a coloniilor
1 ,&!+01-, precum 'i receptorii pentru C2S+ 'i %actorul de cre'tere insulinic
0mutaia sau e*presia anormal a receptorilor %actorilor de cre'tere poate duce la trans%ormarea malign6 d.e. deleia domeniului e*tracelular de
legare a erb@ rezult #n acti$area constituti$ a receptorului #n a(sena cuplrii cu ligandul speci%ic
'. Oncogene care codific transductori de semnal6
0semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii %actorilor de cre'tere la nucleu printr0un sistem comple* denumit cascad de transducie a
semnalului
0transmiterea in%ormaiei este asociat cu %os%orilarea proteinelor 'i implic proteine SKC 'i mesageri secunzi cum este sistemul adenilat0ciclazei
0multe din proto0oncogene sunt mem(re ale cascadei trasduciei semnalului 'i constau #n principal #n dou mari grupe6
o protein0Ninaze non0receptor care se clasi%ic #n6
tirozin0Ninaze citoplasmatice6 d.e. abl7
serin/treonin0Ninaze citoplasmatice6 d.e. mos.
o proteine SKC ,guanozin0tri%os%at-6 d.e. ras.
0mutaiile care a%ecteaz transductorii de semnal determin dereglarea acti$itii cu proli%erare celular necontrolat
(. Proto-oncogene care codific factori de transcripie6
0%actorii de transcripie sunt proteine nucleare care regleaz e*presia genelor int
0reglarea transcripional este mediat de cuplarea proteinei la sec$ene speci%ice 2FA
0mecanismul de aciune al %actorilor de transcripie include 'i legarea de alte proteine, cu %ormarea de comple*e Beterodimerice cu parteneri
speci%ici
0%actorii de transcripie sunt legai 'i de cascada de transducie a semnalului, con$ertind semnalele e*tracelulare modularea e*presiei genice
0proto0oncogenele care %uncioneaz ca 'i %actori de transcripie sunt acti$ate %rec$ent prin translocaii cromozomiale ,neoplazii Bematologice 'i
tumori solide-6 d.e. c'm*c
1/
,. Proto-oncogene care codific reglatori de moarte celular programat6
0esuturile normale se caracterizeaz printr0un ecBili(ru #ntre proli%erarea celular 'i moartea celular
0moartea celular programat, este o component important a em(riogenezei normale 'i a cre'terii normale
0un tip distinct de moarte celular programat, denumit apoptoza a %ost descris pentru esuturile mature, iar acest proces se caracterizeaz prin
contracia de $olum a celulei, condensarea nucleului, scindarea #n %ragmente a 2FA genomic de ctre endonucleaze
0apoptoza poate %i indus #n celulele mature prin stimuli e*terni6 steroizii, e*punerea la radiaii
0studiile celulelor tumorale au artat ca inBi(iia apoptozei 'i proli%erarea celular necontrolat contri(uie la apariia neoplaziei 'i la rezistena la
terapia anti0neoplazic
0singura proto0oncogen care este implicat #n reglarea apoptozei este bcl'6, iar studiile au artat c acti$area bcl'6 inBi( apoptoza ,gena anti0
apoptotic-
0mecanismul de aciune al proteinei bcl'6 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indic o aciune antio*idant cu inBi(area pero*idrii lipidelor
mem(ranelor celulare
0%uncia normal a bcl'6 necesit interaciunea cu alte proteine, ca d.e. ba$, care se presupune c este deasemnea implicat #n reglarea morii
celulare programate
&.&. GENELE SUPRESOARE TUMORALE
Senele supresoare tumorale ,S!K- inBi( proli%erarea celular, controleaz progresia #n ciclul celular, procesele de di%ereniere 'i apoptoza.
S!K controleaz progresia #n ciclul celular prin (locarea celulelor cu leziuni 2FA a.#. procesele de reparare s ai( loc #nainte ca alterrile
2FA s %ie replicate 'i trans%erate ctre celulele %iice. n situaiile #n care repararea 2FA nu este e%icient este acti$at apoptoza, #mpiedic"nd
perpetuarea leziunilor 2FA la generaiile urmtoare.
Gersiunile mutante din celulele maligne #'i pierd acti$itatea. +iind gene recesi$e este necesar mutaia am(elor alele pentru modi%icarea
%enotipului celular. Fatura recesi$ a mutaiilor S!K permite c statusul Beterozigot s %ie mo'tenit pe linie germinal deoarece o singur alel
de%ect nu inter%er cu dez$oltarea %etusului. &"nd este mo'tenit o alel mutant a S!K, %iecare celul poart acest de%ect 'i indi$idul a%ectat
prezint un risc crescut pentru cancer ,predispoziie ereditar- %a de un indi$id normal. 2ac apare o mutaie 'i #n cea de a doua alel a S!K,
aceasta are loc #ntr0o singur celul somatic 'i celula se trans%orm malign. Cierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale
realizeaz a'a numit pierdere a Beterozigozitii ,I54-. Ia indi$idul normal sunt necesare doua mutaii separate #ntr0o singur celul pentru
inacti$area am(elor alele ale S!K 'i apariia unei celule neoplazice.
&.&.1. GENA 4,'
;utaiile S!K care codi%ic protein p) sunt cele mai %rec$ente mutaii #nt"lnite #n cancerele umane, %iind prezente #n peste 0% din
acestea. ;ajoritatea acestor mutaii sunt sporadice, apar"nd la ni$elul celulelor somatice. Kransmiterea germinal a genei p) mutante apare #n
sd. Ii0+raumeni, #n care mem(rii %amiliilor a%ectate dez$olt cancere cu o %rec$en crescut.
Sena p) este localizat pe (raul scurt al &r.1?. +uncia principal a p) este monitorizarea anomaliilor 2FA #n cursul ciclului
celular. Anomaliile 2FA sunt corectate de sistemele de reparare 2FA care sunt prezente #n toate celulele. @olul p) este de a sesiza alterrile
2FA 'i de a (loca celula #n %aza S1 a ciclului celular, ast%el #nc"t procesele de reparare s ai( loc #nainte ca alterrile 2FA s %ie replicate 'i
transmise celulelor %iice. n situaia #n care repararea 2FA nu este e%icient este acti$at apoptoza.
&elulele cu mutaii ale p) nu pot (loca ciclul celular ca rspuns la alterrile 2FA. Aceste celule continu s e$olueze de0a lungul ciclului
celular, replic"nd alterrile 2FA 'i trans%er"ndu0le celulelor %iic. n ceea ce pri$e'te tratamentul, unele celule cu mutaii ale p) sunt mai puin
sensi(ile la radio0 'i cBimioterapie.
&.'. GENELE MUTATOR
0sunt responsa(ile de meninerea integritii genomului 'i a %idelitii trans%erului in%ormaional
0pierderea %unciei am(elor alele %ace celula suscepti(il la mutaii care pot a%ecta inclusi$ protooncogenele 'i genele supresoare tumorale
Centru ca o celul normal s se trans%orme #ntr0o celul malign sunt necesare #n medie 6 mutaii/celul7 genele mutator au rol important #n
meninerea integritii in%ormaiei genetice 'i sta(ilitii genomului inter$enind #n repararea de%ectelor 2FA. Anomaliile genelor cu rol #n
repararea de%ectelor 2FA determin o rat crescut a mutaiilor la ni$elul altor gene, inclusi$ protooncogene 'i S!K. @epararea de%ecti$ a
2FA accelereaz carcinogeneza, prin acumularea mai rapid a mutaiilor necesare pentru trans%ormarea malign a celulei.
Molile determinate de mutaiile genelor responsa(ile de sta(ilitatea 2FA sunt6
cance%" de co"on non4o"i4o7ic eedi!a @;NPCC)6
0este o a%eciune A2 cu penetrant crescut #n care, spre deose(ire de polipoza adenomatoas %amilial, nu e*ist o %az precedat de polipoza
0a%eciunea este determinat de mutaii ale unor gene ce codi%ic proteine ce %ac parte din sistemele de reparare a erorilor de #mperecBere a
(azelor 2FA #n cursul replicrii
0aceste sisteme identi%ic catena matri pe (aza di%erenelor de metilare %a de catena nou sintetizat 'i opereaz corecii la ni$elul acesteia din
urm
0erorile de #mperecBere sunt mai #nt"i e*cizate 'i ulterior #nlocuite
0mutaiile acestor gene au ca rezultat cre'terea de 10001.000 de ori a %rec$enei mutaiilor
0aceste mutaii pot interesa di$erse gene, inclusi$ protooncogene sau S!K
0ca 'i #n cazul S!K, mutaiile acestor gene sunt recesi$e, %iind necesare dou e$enimente mutaionale pentru apariia %enotipului mutant7
pacienii cu 4FC&& sunt Beterozigoi, mo'tenind o mutaie de la unul din prini7 iniial celulele au sisteme %uncionale de reparare a erorilor, iar
apariia cancerului este rezultatul unei noi mutaii care intereseaz singura alel %uncional prezent
a!a.ia1!e"an$iec!a7ia?
.eode2a 4i$2en!o+%2?
+indo2%" >"oo2?
ane2ia #anconi.
n a%ara celor trei clase majore de gene implicate #n patogenia cancerelor, un rol important #l au 'i genele care codi%ic enzime implicate #n
meta(olizarea carcinogenilor. 8ste $or(a de gene care prezint la ni$el populaional multiple $ariante alelice, dintre care unele sunt asociate cu o
1
eliminare mai lent a su(stanelor carcinogene din organism sau cu o trans%ormare mai e%icient a su(stanelor procarcinogene #n su(stane
carcinogene.
C'
1. MODI#ICRI MOR#OLOGICE EI #UNC:IONALE ALE CELULELOR TUMORALE
;ulte din caracteristicile celulelor tumorale au %ost studiate pe culturi de celule epiteliale sau %i(ro(la'ti tratate cu di$er'i carcinogeni.
)aracteristicile /ibrobla3tilor normali comparati" cu /ibrobla3tii trans/orma2i6
#ibob"a5!i no2a"i #ibob"a5!i !an+-o2ai
1. cre'tere inBi(at #n contact cu alte celule , c"nd placa de cultur este
acoperit #n #ntregime de %i(ro(la'ti, cre'terea lor #nceteaz-7
1. pierderea inBi(iiei de contact7
2. cre'tere dependent de %i*area pe un su(strat7 2. cre'tere #n suspensii sau medii semisolide ,independent de
ancorare-7
). cre'tere dependent de aport su%icient de %actori de cre'tere 'i
Bormoni7
). necesiti reduse de %actori de cre'tere 'i Bormoni7
/. $ia(ili #n caz de suprimare a aportului nutriti$7 /. mor dac cre'terea este inBi(at prin pri$aiuni nutriti$e7
. durat de $ia limitat dup )000 generaii indi%erent de condiiile
asigurate7
. durata de $ia practic nelimitat at"t timp c"t se asigur condiiile
necesare7
6. nu produc %i(rinoliza7 6. produc %i(rinoliza prin secreie de acti$ator plasminogen7
?. nu produc tumori7 ?. produc tumori la animalele de e*perien7
<n $i$o, celulele tumorale prezint o serie de modi%icri mor%ologice 'i meta(olice, care se re%lect #n produ'ii pe care #i secret sau #n
compoziia 'i structura mem(ranei celulare, pe (aza crora pot %i identi%icate.
1.1. MODI#ICRI MOR#OLOGICE
Anomaliile mor%ologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constant, speci%ic 'i su%icient pentru diagnosticul de
cancer. n general6
o aspectul celulelor este mai puin di%ereniat dec"t al celulelor esutului de origine7
o au un nucleu $oluminos 'i raport nucleo0citoplasmatic ridicat datorit citoplasmei mai reduse7
o citoplasma este de o(icei (azo%il, e*presie a unui coninut ridicat de @FA.
;icroscopia electronic este util #n precizarea tipului citologic. ;odi%icrile cromozomiale sunt %rec$ente, cu numeroase mitoze, cariotipul
tumoral %iind insta(il 'i $aria(il.
1.&. MODI#ICRI #UNC:IONALE >IOC;IMICE
Anomaliile (iocBimice ale celulei tumorale sunt %rec$ente, dar de asemenea nu sunt constante sau speci%ice 'i nici su%iciente pentru
diagnostic. ;area majoritate a anomaliilor (iocBimice o(ser$ate sunt corelate cu ritmul de cre'tere 'i nu sunt cauza direct a %enotipului malign,
reprezent"nd o adaptare meta(olic a celulei care tre(uie s %ac %a unei proli%erri e*cesi$e.
Crintre primele anomalii identi%icate a %ost %enomenul descris de 3ar(urg, respecti$ acumularea acidului lactic #n celulele tumorale #n
urma glicolizei anaero(e, cBiar c"nd e*ist condiii pentru meta(olismul aero(. &orelat cu acesta este %enomenul &ra(tree sau diminuarea
degradrii o*idati$e a glucozei #n %a$oarea celei glicolitice #n celulele tumorale dupa aport de glucoz, dar am(ele sunt lipsite de speci%icitate
%iind caracteristici generale ale sistemelor (iologice cu ritm rapid de cre'tere.
Anomaliile de sintez sunt numeroase 'i $ariaz de la un tip tumoral la altul. 8le pot %i cantitati$e, cu producerea #n e*ces sau din
contr cu a(olirea anumitor enzime. !inteza enzimatic este dereglat, enzimele tumorale %iind mai puin responsi$e la mecanismele normale de
control. !e constat deasemenea anomalii #n distri(uia izoenzimelor ,%orme moleculare di%erite ale unor proteine cu aceea'i speci%icitate
enzimatic %iind codi%icate de mai multe gene- prin reacti$area unor gene %etale cu represia concomitent a genelor normale adulte.
&elulele tumorale pot produce cantiti e*cesi$e de su(stane normale cum este sinteza de imunoglo(uline #n mielomul multiplu, de
serotonina #n tumorile sistemului ACA2 sau de catecolamine #n neuro(lastoame. &elululele tumorale pot secreta su(stane de tip em(rionar, a
cror sinteza este #n mod normal suprimat #n esuturile adulte din care deri$ tumora respecti$. Al%a0%etoproteina, o al%a0glo(ulin prezent #n
mod normal #n %icatul %etal 'i care dispare imediat dup na'tere este prezent #n tumorile em(rionare 'i Bepatoame dar 'i #n a%eciuni (enigne
Bepatice care produc citoliz sau proli%erare celular. Antigenul carcinoem(rionar, o glicoprotein care caracterizeaz celulele esutului digesti$
em(rionar este prezent #ntr0o mare $arietate de tumori digesti$e, mamare dar 'i #n a%eciuni in%lamatorii sau tumori (enigne ale tu(ului digesti$.
Aneori, celule tumorale pro$enite din esuturi non0endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu aciune Bormonal
care induc o serie de mani%estri sistemice. Croducia Bormonal ectopic, se mani%est su( %orma di$erselor sindroame paraneoplazice sau
detecta(il numai prin msurtori, aparine cu predilecie tumorilor deri$ate din celulele crestei neurale, care #'i menin aparatul enzimatic
necesar sintezei acestor polipeptide. n aceasta categorie intr tumorile sistemului ACA2, al cror nume deri$ din proprietile lor (iocBimice
16
de a produce 'i stoca amine dup captarea 'i decar(o*ilarea acizilor aminai precursori. Croducerea di$erselor peptide Bormonale poate crea un
a$antaj de cre'tere celulelor tumorale, acion"nd ca %actori de cre'tere prin intermediul unor receptori speci%ici.
1.'. MODI#ICRI ALE SUPRA#E:EI CELULARE
Croli%erarea 'i di%erenierea normal sunt procese mediate la ni$elul supra%eei celulare, care #n neoplazii prezint numeroase modi%icari
mor%ologice 'i %uncionale.
+unciile glicoproteinelor mem(ranare6
receptori pentru Bormoni 'i %actori de cre'tere7
rol #n em(riogenez 'i di%ereniere7
rol #n interaciunile celulare, inclusi$ adezi$itate7
rol #n recunoa'terea celular7
determinani ai grupelor sang$ine7
rol #n integritatea citoscBeletului7
protejare #mpotri$a proteolizei7
rol #n procesul de homing al lim%ocitelor7
rol posi(il #n determinarea sediului metastazelor7
rol posi(il #n distrugerea celular de ctre celulele FP.
5 serie de enzime de pe supra%a sunt modi%icate #n tumori, cum sunt colagenazele 'i alte proteaze, a cror eli(erare degradeaz
matricea tisular normal 'i %a$orizeaz in%iltraia tumoral. &elulele tumorale pot secreta o serin0proteaz care acti$eaz plasminogenul seric
trans%orm"ndu0l #n plasmin 'i care #n continuare Bidrolizeaz %i(rina.
Kransportul transmem(ranar 'i permea(ilitatea mem(ranei celulare sunt modi%icate, %acilit"nd ptrunderea glucozei 'i aminoacizilor
necesari cre'terii celulare.
;odi%icrile procesului de cre'tere 'i e*presia mor%ologic a celulei sunt mediate tot prin supra%aa celular. &elulele tumorale pierd
necesitatea de a se %i*a pe un su(strat 'i cre'terea lor nu mai este inBi(at de contactul cu alte celule7 ele de$in mo(ile 'i migreaz la distan,
a$"nd capacitatea de a se %i*a #n esuturi di%erite de cele de origine. n acest proces de$in mai %luide, #'i pierd %orma speci%ic 'i tind s se
rotunjeasc, %enomene care corespund unei alterri ale citoscBeletului.
!upra%aa celulei prezint multiple structuri antigenice, caracteristice speciei 'i tipului de celul, care se modi%ic #n cursul proli%errii
'i di%erenierii, %iind speci%ice di%eritelor etape de maturare. 8*presia acestora este modi%icat la ni$elul celulelor tumorale 'i pot apare noi
determinani antigenici, speci%ici tumorii respecti$e sau similari celor identi%icai #n celulele em(rionare.
&. :ESUTUL TUMORAL EI #ENOTIPUL MALIGN
Krans%ormarea neoplazic a unei celule reprezint doar o prima etap din lunga istorie natural a cancerului. &elula tumoral odat
aparut determin prin di$iziuni succesi$e %ormarea unei clone celulare 'i #n %inal constituirea esutului tumoral cu e*primarea principalelor
caracteristici ale %enotipului malign 'i mani%estrile lui clinice6 proli%erarea e*cesi$ 'i in%init, migrarea anormala 'i insta(ilitatea genetic,
respecti$ cre'terea tumoral, in$azia 'i metastazarea precum 'i Beterogenitatea tumoral.
)aracteristicile /enotipului malign 3i mani/est8rile lui clinice-
#eno!i4 2a"i$n Caac!ei+!ici Mani-e+!ae c"inic=
1. Croli%erare e*cesi$ 'i in%init 0cre'terea continu a numrului de celule care
de$in =nemuritoare>7
0cre'terea progresi$ a $olumului tumoral
p"n la e*itusul gazdei7
2. ;igrare anormal 0capacitatea de a dep'i (arierele anatomice,
cu %i*are 'i cre'tere #n locuri di%erite de
esutul de origine7
0in$azie local7
0metastaze la distan7
). Garia(ilitate genetic 0cariotip anormal 'i insta(il7 0progresie 'i Beterogenitate tumoral7
0rezisten la cBimioterapie7
&.1. Po"i-eaea !%2oa"=
n organismul normal e*ist / mari compartimente celulare #n %uncie de capacitatea proli%erati$6
co24a!i2en!%" ce"%"e"o 0n e4a%+: cu celule #n a%ara ciclului celular ,So-, ce pot %i recrutate #n compartimentul proli%erati$7
co24a!i2en!%" ce"%"e"o 2a!%e: reprezentat de celule mai mult sau mai puin di%ereniate, capa(ile s realizeze acti$iti
meta(olice di$erse, dar incapa(ile de e*pansiune clonal7
co24a!i2en!%" 4o"i-ea!i): %ormat din celule =su'> cu capacitate de autoreplicare 'i proli%erare 'i din celule proli%erati$e care nu
au capacitate de autoreplicare7 populaia celular prezint e*pansiune controlat, iar #n acest compartiment multiplicarea dep'e'te
distrugerea celular ,d.e. mdu$a Bematogen-7
co24a!i2en!%" de di+!%$ee ce"%"a=: reprezentat de celulele care mor sau sunt eli(erate prin e*%oliere.
n toate esuturile organismului numrul de celule este meninut constant, adaptat perioadei de cre'tere 'i necesitilor organismului.
esuturile prezint o reea =microendocrin> prin secreia de di$erse polipeptide care regleaz proli%erarea 'i di%erenierea normal,
corespunztoare necesitilor %iziologice. &apacitatea de rspuns a celulelor este decisi$ pentru pstrarea acestui ecBili(ru 'i a(sena
receptorilor pentru %actorii de crestere le %ace inaccesi(ile actiunii lor.
2e asemenea, contactul dintre celule impiedic proli%erarea lor in condiii normale, cBiar dac sunt supuse unui aport crescut de %actori
de cre'tere. 5dat procesul de di%ereniere declan'at, celulele progreseaz ire$oca(il spre stadiile %inale de maturare, %r a mai a$ea ne$oie de
1?
in%luene e*terioare. Kotodat, celulele normale prezint o pierdere treptat a capacitii lor proli%erati$e, care $a duce la sterilitate reproducti$
total. Aceast incapacitate de cre'tere sau senescen celular se instaleaz dup un numr predeterminat de di$iziuni, caracteristic di%eritelor
organe.
!pre deose(ire de caracterul strict reglat al cre'terii celulare normale 'i de durata de $ia %init, cre'terea tumoral este #ntotdeauna
e*cesi$, cu o producie celular care depa'e'te net pierderile celulare, iar celulele demonstreaz o capacitate in%init de proli%erare.
Crin di$iziunile succesi$e ale celulei trans%ormate, apare o proli%erare clonal care iniial este izolat de restul esutului in care a aprut.
n aceasta prima %az, clona este lipsit de legturi $asculare cu gazda 'i nutriia celulelor se %ace numai prin di%uziune, constituind etapa
a$ascular a neoplaziei. +ocarele tumorale din %aza a$ascular sunt nein$azi$e si corespund carcinomului in situ. 2in cauza limitarilor impuse
de condiiile de nutriie, %ocarele tumorale nu pot depa'i 102 mm. #n diametru, cre'terea lor ulterioar %c"nd a(solut o(ligatorie sta(ilirea unei
legturi $asculare cu organismul gazd prin apariia neo$ascularizaiei tumorale ,angiogeneza-. !ta(ilirea legturilor $asculare cu gazda
marcBeaz trecerea in %aza $ascular a neoplaziei. 2in acest moment, cre'terea tumoral se accelereaz, esutul neoplazic trec"nd de la
dependen la o relati$a independen prin asigurarea aportului de su(stane nutriti$e 'i %actori de cre'tere.
Ce masur ce $olumul tumoral cre'te, numrul celulelor care proli%ereaz scade 'i durata ciclului celular se prelunge'te. 2iminuarea
acti$itii proli%erati$e este rezultatul reducerii aportului nutriti$, care progresi$ de$ine insu%icient ca urmare a dezecBili(rului care se creeaz
intre masa tumorala si reeaua ei $ascular. Ce msur ce distana %aa de capilare cre'te, numrul celulelor in di$iziune scade, pentru ca la o
distan de L 100 Wm practic s nu mai e*iste celule capa(ile de di$iziune, #n timp ce zonele de necroz de$in din ce #n ce mai %rec$ente.
;odi%icrile micromediului tumoral e*plic marea Beterogenitate tumoral, mani%estat prin di%erenele #n agresi$itatea (iologic, o(ser$ate la
pacienii cu acela'i tip Bistologic, ca 'i prin $aria(ilitatea rspunsului la iradiere sau cBimioterapie.
n studiile de cinetic celular, se consider ca sistemele celulare sunt integrate #n dou compartimente6
compartimentul proli%erati$ 6 in ciclul celular7
compartimentul neproli%erati$ 6 in stadiul So.
&re'terea tumoral se masoar prin !i24%" de d%b"ae @TD), respecti$ numrul de zile #n care tumora #'i du(leaz $olumul6
e*ist o larg $ariaie #n ceea ce pri$e'te rata de cre'tere tumoral cBiar #n cadrul tumorilor de acela'i tip Bistologic 'i cu aceea'i
origine7
e*ist o tendin ca tumorile care rspund la cBimioterapie ,lim%oame, tumori germinale- s creasc mai repede dec"t tumorile
neresponsi$e ,cancer pulmonar-7
metastazele au un K2 mai scurt dec"t al tumorii primare7
&re'terea #n dimensiuni a unei tumori este determinat de proporia celulelor proli%erati$e, respecti$ coe%icientul de cre'tere ,S+ groUtB
%raction-, durata ciclului celular ,Kc time cTcle- 'i pierderea celular ,X cell loss-6
TDF@G# . TC) 8 G
!unt descrise dou tipuri de cur(e ale cre'terii tumorale cur(a e*ponenial si cur(a gompertzian6
cur(ele e*poneniale sunt caracteristice leucemiilor 'i lim%oamelor #n care ritmul de cre'tere este constant #n unitatea de timp indi%erent
de numrul total al celulelor7 proporia celulelor din compartimentul proli%erati$ este aceea'i indi%erent de $olumul tumoral7
cur(ele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide 'i prezinta o prim poriune e*ponenial urmat de aplatizarea cur(ei ce
corespunde scaderii ritmului de cre'tere tumoral pe masura cre'terii $olumului tumoral7 reducerea compartimentului proli%erati$ este
determinat de de%icitul su(stanelor nutriti$e si a o*igenului ca urmare a unei irigaii de%icitare #n raport cu $olumul tumoral7
#i$%a 1. )urbe de crestere tumorala. <n cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta+ in timp ce in cinetica Bompertziana curba
prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita /aptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura
ce tumora creste in dimensiuni.
1J
!tudiile de cinetica tumoral au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt6
o perioada de e$oluie ocult7
o relaia dintre momentul diagnosticului clinic si apariia metastazelor7
&.&. Peioada de e)o"%ie oc%"!= @4ec"inic=)
<storia natural a cancerului se des%a'oar de la apariia primei celule maligne p"n c"nd numrul lor atinge L 10
12
, numr care reprezinta
limita letal a cre'terii, c"nd $olumul tumoral de$ine incompati(il cu supra$ieuirea organismului gazda. Cragul de detecta(ilitate clinic a unei
tumori #n condiiile actuale ale posi(ilitilor de diagnostic este de L 10
1
celule, ceea ce corespunde unei mase de esut de 1g, 1cm
)
sau 1 cm
diametru. Kumora, plec"nd de la o celul, ajunge la aceste dimensiuni dupa L )0 de du(lri, adic 2/) din totalul de /0/? c"te sunt necesare
pentru a atinge limita letal. &a urmare, perioada ocult din e$oluia cancerului apare mult mai lung #n raport cu perioada de e$oluie #n care
tumora poate %i detectata clinic ,perioada clinic-. Cerioada preclinic lung permite celulelor tumorale sa metastazeze #naintea deteciei clinice.
&.'. Re"aia dia$no+!ic c"inic 8 2e!a+!a7=
Kumorile care disemineaz tardi$ (ene%iciaz de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco0regionale cu
e%icacitate mare, justi%ic"nd organizarea si %inanarea aciunilor de depistare. 2aca diseminarea are loc precoce in cursul e$oluiei (olii, cBiar
dac metastazele nu sunt decela(ile clinic #n momentul diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt su%iciente.
n cancerul mamar, datele arat c momentul iniierii metastazrii are loc cu circa 10 du(lri #naintea diagnosticului, c"nd tumora are 10
6
celule si un $olum de 1 mm
)
.
n general, tumorile cu cre'tere rapid au predilecie mai mare pentru metastazare. +rec$ena metastazelor se coreleaz cu6
o mrimea tumorii primare7
o gradul de malignitate Bistologic7
o numrul de ganglioni regionali in$adai.
;area $aria(ilitate a potenialului de metastazare este o mani%estare a Beterogenitaii tumorale.
'. INVA<IA LOCAL6 SI METASTA<AREA
'.1. In)a7ia "oca"=

<n$azia este de%init ca e*tinderea celulelor tumorale #n a%ara limitelor anatomice naturale ale esutului de origine si constituie prima
etap a metastazrii. <n$azia local este rezultatul interaciunilor dintre celulele tumorale si matricea e*tracelular.
;atricea e*tracelular este %ormat din stroma interstiial 'i mem(rana (azal. ;em(rana (azal prezinta o component colagenica 'i
o component necolagenica. &elulele maligne tre(uie s prezinte ecBipament enzimatic impotri$a am(elor componente ale ;M. <n$azia
tumoral #n matricea e*tracelular prezint ) etape6
a-.ata'area celulei maligne la structurile ;M 7
(-.distrugerea proteolitica a ;M prin secreia de enzime Bidrolitice ,metaloproteaze sau colagenaze, proteaze serice ca d.e. acti$atorii
plasminogenului-7
c-.migrarea celulelor maligne #n strom.
'.&. Me!a+!a7aea
<n momentul diagnosticului, apro*imati$ )0% din pacieni prezint metastaze detecta(ile clinic, iar )00/0% metastaze oculte. +ormarea
coloniilor metastatice este un proces continuu, care #ncepe in momentele iniiale ale cre'terii tumorale 'i care se accelereaz odat cu dez$oltarea
tumorii. ;etastazele prezint potenial de metastazare, iar prezena unor metastaze detecta(ile clinic la ni$elul unui organ este %rec$ent insoit
de micrometastaze generate de tumora primar sau de metastazele ei.
Centru a %orma o colonie metastatic, o celul sau un grup de celule maligne tre(uie s prseasc tumora primar, s in$adeze esuturile 'i
s %ie capa(il sa supra$ieuiasc. 2oar un procent mic ,Q0,01%- din celulele circulante iniiaz colonii metastatice, de aceea metastazarea este
un proces #nalt selecti$, care %a$orizeaz supra$ieuirea unei su(populaii celulare din tumora primar.
2istri(uia metastazelor depinde de tipul Bistologic al tumorii 'i sediul anatomic al tumorii primare. &el mai %rec$ent organ int este
reprezentat de primul pat capilar #nt"lnit de celulele tumorale. ;ulte din sediile de metastazare nu pot %i deduse numai pe (aza considerentelor
anatomice si constituie e*emple de tropism de organ ,celulele tumorale disemineaz #n multe organe, dar cresc pre%erenial #n anumite organe
datorit prezenei anumitor %actori de cre'tere si Bormoni locali-.
n general, metastazele reproduc caracterele mor%ologice 'i %uncionale ale tumorii primare, dar %r s %ie o(ligatorie o identitate per%ect
#ntre ele.
8tapele metastazrii6
o proli%erare tumoral necontrolat7
o in$azia matricei e*tracelulare si angiogeneza7
o in$azia $aselor lim%atice si sang$ine7
o transportul celulelor tumorale #n curentul circulator7
o oprirea celulelor #n lumenul capilar7
o e*tra$azare #n parencBim7
o cre'tere si dez$oltare su( %orma de tumori secundare7
&elulele tumorale metastazeaz #n principal prin in$azia $aselor sang$ine 'i lim%atice, dar pot disemina 'i prin e*tensie direct #n ca$iti,
pe calea seroaselor ,pleura, pericard, peritoneu- sau pe calea I&@.
2up depa'irea ;M, celulele tumorale migreaz la distan de leziunea primar, principalele ci de metastazare %iind sistemele lim%atic si
sang$in. 2istincia #ntre calea lim%atic si cea sang$in este ar(itrar datorit numeroaselor anastomoze7 s0a demonstrat c celulele tumorale ce
in$adeaz lim%aticele intr 'i #n circulaia sang$in 'i in$ers.
11
Me!a+!a7aea "i2-a!ic=:
;etastazarea #n ggl. lim%atici urmeaz dispoziia anatomic a staiilor ganglionare, #n sensul drenrii lim%ei. &onsiderai iniial ca o (arier
mecanic 'i imun e%icient #n calea diseminarii tumorale, s0a e$ideniat posi(ilitatea colonizarii maligne a ggl. cu apariia metastazelor ggl. 'i cu
trecerea ulterioar a celulelor tumorale din ggl. #n circulaia sang$in. &elulele tumorale pot determina la ni$elul ggl. trei tipuri de in%luene6
colonizare tumoral, stimulare reacti$ sau nici un e%ect. !timularea reacti$ include6
1.histiocitoza sinusal8 ,Biperplazia Bistiocitar- prognostic %a$ora(il7
2.predominen2a lim/ocitar8 paracortical8 prognostic %a$ora(il7
). hiperplazia centrilor germinati"i prognostic %a$ora(il7
/. deple2ie lim/ocitar8 prognostic rezer$at.
<ntensitatea interesrii ggl. regionali, apreciat prin numarul de ggl. in$adai sau prin mrimea supra%eei ganglionare inlocuit de esutul
tumoral ,parial, total, in$azie e*tracapsular clinic corespunde %i*rii ggl.-, este corelat cu $olumul tumoral total 'i e*prim gradul de
in%estare cu celule neoplazice, a$"nd $aloare prognostic ridicat pentru apariia recidi$elor locale sau metastazelor la distan, pentru toate
localizarile tumorale.
Me!a+!a7aea /e2a!o$en=:
Apare prin in$azia $aselor sang$ine 'i/sau lim%atice, cu deta'area si em(olizarea unor celule tumorale #n $asele sang$ine. J0% din celulele
tumorale sunt distruse #n circulaia sang$in 'i lim%atic. @estul celulelor tumorale circul agregate #ntre ele sau ata'ate de trom(ocite, eritrocite,
lim%ocite. 2epozitele de %i(rin 'i agregarea placBetar #n jurul em(olilor neoplazici %aciliteaz oprirea acestora #n patul capilar 'i #i protejeaz de
aprarea imun. &elulele tumorale care sunt secBestrate #n mica circulaie pot supra$ieui 20) saptam"ni. 2up secBestrare celulele tumorale
ader la endoteliul $ascular, distrug ;M $ascular 'i migreaz #n parencBimul organului gazd. ;area majoritate a celulelor tumorale sunt oprite
#n primul %iltru capilar #nt"lnit6 pulmonar pentru circulaia general sau %icat pentru circulaia port.
+ormarea coloniilor metastatice este reprezentat de proli%erarea tumoral la ni$elul sediilor secundare. n cursul procesului metastatic,
interaciunea dintre celulele metastatice 'i organismul gazd este continu, cu stimularea sau inBi(area proli%errii celulelor tumorale. &elulele
tumorale in$adeaz stroma organului gazd 'i dez$olt o reea $ascular prin %enomenul de angiogenez, iar apoi reintr #n circulaie
determin"nd metastaze.
@ecurena cancerului dup muli ani de la tratamentul curati$ este %rec$ent. ;ecanismul prin care celulele tumorale ram"n dormante 'i se
e*prim t"rziu nu este clar, dar se presupune c persist #n %aza S0 a ciclului celular sau c celulele tumorale continu s se multiplice, dar
tumora este restricionat #n dimensiuni datorit unui ecBili(ru #ntre di$iziune/apoptoz.
2.p.d.$. (iologic, neoplasmele sunt Beterogene, deoarece conin su(populaii celulare cu capacitate di%erit de in$azie si metastazare.
Senerarea de su(populaii celulare se datoreaz insta(ilitaii %enotipice, cu acBiziionarea de noi mutaii somatice. ;odi%icarile genetice
adiionale pot o%eri 'i rezistena la tratament 'i acest proces poate %i accelerat de aciunea mutagen a multor citostatice.
(. INSTA>ILITATEA GENETIC6. PROGRESIA SI ;ETEROGENITATEA TUMORAL6
&elulele normale sunt omogene #n sensul c e*prim numai un anumit set de gene, condiie necesar pentru di%erenierea lor structural
si %uncional caracteristic esutului din care %ac parte. n cazul celulelor tumorale unele gene sunt e*primate inadec$at sau sunt acti$ate gene #n
mod o(i'nuit ne%uncionale. Crincipala caracteristic a acestor modi%icari genomice este natura lor progresi$, multe neoplazii care iniial sunt
diploide de$in aneuploide la s%ar'itul e$oluiei lor ,ca d.e. #n leucemiile cronice-.
Kendina de cre'tere a aneuploidiei 'i de accentuare a modi%icrilor cromozomiale este un %enomen care se o(ser$ #n toate tumorile
umane #n cursul istoriei lor naturale. &elulele tumorale prezint modi%icri structurale 'i %uncionale care e$olueaz #n timp, aceasta
Beterogenitate %iind e$ident pentru toate caracteristicile tumorale6
o aspectul mor%ologic7
o cariotipul7
o cinetica celular7
o marNerii mem(ranari7
o acti$itatea (iocBimic7
o comportamentul metastatic7
o rspunsul la tratament.
Ast%el, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu di$ersitate mare si %oarte insta(ile, %iind at"t o consecina c"t 'i un %actor de control
al progresiei tumorale. Crogresia tumorala este rezultatul insta(ilitaii genetice a celulelor tumorale 'i a interaciunilor tumor0gazd. &elulele
tumorale insta(ile genetic dau na'tere #n mod continuu la su(populaii mutante, dintre care o mare parte $or %i distruse prin mecanisme
imunologice sau meta(olice careniale. &elulele care supra$ieuiesc acestor aciuni selecti$e #'i $or mani%esta capacitatea lor crescut de
supra$ieuire printr0un comportament care poate %i din ce #n ce mai agresi$. Aplicarea cBimio0 sau radioterapiei, stimulrile imunologice,
e*erezele cBirurgicale, sunt alte mecanisme posi(ile de limitare a posi(ilitailor de supra$ieuire a celulelor tumorale, cresc"nd rata mutaiilor 'i
%a$oriz"nd apariia de noi su(clone celulare.
,. MARHERII >IOLOGICI CORELA:I CU AGRESIVITATEA TUMORAL6
&aracterizarea precoce a potenialului (iologic al tumorii permite adaptarea agresi$itii tratamentului la se$eritatea e$oluiei cazului
respecti$. +actorii (iologici corelai cu agresi$itatea tumoral sunt6
ritmul de cretere si cinetica proliferrii celulare6
0ritmul de cre'tere tumoral se coreleaza cu6
o inter$alul de timp #ntre tratamentul tumorii primare 'i momentul apariiei primei metastaze la distan7
o inter$alul de timp intre diagnosticul primei metastaze 'i decesul pacientului.
0ritmul de cre'tere 'i proli%erarea celular sunt msurate prin marcarea celulelor cu precursori radioacti$i ,timidina-
0indicele de marcare msurat este proporional cu numrul celulelor proli%erati$e, respecti$ a celor care se gsesc #n %aza de sintez a AF2
0un indice de marcare crescut se coreleaz cu o e$oluie agresi$, mani%estat prin %rec$ena mare a recidi$elor locale 'i a metastazelor la
distan 'i cu o supra$ieuire redus
20
coninutul celular n ADN6
0determinarea AF2 celular #mparte celulele #n ) grupe6
o celule diploide #n So sau S1, cu un coninut de 2 A2Fn7
o celule tetraploide #n %aza S2, premitotic, cu un coninut de / A2Fn7
o celule #n %aza !, cu un coninut intermediar de AF2 sau aneuploide.
0determinarea AF2 tumoral prin citometrie de %lu* rele$ $ariaiile ploidiei 'i indic proporia celulelor #n di%erite %aze ale ciclului celular
0tumorile aneuploide sunt mai agresi$e dec"t cele diploide, %rec$ena recidi$elor locale, a metastazelor la distan 'i a rezistenei la tratament
%iind mai ridicat
0aneuploidia se coreleaz 'i cu alte caracteristici prognostice ne%a$ora(ile6
o stadiu clinic a$ansat7
o in$azie local7
o di%ereniere scazut7
o ritm rapid de cre'tere7
markeri biologici de difereniere celular6
o gradul de di%ereniere7
o receptorii Bormonali sintetizai de celulele tumorale sunt o mani%estare a di%erenierii (iocBimice7 d.e. prezena @8 si @C #n
cancerul mamar se coreleaz cu di%erenierea Bistologic 'i cu un raspuns %a$ora(il la tratamentele Bormonale.
markeri prognostici asociai cu biologia celulelor tumorale6
o modi%icari #n e*presia sau %uncia genelor celulare e$ideniate prin dozarea proteinelor codi%icate de di$erse categorii de gene
implicate #n carcinogeneza ,ampli%icarea c0er(M2 #n cancerul mamar este asociat cu un prognostic ne%a$ora(il-.
C(
MOR#OPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE EI A LE<IUNILOR PRENEOPLA<ICE
&riteriile Bistologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic 'i decizie pe care se (azeaz conduita terapeutic
oncologic.
@olul mor%opatologului const #n6
o precizarea tipului Bistologic7
o identi%icarea modi%icrilor induse de cBimio0 sau radioterapie7
o aprecierea calitaii actului cBirurgical prin $eri%icarea marginilor de rezecie, a numrului de ganglioni e*tirpai.
2.p.d.$. macroscopic, tumorile maligne prezint ) tipuri principale de cre'tere6
o e*o%itic sau (urjonant este asociat tumorilor (ine $ascularizate care se dez$olt #n ca$iti ,laringe, col uterin- sau #n organe
lipsite de structur dens ,plm"n-7 datorit $ascularizaiei (ogate rspund #n general %a$ora(il la radioterapie sau citostatice7
o in%iltrati$ sau scBiros se dez$olt #n organe cu parencBim redus ,pereii organelor ca$itare0stomac, intestin, eso%ag-, #n glanda
mamar sau #n organe cu mas tisular dens 'i compact ,esut muscular, conjuncti$ retroperitoneal-7 sunt %orme agresi$e 'i
microscopic se e*tind la distane mari %a de tumora primar7 rspunsul la iradiere sau cBimioterapie este modest, iar cBirurgia de
e*erez este %rec$ent mutilant #n #ncercarea de a #ndeprta esutul tumoral #n totalitate7
o e*ulcerat %ormele e*ulcerate sunt apanajul tumorilor $oluminoase, apariia lor %iind e*presia unei $ascularizaii de%icitare7
coe*ist %rec$ent cu tipurile in%iltrati$ 'i $egetant.
1. ;ISTOGENE<A EI CLASI#ICAREA TUMORILOR MALIGNE
n %uncie de esutul de origine ,Bistogeneza-, tumorile maligne se clasi%ic #n6
ec!ode2 +i endode26 tumorile epiteliale sau carcinoame7
ne%oec!ode26 tumorile sistemului ner$os 'i ale sistemului ACA27
2e7ode26 tumorile sistemului Bematopoetic 'i sarcoamele osoase 'i de pri moi.
1.1. TUMORI EPITELIALE
0numite 'i carcinoame sau epitelioame
0constituie L J0% din totalitatea neoplaziilor
)lasi/icarea tumorilor epiteliale-
E4i!e"i%" de oi$ine Den%2ie Loca"i7ae
1. cutanat 0carcinom (azocelular 0piele
2. pa$imentos 0carcinom pa$imentos cu di%ereniere
spinocelular
0piele, ci aero0digesti$e superioare,
epiteliu (ron'ic, canal anal, rino%aringe
). tranziional 0carcinom tranziional 0ci urinare
/. glandular sau cilindro0cu(ic 0adenocarcinom 0tu( digesti$, glande sali$are, uter, o$ar,
gland mamar
1.&. TUMORI CONIUNCTIVE
0sarcoamele sau tumorile conjuncti$e deri$ din esuturile mezencBimale sau de susinere 'i constituie L )0% din totalitatea neoplaziilor
21
0se #mpart #n dou mari grupe6
o tumori osoase osteosarcom ,os-, condrosarcom ,cartilaj-7
o tumori de pri moi cu / su(grupe6
mezencBimale %i(rosarcom, liposarcom7
musculare leiomiosarcom ,m. neted-, ra(domiosarcom ,m. striat-7
$asculare angiosarcom ,$ase sang$ine-, lim%angiosarcom ,$ase lim%atice-7
sino$iale sarcom sino$ial.
1.'. TUMORI ALE :ESUTURILOR ;EMATOPOETICE
&lasi%icare6
lim%oame maligne 4odgNin 'i non04odgNin7
Bemopatii plasmocitare6 mielomul multiplu, macroglo(ulinemia 3aldenstrYm, (oala lanurilor grele7
leucemii lim%ocitare 'i nelim%ocitare, acute 'i cronice.
tumorile seriei Bistio0monocitare6 granulomul eozino%il.
1.(. TUMORI ALE :ESUTULUI NERVOS
Kumorile neuroectodermice se #mpart #n6
ale !F& ,#n special tumori ale ne$rogliei glioame-7
ale in$eli'urilor cere(ro0spinale ,ependimoame, tumori ale ple*ului coroid-7
ale meningelor6 meningioame7
ale celulelor tecilor ner$oase neurinoame7
tumori deri$ate din creasta neural6
o tumori ale sistemului endocrin di%uz ,ACA2- %eocromocitom, carcinom (ron'ic cu celule mici, carcinoid7
o tumori ale sistemului melanogenetic ,melanom-7
1.,. TUMORI MI9TE
0sunt tumori ale aceluia'i organ care pro$in din dou sau mai multe esuturi di%erite, ca d.e.6
tumor CBTllodes mamar cu component epitelial 'i conjuncti$ ,sarcomatoas-7
teratocarcinoamele cu origine #n celulele germinale pluripotente ,pentru cancerele cu origine #n celulele pluripotente se utilizeaz
termenul de disem(rioplazii-.
&. LE<IUNI PRECANCEROASE 1 PRECURSORI
Ieziunile precursoare de%inesc modi%icrile Bistologice asociate cu un risc crescut de cancer. ;odi%icrile Bistologice decela(ile #naintea
apariiei unui cancer in$azi$ se clasi%ic #n dou grupe6
leziuni puin a$ansate, care au multe caracteristici comune cu procesele (enigne 'i care nu implic proli%erarea unor clone cu %enotip
malign7 sunt reprezentate de procese in%lamatorii atro%ice, Biperplazice 'i metaplazice, elementul comun 'i caracteristic %iind participarea
celulelor mature7
leziuni a$ansate, constituite din clone celulare cu mor%ologie 'i %enotip anormale, e*primate prin neregulariti ale nucleului 'i pierderea
polaritii, incluse #n grupa mare a displaziilor7 displaziile prezint 2 grade6 sczut sau ridicat7 displaziile se$ere sau cu grad ridicat sunt
sinonime cu carcinomul in situ.
&ele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei mamare, tu(ului digesti$, cilor aero0digesti$e
superioare, pielii.
&.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN
&arcinomul scuamos are ca punct de plecare jonciunea scuamo0cilindric a colului. <ncidena ma*im a displaziei este su( $"rsta de
)0 de ani, a carcinomului intraepitelial #n jur de /0 de ani, iar a carcinomului in$azi$ #ntre /0/1 de ani, ceea ce denot c durata #ntregului
proces este de 1020 de ani. 2i%erenierea #ntre o displazie agra$at 'i un carcinom in situ este ar(itrar, a.#. s0a decis includerea acestor %orme
su( denumirea de neoplazie cer$ical intraepitelial sau CIN cu ) grade6
&<F01 ,displazie u'oar-7
&<F02 ,displazie moderat-7
&<F0) ,carcinom in situ sau displazie se$er-.
&<F se caracterizeaz prin imaturitate celular, dezorganizare celular, anomalii nucleare 'i acti$itate mitotic crescut. 2ac mitozele 'i
celulele imature sunt prezente doar #n 1/) in%erioar a epiteliului, leziunea este clasi%icat &<F01. A%ectarea 'i a 1/) medii este clasi%icat &<F02,
iar a%ectarea #ntregului epiteliu &<F0).
&.&. PRECANCERELE ENDOMETRIALE
8ndometrul normal este supus aciunii estrogenilor, iar stimularea estrogenic determin cre'tere celular 'i proli%erare glandular,
procese care sunt ciclic ecBili(rate de e%ectele de maturare ale progesteronului. Croli%erarea anormal 'i trans%ormarea neoplazic a endometrului
sunt asociate cu e*punerea cronic la estrogeni, neecBili(rat de progesteron. Ieziunea premalign este reprezentat de Biperplazia
adenomatoas. &lasi%icarea Biperplaziei endometriale se %ace pe (aza anomaliilor arBitecturale 'i citologice #n6
Biperplazie simpl cu/%r atipii7
22
Biperplazie comple* cu/%r atipii.
2)% din cazurile asociate cu atipii celulare progreseaz ctre cancer.
&.'. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE
Ieziunile premaligne se clasi%ic #n6
neproli%erati$e nu se asociaz cu cre'terea riscului7
proli%erati$e6
o %r atipii cu risc relati$ de 1,027
o cu atipii Biperplazia atipic ductal sau lo(ular, p"na la carcinoamele ductale 'i lo(ulare in situ ,2&<!, I&<!-, cu risc
relati$ de /07
Ieziunile proli%erati$e tind s apar mai %rec$ent la pacientele cu istoric %amilial poziti$. @iscul a(solut al apariiei cancerului mamar
la pacientele cu istoric %amilial poziti$ 'i Biperplazie atipic este de 20% la 1 ani, comparati$ cu J% la pacientele cu Biperplazie atipic si
istoric %amilial negati$.
&.(. PRECANCERELE TU>ULUI DIGESTIV
Crecursorul cancerului gastric este gastrita atro%ic, pe %ondul creia se dez$olta o metaplazie intestinal ,epiteliul gastric prezint
mor%ologie 'i %uncii ale epiteliului intestinal- cu e$oluie ctre displazie 'i apoi #n J010% din cazuri ctre leziuni in$azi$e.
Ia ni$elul colonului, majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. 8tapele carcinogenezei sunt6
1-. mucoas normal 7
2-. mucoas Biperproli%erati$7
)-. polipi cu dimensiuni mici cu potenial malign sczut7
/-. polipi cu dimensiuni mari 'i leziuni displazice7
-. carcinom in situ7
6-. carcinom in$azi$.
&.,. PRECANCERELE C6ILOR AERO1DIGESTIVE SUPERIOARE EI AR>ORELUI TRA;EO1>RONEIC
C=i"e aeo1di$e+!i)e +%4eioae:
@eacia epiteliilor la injurii este reprezentat de o proli%erare celular sau Biperplazie. 4iperplaziile, indi%erent de cauz, se mani%est prin
#ngro'area epiteliului ,acantoz- cu acumularea de Neratina ,BiperNeratoz-. &linic, modi%icarile Biperplazice se mani%est ca leucoplazii sau
eritroplazii.
Ieucoplaziile sunt proli%erari (enigne, cu e*cepia localizrilor pe plan'eul (ucal, %aa $entral a lim(ii 'i palatul moale, pentru care
%rec$ena trans%ormarilor maligne este mare.
8ritroplazia, denumit 'i ZueTrat, reprezint modi%icri mucoase de culoare ro'ie, care corespund unei displazii agra$ate cu risc mare de
trans%ormare malign. Iocalizarile cele mai %rec$ente sunt (uzele, plan'eul (ucal, %aa $entral a lim(ii, regiunea $elo0palatin, Bipo%aringe.
Ieziunile premaligne orale sunt marNeri ai carcinogenezei =in cimp> ,apariia independent de %ocare premaligne/maligne multiple-,
deoarece pacienii cu cancere ale capului 'i g"tului dez$olt %rec$ent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero0digesti$ superior. Kumorile
sincrone/metacrone sunt localizate la ni$elul eso%agului, pulmonului, #n general la ni$elul zonelor e*puse la aciunea tutunului. @iscul anual de
apariie al acestor tumori este de /%. 2atorit riscului crescut pacienii sunt inclu'i #n programe de screening, care includ laringoscopie,
eso%agoscopie, radiogra%ii pulmonare, citologie de sput 'i (ronBoscopie.
Aboe"e !a/eo1bon5ic:
Aciunea prelungit a tutunului determin Biperplazia epiteliului (ron'ic de supra%a 'i ulterior metaplazie scuamoas, urmat de
modi%icari displazice, carcinom in situ 'i #n %inal carcinom in$azi$. &arcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia
scuamoas. 2atorit capacitaii crescute de e*%oliere a celulelor maligne, tumora poate %i detectat #n stadii precoce prin e*aminare citologic a
sputei. &re'terea tumoral este lent 'i este ne$oie de L)0/ ani pentru ca un carcinom in situ s de$in o tumor clinic mani%est.
&.J. PRECANCERELE PIELII
0Neratoze produse de ageni %izici ,radiaii-, cBimici7
0cBeilitele cronice, de o(icei actinice7
0(oala MoUen ,corespondentul tegumentar al eritroplaziei ZueTrat plci eritematoase cu descuamare %ur%uracee central, asemantoare
leziunilor psoriazice, care Bistologic corespund unei proli%erari intense de celule atipice-7
0ne$ul displazic congenital sau do("ndit este precursor al melanomului malign.
'. MARHERII TUMORALI
;arNerii tumorali sunt su(stane care pot %i masurate cantitati$ prin metode (iocBimice sau imunoBistocBimice #n licBide (iologice,
respecti$ esuturi 'i a cror apariie 'i acumulare este asociat cu prezena 'i dez$oltarea tumorilor maligne. ;K se clasi%ic #n doua categorii6
produ'i direci ai celulelor tumorale7
;K reacti$i, sintetizai de organism ca rezultat al prezenei neoplaziei.
'.1. MT 4od%5i de !%2o=
'.1.1. An!i$ene a+ocia!e !%2oi"o @TAA+)1con+!i!%eni ai 2e2banei ce"%"ae:
a). An!i$ene onco-e!a"e6
0sunt e*primate #n cursul dez$oltrii %etale, #n general nu sunt e*primate #n esuturile adulte 'i sunt ree*primate #n di$erse neoplazii, dar 'i #n
a%ectiuni (enigne, in%lamatorii
08*.6 &8A, A+C
2)
an!i$en%" cacinoe2biona @CEA):
0este o glicoproteina sintetizat 'i secretat normal #n $iaa %etal, #n primele dou trimestre de sarcin, de catre sacul $itelin, intestinul,
pancreasul 'i %icatul %etal
0o e*presie redusa a &8A apare normal #n mucoasa colonic adult 'i #n lactaie, la ni$elul glandei mamare
0nu este un ;K speci%ic tisular sau tumoral, $alori crescute apr"nd #n cancere colo0rectale, gastrice, Bepatocelulare, pancreatice,o$ar, s"n,
pulmon
0concentraii crescute apar 'i #n a%eciuni non0maligne6 (oala in%lamatorie a colonului, gastrit cronica, ulcer gastric, Bepatit cronic, ciroz,
pancreatit cronic, (oli cronice pulmonare, %umtori
a"-a1-e!o4o!eina @A#P):
0este o glicoprotein %etal, similar al(uminei, sintetizat de %icat, tractul gastrointestinal 'i sacul $itelin
0$alori crescute apar #n tumorile celulelor germinale o$ariene 'i testiculare,carcinoame Bepatocelulare 'i mai rar #n neoplasme pancreatice,
gastrice 'i colonice
0$alori crescute apar 'i #n Bepatita $iral, ciroza (iliar primiti$ 'i #n sarcinile multiple
b). M%cine"e6
0sunt glicoproteine cu greutate molecular mare, e*primate de epiteliile normale 'i de carcinoamele plm"nului, s"nului, o$arului, tractului
gastro0intestinal
0sunt moleculele int pentru anticorpii %olosii #n imunoterapia cancerului. 8*. 6 &A 10), 1101, 12.
CA @cance an!i$en) 1,1':
0este un ;K de elecie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare
0este lipsit de sensi(ilitate la 1/) din paciente
0apro*imati$ 1% din pacientele cu a%eciuni mamare (enigne prezint $alori crescute
0$alori crescute ale &A 10) apar 'i #n cancerele o$ariene, pulmonare, Bepatice, dar 'i #n Bepatita cronic, ciroz, sarcoidoz, tu(erculoz, I8!.
CA 1&,:
0este o glicoproteina e*primat pe supra%aa epiteliului celomic 'i este un marNer al seroaselor in%lamate de orice etiologie
0concentraii crescute ale &A 12 apar la J0% din pacientele cu carcinoame de o$ar 'i la 26% din pacientele cu tumori o$ariene (enigne
0$alorile crescute ale &A012 mai apar #n6 carcinoame metastatice de s"n, carcinomatoza peritoneal, cancere endometriale, primul trimestru de
sarcin, menstruaie, endometrioz, %i(rom uterin, salpingit acut, (oli Bepatice ,ciroz- 'i in%lamaii ale peritoneului, pericardului, pleurei
CA 1K1K:
0concentraia seric cre'te la pacienii cu carcinoame pancreatice ,?20100%-, dar 'i #n cancere Bepatice, gastrice 'i #n unele cancere colo0rectale
0pancreatitele 'i icterul se pot asocia cu cre'terea $alorilor &A 1101
c). An!i$ene +4eci-ice !i+%"aeLde di-eeniee6
0sunt prezente pe supra%aa celulelor normale 'i sunt caracteristice unui anumit tip Bistologic tisular, #ntr0un anumit stadiu de di%ereniere
0tumorile e*prim %rec$ent antigenele de di%ereniere ale esutului de origine
0sunt %olosite ca marNeri de diagnostic ai esutului de origine al tumorii
08*6
o citoNeratina0carcinoame7
o $imentina0sarcoame7
o C!A0neoplasme de prostat7
o &210 ,&AIIA-, s<g. leucemii/lim%oame cu celule M7
o &2//&2J, K&@, @0<IP2 leucemii/lim%oame cu celule K.
'.1.&. Pod%5i de +in!e7= ce"%"a=:
a). En7i2e6
0+AI este crescut #n metastazele osoase sau Bepatice, indi%erent de originea tumorii primare 'i #n osteosarcom
0I24 indicator al $olumului tumoral #n lim%oame 'i metastazele Bepatice
0SSK este crescut #n metastazele Bepatice, iar aportul diagnostic cre'te #n com(inaie cu I24 si +AI
0enolaza neuron0speci%ica ,F!8- enzim utilizat #n diagnosticul 'i monitorizarea cancerului (ronBo0pulmonar cu celule mici
b). ;o2oni6
0secreiile Bormonale pot reprezenta o secreie normal dar #n e*ces sau o producie ectopic #n organe non0endocrine
o [04&S este produs #n mod normal de placent 'i cre'te #n tumorile tro%o(lastice 'i germinale testiculare7
o calcitonina si tiroglo(ulina marNeri ai cancerului medular tiroidian, respecti$ al %ormelor tumorale (ine di%ereniate7
o Bormoni ectopici6 A&K4, A24, CK4, ai cror $alori cresc #n sindroame paraneoplazice, asociate de o(icei cancerelor (ronBo0
pulmonare7
o glucagonul, insulina, somatostatina prezint $alori crescute #n tumorile endocrine digesti$e.
c). Po!eine codi-ica!e de onco$ene6
0ampli%icarea oncogenei c0er(M2/48@02 neu corespunde unei agresi$iti crescute #n cancerul mamar
d). I2%no$"ob%"ine6
0producia crescut de <g. apare mai ales #n proli%errile maligne ale lim%ocitelor M6 mielom multiplu, lim%oame 'i leucemie lim%atic cronic
2/
'.&. Pod%5i eac!i)i
0#n a%ara ;K produ'i direct de celulele tumorale, organismul eli(ereaz ca raspuns la prezena tumorii o serie de su(stane care re%lect
des%a'urarea reaciilor de aprare, de tipul mecanismelor in%lamatorii nespeci%ice sau a mediatorilor imunologici speci%ici
0indicatorii (iocBimici nespeci%ici aparin grupului de proteine in%lamatorii de %az acut6 al%a0glo(ulinele ,1 si 2-, antitripsinele,
Baptoglo(ulinele, trans%erinele, ceruloplasminele, proteina & reacti$, %eritina
0cre'terea $alorilor proteinelor de %az acut este legat de e$oluti$itatea 'i e*tensia (olii
0aceste proteine nu sunt speci%ice pentru malignitate 'i prezint $alori crescute #n numeroase condiii in%lamatorii
0cre'terea proteinelor de %az acut este insoit de descre'terea altor proteine plasmatice, #n special al(umina
0reacia imun antitumoral este monitorizat prin determinarea unor citoNine6 receptorii pentru <IP02, %actorul de necroz tumorala
APLICA:II CLINICE ALE MT
0nici un ;K nu are o speci%icitate 'i o sensi(ilitate a(solut, care s %aca posi(il un diagnostic de malignitate la un indi$id asimptomatic
0aplicaiile de elecie ale ;K sunt #n aprecierea prognosticului, monitorizarea tratamentelor 'i urmarirea postterapeutic
0caracteristica ;K este e*istena a ) plaje de $alori6
1.$alori normale7
2.$alori suspecte pun pro(leme de interpretare, #n sensul ca patologia (enign poate induce cre'terea $alorilor ;K7
).$alori patologice se coreleaza cu certitudine cu a%eciunile maligne.

1. De4i+!ae
0lipsa de speci%icitate nu permite utilizarea ;K #n aciuni de depistare, #n multe cazuri $alorile crescute %iind apanajul unor a%eciuni (enigne
0utilizarea lor este recomandat #n cazurile cu risc crescut de cancer, %iind singura posi(ilitate de a sta(ili diagnosticul #ntr0o %aza precoce6
o #n sarcinile molare, dozarea 4&S este o(ligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom7
o supra$egBerea indi$izilor cu polipoza %amilial include dozarea periodic a &8A7
o dozarea calcitoninei la %amiliile cu cancer tiroidian medular7
o dozarea A+C la pacienii cirotici sau purtatori cronici ai 4GM.
&. Dia$no+!ic
0#n anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau #n prezena unor metastaze cu punct de plecare neprecizat, prezena sau a(sena ;K
poate orienta diagnosticul
0d.e. dozarea C!A la un pacient cu metastaze osoase poate con%irma un punct de plecare prostatic
'. A4ecieea +!adi%"%i e)o"%!i)
0acest rol al ;K se (azeaz pe e*istena unei relaii liniare #ntre $olumul tumoral 'i $alorile ;K6 o cre'tere tumoral $a %i asociat cu cre'terea
progresi$ a ;K, iar a(laia tumorii cu scderea acestora
0este eseniala determinarea ni$elului plasmatic al ;K #naintea aplicrii oricrui act terapeutic7 aceasta este $aloarea de re%erina la care se $or
raporta toate celelalte determinri e%ectuate #n cursul monitorizrii rspunsului la tratament 'i al e$oluiei (olii
0e*ereza incomplet a tumorii duce la persistena unor $alori ridicate ale ;K
(. A4ecieea 4o$no+!ic%"%i
0$alorile iniial crescute ale ;K sunt corelate cu un prognostic rezer$at, ele %iind corespondentul unui $olum tumoral important
0cre'terea &8A #n tumorile de colon 'i rect este corelat semni%icati$ cu se$eritatea prognosticului
,. Moni!oi7aea !a!a2en!%"%i 5i +%4a)e$/eea 4o+!!ea4e%!ic=
0dozarea sec$eniala a ;K permite corelarea $alorilor lor cu e$oluia %a$ora(il sau ne%a$ora(il a (olii
0un tratament e%icace local sau sistemic tre(uie s duc la normalizarea $alorilor ;K
0$alorile staionare corespund unei rezistene la tratament care #n acest caz tre(uie modi%icat
0cre'terea $alorilor ;K dup o scdere iniiala a ni$elurilor serice denot %ie recidi$a local, %ie metastazare la distan 'i poate preceda cu cite$a
luni mani%estarile clinice

2
C ,
SINDROAME PARANEOPLA<ICE
indroamele paraneopla!ice "P# reprezinta un grup Beterogen de semne 'i simptome clinice asociate neoplaziilor %r legatur direct cu
mani%estarile locale ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
8$oluia !C este paralel cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determin dispariia sindromului paraneoplazic. &a urmare, !C pot
%i utilizate ca marNeri tumorali #n monitorizarea rspunsului la tratament 'i #n detectarea recidi$elor. Cot reprezenta primul semn al (olii, iar
identi%icarea lor este critic pentru diagnosticul precoce al cancerului. n anumite cazuri (oala nu este trata(il, dar simptomele 'i complicaiile
sindroamelor paraneoplazice tre(uie tratate.
:tiologia 3i patogeneza sindromelor paraneoplazice-
!indroamele paraneoplazice apar prin urmtoarele mecanisme6
1. !ecreie de proteine acti$e (iologic sau polipeptide, precursori Bormonali, %actori de cre'tere, citoNine, prostaglandine, proteine %etale ,A&8,
A+C-, imunoglo(uline 'i enzime ,+AI- produse 'i eli(erate de tumor.
2. +enomene autoimune prin producie de anticorpi cu reacti$itate incruci'at sau producie de comple*e imune 'i supresie imun.
). Croducie de receptori ectopici sau (locajul Bormonilor normali prin producie de Bormoni (iologic inacti$i.
/. @ealizarea unor =contacte interzise> prin ruperea unor structuri sau (ariere anatomice, permi"nd reacii antigenice neadec$ate.
. ;ecanisme necunoscute.
1. Sindoa2e 4aaneo4"a7ice endocine 5i 2e!abo"ice
0corespund unui ansam(lu de mani%estri clinice 'i (iologice legate de prezena unei secreii Bormonale ectopice de ctre un esut neoplazic
deri$at dintr0un esut %r prezena normal a unei asemenea secreii
0con%orm de%iniiei !C, tre(uie e*cluse mani%estarile datorate Bipersecreiei Bormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine
,Bipoglicemie #n insulinoame-
Sindo2 Seceie /o2ona"= Neo4"a7ii
!indrom !cUartz0Martner A24 !&I&
!indrom &usBing A&K4 !&I&
4ipoglicemie Ceptide insulin0liNe Kumori mezencBimatoase
Sinecomastie 4&S &ancere (ronBo0pulmonare
Salactoree Crolactina &ancere (ronBo0pulmonare
&arcinom renal
1.1. Sindo2%" de +eceie ec!o4ic= de /o2on adenoco!ico!o4ic @ACT;) +a% +indo2%" C%+/in$ 4aaneo4"a7ic
0sindromul apare cu %rec$en egala la (ar(ai 'i %emei, la $"rste de /0060 ani, mai tardi$ ca #n sindromul &usBing clasic
0su(stana secretat este un precursor al A&K4 denumit pro0opiomelanocortina ,C5;&-, iar sd. &usBing clinic mani%est apare numai #n acele
tumori care sunt capa(ile s con$erteasc enzimatic C5;& #n A&K4 acti$ (iologic
26
0trei mari localizari maligne sunt responsa(ile de J0% din sindroamele de Bipercorticism paraneoplazic6 cancerele (ronBo0pulmonare ,0%-, #n
special cu celule mici, cancerele timice ,1%- 'i pancreatice ,1001%-
0e$oluia Bipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia
0#n %orma sa tipic, diagnosticul de sd. &usBing paraneoplazic poate %i e$ocat #n prezena unui sindrom &usBing cu e$oluie rapid 4KA,
anomalii !F& cu psiBoz, intoleran la glucoz, distri(uia anormal a esutului adipos, sindrom de cata(olism proteic cu striuri cutanate,
ecBimoze, atro%ie muscular pro*imal 'i o alcaloz meta(olic BipoNaliemic
0simptomele %rec$ente #n sd. &usBing clasic 'i anume6 o(ezitatea %acio0troncular, osteoporoza, $ergeturile, sunt %rec$ent a(sente #n sd. &usBing
paraneoplazic
0#n unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele (iologice6 alcaloz meta(olic, BipoNaliemie, Naliurez crescut, dia(et precoce 'i intens
0ni$elul constant mrit de A&K4 produce o Biperplazie suprarenal cu Bipersecreie de glucocorticoizi 'i mineralocorticoizi e$ideniat prin
dozarea cortizolului plasmatic, 1?054 steroizi urinari, cortizolului urinar, 1?0cetosteroizilor urinari
0diagnosticul di%erenial se %ace cu adenomul Bipo%izar 'i a%eciunile suprarenalei
0tratamentul const #n tratamentul neoplaziei 'i a anomaliilor meta(olice, care adesea sunt cauzele dominante ale mor(iditii7 cBimioterapia nu
poate controla singur secreia ectopic de A&K4 'i se asociaz cu medicamente ce controleaz e*cesul de glucocorticoizi6
1. ;etTrapon ,200600 mg./zi- cu aciune pe glanda suprarenal7
2. Petoconazol ,/000J00mg./zi- are aciune rapid 'i to*icitate redus7
). Aminoglutetimid ,1.00001.00mg./zi- cu aciune pe glanda suprarenal7
/. 5cteotrid ,1000)00mg. s.c. la JB- cu aciune pe receptorii somatostatinici tisulari7
. Mromocriptina ,200)0mg./zi- cu aciune pe receptorii dopaminergici.
1.&. Sindo2%" de +eceie inadec)a!a de AD; @SIAD;? Sd. Sc/Ma!71>a!ne)
0A24 sau arginin0$asopresina este secretat de Bipotalamus 'i are rol #n meninerea osmolaritii plasmatice , 2J6021/ m5sm/l-
0#n ?% din cazuri !<A24 paraneoplazic apare #n cancerul pulmonar cu celule mici 'i se datoreaz secreiei tumorale de A24
0!<A24 se traduce prin ta(loul into*icaiei cu ap, asociind tul(urri digesti$e ,anore*ie, greuri, $rsturi- 'i mani%estri neuropsiBice ,eu%orie,
agresi$itate, con%uzie mental-
0crizele comiiale pot completa ta(loul clinic c"nd sodiul plasmatic scadeQ120m8X/l
0simptomele se$ere pot culmina cu coma, datorit edemului cere(ral
0criteriile de diagnostic ale !<A24 sunt6
1. Biponatremie de diluie ,Fa\ sericQ1)m8X/l-7
2. sodiu urinar crescut ,R20m8X/l-7
). osmolaritate urinar crescut ,R100m5sm/l-7
/. osmolaritate seric scazut,Q2?02J0m5sm/l-7
0diagnosticul di%erenial include6
1. Biponatremia asociat cu depleia $olemic 'i $alori ale Fa\ urinarQ20m8X/l ,$rsturi, secBestrare de licBide, diaree, traspiraii e*cesi$e-7
Fa\ urinarR20m8X/l cu depleie $olemica poate %i consecina %olosirii diureticelor, pierderii renale de sare, administrrii de corticoizi, diurezei
osmotice, alcalozei meta(olice 'i acidozei tu(ulare renale.
2. Biponatremie asociat e*pansiunii $olemice cu Fa\ urinarQ20m8X/l din insu%iciena renal acut sau cronic.
0tratamentul const #n tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se (azeaz pe restricia Bidric ,00 ml. /zi-
0#n caz de e'ec se recurge la diuretice de ans ,+urosemid-
1.'. ;i4eca"ce2ia 4aaneo4"a7ic=
0Bipercalcemia este considerat paraneoplazic daca sur$ine #ntr0un cancer #n a(sena metastazelor osoase, cu semne (iologice de
Biperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii 'i reapar #n cazul recidi$ei
0Bipercalcemia paraneoplazic se datoreaz secreiei de Bormon CK40liNe, citoNine 'i prostaglandine care acti$eaz osteoclastele
0Bipercalcemia paraneoplazic apare #n cancerele epidermoide de plm"n 'i s%era 5@I, cancere o$ariene, renale
0ta(loul clinic cuprinde mani%estri6
o gastrointestinale ,anore*ie, grea, $rsturi, constipaie-7
o neurologice ,astenie, o(oseal, depresie, letargie, com-7
o renale ,poliurie, insu%iciena renal-7
o cardio$asculare ,Bipo$olemie, tul(urri de ritm, stop cardiac-7
o electrolitice ,BipoNaliemie, Bipomagnezemie-.
0tratamentul const #n reBidratare 'i %orarea diurezei cu %urosemid pentru cre'terea e*creiei calciului
0tratamentul medicamentos const #n administrarea de calcitonina sau (i%os%onai ,clodronat, pamidronat-
&. Sindoa2e 4aaneo4"a7ice ne%o"o$ice
0apar prin stimularea de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reacti$itate incruci'at
0paralelismul e$oluti$ este relati$, !C neurologice nu regreseaz dec"t rar dup tratamentul neoplaziei, datorit caracterelor de%initi$e ale
leziunilor neurologice
0este di%icil e*cluderea altor cauze de mani%estari neurologice6 localizarile metastatice, complicaiile iatrogene ,cBimio0radioterapie-,
complicaiile in%ecioase ,leucoence%alopatia multi%ocal progresi$-, complicaiile meta(olice 'i careniale, dia(et, 4KA, etilism cronic,
ateroscleroz.
0!C neurologice pot %i sistematizate #n raport cu segmentul interesat6 cere(rale, spinale, ale ner$ilor peri%erici sau junciunilor neuro0musculare
Sindo2 Neo4"a7ii a+ocia!eLCo2en!aii
1. Ceeba":
0degenerescena cere(ral su(acut 0e$oluie rapid spre demen7 &MC
&. S4ina":
0scleroza lateral amiotro%ic
0mielopatie su(acut, neuropatie motorie su(acut
0&MC
0&MC, lim%oame
2?
'. Ne)i 4ei-eici:
0neuropatie senziti$, neuropatie senziti$o0motorie peri%eric 0&MC
(. M%+c%"a!%a 5i Donc!i%ne ne%o2%+c%"a=:
0polimiozite si dermatomiozite
0sindrom miastenic 8aton0Iam(ert
0miastenia gra$is
0&MC, stomac, o$ar
0scaderea %orei musculare care intereseaza #n special centura pel$ina 'i
coapsele, uscciunea gurii, tul(urri de deglutiie, parestezii peri%erice7
&MC, stomac, o$ar
0timoame, lim%oame, s"n
'. Sindoa2e 4aaneo4"a7ice de2a!o"o$ice
0se datoreaz stimulrii de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reacti$itate #ncruci'at 'i a produciei de citoNine
>oa"a Neo4"a7ii a+ocia!e Co2en!aii
AcantBosis nigricans 0gastric 0Biperpigmentare cutanat ,gri murdar- su( %orma unor pete
con%luente #n placarde rugoase, ce apar progresi$ 'i simetric pe
a*ile, pliuri de %le*ie, g"t, om(ilic, 'an su(mamar
Peratoza se(oreic erupti$ ,semnul Ieser0
Krelat-
0lim%oame, cancere gastro0
intestinale
0de(ut rapid al unui numr mare de $eruci se(oreice
!indromul !Ueet 0Bemopatii maligne 0papule ro'ii, dureroase localizate pe %a, mem(re, g"t 'i asociate
cu %e(r 'i neutro%ilie
8ritemul necrotic migrator 0pancreas 0zone de eritem $eziculos 'i erozi$ pe mem(re, asociat %rec$ent
cu stomatit
!indromul Mase* ,acroNeratoza
paraneoplazic-
0pulmon ,carcinom
epidermoid-
0leziuni eritemato0scuamoase ,psoriazi%orme-, indolore,
nepruriginoase, ce apar pe e*tremitile mem(relor (ilateral,
rdcina nasului, pa$ilionul urecBilor, coate, ungBii, genuncBi
(. Sindoa2e 4aaneo4"a7ice o+!eoa!ic%"ae
(.1. O+!eoa!o4a!ia /i4e!o-ic= 4ne%2ic= @Piee1Maie1>a2be$e)
0se asociaz #n J0% din cazuri cu un &MC, cel mai %rec$ent epidermoid
0#n %orma sa clinic complet 45A asociaz6
o sindromul articular7
o tul(urri $asomotorii7
o periostoz radiologic.
0mani%estrile articulare sunt polimor%e6 artralgii simple ,cu aspect in%lamator-, artrite su(acute 'i cronice care mimeaz o artrit reumatoid
0Bipocratismul digital uneori a(sent la de(ut, este constant dup o perioad de e$oluie7 m"inile 'i picioarele sunt Bipertro%iate,
pseudoacromegaloide
0periostoza se e$ideniaz radiologic 'i prezena sa este indispensa(il pentru diagnostic6 aspect radiogra%ic de man'on %in osos la ni$elul
corticalei, de care rm"ne separat printr0un lizereu clar
0dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar Bipocratismul digital persist mult timp
,. Sindoa2e 4aaneo4"a7ice /e2a!o"o$ice
0se datoreaz produciei tumorale de anticorpi ,d.e. anticorpi anti0trom(ocitari, cu apariia trom(ocitopeniei-, produciei de Bormoni ,d.e.
eritropoetina-, produciei de citoNine
0!C Bematologice apar cel mai %rec$ent #n cursul lim%oproli%errilor maligne ale lim%ocitelor M 'i mult mai rar ,2%- #n tumori solide
Sindo2 Neo4"a7ii a+ocia!eLCo2en!aii
1. Ano2a"ii a"e "iniei ei!oci!ae:
0Anemie Bemolitic autoimun
08ritrocitoz
0lim%oproli%erri M7 Bemoliz, #n principal cu sediu splenic, determin o anemie peri%eric
cronic cu reticulocitoz 'i splenomegalie7 spre deose(ire de A4A< idiopatice, cele
paraneoplazice nu rspund dec"t rar la corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al
neoplaziei
0cancer renal7 ta(loul clinico0(iologic este constituit de o poliglo(ulie tipic6 cre'terea masei
eritrocitare %r splenomegalie, %r trom(ocitoz sau reacie leucocitar ,diagnostic di%erenial
cu policitemia $era-
&. Ano2a"ii a"e "iniei "e%coci!ae:
08ozino%ilia 0se asociaz tipic cu (oala 4odgNin 'i mTcosis %ungoides 'i mai rar cu alte lim%oame 'i tumori
solide ,adenocarcinoame-7 rar, numrul de eozino%ile cre'te %oarte mult 'i apare sindromul
Ioe%%ler, caracterizat prin in%iltrate pulmonare nodulare, tuse 'i %e(ra.
'. Ano2a"ii a"e !o2boci!e"oL/e2o+!a7ei:
0Krom(ocitoz
0&<2 0leucemii, lim%oame, carcinoame
0leucemie acut ,#n special promielocitar0IA; )-, cancerul de prostat, pancreas, (ronBo0
pulmonar7 cel mai %rec$ent apare un ni$el crescut al %i(rinogenului, %i(rinei 'i al produ'ilor de
degradare al acestora 'i trom(ocitoz, ceea ce reprezint un &<2 cronic compensat cu
%i(rinoliz7 #n leucemia acut promielocitar 'i adenocarcinoame poate apare &<2 acut cu
consum de trom(ocite, %actori de coagulare 'i s"ngerri7 diagnosticul este sugerat de6
trom(ocitopenie, Bipo%i(rinogenemie, modi%icarea testelor de cogulare ,timp de protrom(in- 'i
2J
produ'i de degradare ai %i(rinei poziti$i7 tratamentul const #n administrarea de plasm
proaspat ,%actori de coagulare-, trom(ocite 'i Beparin #n &<2 acut7 utilizarea doar a Beparinei
se %ace #n cazul complicaiilor trom(em(olice care pot apare #n &<2 cronic
J. Mani-e+!=i $enea"e 4aaneo4"a7ice
J.1. Sindo2%" anoe.ie1ca5e.ie
0ca'e*ia este un sindrom comple* care const #n anore*ie, pierdere ponderal, emaciere, astenie 'i multiple dis%uncii ale di%eritelor organe
0cauzele ca'e*iei sunt multiple 'i includ anomalii meta(olice induse de tumor ,secreia de citoNine0KF+0 ca'ectina, <+F0gamma, <IP1,
majoritatea %iind produse de organism ca rspuns la prezena tumorii-, la care se asociaz di$er'i %actori locali ,Bemoragii, tul(urri de tranzit
intestinal, mala(sor(ie- cu realizarea unei (alane proteice 'i energetice negati$e, a$"nd ca rezultat ca'e*ia
0anore*ia este un %enomen care apare precoce #n e$olutia (olii, #nainte de scderea #n greutate 'i se datoreaz producerii de ctre tumor a unor
su(stane, cum sunt serotonina 'i tripto%anul, care acioneaz selecti$ asupra !F&, #n special asupra Bipotalamusului
0alterarea gustului 'i intolerana la proteine sunt produse de cre'terea ureei sang$ine, iar senzaia de saietate este atri(uit gluconeogenezei
0instalarea ca'e*iei tumorale este un proces care se des%asoar #n urmtoarele etape6
tumora acioneaz ca o capcan de azot, celulele tumorale utiliz"nd aminoacizii mai e%icient dec"t gazda pentru gluconeogenez 'i
sintez proteic7
gazda recicleaz lactatul pe care tumora #l produce #n cursul glicolizei anaero(e7 organismul pierde ast%el J moli de AKC pentru un mol
de glucoz, pierderea de energie %iind %oarte mare 'i put"nd atinge )00/0% din aportul caloric zilnic7
organismul rspunde la solicitrile tumorii prin intensi%icarea degradrii proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogenez #n %icat7
principalele surse endogene de energie #n cursul scderii #n greutate sunt trigliceridele din esutul adipos 'i respecti$ proteinele
musculaturii scBeletice7
tumora poate inter$eni 'i direct #n agra$area tul(urrilor de nutriie, #mpiedic"nd prin localizarea ei anatomic des%a'urarea normal a
proceselor de digestie 'i a(sor(ie, cum este cazul localizarilor %aringiene, eso%agiene, gastrice, intestinale7
ultima etap corespunde ca'e*iei tumorale constituite, caracterizat de o (alana energetic 'i proteic accentuat negati$, cu
Bipoal(uminemie, scdere ponderal marcat, anemie, leucopenie, anergie7 #n aceasta etapa rezistena organismului este redus la
minimum 'i complicaiile posterapeutice 'i in%ecioase sunt %rec$ente 'i gra$e put"nd duce la decesul (olna$ului.
0scaderea ponderala este un %actor independent de prognostic
0orice scdere #n greutate mai mare de % a%ecteaz negati$ prognosticul, supra$ieuirea pacienilor %iind semni%icati$ mai redus, independent
de stadiul clinic
J.&. #eba
0)0% din pacienii diagnosticai cu cancer prezint %e(r #ntr0un anumit moment al e$oluiei (olii
0cauzele %e(rei la pacienii oncologici sunt6 in%eciile, tumora, medicamente, administrare de s"nge, (oli autoimune
0%e(ra paraneoplazic este de%init de cre'terea temperaturii, %r o cauz aparent, #n cursul unei neoplazii e$oluti$e7 este re(el la tratamentele
antitermice si antiin%ecioase 'i dispare rapid dup prima cur a neoplaziei, reapar"nd #n cazul recidi$elor
0%iziopatologia presupune e*istena unor su(stane pirogene eli(erate de celulele tumorale, leucocite 'i alte celule ,#n special celulele Pup%%er #n
Bepatoame sau metastaze Bepatice-
0%e(ra apare cel mai %rec$ent #n6 (oala 4odgNin, leucemii acute, sarcoame osoase, tumori renale
J.'. A2i"oido7a
0este determinat de acumularea #n esuturi a amiloidului
0cauzele non0neoplazice sunt reprezentate de6 KM&, si%ilis, in%ecii cronice, colagenoze
0ca !C apare asociat cu macroglo(ulinemia 3aldenstrom, (oala 4odgNin, I;F4, carcinoame renale, $ezic 'i col uterin
0ta(loul clinic este reprezentat de atingerea poli$isceral6 purpur cutanat, noduli su(cutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie peri%eric 'i
tul(urri neuro0$egetati$e
0diagnosticul se (azeaz pe punerea #n e$idena a depozitelor de amiloid ,coloraie #n ro'u de &ongo- #n (iopsiile de mucoas rectal 'i gingi$al
0tratamentul amelioreaz inconstant ta(loul clinic, #ncetinind pro(a(il e$oluia leziunilor
21
CJ
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE3 >ILAN:UL PRETERAPEUTIC EI STADIALI<AREA CANCERULUI
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
0principalul deziderat este detectarea neoplaziei #n stadiile precoce, #n care $indecarea este posi(il
0#n momentul diagnosticului 1/) din pacieni prezint tumori localizate, 1/) prezint a%ectare ganglionar regional, iar o 1/) prezint metastaze
Pinci4ii de dia$no+!ic 0n cance
1. Ce!i!%dinea dia$no+!ic%"%i de cance:
0diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice 'i datele clinice, este susinut de mijloacele de in$estigaie imagistice 'i (iologice, dar
este sta(ilit cu certitudine numai de e*amenul Bistopatologic
0nu se $a #ncepe un tratament speci%ic neoplaziei %r un diagnostic de certitudine
0e*cepii de la aceast regul o constituie localizrile di%icil de a(ordat (ioptic sau stadiile a$ansate ce impun #nceperea unui tratament
0#n aceste cazuri se impune practicarea minim a unui e*amen citologic prin puncie aspirati$ cu ac su(ire
&. Pecoci!a!ea dia$no+!ic%"%i de cance:
0diagnosticul precoce semni%ic sta(ilirea certitudinii diagnosticului de cancer #n stadiile cura(ile ale acestuia
0majoritatea neoplaziilor prezint #n cursul e$oluiei o %az localizat, su%icient de lung pentru a permite un diagnostic 'i un tratament precoce,
cu o(inerea de rezultate mai (une
0ast%el, 'ansele de $indecare #ntr0un cancer de col uterin tratat #n stadiul < sunt de J0010%, #n timp ce #n stadiul <GA ,e*tensie la $ezic 'i rect-,
supra$ieuirea este de 1001% la ani
0precocitatea diagnosticului este %actorul principal ce condiioneaz rezultatele terapeutice 'i 'ansele de $indecare
'. Dia$no+!ic%" onco"o$ic co24"e!:
0include diagnosticul de sta(ilire a e*tensiei (olii ,stadializare- 'i agresi$itii tumorii
0sunt necesare precizarea tipului Bistopatologic 'i a altor %actori Bistopatologici cu $aloare prgnostic precum6 starea ganglionilor lim%atici
regionali 'i ju*taregionali, in$azia intra$ascular, gradul de in$azie #n pro%unzime ,d.e. melanom malign, tu( digesti$, $ezic urinar-, gradul de
di%ereniere tumoral ,S- sau ali marNeri tumorali cu $aloare prognostic 'i #n supra$egBerea recidi$elor tumorale
E!a4e"e dia$no+!ic%"%i 0n onco"o$ie
1. Dia$no+!ic%" c"inic
A. emne$simptome directe de malignitate%
0sunt cele mai sugesti$e, %iind e*presia prezenei unei mase tumorale
0masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor 'i poate %i depistat #nt"mpltor sau #n conte*tul altor
a%eciuni ,traumatisme minore, durere nespeci%ic-
)0
0adenopatiile tumorale sunt cele mai %rec$ente semne directe de malignitate la 600?0% din pacieni, iar cauzele cele mai %rec$ente sunt6
lim%oamele, cancerele 5@I, mamare, (ronBo0pulmonare, melanoamele 'i cancerele digesti$e
0palparea tumorii este o circumstana relati$ rar, cu e*cepia tumorilor #n stadii a$ansate sau situate #n organe accesi(ile6 s"n, testicul,
sarcoamele de pri moi ale truncBiului 'i e*tremitilor, sistem osos, tegumente 'i mucoase
0un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice #n stadiile iniiale, care reprezint 'i una din cauzele principale a #nt"rzierii
diagnosticului
0cele ? simptome de =alarma> determinate de o tumora malign sunt6
1. modi%icri ale tranzitului intestinal o(i'nuit, tul(urri %uncionale digesti$e sau urinare7
2. modi%icarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale ,ne$ pigmentar-7
). o plag care nu se $indec, o tume%acie care nu dispare7
/. Bemoragii digesti$e, urinare, Bemoptizii sau metroragii7
. un nodul palpa(il7
6. tul(urri permanente de deglutiie7
?. persistena dis%oniei sau tusei iritati$e.
>. emne$simptome indirecte de malignitate:
0sunt mai %rec$ente dec"t cele directe 'i au un caracter %uncional, determin"nd pacientul s se prezinte la medic6
1. scurgeri anormale cu aspect seros, Bemoragic, purulent la ni$elul $aginului, rectului, %oselor nazale, ca$itii (ucale7 scurgerile Bemoragice
sunt patognomonice ,d.e. metroragii #n clima* #n cancerul de corp uterin-7
2. semne de compresiune6 neurologic ,sindrom de Bipertensiune intracranian 'i semne de %ocar-, mediastinale ,sindrom de $en ca$
superioar cu edem #n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii cutanate $enoase-7
). tul(urri de tranzit, icter mecanic, dis%agie, dispnee, sindroame Bemoroidale, polaNiurie, nicturie7
/. ne$ralgii, pareze, tul(urri s%incteriene, dureri de tip sciatic7
. sindroame paraneoplazice endocrine, Bematologice, osteoarticulare, dermatologice7
6. semne sistemice nespeci%ice6 %e(r prelungit, scdere ponderal, prurit, anore*ie, transpiraii pro%uze.
&. Dia$no+!ic%" i2a$i+!ic
0nici un e*amen imagistic nu inlocuie'te e*amenul Bistopatologic pentru sta(ilirea diagnosticului de cancer
0teBnicile de a(ord (ioptic sau citologic se conjug cu imagistica pentru e%ectuarea de prele$ari (ioptice gBidate din organele pro%unde, #n
$ederea sta(ilirii diagnosticului
0odat con%irmat diagnosticul de cancer, imagistica joaca un rol important #n sta(ilirea e*tensiei tumorale locale, regionale 'i metastatice,
detectarea recderilor dup tratamentul curati$ 'i monitorizarea rspunsului la terapie
0alegerea mijloacelor imagistice di%er #n %uncie de sediul de organ, tipul de tumor #n cauz, e*tensia sa clinic 'i altele
Me!oda U!i"i7ae 0n onco"o$ie
8*aminare cu raze O Korace ,leziuni pulmonare/mediastinale-.
A(domen ,suspiciune de ileus/per%oraie-.
5ase ,primul e*amen #n caz de leziuni suspecte-.
!"n ,screening, diagnostic-.
Angiogra%ia 2iagnostic6 angioame, angiosarcoame, neo0$ascularizaie tumoral.
Creoperator6 $aria(ilitatea $ascularizaiei anatomice, in%iltrarea neoplazic a $aselor mari.
8cBogra%ia 2iagnostic di%erenial #ntre cBisturi 'i tumori solide.
SBidarea (iopsiilor cu ac %in.
!tadializare (un pentru in$azia mural 'i adenopatii #n endosonogra%ie.
&K 2iagnostic 'i stadializare.
SBidarea (iopsiilor cu ac %in.
@;F 2iagnostic 'i stadializare, #n special localizari !F&, sistem musculo0scBeletic 'i pel$is.
A$antaje6 imagini multiplanare.
Iimitri6 $izualizarea sla(a a ganglionilor, nu prezinta a$antaje %a de &K la torace 'i mediastin.
!cintigra%ia 2iagnostic, stadializare, monitorizare #n tumorile 'i metastazele osoase ,Kc11- 'i cancerul tiroidian
,<1)1-.
'. Dia$no+!ic%" de "aboa!o
0e*aminri uzuale6 Bemo0leucograma, G!4, %i(rinogen, etc.7
0e*aminri speci%ice6 marNerii tumorali7
>ILAN:UL PRETERAPEUTIC
0dup sta(ilirea diagnosticului de malignitate este necesar e%ectuarea de in$estigaii speci%ice %iecrei localizari tumorale pentru sta(ilirea
e*tensiei reale a leziunilor, aprecierea agresi$itii (olii 'i a reacti$itii pacientului
1. De!e2inaea e.!en+iei ea"e a bo"ii
0natura in$estigaiilor depinde de e*tindere 'i istoria natural a localizrii respecti$e
0in$estigarea corect presupune e%ectuarea unui minim de e*aminri o(ligatorii care pe l"ng sta(ilirea e*tensiei locale a tumorii primare
urmresc sta(ilirea prezenei sau a(senei determinrilor secundare
0minimum necesar de in$estigaii este stipulat #n normele internaionale de clasi%icare 'i standardizare pentru %iecare localizare
&. Dia$no+!ic%" de e)o"%!i)i!a!e 5i a4ecieea a$e+i)i!=ii bo"ii
0potenialul (iologic e$oluti$ al unei tumori se mani%est prin ritmul de cre'tere tumoral
)1
0sta(ilirea unui diagnostic de e$oluti$itate se poate %ormula pe (aza urmtoarelor date6
o anamnestice6 %urnizeaz date asupra cre'terii #n dimensiuni a unei tumori palpa(ile7
o clinice6 prezena semnelor in%lamatorii nespeci%ice ,edem, eritem-7
o o(iecti$e6 msuratori directe sau imagistice ale cre'terii tumorale la di%erite inter$ale7
o de la(orator6 $alorile iniiale 'i e$oluia lor pentru marNerii (iologici speci%ici.
'. Reac!i)i!a!ea bo"na)%"%i
0e%ectele (olii asupra organismului, #n a%ara semnelor speci%ice (olii, se mani%est prin scderea capacitii de e%ort, a cur(ei ponderale, iar
e$aluarea lor se %ace prin aprecierea statusului de per%ormana
0dup cum pacientul este capa(il s se #ngrijeasc singur, s e%ectueze o anumit acti$itate zilnic, s lucreze 'i dup c"t de intense sunt
mani%este semnele (olii, se acord un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la /, pe scala Parno%sNT, respecti$ ]u(rod ,345-/5;!/8&5S6
<ndicele de per/orman28 apreciat dupa scala Cubrod-
0 acti$itate normal7
1 simptome u'oare7 acti$itate %izic restricionat ,capa(il s traiasc cu semne tolera(ile de (oal-7
2 st Q0% din timp #n pat7
) st R0% din timp #n pat7
/ incapa(il de acti$itate %izic7 100% din timp #n pat.
0determinarea reacti$itii organismului prin statusul de per%orman este important #n stadiile local0a$ansate sau metastatice, pentru
selecionarea pacienilor care (ene%iciaz de tratamente agresi$e
PRINCIPIILE STADIALI<6RII TUMORILOR MALIGNE
0stadializarea este procedeul de sta(ilire a e*tensiei anatomice a neoplaziei
0printre elementele ce contri(uie la sta(ilirea prognosticului 'i indicaiilor terapeutice #n oncologie, cele ce pri$esc tumora ,sediu, dimensiuni,
rapoarte anatomice, prezena adenopatiilor sau metastazelor- sunt #n general e*primate su( %orma unei categorii stadiale ,cod-
0aceasta permite includerea pacientului #ntr0un grup cu indicaii terapeutice 'i prognostice similare, %aciliteaz scBim(ul de in%ormaii prin
sta(ilirea unui lim(aj propriu 'i contri(uie la cercetarea 'i progresul terapeutic
0pentru a rspunde la aceste o(iecti$e, codul ,categoria stadial- tre(uie s %ie uni$ersal, iar metodele de in$estigare propuse tre(uie s %ie
uni$ersal accepta(ile, accesi(ile 'i simplu de e%ectuat
0clasele de%inite prin acest cod tre(uie s %ie c"t mai precise 'i s re%lecte un prognostic gradual
0stadializarea se %ace #n general dup sistemul KF; care se (azeaz pe e$aluarea a ) componente6
T: e*tensia tumorii primare7
N: prezena sau a(sena e*tensiei la ganglionii lim%atici regionali7
M: prezena sau a(sena metastazelor la distan.
0prin adugarea unei numerotri de la 1 la / la %iecare component, se indic e*tensia (olii
1. Re$%"i $enea"e a"e c"a+i-ic=ii TNM
1. Koate cazurile tre(uie con%irmate Bistopatologic. &azurile care nu sunt con%irmate Bistopatologic se raporteaz separat.
2. 8*ist dou clasi%icri KF; pentru %iecare localizare anatomic 'i anume6
,a-. &lasi%icarea clinic ,pre0terapeutic- TNM sau cTNM, care se (azeaz pe un minimum de in$estigaii e%ectuate #naintea tratamentului6
e*amen clinic, imagistic, (ronBoscopie, endoscopie, etc.
,(-. &lasi%icarea patologic ,post0cBirurgical- 4TNM, care se (azeaz pe e*amenul Bistopatologic. &lasi%icarea pKF; nu #nlocuie'te
clasi%icarea cKF; #n cazurile operate7 clasi%icarea KF; preoperatorie rm"ne nescBim(at 'i pKF; este #nregistrat separat. 8$aluarea
patologic a tumorii primare ,pK- impune rezecia tumorii primare sau o (iopsie care s poata e$alua cea mai mare categorie de pK. 8$aluarea
patologica a adenopatiei regionale impune rezecia ganglionilor lim%atici regionali pentru a putea certi%ica a(sena metastazelor ganglionare
regionale ,pF0- sau pentru a putea e$alua cea mai mare categorie de pF. 8$aluarea patologic a metastazelor la distan ,p;- impune e*aminri
Bistopatologice.
). 2up sta(ilirea categoriilor de K, F si ; sau/'i pK, pF si p;, acestea tre(uie grupate pe stadii. 5dat sta(ilit clasi%icarea KF; 'i gruparea pe
stadii, aceasta nu mai poate %i scBim(at. !tadiul clinic ,cKF;- %urnizeaz in%ormaii pri$ind selectarea tratamentului optim, iar stadiul patologic
,pKF;- o%er in%ormaii prognostice.
/. 2aca e*ist du(ii #n pri$ina corectitudinii categoriilor de K, F sau ;, $a %i selectat cea mai mic categorie ,mai puin a$ansat-.
. n cazul tumorilor multiple, simultane, situate #n acela'i organ, $a %i clasi%icat tumora cu cea mai #nalt categorie de K, iar numrul tumorilor
$a %i indicat #n paranteze, d.e. K2 ,-. n cazul cancerelor simultane situate #n organe perecBe, %iecare tumora tre(uie clasi%icat independent.
&. C"a+i-icaea c"inic= TNM
T: !%2o= 4i2a=:
K*6 tumora primara nu poate %i e$aluat7
Ko6 %r e$idena de tumor primar7
Kis6 carcinom in situ7
K1, K2, K), K/6 cre'terea #n dimensiuni 'i/sau a e*tensiei locale a tumorii primare.
N: $an$"ionii "i2-a!ici e$iona"i:
F*6 ganglionii lim%atici regionali nu pot %i e$aluai7
Fo6 %r adenopatie regional7
)2
F1, F2, F)6 e*tinderea a%ectrii ganglionilor lim%atici regionali7
8*tensia direct a tumorii primare la ni$elul ganglionilor lim%atici regionali este clasi%icat #n KF; #n categoria F. ;etastazele la ni$elul
ganglionilor lim%atici, alii dec"t cei regionali, sunt clasi%icate #n KF; #n categoria ;.
M: 2e!a+!a7e"e "a di+!an=:
;*6 metastazele la distan nu pot %i e$aluate7
;o6 %r metastaze la distan7
;16 metastaze la distan.
&arcinomul in situ este clasi%icat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distan ca stadii <G.
G: $ad%" de di-eeniee /i+!o4a!o"o$ic= @$addin$1%" /i+!o"o$ic):
S*6 gradul de di%ereniere nu poate %i e$aluat7
S16 (ine di%ereniat7
S26 moderat di%ereniat7
S)6 sla( di%ereniat7
S/6 nedi%ereniat.
DEPISTAREA PRECOCE CN CANCER

0depistarea cancerului se re%er la procesul prin care un numr mare de indi$izi dintr0o populaie sunt supu'i unuia sau mai multor teste destinate
s descopere cancerele oculte
0depistarea reprezint descoperirea unei (oli e*istente anatomo0patologic la un pacient care nu prezint semnele clinice de (oal
0termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce 'i implic testarea populaiei asimptomatice #n $ederea descoperirii (olii #n
stadiul preclinic
0diagnosticul precoce semni%ic descoperirea #ntr0un stadiu incipient a (olii e*istente #n %aza simptomatic, simptomele alert"nd pacientul care se
prezint la medic
0o(iecti$ul major al programelor de screening este reducerea mortalitii 'i mor(iditii
0pentru a %i adec$ate unui program de screening, neoplasmele tre(uie s #ndeplineasc urmtoarele condiii6
o inciden crescut 7
o mortalitate 'i mor(iditate crescute7
o pre$alena crescut a %ormelor cu e$oluie lung preclinic7
o e$oluie preclinic detecta(il, %aza preclinic nemetastatic lung7
o detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor7
o testul de screening s ai( speci%icitate 'i sensi(ilitate #nalt, cost sczut, deza$antaje 'i discon%ort minime.
Cance Te+! de +ceenin$
;amar 1. ;amogra%ie.
2. 8*aminarea clinic a s"nilor.
). Autoe*aminarea s"nilor.
n a(sena %actorilor de risc, screeningul const #n6 autoe*aminare lunar la %emeile peste 20 ani,
e*aminare clinic la %iecare ) ani la %emeile #ntre 200/0 ani 'i anual dup /0 ani, mamogra%ie la
%iecare 102 ani #ntre /00/1 ani 'i anual dup 0 ani.
n prezena %actorilor de risc, screeningul const #n6 autoe*aminare lunar, e*aminare clinic la 6
luni 'i mamogra%ie anual.
&ol uterin +rotiul cito0$aginal ,testul Capanicolau-.
!e recomand test cito0$aginal anual la toate %emeile peste $"rsta de 1J ani, acti$e se*ual. 2ac )
teste consecuti$e Cap au %ost normale, e*aminrile se pot %ace ulterior la inter$ale mai mari ,20)
ani-.
&olo0rect 1. Kestul pentru Bemoragii oculte #n scaun.
2. !igmoidoscopia.
). &olonoscopia.
n a(sena %actorilor de risc, screeningul const #n6 tu'eu rectal anual de la $"rsta de /0 ani, de la
0 ani se %ace anual 'i test pentru Bemoragii oculte #n scaun 'i sigmoidoscopie la %iecare )0 ani.
Crostata 1. Ku'eu rectal.
2. Antigenul speci%ic prostatic ,C!A-.
). Altrasonogra%ia rectal.
2epistarea precoce #ncepe de la 0 ani.
#ACTORII DE PROGNOSTIC
0un %actor prognostic este de%init ca aceea $aria(il clinic, (iologic sau terapeutic e*istent la momentul diagnosticului sau a tratamentului
iniial, care este asociat cu o in%luena semni%icati$ statistic asupra supra$ieuirii generale sau a supra$ieurii %r semne clinice de (oal
Ro"%" -ac!oi"o de 4o$no+!ic
1. sta(ilirea unei prognoze de supra$ieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la tratament7
2. identi%icarea unor su(grupe de pacieni cu e$oluie particular, care s (ene%icieze de o anumit terapie ,=indi$idualizarea> tratamentului-7
). diminuarea e%ectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienii cu prognostic %a$ora(il7
C"a+i-icaea -ac!oi"o 4o$no+!ici
))
1. %actori legai de (oal ,de tumor malign-7
2. %actori legai de pacient7
). %actori iatrogeni ,legai de terapie 'i personalul medical- 7
/. %actori legai de posi(ilitatea de urmrire dup tratament.
1. #ac!oii "e$ai de neo4"a7ie
1.1. #ac!oii /i+!o"o$ici:
a-. tipul Bistologic6
0reprezint unul din %actorii prognostici cei mai importani pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic 'i localizare7
(-. gradul de di%ereniere Bistologic6
0este un %actor de prognostic independent 'i un element de decizie terapeutic
0S1 este asociat cu un prognostic %a$ora(il, iar S/ cu un prognostic ne%a$ora(il
c-. gradul de in$azie6
0in%iltrarea neoplazic #n esuturile su(iacente, in$azia $ascular in%lueneaz semni%icati$ prognosticul
0in$azia $aselor sang$ine este un semn de mare pro(a(ilitate pentru diseminare Bematogen 'i implicit de prognostic ne%a$ora(il
0in$azia $aselor lim%atice se asociaz cu un risc crescut de recidi$e locale 'i la distan.
1.&. #ac!oii c"inici:
0e*tensia (olii este unul din cei mai importani %actori de prognostic
0sta(ilirea e*tensiei (olii #n cadrul (ilanului preterapeutic se %ace utiliz"nd clasi%icarea KF;
a-. e*tensia loco0regional6
0dimensiunea tumorii ,msurat #n diametrul su ma*im- are o $aloare prognostic semni%icati$
0cu c"t dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezer$at, indi%erent de localizare sau tipul Bistologic
0cre'terea $olumului tumoral este corelat 'i cu alte elemente ne%a$ora(ile de prognostic, cum sunt incidena crescut a in$aziei ganglionare
regionale, riscul crescut de recidi$e locale sau metastaze la distan
0dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu a(solut pentru prognostic, deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot a$ea o e$oluie e*trem de
agresi$
(-. e*tensia ganglionar6
0in$azia ganglionilor regionali are semni%icaie prognostic ne%a$ora(il, indi%erent de localizarea tumorii primare 'i corespunde unui risc
crescut, at"t pentru recidi$e loco0regionale, c"t 'i pentru metastaze la distan
0se$eritatea prognosticului este corelat cu numrul de ganglioni in$adai 'i localizarea lor topogra%ic mai mult sau mai puin distal de tumora
primar
c-. diseminarea la distan6
0descoperirea metastazelor #n momentul (ilanului preterapeutic ,)0% din cazuri- reprezint un %actor de prognostic ne%a$ora(il, care anuleaz
semni%icaia altor %actori prognostici
0anumite cancere ,ne%ro(lastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare- pot %i $indecate 'i #n stadii metastatice
0metastazele cu localizri di%erite au semni%icaie prognostic di%erit ,d.e. #n cancerul mamar, metastazele cutanate 'i osoase sunt
Bormonoresponsi$e 'i prezint un prognostic mai (un %aa de metastazele $iscerale0pulmon, %icat, creier-
1.'. #ac!oii bio"o$ici:
0ni$elurile crescute ale marNerilor tumorali semni%ic caracterul agresi$ al (olii
0principalii marNeri tumorali cu $aloare prognostic sunt6
a-. imunoglo(ulinele monoclonale #n mielomul multiplu7
(-. I24, A+C si 4&S #n cancerele testiculare non0seminomatoase7
c-. antigenul speci%ic prostatic ,C!A- #n cancerele prostatei7
d-. catepsina 2 #n cancerele mamare7
e-. dozarea receptorilor estrogenici 'i progesteronici la pacientele cu cancer mamar7
%-. procentul de celule #n %aza ! ,numrul de celule care se di$id acti$-7
g-. anomalii ale proto0oncogenelor6 ampli%icarea c0er(2 este un %actor de prognostic ne%a$ora(il la pacientele cu cancer mamar.
1.(. #ac!oii !ea4e%!ici:
a-. e$oluia preterapeutic6
0neoplazia #n stadiu localizat, %r prezena adenopatiilor ganglionare regionale, cu e$oluie de durat, sugereaz o e$oluie ulterioar %a$ora(il
0din contr, o tumor cu de(ut clinic recent, cu cre'tere rapid #n dimensiuni, cu prezena e$entual a metastazelor are prognostic ne%a$ora(il
(-. tratamentul iniial6
0corectitudinea primei sec$ene terapeutice are o mare importan #n sta(ilirea e$oluiei ulterioare a pacienilor
c-. tratamentele anterioare6
0terapia unei recidi$e tumorale determin rezultate in%erioare celor o(inute dup tratamentul iniial al tumorii primare
d-. stadiul patologic6
0interesarea unor organe la distan sau e*tensia loco0regional a tumorilor solide, $eri%icat Bistopatologic ,e*tensia dincolo de capsula
ganglionar sau seroas, numrul ganglionilor in$adai 'i sediul acestora- este un %actor de prognostic ne%a$ora(il
e-. simptomele 'i semnele asociate6
0d.e. %e(ra, transpiraiile, pierderea ponderal #n lim%oame sunt semne de prognostic ne%a$ora(il
&. #ac!oii "e$ai de 4acien!
&.1. V*+!a:
0#n unele neoplazii $"rsta apare ca un element de prognostic ne%a$ora(il ,d.e. %emeile cu cancere mamare, cu tumoriR1cm. #n diametru, cu
receptori estrogenici negati$i, cu $"rsta su( ) ani, reprezint grupa de prognostic ne%a$ora(il #n cadrul grupei de paciente %r in$azia ggl.
a*ilari-
0$"rstele a$ansate sunt mai %rec$ent asociate cu alte (oli cronice, care limiteaz posi(ilitatea administrrii unui tratament agresi$
&.&. S!aea $enea"= a 4acien!%"%i:
0este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales #n cazul neoplaziilor #n %aze local0a$ansate sau diseminate care necesit
tratamente agresi$e
)/
0starea general a pacientului ,=statusul de per%orman>- este e$aluat cu ajutorul scalei Parno%sNT sau ]u(rod ,345-/5;!/8&5S
&.'. #ac!oii 4+i/o"o$ici 5i ni)e"%" +ocio1c%"!%a":
0condiioneaz acceptarea tratamentului 'i participarea pacientului la programul terapeutic
'. #ac!oii ia!o$eni
0dintre %actorii iatrogeni se pot meniona6 precocitatea diagnosticului, corectitudinea tratamentului iniial 'i pluridisciplinar, dotarea teBnic 'i
condiiile terapeutice.
CN
TRATAMENTUL CANCERULUI
Pinci4ii $enea"e a"e deci7iei !ea4e%!ice 0n cance
0orice decizie terapeutic #n cancer este precedat de o etap de (ilan glo(al, care urmre'te s #ntruneasc elementele necesare deciziei
terapeutice pe (aza datelor %urnizate de e*amenele clinice, (iologice 'i imagistice
0elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate #n de%inirea %actorilor prognostici caracteristici %iecrui pacient6
o tumora malign ,stadiul, tipul Bistopatologic, marNerii de agresi$itate-7
o pacientul ,se*, $"rst, statusul (iologic, (oli asociate-7
o actul medical ,momentul diagnosticului, metodele terapeutice e%ectuate, gradul de dotare 'i e*periena oncologic a terapeuilor-.
0cunoa'terea %actorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice di%ereniate, #n %uncie de grupa de risc
0ca regul general #n oncologie, prima sec$en terapeutic prezint o $aloare prognostic important su( aspectul corectitudinii indicaiei 'i a
calitii aplicrii
0orice eroare de e$aluare sau de aplicare a primei sec$ene terapeutice in%lueneaz negati$ rezultatul %inal
0pentru tumorile localizate, %r semne de diseminare la distan se impune aprecierea marNerilor de agresi$itate ,Bistopatologici 'i tumorali- cu
$aloare predicti$ asupra potenialului metastatic
0atunci c"nd potenialul metastatic este sczut ,tumori cu e$oluie lent, (ine di%ereniate-, tratamentele locale ,cBirurgia 'i radioterapia- sunt
suscepti(ile de a determina singure $indecarea
0un potenial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice ,cBimio0Bormono, imunoterapia-
0decizia terapeutic tre(uie s ina cont 'i de e%ectele secundare asociate #n %uncie de starea general 'i potenialul (iologic al pacientului
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI C;IRURGICAL CN ONCOLOGIE
Indicaii"e !a!a2en!%"%i c/i%$ica" 0n cance
1. tratarea unor leziuni cu potenial #nalt de trans%ormare malign0rol pro%ilactic7
2. sta(ilirea diagnosticului de certitudine al (olii 'i tipului Bistopatologic de malignitate0rol diagnostic7
). determinarea e*tensiei reale a (olii0rol #n stadializare7
/. tratamentul tumorilor maligne6
a-. cu intenie de radicalitate oncologic, #n (oala localizat sau cu e*tensie loco0regional7
(-. #n scop citoreducti$ #n %ormele a$ansate7
c-. #n scop paleati$, pentru com(aterea unor simptome gra$e ce pericliteaz $iaa pacienilor, $iz"nd ameliorarea calitii $ieii7
d-. tratamentul recidi$elor tumorale 'i rezecia metastazelor7
e-. cu intenie de control ,second looN- sau de screening terapeutic7
%-. #n scop de reconstrucie a de%ectelor anatomice dup terapia curati$7
g-. cBirurgia urgenelor oncologice.
1. Ro"%" 4o-i"ac!ic a" c/i%$iei
0este reprezentat de cBirurgia de e*erez #n situaii cu risc crescut de trans%ormare malign6
)
Condiii 4edi+4o7an!e Neo4"a7ie a+ocia!= C/i%$ie 4o-i"ac!ic=
1. &riptorBidrie Kesticul 5rBiope*ie
2. Colipoz colonic &olon &olectomie
). &olit ulcerati$ &olon &olectomie
/. &ancer de s"n %amilial !"n ;astectomie
?. &ancer de o$ar %amilial 5$ar 5o%orectomie
&. Ro"%" dia$no+!ic a" c/i%$iei
0const #n o(inerea de esut tumoral #n $ederea e*amenului Bistopatologic
0metodele de prele$are a esuturilor pentru e*amenul Bistopatologic includ6
a). P%ncia bio4+ie c% ac +%bie:
0presupune introducerea unui ac su(ire la ni$elul esutului suspect 'i aspirarea materialului ,celule 'i %ragmente tisulare- pentru e*amenul
Bistopatologic
0puncia aspirati$ are $aloare mare numai #n prezena unui rezultat poziti$ 'i nu e*clude prezena malignitii #n cazul unui rezultat negati$
b). P%ncia bio4+ie c% ac $o+:
0presupune o(inerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare.
0cantitatea de material tisular prele$at pe ac gros este su%icient pentru diagnosticul majoritii tipurilor tumorale
0se utilizeaz #n diagnosticul tumorilor s"nului, prostatei, uterului, s%era 5@I, %icat, os 'i esut moale, $ezic urinar, ca$itate peritoneal
c). >io4+ia inci7iona"=:
0presupune e*tirparea unui %ragment tumoral pentru e*amenul Bistopatologic.
0este de pre%erat pentru diagnosticul tumorilor de pri moi 'i a sarcoamelor osoase
0poriunea e*tirpat poate s nu %ie reprezentati$ pentru esutul a%ectat, ast%el #nc"t un rezultat negati$ nu e*clude prezena cancerului #n masa
tumoral restant
d). >io4+ia e.ci7iona"=:
0presupune #ndepartarea complet a %ormaiunii tumorale suspecte, ast%el #nc"t marginile de rezecie s %ie #n esut sntos
0(iopsia e*cizional este posi(il c"nd tumora are dimensiuni mici ,20)cm.- put"nd %i e*tirpat, ast%el #nc"t s nu inter%ere cu e*cizia larg
impus de inter$enia cBirurgical de%initi$
0c"nd este posi(il, (iopsia e*cizional este de pre%erat celei incizionale, deoarece e*tirparea #ntregii zone asigur esut su%icient pentru e*amenul
Bistopatologic
'. Ro"%" de +!adia"i7ae @bi"an%" 4e!ea4e%!ic)
a-. laparatomie e*ploratorie pentru stadializarea cancerelor o$ariene, cu in$entarierea intraoperatorie a leziunilor 'i recoltarea (iopsiilor din
zonele predilecte pentru e*tensia (olii ,%aa in%erioar a dia%ragmului-7
(-. laparatomia e*ploratorie pentru (iopsierea ggl. celiaci #n stadializarea cancerelor eso%agiene 'i #n sta(ilirea oportunitii eso%agotomiei7
c-. laparatomia e*ploratorie pentru stadializarea lim%oamelor 'i marcarea zonelor care tre(uie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace.
(. Ro"%" !ea4e%!ic a" c/i%$iei
0cBirurgia ram"ne mijlocul terapeutic cel mai important #n $indecarea cancerelor7 aceast a%irmaie este $ala(il #nsa numai pentru tumorile
limitate la organul de origine
0deoarece ?0% din pacieni prezint la momentul diagnosticului micrometastaze 'i/sau e*tensie loco0regional, ceea ce %ace ine%icace actul
cBirurgical izolat, cBirurgia tre(uie integrat #ntr0o strategie multimodal cu asocierea de proceduri terapeutice adju$ante
0cBirurgia poate %i precedat de radio0'i/sau cBimioterapie, sec$en ce poate ameliora considera(il rezultatele pe termen lung
(.1. C/i%$ia adica"= a !%2oii 4i2ae
0are ca o(iecti$e6
1. identi%icarea pacienilor care pot %i tratai doar prin metode locale7
2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru o(inerea unui ecBili(ru #ntre tratament 'i impactul mor(iditii tratamentului asupra calitii
$ieii7
). aplicarea unor tratamente adju$ante care s im(unataeasc controlul local 'i la distan al (olii.
0metodele locale de tratament tre(uie s %ie gre%ate de o mor(iditate minim, s nu compromit 'ansele de $indecare 'i s o%ere o calitate ridicat
$ieii (olna$ului
0cBirurgia tumorii primare se %ace su( %orma e*erezelor largi, cu e*tirparea #n (loc a tumorii primare 'i a ganglionilor regionali sau prin
inter$enii limitate care s pstreze la ma*imum anatomia 'i %uncia organului respecti$
0opiunea asupra e*tinderii inter$eniei cBirurgicale ,rezecie radical cu lim%adenectomie loco0regional, inter$enii cBirurgicale
conser$atorii/lrgite- se (azeaz pe cunoa'terea e$oluiei naturale a (olii 'i a posi(ilitilor de tratament adju$ant
0e$idenierea Bistopatologic a unor %actori de prognostic negati$, permite identi%icarea (olna$ilor la care este indicat tratamentul adju$ant6 &K,
@K.
(.&. C/i%$ia ci!oed%c!i)=
0urmre'te reducerea $olumului tumoral ,=de(ulNing surgerT>- pentru a cre'te e%icacitatea cBimio0 'i radioterapiei ulterioare
0nu are rol #n eradicarea tumorii ci #n o(inerea status0ului de =(oala minim cBirurgical>
0este indicat #n tumorile pentru care e*ist metode e%iciente de control a leziunilor reziduale, ca d.e. cancerul o$arian
(.'. C/i%$ia 2e!a+!a7e"o
)6
0ca principiu general, (ene%iciaz de acest tip de inter$enie doar pacienii cu o singur localizare anatomic metastatic 'i la care mor(iditatea
operatorie este mic
0rezecia ;1 pulmonare la pacienii cu sarcoame poate $indeca )0% dintre pacieni, iar rata de cura(ilitate cre'te dac se asociaz tratamente
sistemice e%iciente
0;1 Bepatice 'i ;1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezint indicaie cBirurgical
0#n cazul ;1 cere(rale tre(uie luate #n considerare 'i secBelele %uncionale postinter$enie cBirurgical pentru luarea unei decizii.
(.(. C/i%$ia %$ene"o onco"o$ice
0implic tratamentul Bemoragiilor, per%oraiilor, drenajul a(ceselor, dezo(strucia sau decomprimarea organelor $itale, ca d.e. insu%icienele
respiratorii #n cancerul laringian sau tiroidian, per%oraiile #n cancerele digesti$e sau cBirurgia de decompresie #n cazul cancerelor care in$adeaza
!F& 'i care ajut la pstrarea %unciilor cere(rale
(.,. C/i%$ia 4a"ia!i)=
0are ca scop #nlturarea durerii sau a anomaliilor %uncionale 'i poate duce la cre'terea calitii $ieii, %r a in%luena supra$ieuirea
0d.e. 6 mastectomii de toalet #n cancere de s"n ulcerate, suprain%ectate, deri$aii digesti$e #n ocluzii neoplazice, cistectomia #n tumorile $ezicale
in%ectate, Bemoragice
0o inter$enie paleati$ este justi%icat pentru a elimina durerea, Bemoragia, ocluzia intestinal, in%ecia
(.J. C/i%$ia econ+!%c!i)= 5i de ec%4eae
0const #n reconstrucia de%ectelor anatomice pentru #m(untirea %unciilor 'i pentru e%ect cosmetic
0e*6 reconstrucia s"nului dup mastectomie, #ncBiderea %istulelor $ezico0$aginale, reconstrucii cer$ico0%aciale #n cBirurgia 5@I, reconstrucii
osoase
(.N. In!e)enii"e c/i%$ica"e de !i4 O+econd "ooBP @de con!o")
0se re%er la inter$eniile de control ce se practic #n a(sena semnelor clinice, (iologice 'i imagistice de (oal
0inter$eniile de tip =second looN> tre(uie deose(ite de cazurile #n care reinter$enia cBirurgical se practic #n prezena semnelor clinice sau
imagistice de (oal, sau c"nd dup prima inter$enie cBirurgical nu s0a reu'it e*tirparea #n totalitate a %ormaiunii tumorale 'i pacientul a urmat
tratamente complementare
0acest tip de inter$enie a a$ut succes #n cancerele o$ariene, unde #n a(sena semnelor clinice de (oal s0au descoperit leziuni peritoneale #n 0%
din cazuri

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI CN CANCER
0radioterapia antitumoral %olose'te ca agent terapeutic radiaiile ionizante,@<-
0@< sunt radiaii o(inute prin %lu*ul particulelor #n mi'care, capa(ile s produc ionizri #n materia pe care o tra$erseaz
0radioterapia se aplic #n peste 0% din totalitatea cancerelor, contri(uind la $indecarea a apro*imati$ 0% din pacienii cu cancer
S%+e de adiaii !ea4e%!ice
0@< au o energie cuprins #ntre zeci de Niloelectroni $oli ,NeG- 'i c"i$a megaelectroni $oli ,;eG- 'i sunt produse prin 2 mecanisme principale6
a-. dezintegrarea atomilor radioacti$i naturali sau arti%iciali #n electroni 'i %otoni.
(-. accelerarea arti%icial a particulelor corpusculare6 protoni, neutroni, ioni grei, %otoni O 'i electroni.
0@< se clasi%ic #n6
adiaii e"ec!o2a$ne!ice:
a-. -o!oni sau a7e 96 produse arti%icial de aparate @oentgen, acceleratori liniari, (etatroane 'i ciclotroane7
(-. adiaii $a22a6 emise de elemente radioacti$e naturale ,@adiu, Coloniu- sau arti%iciale ,izotopi radioacti$i &o(alt 60 sau &esiu
1)?-7
adiaii co4%+c%"ae6 electroni, protoni, neutroni, pi0mezoni, particule al%a sau nuclee atomice ,4eliu, Argon-.
0principalele particule iradiante utilizate #n radioterapie sunt6
a-. adiaii"e 9 de ene$ie Doa+=6 din ce #n ce mai puin utilizate7
(-. adiaii"e $a22a emise de &o60, izotop arti%icial radioacti$ cu o energie de 1,2;eG, #n instalaii de tipul co(altotroanelor.
c-. adiaii"e 9 de ene$ie 0na"!=6 , 10, 1J si 2 ;eG, produse de acceleratori de electroni.
d-. e"ec!oni produ'i #n acceleratori de electroni.
e-. 4a!ic%"e $e"e6 neutroni, protoni, produ'i #n ciclotroane.
0mrimea %izic ce descrie interaciunea radiaiei cu materia este ni$elul de energie a(sor(it pe unitatea de mas
0aceasta este numit doza a(sor(it 'i este e*primat #n joules/Nilogram7 1 joule/Nilogram^1 SraT
0#n raport cu ni$elul de energie, radiaiile electromagnetice utilizate #n practic se clasi%ic #n6
a-. +%4e-icia"= @Roen!$en) #ntre 10012 NeG7
(-. o!o)o"!aD #ntre 120/00 NeG7
c-. +%4e)o"!aDL2e$a)o"!aD peste /00 NeG7
Moda"i!=i !e/nice de adio!ea4ie
1. Radio!ea4ia e.!en= @!e"e!ea4ia):
0sursa de iradiere este plasat la distan de $olumul tumoral
0doza #n mediul iradiat depinde de puterea sursei, e*primat prin de(itul %asciculului 'i de energia acestuia, msurat #n NeG sau ;eG care
determin puterea de ptrundere #n pro%unzime
0de(itul radiaiei scade in$ers proporional cu ptratul distanei %a de surs
)?
0teleterapia utilizeaz6
,a-. aparate de radioterapie super%icial ce %urnizeaza raze O de energie joas, utilizate #n special #n tratamentul tumorilor cutanate7
,(-. aparate de energie #nalt6 co(altotron cu radiaii gama de energie #nalt7 teleco(altoterapia permite iradierea majoritii tumorilor solide7
,c-. acceleratoare liniare6 produc radiaii O 'i electroni de energii #nalte7 radiaiile de energie #nalt prezint acelea'i indicaii ca 'i cele de co(alt.
&. >a/i!ea4ia @c%ie!ea4ia):
0const #n utilizarea unor surse radioacti$e plasate %ie #n esutul int ,curieterapia interstiial sau endocurieterapia-, sau #n contact cu corpul
,curieterapia de contact- 'i #n ca$itile e*istente ,curieterapia intraca$itar-
0sursele utilizate sunt &esiu 1)? si <ridium 112
0spre deose(ire de radioterapia e*tern, curieterapia nu este %racionat 'i %urnizeaz o iradiere continu
0#n %uncie de indicaii se administreaz doze de /0?0 ST #n /0? zile
0(raBiterapia se utilizeaz #n tumori de dimensiuni mici6 cutanate, s%era 5@I, $ezica urinar, col uterin, cancer mamar dupa tratament
conser$ator, tumori (ron'ice sau eso%agiene pentru care curieterapia completeaz tratamentele uzuale
'. Radio!ea4ia c% i7o!o4i @2e!abo"ic=):
0utilizarea radioizotopilor #n radioterapie se (azeaz pe %i*area selecti$ a acestora #n esutul tumoral
0dezintegrarea izotopilor este urmat de eli(erarea de radiaii
0e*.6 administrarea intra$enoas de !troniu J1 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, <od 1)1 oral pentru tratamentul
anumitor carcinoame tiroidiene
(. Te/nici noi de adio!ea4ie:
0radioterapia stereotactic6 $olume tumorale mici pot %i tratate cu precizie de milimetri, cu doze mari de radiaii 'i cu iradierea minim a
esuturilor $ecine
0radioterapia con%ormaional6 utilizeaz %ascicule multiple, colimate computerizat adaptate la $olume0int neregulate, care permit cre'terea
dozelor %r cre'terea semni%icati$ a complicaiilor tardi$e
E-ec!e"e bio"o$ice a"e adiaii"o
0e%ectele (iologice sunt cu at"t mai importante cu c"t numrul de ionizri produse este mai mare
0puterea de ionizare a radiaiilor electromagnetice ,%otoni, gamma- este mai mic %a de radiaiile corpusculare ,neutroni, particule al%a-
0principala int a radiaiilor ionizante este 2FA
0leziunile pot %i produse direct, prin degradarea 2FA de ctre radiaii sau indirect, #n urma aciunii radicalilor li(eri reacti$i rezultai prin
radioliza apei ,radicali o*igen, Bidro*il-
0cele mai importante leziuni produse de radiaii sunt rupturile simple, care pot %i reparate, denumite leziuni su(letale 'i rupturile du(le, care
intereseaza am(ele catene 2FA, denumite leziuni letale , care de o(icei nu mai pot %i reparate 'i induc moartea celular
0#n general, moartea celular nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau dup un numr de di$iziuni celulare, %enomen denumit moarte
mitotica sau =moarte int"rziat>
0celula i'i continu e*istena aparent normal p"na #n momentul mitozei, #n care datorit rupturilor 2FA apar di%iculti #n repartizarea egal a
cromatinei #ntre celulele %iice, cu apariia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte celular
0unele celulele pot muri #naintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de ctre radiaii
0rspunsul tumoral la radiaii este Beterogen, #n sensul c cele mai sensi(ile la e%ectele radiaiilor sunt celulele a%late #n %azele S2 'i ;, iar
celulele a%late #n %aza ! a ciclului celular sunt rezistente
0e*ist o relaie de proporionalitate direct #ntre radiocura(ilitate 'i capacitatea de reparare a leziunilor potenial letale
0celulele cu capacitate crescut de reparare a leziunilor letale, prezint rspuns sczut apoptotic la aciunea radiaiilor, iar pierderea rspunsului
apoptotic se coreleaz cu progresia tumoral
0cel mai important %actor care in%lueneaz e%ectele (iologice ale radiaiilor este o*igenul
0un mediu (ine o*igenat accentueaz e%ectele iradierii, ceea ce e*plic radiorezistena esuturilor Bipo*ice, prost $ascularizate
0se presupune c o*igenul %a$orizeaz meninerea unui status #nalt reacti$ al radicalilor li(eri, cu producerea de leziuni letale 2FA

#ac!oii ce in-"%enea7a e-ec!%" bio"o$ic a" adiaii"o ioni7an!e
1. #ac!o%" !i24:
5rice iradiere se de%ine'te prin6
a-. 2oza total e*primat #n SraT ,ST-6 cantitatea de energie a(sor(it de mediul iradiant7
(-. 8talarea, care reprezint durata total a radioterapiei, e*primat #n zilele de la de(utul p"n la s%"r'itul radioterapiei. 8talarea joac un rol
esenial #n tolerana imediat a radioterapiei6 la doze egale, reaciile acute la radioterapie $or %i cu at"t mai reduse cu c"t etalarea este mai lung.
8talarea clasic a unui tratament radioterapic const #n administrarea unei doze totale de /0 ST//0 sptam"ni , 'edine de c"te 2
ST/sptam"na-. +racionarea #n mai multe sedine permite o reparare parial a leziunilor su(letale produse de %iecare e*punere. Aceasta
antreneaz o protecie a celulelor sntoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorit mecanismelor e%icace de reparare.
&. Gad%" de o.i$enae a" e+%!%i"o:
&elulele #n Bipo*ie sau ano*ie sunt mai puin radiosensi(ile. 5*igenul prezent #n celule #n momentul iradierii cre'te e%ectul acesteia,
com(in"ndu0se cu radicalii li(eri 'i %orm"nd molecule Bipero*igenate. n tumori e*ist o o*igenare neomogen datorit anarBiei $asculare.
5*igenarea unei celule este in$ers proporional cu distana ce o separa de capilarul su nutriti$. Crocentajul celulelor Bipo*ice #n ansam(lul
tumoral $ariaz #ntre 100%, #n %uncie mai ales de $olumul tumoral. 4ipo*ia constituie un %actor important de radiorezisten, iar etalarea dozei
%a$orizeaz reo*igenarea celulelor Bipo*ice prin migrarea acestora #n zonele (ine o*igenate.
'. Ca"i!a!ea adiaii"o ioni7an!e:
Cuterea de ionizare este mai mic pentru radiaiile electromagnetice ,%otoni, gamma- 'i mai mare pentru cele corpusculare ,neutroni, al%a-.
(. Cic"%" ce"%"a:
@adiosensi(ilitatea unei celule este ma*im #n %aza S2 ,premitotic-, minim #n %aza ! ,de replicare a 2FA- 'i intermediar #n %aza S1
,postmitotic-.
,. Debi!%" do7ei:
@eprezint doza administrat pe unitatea de timp 'i este e*primat #n cST/min. n radioterapia e*tern, de(itul dozei este ridicat ,?0120
cST/min.-. <radierea cu de(it sczut ,0,0 cST/min.- este utilizat #n curieterapie.
J. Te24ea!%a:
5 cre'tere a temperaturii inBi( %enomenul de reparare a leziunilor su(letale 'i cre'te sensi(ilitatea celulelor ano*ice. Asocierea Bipertermiei
localizate de /20/)_& unei radioterapii concomitente e*terne sau interstiiale este #n curs de e*perimentare pentru tumorile super%iciale.
)J
N. Radio+en+ibi"i!a!ea +i adioc%abi"i!a!ea:
@adiosensi(ilitatea semni%ic sensi(ilitatea nati$ a celulelor la radioterapie ,d.e. lim%oame, cancerele colului uterin-. @adiocura(ilitatea
presupune aplicarea unor doze curati$e de radioterapie %r a determina leziuni importante ale esuturilor normale 'i depinde de $olumul tumoral
,cu c"t $olumul este mai mare sunt necesare doze mai mari-, caracterul macroscopic al tumorii ,tumorile $egetante sunt mai radiosensi(ile %a
de cele in%iltrati$e-, tipul Bistologic. Kumorile considerate clasic radiorezistente sunt6 sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.
E-ec!e"e +ec%ndae a"e adiaii"o
0deoarece e%ectul iradierii de$ine mani%est #n momentul di$iziunii celulare, esuturile cu acti$itate proli%erati$ intens sunt considerate
radiosensi(ile, iar cele cu acti$itate mitotic redus sau a(sent, radiorezistente
0esuturile cu acti$itate mitotic a(sent ,ner$os si muscular- sunt considerate ca %iind rezistente la radiaii
0aceste esuturi prezint #ns o stroma conjuncti$o0$ascular de susinere, #n care celulele stromale se di$id 'i care determin rspunsul esutului
respecti$ la radiaii
0din acest moti$, reaciile acute sunt a(sente, dar apar secBele 'i complicaii tardi$e prin lezarea reelei $asculare 'i a esutului conjuncti$ de
susinere
0leziunile endoteliului $ascular 'i ale esutului conjuncti$ duc la apariia %i(rozei cu dez$oltarea unei insu%iciene circulatorii locale progresi$e7
reducerea aportului nutriti$ are ca rezultat scderea capacitii %uncionale 'i a numrului total de celule parencBimatoase acti$e
0numeroase esuturi necesit proli%erare celular continu pentru meninerea %unciilor 'i demonstreaz un e%ect prompt la aciunea radiaiilor,
d.e. tegumentele, mucoasa gastrointestinal, ;.5., esuturile de reproducere 'i majoritatea glandelor e*ocrine
0inde*ul mitotic %iind crescut, moartea celulelor parencBimatoase de$ine rapid mani%est
0e%ectele acute depind de (alana dintre celulele care mor 'i cele care proli%ereaz 'i de o(icei sunt tranzitorii, datorit #nlocuirii rapide a celulelor
distruse
0#n esuturile cu rat scazut de proli%erare, e%ectele radiaiilor apar tardi$ 'i depind de leziunile induse #n celulele care proli%erareaz 'i de
rezer$a %uncional a esutului respecti$
0'i #n acest caz reaciile acute sunt a(sente, dar secBelele 'i complicaiile tardi$e se datoreaz leziunilor stromei conjuncti$o0$asculare
0modi%icrile tisulare determinate de iradiere au un caracter progresi$, accentu"ndu0se pe msura trecerii timpului
0suscepti(ilitatea esuturilor iradiate pentru leziuni tardi$e se e*plic prin insu%iciena progresi$ a micro$ascularizaiei asociat %enomenelor
%iziologice de senescen.
0datorit acestui %apt, orice in%ecie sau traumatism poate declan'a o radionecroza tardi$, cBiar la muli ani de la iradiere
0multe din e%ectele radiaiilor asupra esuturilor tumorale 'i normale 'i #n special e%ectele la distan %a de zona iradiat, pot %i e*plicate prin
eli(erarea de citoNine de tipul KF+0al%a
0e%ectele secundare ale radiaiilor se clasi%ic #n acute ,precoce- 'i tardi$e6
1. co24"icaii"e ac%!e:
0apar simultan cu radioterapia 'i pri$esc #n special esuturile cu rat de di$iziune rapid6 mucoasa oro%aringian ,mucit, eritem cutanat-,
mucoasa digesti$ ,diaree, dureri a(dominale, $om-, tesut Bematopoetic ,anemie, neutropenie, pancitopenie-, %anere ,alopecie-
0e%ectele sunt #n #ntregime re$ersi(ile la 20) sptm"ni de la oprirea radioterapiei
0medicaia simptomatic este adesea e%icace
0to*icitatea general se mani%est la #nceputul radioterapiei prin astenie, ce%alee, anore*ie, greuri
&. co24"icaii"e !adi)e:
0sur$in la minim /06 luni p"na la 1201J luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult mai gra$e 'i depind de %racionarea dozei, $olumul iradiat 'i
organul iradiat
0se instaleaz ca urmare a reaciilor su(acute, speci%ice %iecrui organ sau esut 'i care culmineaz cu $ariate grade de necroz, %i(roz, ulceraie,
%istule, insu%iciene de organ ,%i(roze pulmonare, mielite radice, ne%rite radice, aplazie medular, etc.-
0mecanismele patogenice ce stau la (aza acestor modi%icri sunt alterrile induse #n stroma $asculo0conjuncti$, cu pertur(ri tro%ice, precum 'i
depleia celulelor parencBimatoase 'i #nlocuirea lor cu esut conjuncti$
0tratamentele complicaiilor tardi$e postradice sunt puin e%icace
0e*.6 creier0necroz, cristalin0cataract, retin0retinopatie, glanda sali$ara0*erostomie, inim0pericardit, %icat0Bepatit, etc.
0o categorie particular de e%ecte sunt cele mutagene sau cancerigene 'i radioterapia este implicat #n geneza unor cancere secundare ce sur$in
dup ani de la iradiere ,d.e. leucemii acute, lim%oame-
Indicaii"e $enea"e a"e adio!ea4iei
1. Radio!ea4ia c%a!i)=
0urmare'te $indecarea pacientului prin eradicarea de%initi$ a tumorii maligne
0poate %i6 e*clusi$, citoreducti$, complementar cBirurgiei 'i pre$enti$ ,pro%ilactic-
0radioterapia citoreducti$ poate con$erti la opera(ilitate tumori iniial %r indicaie cBirurgical6 cancere de s"n, col uterin, rect
0radioterapia pro%ilactic are scopul de a impiedica o recidi$a local sau apariia metastazelor prin distrugerea %ocarelor microtumorale ,d.e.
radioterapia ence%alului #n leucemiile acute lim%o(lastice 'i cancerele pulmonare microcelulare, radioterapia postoperatorie dup e*ereza tumorii
primiti$e 'i/sau disecie ganglionar poziti$ #n cancerele mamare-
&. Radio!ea4ia 4a"ea!i)=:
0are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome 'i im(untirea calitii $ieii 'i poate %i6
,a-. antalgic6 #n metastazele osoase7
,(-. decompresi$6#n metastaze cere(rale sau medulare7
,c-. citoreducti$ 'i de con%ort la pacienii $"rstnici ,(locuri ganglionare compresi$e-7
,d-. Bemostatic6 #n Bematuriile sau metroragiile di%icil de controlat.
Loc%" adio!ea4iei 0n +!a!e$ia !ea4e%!ic=
1. Radio!ea4ia 5i c/i%$ia
)1
0rspunsul la radioterapie este %a$ora(il #n peri%eria tumorii 'i de o(icei limitat #n centrul tumorii, unde e*ist un numr mare de celule a%late #n
condiii Bipo*ice
0#n contrast, cBirurgia este limitat de necesitatea de conser$area a esuturilor adiacente normale, #n care pot rm"ne relic$ate tumorale
microscopice
0in"nd cont de limitele celor dou metode este logic asocierea radio0cBirurgical #n tratamentul local al tumorilor
0radioterapia poate %i e%ectuat pre0 sau post0operator
a-. radioterapia preoperatorie6
0are ca scop reducerea numrului de celule tumorale $ia(ile 'i a e*tinderii anatomice pre0operatorii a tumorii
0reduce riscul contaminrii plgii cu celule tumorale 'i reduce teoretic riscul metastazrii #n timpul manipulrii cBirurgicale a tumorii prin
sterilizarea celulelor tumorale a%late #n peri%eria planurilor de rezecie, celule tumorale care pot %i dislocate #n timpul inter$eniei cBirurgicale 'i
care, ulterior pot #nsm"na
0#n cazul tumorilor de dimensiuni mari, inopera(ile la de(ut, radioterapia reduce $olumul tumoral, con$ertindu0le la opera(ilitate
(-.radioterapia postoperatorie6
0este indicat #n cazul e*istentei (olii reziduale microscopice dup inter$enia cBirurgical 'i #n cazul unui risc crescut de recderi locale dup
inter$enia cBirurgical

&. Radio!ea4ia +i c/i2io!ea4ia

0com(inarea celor dou metode #n di%erite sec$ene are scop scderea riscului de recderi locale, eradicarea micrometastazelor 'i scderea
riscului de diseminri sistemice
'. Radio!ea4ia 5i i2%no!ea4ia
0utilizeaz Ac. cu speci%icitate anti0tumoral cuplai cu nuclei radioacti$i ,particule al%a-
CQ
PRINCIPIILE C;IMIOTERAPIEI CN CANCER
n neoplazii e*ist dou mari categorii de tratamente6
loco0regionale cBirurgia 'i radioterapia7
sistemice cBimioterapia, Bormonoterapia, tratamentele (iologice cu modi%icatori (iologici ai rspunsului imun 'i terapia genic.
!copul principal al tratamentelor cu ageni cBimioterapici este pre$enirea multiplicrii, in$adrii 'i metastazrii celulelor maligne.
;ajoritatea citostaticelor actuale #'i e*ercit e%ectele asupra multiplicrii celulare 'i a cre'terii tumorale. 2eoarece multiplicarea celular este o
caracteristic a celulelor normale 'i maligne, citostaticele e*ercit e%ecte to*ice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de multiplicare precum
mdu$a osoas, celule germinale sau celulele mucoaselor.
1. CINETICA CELULAR6 EI SPECI#ICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR
0o(iecti$ul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaia tumoral
0citostaticele sunt mult mai e%icace asupra tumorilor cu rat rapid de cre'tere, care sunt mult mai responsi$e la cBimioterapie ,&4K-
0agenii cBimioterapici pot %i clasi%icai #n %uncie de aciunea asupra celulelor #n ciclul celular, acti$itatea acestora %iind mai crescut #n anumite
%aze ale ciclului
0majoritatea citostaticelor nu aparin e*clusi$ unei singure categorii
1.1. Ci!o+!a!ice -a7o1+4eci-ice
0citostaticele acti$e #mpotri$a celulelor #ntr0o anumit %az a ciclului celular sunt numite %azo0speci%ice
0aciunea lor este redus dup o singur administrare, distrug"nd un numr limitat de celule tumorale dup o e*punere de scurt durat, deoarece
a%ecteaz numai celulele #n %azele sensi(ile ale ciclului celular
0o doz crescut nu distruge mai multe celule
0cele mai cunoscute citostatice %azo0speci%ice %ac parte din clasa antimeta(oliilor 'i cele cu aciune pe %usul de di$iziune
0pentru a distruge mai multe celule este necesar o e*punere prelungit sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai
mare de celule #n %azele sensi(ile ale ciclului celular
1.&. Ci!o+!a!ice c% aci%ne cic"o1de4enden!=
0citostaticele ciclo0dependente, e%icace #n ciclul celular, dar care nu sunt dependente de o anumit %az a ciclului celular se numesc ciclo0
dependente %azo0nespeci%ice
0acest grup cuprinde majoritatea agenilor alNilani, anti(ioticele antitumorale 'i citostatice di$erse
0unele citostatice din aceast categorie nu sunt #n #ntregime %azo0nespeci%ice 'i prezint acti$itate mai crescut #ntr0o %az sau alta a ciclului
celular
1.'. Ci!o+!a!ice cic"o1ne+4eci-ice
0citostaticele ciclo0nespeci%ice par s %ie mai e%icace c"nd celulele maligne sunt #n ciclu sau #n a%ara lui ,So-
/0
0#n acest caz, citostaticele din aceast grup au o aciune similar cu cea a radiaiilor ionizante, am(ele modaliti %iind e%icace independent de
prezena sau nu a celulelor #n ciclul de di$iziune
0citostaticele care %ac parte din aceasta categorie sunt ;ecloretamina ,nitrogen mustar- 'i Fitrozureele
&. CLASI#ICAREA CITOSTATICELOR
0&itostaticele se clasi%ic pe (aza mecanismelor de aciune 'i originii lor (iocBimice #n6
&.1. A$eni a"Bi"ani
0sunt su(stane ce conin grupe alNil care sunt capa(ile s %ormeze legturi co$alente cu 2FA celular
0agenii alNilani sunt cBimioterapice speci%ice de ciclul celular, acion"nd #n toate %azele acestuia
0agenii alNilani determin o to*icitate preponderent Bematogen ce poate %i com(atut cu ajutorul %actorilor de cre'tere Bematopoetici ,S0&!+,
S;0&!+-
0determin sterilitate mai accentuat la se*ul masculin 'i sunt potenial carcinogeni
8*.6 &iclo%os%amida, &loram(ucil, ;el%alan.
&.&. A$eni an!i2ico!%b%"i
0sunt un grup de citostatice cu aciune pe microtu(ulii %usului mitotic de di$iziune, determin"nd o alterare a %unctionalitii %usului de di$iziune
cu pertur(area meta%azei ce determin moartea celular
0se clasi%ic #n6
,a-. Alcaloizi de Ginca, deri$ai din planta Ginca @osea6 Gincristina, Gin(lastina7
,(-. Ka*anii6 Caclita*el, 2oceta*el.
&.'. Co24"e.e de 4"a!in=
0sunt su(stane cBimice cu proprieti citoto*ice, care conin #n molecula lor un atom de platin
0acioneaz prin legarea de 2FA, inBi("nd %unciile acestuia
8*. 6 &isplatin, &ar(oplatin, 5*aliplatin.
&.(. An!i2e!abo"ii
0componenii acestei clase sunt structural omologi cu meta(oliii implicai #n sinteza 2FA si @FA 'i e*ercit e%ect citostatic inter%er"nd
competiti$ %ie cu meta(oliii normali, precursorii 2FA si @FA, %ie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza 2FA 'i @FA
0antimeta(oliii sunt mai acti$i #n %aza ! a ciclului celular ,%azo0speci%ici- 'i mai puin acti$i #n %aza So
0ca urmare, aceste citostatice sunt mai e%icace #n tumorile cu o rat #nalt de cre'tere
0spre deose(ire de agenii alcBilani, antimeta(oliii determin rar o mielosupresie se$er prelungit 'i nu cresc riscul de malignitate secundar
8*. 6
,a-. antagoni'ti ai acidului %olic6 ;etBotre*at.
,(-. analogi ai purinelor6 AzatBioprina, +ludara(in %os%at.
,c-. analogi pirimidinici6 0+luorouracil, Semcita(ina.
&.,. A$eni cae in!eacionea7= c% !o4oi7o2ea7a
,a-.Dei)ai din e4i4odo-i"o!o.ine6 sunt e*tracte naturale din CodopBTllum peltatum ,matragun-, inBi( topoizomeraza <<, sta(iliz"nd
comple*ele 2FA0topoizomeraza <<7 acest comple* (locBeaz sinteza 2FA 'i ciclul celular este oprit #n %aza S1. 8*. 6 8toposid.
,(-.Ana"o$i ai Ca24!o!/ecin%"%i6 sunt su(stane cBimice de semisintez deri$ai din alcaloizii camptBotecin, o(inui din scoara ar(orelui
ornamental &amptotBeca acuminata. Aciunea lor se mani%est prin %ormarea de legturi co$alente cu topoizomeraza <, determin"nd
#mpiedicarea %ormrii du(lului Beli* 'i replicarea 2FA, ceea ce duce la moartea celulei. 8*. 6 <rinotecan, Kopotecan.
,c-.An!ibio!ice an!ineo4"a7ice6
<.Antibiotice care interfer cu transcripia6 Antraciclinele ,2o*oru(icina, 8piru(icina-7 sunt anti(iotice citoto*ice descoperite #n speciile de
%ungi !treptomTces percetus7 acioneaz prin intercalarea 2FA 'i inBi(area acti$itii topoizomerazei <<7 to*icitatea major este reprezentat de
e%ectele cardioto*ice acute 'i cronice dependente de doz 'i mielosupresie.
<<.Antibiotice radiomimetice6 Mleomicina este un anti(iotic radiomimetic sintetizat din %ungul !treptomTces $erticullus7 se intercaleaz #n 2FA,
determin"nd o o*idare spontan cu %ormarea de radicali li(eri de o*igen, ceea ce duce la apariia de rupturi mono0 'i (icatenare #n 2FA.
Crincipalul e%ect ad$ers este reprezentat de to*icitatea pulmonar care se mani%est prin tuse, jungBi toracic, %e(ra, iar imagistic prin apariia
unor opaciti liniare sau nodulare care pot con%lua7 #n cazuri gra$e poate apare %i(roza pulmonar progresi$ p"na la %orma letal.
&.J. A$eni an!i!%2oa"i di)e5i
,a-.Re!inoi7ii6 acidul retinoic este unul din principalii compu'i endogeni care controleaz proli%erarea 'i di%erenierea celular. Crin inducerea
di%erenierii determin scderea capacitii de proli%erare celular.
,(-.A$eni an!i1an$io$ene7ici6 inBi( cre'terea tumoral, inBi("nd angiogeneza prin inBi(area proli%errii celulelor endoteliale.
,c-.In/ibi!oi ai 2e!a"o4o!eina7e"o 2a!icei @MMP)6 ;;C sunt enzime capa(ile de a distruge matricea e*tracelular 'i mem(rana (azal7
au rol important #n remodelarea esutului normal dar inter$in 'i #n in$azia celulelor neoplazice #n esuturile adiacente prin dizol$area matricei
esutului sntos, precum 'i #n promo$area angiogenezei 'i progresiei.
,d-.An!ico4i 2onoc"ona"i6 4erceptin ,48@2/neu- utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care suprae*prim 48@2/neu7 @itu*ima( este
utilizat #n tratamentul I;F4 cu celule M 'i este direcionat #mpotri$a antigenului &220 de pe supra%aa celulelor M maligne sau normale.
,e-.In/ibi!oi de !e"o2ea7e6 capetele cromozomilor sau telomerele se scurteaz cu %iecare dizi$iune celular #n toate celulele somatice 'i
posi(il #n unele celule stem, dar nu 'i #n celulele germinale7 acest %apt se datoreaz e*primrii de ctre celulele germinale a telomerazei, enzim
specializat #n adiia de sec$ene #nalt repetiti$e la capetele cromozomilor7 date recente sugereaz c imortalizarea celulelor somatice implic
reacti$area telomerazei7 inBi(itorii de telomeraza acioneaz selecti$ asupra celulelor int tumorale induc"ndu0le senescena sau apoptoza.
/1
'. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII C;IMIOTERAPICELOR
0policBimioterapia tre(uie s #ndeplineasc ) o(iecti$e importante ce nu pot %i o(inute prin monocBimioterapie6
a-. s determine un e%ect tumoricid ma*im, cu o to*icitate minim pentru gazd, pentru %iecare citostatic din asociere7
(-. s acopere un numr mai mare de linii celulare cBimiorezistente dintr0o populaie tumoral Beterogen7
c-. s pre$in/#nt"rzie apariia unor noi linii celulare rezistente la tratament7
0alegerea unei scBeme de &4K este condus de urmtoarele principii6
a-. %iecare citostatic utilizat #n com(inaie tre(uie s ai( singur e%icien ma*im demonstrat asupra tipului respecti$ de tumor7 #ntre doi ageni
este pre%erat cel care produce remisiune complet, %a de cel care produce remisiune parial7
(-. daca pot %i utilizate mai multe citostatice ale acelea'i clase, care prezint aceea'i e%icien, selectarea unui singur agent tre(uie %cut pe (aza
to*icitii, ast%el #nc"t aceasta s nu se suprapun pe to*icitatea celorlalte citostatice utilizate #n com(inaie7 de'i acest criteriu de selectare
large'te s%era reaciilor ad$erse, minimalizeaz riscul reaciilor se$ere/letale, determinat de cumularea e%ectelor ad$erse la ni$elul aceluia'i
organ/sistem 'i permite ca intensitatea dozei utilizate s %ie ma*im7
c-. citostaticele tre(uie utilizate #n doza ma*im tolerat 'i #n com(inaia optim7
d-. tre(uie utilizate citostatice cu mecanisme di%erite de aciune pentru a o(ine e%ecte aditi$e asupra tumorii 'i pentru a pre$eni instalarea
cBimiorezistenei7
e-. inter$alele de administrare tre(uie respectate7 inter$alul dintre cicluri tre(uie s %ie c"t mai scurt posi(il, pentru a putea permite re%acerea
celulelor normale ,d.e. mdu$a Bematogen-, dar nu 'i a celor tumorale7
0#n cazul administrrii la inter$ale prea scurte $a apare o scdere a numrului de celule tumorale, dar 'i a numrului de celule normale, care nu
mai au posi(ilitatea s se re%ac #n timp util dup e%ectul citoto*ic indus cu apariia de anemie, Bemoragii, tul(urri %uncionale
0administrarea la inter$ale mai mari dec"t cel optim, permite celulelor tumorale s recupereze pierderea celular produs de cBimioterapie,
terapia %iind #n aceast situaie ine%icient
0reducerea dozei 'i a inter$alului dintre ciclurile de cBimioterapie reprezint unele din principalele moti$e ale ine%icienei tratamentului la
(olna$ii oncologici

(. EVALUAREA R6SPUNSULUI O>IECTIV LA C;IMIOTERAPIE
0e$aluarea rezultatelor la tratamentul cBimioterapic se %ace #n termenii rspunsului la tratament, timpului de meninere a remisiunii
(olii,supra$ieuirea %r semne de (oal- 'i timpului total de supra$ieuire
0cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dup &4K se %ace prin aprecierea rspunsului tumorii la tratament ,#n general dup minimum 2
cicluri de &4K-
0aceste rspunsuri pot %i6
1. Re2i+i%nea co24"e!= @RC): dispariia complet a tuturor semnelor clinice, imagistice 'i (iologice pentru un inter$al minim de / sptm"ni7
nu ecBi$aleaz cu $indecarea, iar tratamentul tre(uie continuat pentru eradicarea micrometastazelor.
&. Re2i+i%nea 4aia"= @RU): descre'terea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 0% 'i %r apariia de noi leziuni, pentru un inter$al minim
de / sptm"ni.
'. >oa"= +!aiona= @>S): reducerea cu mai puin de 0% a dimensiunilor tumorii, cre'terea cu mai puin de 2% a leziunilor e*istente.
(. >oa"= e)o"%!i)= @>E): cre'terea cu peste 2% a leziunilor sau apariia de noi leziuni neidenti%icate anterior.
,. E#ECTELE TO9ICE ALE MEDICA:IEI CITOSTATICE
0to*icitatea citostatic poate %i acut 'i cronic
0mani%estrile acute sunt cele care se o(ser$ imediat dup administrarea unui produs, p"n la c"te$a zile de la administrare 'i sunt #n general
re$ersi(ile
,.1. To.ici!a!ea /e2a!o"o$ic=
0este cea mai %rec$ent dintre to*iciti, este legat de utilizarea majoritii claselor de citostatice 'i a%ecteaz toate liniile Bematopoetice
0citostaticele au e%ect asupra populaiei celulelor stem a%late #n di$iziune6 di$iziunea celular este rapid, cu dedu(lare #n 102/B
0e%ectul se mani%est prin epuizarea populaiei proli%erati$e de celule stem, cu scderea numrului de celule sang$ine circulante
0eritrocitele au o durat de $ia de 120 zile, trom(ocitele de J010 zile, iar granulocitele de /0 zile
0primul e%ect care se o(ser$ #n s"ngele peri%eric este scderea numrului de leucocite, care apare #ncep"nd cu ziua a0)0a, #n timp ce #ntre zilele
1/01J se #nregistreaz $alorile cele mai sczute, urmate de perioada de re%acere care dureaz din ziua 21 p"n #n ziua 2J
0ast%el, #ntre cicluri tre(uie lsat un inter$al li(er de 2102J zile
0scderea trom(ocitelor poate apare #ntre zilele 1001/ de la #nceputul tratamentului citostatic
0scderea numrului de eritrocite se o(ser$ dup 60J sptm"ni de la tratament
0prognosticul aplaziilor medulare se$ere dup &4K a %ost ameliorat de utilizarea anti(ioticelor cu spectru larg #n neutropeniile %e(rile, a
%actorilor de cre'tere ,S0&!+, S;0&!+- pentru pro%ila*ia neutropeniilor se$ere 'i a eritropoetinei pentru anemia postcBimioterapie
,.&. To.ici!a!ea di$e+!i)=
0se mani%est prin6 grea 'i $rsturi, diaree, constipaie, to*icitate mucoas ,*erostomie, eso%agit, alterarea gustului-
0antiemeticele antiserotoninergice,anti04)- de tip 5ndasetron si Sranisetron controleaz emeza #n peste ?% din cazuri
,.'. To.ici!a!ea cadiac=
0to*icitatea cardiac este %rec$ent cronic 'i mai rar, acut
0cardioto*icitatea este un e%ect secundar important care apare mai ales dup utilizarea antraciclinelor 'i depinde de doza cumulati$, de ritmul de
administrare ,sptm"nal sau la inter$al de ) sptm"ni-, de doza administrat de %iecare dat 'i de prezena antecedentelor cardio$asculare ,se
poate precipita apariia unei insu%iciene cardiace congesti$e-
0mani%estrile cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de taBicardie pe %ondul crora se suprapun e*trasistole polimor%e,
tul(urri de ritm 'i conducere, alungirea inter$alului ZK, instalarea sau agra$area unei insu%iciene cardiace, necroza cordajelor tendinoase 'i a
/2
miocardului, modi%ic"nd %racia de ejecie a $entriculului st"ng ,Q/0% %a de normal sau scdere cu mai mult de 1% %a de ni$elul
preterapeutic-
02e*razo*anul este %olosit ca agent protector pentru cardioto*icitatea indus de antracicline, dar tre(uie urmrit a nu se depa'i doza cumulati$
ma*im de antracicline
0&iclo%os%amida 'i 0%luorouracilul pot determina necroz cardiac acut ,%oarte rar- c"nd sunt utilizate #n doze crescute
,.(. To.ici!a!ea de2a!o"o$ic=
0include6 alopecie, necroz local, modi%icri #n pigmentarea cutanat, %oliculite, reacii alergice, %otosensi(ilizare ,eritem, edem, $ezicule,
descuamare-
,.,. To.ici!a!ea 4%"2ona=
0e%ectele acute pulmonare sunt posi(ile dup ;KO prin apariia unor pneumopatii interstiiale acute alergice.
0cea mai %rec$ent to*icitate pulmonar poate sur$eni dupa Mleomicin 'i se caracterizeaz Bistologic prin apariia de leziuni interstiiale cu
e*udate %i(roase, proli%erare atipic de celule epiteliale al$eolare 'i metaplazie epidermoid a (ronBiilor terminale, modi%icri care duc #n %inal la
%i(roz interstiial e*tensi$
,.J. To.ici!a!ea ena"=
0#n general majoritatea citostaticelor ce determin leziuni to*ice renale pro$oac 'i injurii la ni$elul tu(ilor renali
0citostaticul cu risc de ne%roto*icitate este &isplatinul,&22C- care determin leziuni at"t la ni$elul tu(ilor pro*imali c"t 'i distali
0metodele de reducere a to*icitii la &22C includ o Bidratare energic cu ser %iziologic ,20)l #n J012B-
0&iclo%os%amida 'i <%os%amida sunt asociate cu apariia cistitei Bemoragice la circa 10% din pacieni dup terapia cu doze uzuale7 medicaia
uroprotectoare este ;esna ,Aromite*an-
,.N. To.ici!a!ea $e2ina"=
0unele citostatice determin alterarea %unciilor de reproducere mai ales la (r(ai
0alcBilanii sunt cel mai %rec$ent implicai #n azospermie 'i amenoree secundar
0la %emei amenoreea sur$ine la )0/ luni de la administrarea tratamentului
0;ecloretamina determin sterilitate la pacienii tratai pentru (oala 4odgNin cu protocolul ;5CC
0recuperarea este $aria(il 'i depinde de $"rsta la care %ost instituit tratamentul citostatic
0la %emeia t"nar re$ersi(ilitatea apare #n peste 0% din cazuri
0la (r(ai sterilitatea poate atinge 100%
,.Q. To.ici!a!ea /e4a!ic=
0const #n cre'terea tranzitorie a enzimelor Bepatice p"n la necroz celular 'i ciroz
0du(larea $alorilor serice ale I24, +AI 'i transaminaze impune reducerea dozelor cu 0%
0nu e*ist tratament speci%ic #n cazul tul(urrilor Bepatice consecuti$e cBimioterapiei7 se recomand reducerea dozei agentului citoto*ic implicat
#n generarea acestora, #n %uncie de gradul a%ectrii Bepatice 'i de (ene%iciul terapeutic
0(oala $eno0ocluzi$ poate sur$eni dup doze #nalte de &4K7 patologic se caracterizeaz prin o(literare netrom(otic a $enelor intraBepatice, iar
ta(loul clinic include dureri a(dominale #n etajul superior, Bepatomegalie, ascit, icter
,.K. To.ici!a!ea ne%o"o$ic=
0neuroto*icitatea este o(ser$at dup administrarea de ;KO simultan cu radioterapia 'i const #n atro%ie cortical cu dilataie $entricular 'i
apariie tardi$ de calci%icri #n su(stana al(
0to*icitatea neurologic poate sur$eni dup administrarea alcaloizilor de Ginca 'i pot apare mani%estri de tipul poline$ritei 'i sindroamelor
pseudoocluzi$e
0administrarea intratecal de ;KO poate determina apariia araBnoiditei
0administrarea de 0+A #n doze mari poate duce la apariia de sindrom cere(elos
J. ROLUL C;IMIOTERAPIEI CN TRATAMENTUL MULTIMODAL
0dup locul pe care #l ocup #n sec$ena terapeutic, &4K poate %i6
J.1. C/i2io!ea4ia iniia"= @de ind%cie)
0este tratamentul principal al tumorilor cBimiosensi(ile, indi%erent de stadiu, #n timp ce celelalte modaliti terapeutice loco0regionale ,cBirurgia
'i radioterapia- au un rol ocazional
0principalele indicatii ale &4K iniiale sunt6
,a-. lim%oamele maligne 4odgNin 'i non04odgNin7
,(-. coriocarcinomul placentar7
,c-. mielomul multiplu7
,d-. cancerele testiculare non0seminomatoase7
,e-. cancerele pulmonare cu celul mic7
,%-. unele cancere ale copilului6 neuro(lastomul, ra(domiosarcomul, sarcomul 8Uing.
J.&. C/i2io!ea4ia adD%)an!=
/)
0presupune administrarea citostaticelor dup ce tumora primar a %ost tratat radical printr0o alt modalitate terapeutic ,cBirurgia 'i/sau
radioterapia-
0deoarece rspunsul local a %ost o(inut printr0o alt modalitate terapeutic, scopul principal al &4K adju$ante #l reprezint supra$ieuirea %r
(oal 'i este indicat #n programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare
J.'. C/i2io!ea4ie 4i2a= @ neoadD%)an!=3 4eo4ea!oie)
0precede tratamentul loco0regional 'i este recomandat tumorilor local0a$ansate unde tratamentele locale sunt di%icile iar riscul metastatic este
important datorit $olumului tumoral crescut
0a$antajele &4K primare sunt6
,a-. reducerea riscului de diseminare la distan a tumorii7
,(-. aciunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja e*istente la momentul diagnosticului7
,c-. permite o diminuare local a $olumului tumoral 'i %aciliteaz aplicarea tratamentelor loco0regionale ,recon$ertirea cBirurgical-.
N. MECANISMELE C;IMIORE<ISTEN:EI
1. !cderea acumulrii intracelulare a citostaticului prin6
,a-. scderea in%lu*ului7
,(-. cre'terea e%lu*ului7
,c-. alterarea mecanismelor intracelulare de transport.
2. &re'terea inacti$rii citostaticului sau a meta(oliilor acti$i.
). !cderea acti$rii citostaticului sau a meta(oliilor acti$i.
/. &re'terea reparrii leziunilor induse de citostatic la ni$elul 2FA, proteinelor, mem(ranei celulare.
. Alterarea cantitati$ sau calitati$ a proteinelor int.
6. Alterarea e*presiei genice6
,a-. mutaii, ampli%icri, deleii 2FA.
,(-. alterarea transcripiei, translaiei.
?. Mariere %armacologice 'i anatomice ,sancturii tumorale6 I&@, pleura, pericard, peritoneu-.
J. &re'terea relati$ a sensi(ilitii esuturilor normale ,to*icitate-
0#n general, celulele rezistente #'i menin sensi(ilitatea la citostatice din clase di%erite, cu mecanisme alternati$e de citoto*icitate
0d.e., celulele rezistente la agenii alcBilani sau anti%olai, rm"n rezistente la alte clase, cum sunt antraciclinele
0e*cepia o constituie apariia rezistenei #ncruci'ate, la clase multiple, aparent %r similariti structurale/%uncionale 'i la care pacienii nu au
%ost e*pu'i #n cursul tratamentului
0studiile arat ca #n acest caz citostaticele %olosesc ci meta(olice comune, sisteme de transport 'i proteine int similare.
N.1. Re7i+!ena 2%"!ido$L4"eio!o4ic= 2edia!= de MDR11
0este o rezisten #ncruci'at, de no$o sau do("ndit
0se datoreaz acti$rii unui sistem de e*creie mem(ranar legat de proteina p01?0
0celulele rezistente la citostatice prezint ni$ele crescute de p01?0
0C01?0 este codi%icat de o %amilie de gene numite mdr ,;ultidrug @esistance-6 ;2@1, ;2@2/;2@)
0C01?0 este normal e*primat de celulele mucoasei colonului 'i intestinului su(ire, suprarenal, rinicBi, %icat, creier 'i are rol #n eliminarea
to*inelor e*ogene sau meta(oliii endogeni din interiorul celulei
0#n celulele maligne C01?0 cre'te e%lu*ul citostaticelor din celula tumoral
0e*presia cea mai mare a C01?0 apare #n tumorile esuturilor care e*prim #n mod normal aceast protein, iar lipsa de rspuns la tratament al
aceastor tumori este o %orm de rezisten intrinsec, de no$o
0e*presia genei ;2@1 reprezint unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenei do("ndite la citostatice
0citostaticele #n relaie cu rezistena mediat de ;2@1 includ6 antraciclinele, epipodo%iloto*inele 'i agenii antimicrotu(uli
0gena ;2@ poate %i acti$at 'i prin carcinogenez7 progresia tumoral 'i insta(ilitatea genetic conduce la instalarea %enotipului ;2@, cBiar #n
a(sena unui tratament citostatic
0e*presia crescut a C01?0 apare #n recidi$e tumorale 'i recderi 'i #n general se asociaz cu un prognostic prost 'i un rspuns de%icitar la
tratament
N.&. Mecani+2e "e$a!e de !o4oi7o2ea7a II
0topoizomeraza este o enzim esenial pentru replicarea, recom(inarea 'i transcripia 2FA
0catalizeaz apariia tranzitorie de rupturi 2FA 'i stimuleaz apoi re%acerea lanurilor 2FA
0citostaticele speci%ice,antraciclinele, epipodo%iloto*inele- sta(ilizeaz comple*ele 2FA0topoizomeraza, #mpiedic"nd re%acerea lanurilor 2FA
cu apariia rupturilor letale
0rezistena este indus de modi%icri calitati$e 'i cantitati$e,descre'terea ni$elelor- ale enzimei
N.'. Re7i+!ena "a a4o4!o7=
0citoto*icitatea se datoreaz #n parte, capacitii de a induce apoptoza
0a%ectarea etapelor apoptozei poate o%eri celulelor tumorale rezisten la tratamentul citostatic
0inacti$area genei supresoare p) care joac un rol major #n inducerea apoptozei prezint o mare importan
0studiile sugereaz c p) de%icient sau anormal se asociaz cu rezisten tumoral la tratamentele citoto*ice
0atunci c"nd celulele tumorale lezate de citostatice nu su%era apoptoza 'i continu s se di$id, #n ciuda de%ectelor genetice se$ere, $a cre'te
%rec$ena mutaiilor genice ce $or conduce la progresie tumoral accelerat
0#n momentul #n care apoptoza este (locat nici un citostatic sau asociaii citostatice #n orice doz nu pot determina eradicarea complet a
celulelor maligne
//
;ORMONOTERAPIA ANTINEOPLA<IC6
0reprezint tratamentul tumorilor Bormonodependente prin suprimarea surselor de Bormoni sau prin (locarea aciunii lor la ni$el celular
0terapia Bormonal a cancerelor reprezint un mijloc important 'i e%icace pentru acele tumori ce pro$in din esuturi a cror cre'tere este
controlat de Bormoni ,Bormonodependente- precum6 cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori neuroendocrine 'i tiroidiene
0celula normal dar 'i unele celule neoplazice e*prim receptori Bormonali
0cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii 'i progesteronul
0terapiile Bormonale pot %i +%4e+i)e cBirurgical ,a(lati$e, Bormonopri$ati$e- precum castrarea ,o$ariectomie, orBiectomie- sau adi!i)e
0cBirurgia ca metod Bormonosupresi$ este e%icace #n cancerele mamare ,o$ariectomie- 'i prostatice ,orBiectomie-
0alte proceduri cBirurgicale Bormonosupresi$e precum Bipo%izectomia 'i adrenalectomia sunt proceduri a(andonate astzi 'i #nlocuite cu
tratamente medicamentoase la %el de e%icace
0rspunsurile la terapia Bormonal determin diminuarea simptomelor ,paleaie- 'i nu tind s modi%ice sau s $indece (oala
0aceste rspunsuri sunt limitate #n timp 'i amelioreaz numai calitatea $ieii
1. ;o2ono!ea4ia ab"a!i)=
0const #n suprimarea sursei principale de secreie Bormonal ,o$ar, testicul- prin tratament cBirurgical, medicamentos sau radioterapie
a-. o)aiec!o2ia este utilizat #n cancerul mamar, rezultatele cele mai (une o(in"ndu0se #n cancerele a$ansate loco0regional 'i #n cele cu
metastaze osoase, pleuro0pulmonare.
(-. o/iec!o2ia este utilizat #n cancerul de prostat, #n cazurile a$ansate loco0regional sau cu metastaze.
&. ;o2ono!ea4ia adi!i)=
0utilizeaz Bormonii se*uali 'i deri$aii lor de sintez sau compu'i nesteroidieni cu e%ect de antagonizare competiti$ sau pri$ati$
&.1. ;o2ono!ea4ia co24e!i!i)=
0se realizeaz cu compu'i care au o a%initate crescut pentru receptorii Bormonali 'i se su(stituie Bormonilor respecti$i
0Bormonoterapia competiti$ determin inBi(iia Bormonilor tropi Bipo%izari corespunztori
a). Po$e+!a!i)e"e6
0modul de aciune include o aciune direct asupra a*ului Bipotalamo0Bipo%izar cu inBi(area proBormonilor gonadotropi Bipo%izari 'i o aciune
direct de inBi(are a proli%errii celulare
0progestati$ele, #n particular ;egestrol acetatul au demonstrat o acti$itate important #n tratamentul cancerelor mamare ,linia a0<<0a 'i a0<<<0a de
tratament dup ce #n preala(il s0a administrat Kamo*i%en sau Aminoglutetimid 'i nu mai apare un rspuns %a$ora(il-, endometriale 'i unele
rezultate #n cancerele o$ariene 'i prostatice
0progestati$ele determin o cre'tere a apetitului 'i c"'tig ponderal moti$ pentru care sunt utilizate 'i #n terapia simptomatic
b). E+!o$enii6
0au %ost utilizai #n tratamentul cancerelor mamare metastazate la %emeile #n postmenopauz 'i #n cancerele de prostat metastazate
0utilizarea lor este restr"nsa datorit e%ectelor secundare cardio$asculare ,%le(ite, AG&, insu%iciena cardiac-
c). Ando$enii6
0au indicaii oncologice restr"nse ,cancer mamar, de endometru-, reprezent"nd o medicaie de rezer$ #n cazul e'uarii altor scBeme de tratament
0e%ectele secundare constau #n $irilizare, Bepatoto*icitate, Bipercalcemie, trom(em(olii
d). An!ie+!o$enii6
0inBi( proli%erarea celular prin (locarea cre'terii tumorale mediat de receptorii estrogenici 'i (locarea cre'terii tumorale mediat prin %actorii
de cre'tere tumorali ,e%ect antiangiogenetic 'i apoptozic-
0medicamentul cel mai utilizat este Kamo*i%enul
0antiestrogenii cresc inter$alul li(er de (oal 'i supra$ieuirea general c"nd sunt administrai ca tratament adju$ant la pacientele cu cancer
mamar #n postmenopauz, cu @8\
0e%ectele secundare sunt reduse 'i constau #n (u%euri, grea, $rsturi #n primele dou sptm"ni de la administrare, metroragii, trom(ocitopenie,
edeme
0administrarea de peste ani a Kamo*i%enului a %ost incriminat #n apariia adenocarcinoamelor endometriale
e). An!iando$enii6
0se clasi%ic #n steroidieni 'i nesteroidieni
0sunt utilizai #n tratamentul cancerului de prostat metastazat
0e%ectele secundare sunt minime6 ginecomastie, diaree, to*icitate Bepatic re$ersi(il
&.&. Tea4ia /o2ona"= 4i)a!i)= @in/ibi!i)=)
a). In/ibi!oi ai +%4aena"ei 5i ao2a!a7ei6
0androgenii circulani secretai de suprarenal sunt con$ertii #n estrogeni su( aciunea aromatazei
0aromataza se gase'te #n suprarenale, esut adipos, o$are, mu'cBi, gland mamar
0anti0aromatazele determin o suprarenalectomie cBimic 'i #n acela'i timp (locarea aromatizarii peri%erice a estrogenilor
0inBi(itorii nesteroidieni de generaie < ,Aminoglutetimid- sunt utilizai ca tratament Bormonal de linia a0<<0a sau a0<<<0a #n cancerele mamare
metastazate, #n special cu metastaze osoase 'i tre(uie administrai #n asociere cu cortizon
0inBi(itorii de generaie << ,+ormestan- 'i <<< ,Anastrazol-, induc un rspuns terapeutic superior 'i nu necesit tratament suplimentar cu cortizon
b). In/ibi!oi ai -%nciei /i4o-i7ae 5i $onadice @ana"o$i L;1R;3 Gn1R;)6
0analogii Bormonilor de eli(erare ai gonadotro%inelor ,Sn@4- determin castrare cBimic
0e*punerea continu la Sn@4 duce la diminuarea p"na la dispariia secreiei de gonadotro%ine ,%enomen de =doUn regulation>, prin proces de
degradare accelerat a receptorilor-
0dup administrarea continu, #n primele dou sptm"ni de tratament are loc o cre'tere a secreiei Bipo%izare de gonadotro%ine cu stimularea
produciei gonadice de Bormoni se*uali, urmat de scderea p"na la dispariie a secreiei Bipo%izare cu stoparea secreiei endocrine gonadice
0indicaiile analogilor Sn0@4 sunt cancerele de prostat a$ansate 'i cancerele mamare a$ansate la %emeile #n premenopauz

/
TERAPIILE >IOLOGICE CN CANCER
0cuprind tratamentele antitumorale ce utilizeaz aciunea mecanismelor naturale de aprare a organismului #mpotri$a tumorii 'i/sau su(stane
implicate #n di%erenierea, proli%erarea 'i acti$itatea celulelor imune
1. Ci!oBine"e
1.1. In!e"e%Bina & @IL1&)
0este o citoNina produs de lim%ocitele K acti$ate, care se cupleaz cu receptorul speci%ic pentru <I02 de pe supra%aa lim%ocitelor K 'i menine 'i
acti$eaz proli%erarea lim%ocitelor K
0cre'te acti$itatea lim%ocitelor K =Niller> cu apariia su(populaiei IAP ,lim%oNine acti$ated Niller cells-, %aciliteaz proli%erarea 'i secreia
imunoglo(ulinelor de ctre lim%ocitele M 'i induce secreia altor citoNine6 <I01, <I06, al%a0KF+, gama0<+F
0cele mai mari e%ecte anti0tumorale sunt o(inute cu doze mari de <I02, iar indicaiile clinice sunt6 carcinoamele renale metastatice, melanomul
malign metastatic
0to*icitatea major a <I02 se mani%est prin %e(r, oligurie, emez, Bipotensiune, e%ecte cardio0$asculare
1.&. In!e-eon%" @I#N) a"-a
0<+F are e%ecte antiproli%erati$e, imunomodulatorii ,cre'te e*presia antigenelor majore de Bistocompati(ilitate 'i a antigenelor tumorale
asociate-, inBi( angiogeneza, stimuleaz apoptoza
0<+F0al%a este indicat #n tratamentul leucemiei cu celule =proase>, melanom malign, carcinom renal
0e%ectele secundare sunt6 %e(ra, mialgiile ,sindrom pseudogripal-
1.'. Ei!o4oe!ina @EPO)

0stimuleaz proli%erarea, di%erenierea 'i recrutarea precursorilor eritroizi
0indicaia sa principal este #n anemiile postcBimioterapie unde determin scderea necesarului de trans%uzii de mas eritrocitara
1.(. #ac!oii de +!i2%"ae ai co"onii"o de $an%"oci!e @G1CS#) 5i -ac!oii de +!i2%"ae ai co"onii"o de $an%"oci!e 5i 2aco-a$e @GM1
CS#)
0S0&!+ este un %actor cu acti$itate proli%erati$ pentru precursorii medulari ai liniei neutro%ile
0S0&!+ sunt utilizai pentru a com(ate e%ectele neutropeniei secundare cBimioterapiei 'i diminurii riscului de in%ecii secundare
0S;0&!+ stimuleaz %uncia neutro%ilelor 'i macro%agelor
0cea mai important utilizare a %actorilor de cre'tere Bematopoetici este #n accelerarea re%acerii Bematologice dup transplantul de mdu$a
alogenic sau autolog sau dup rein%uzia autolog de celule stem peri%erice
&. Tea4ia ce"%"a=
&.1. Li2-oci!e Bi""e ac!i)a!e de "i2-oBine @LAH)
0sunt lim%ocite din s"ngele peri%eric, colectate de la pacieni dup c"te$a zile de la de(utul terapiei cu <I02, #n perioada de lim%ocitoz
0dup incu(are =in $itro> #n prezenta <I02, lim%ocitele care dez$olt un ni$el #nalt de citoto*icitate nespeci%ic sunt readministrate pacienilor #n
asociaie cu <I02
&.&. Li2-oci!e"e in-i"!a!i)e !%2oa" @TIL)
0sunt lim%ocite K recoltate direct din esutul tumoral dup incu(area celulelor tumorale cu <I02
0aceste lim%ocite mani%est o rat crescut de acti$itate anti0tumoral, #n special #n melanomul malign
'. An!ico4ii 2onoc"ona"i
0anticorpii care cupleaz antigenele celulare de supra%aa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin acti$area complementului sau a
citoto*icitii mediate de anticorpi
0anticorpii pot %i utilizai ca $ectori pentru radioizotopi, to*ine sau citostatice, cu to*icitate sistemic minim
0Ac;o sunt produ'i prin teBnica Bi(ridoamelor6 %uziune #ntre un lim%ocit stimulat antigenic 'i o celul de mielom multiplu care %a(ric continuu
imunoglo(uline
'.1. Ri!%.i2ab:
0este un anticorp anti0&220 utilizat #n tratamentul I;F4 de joas malignitate
0induce depleia lim%ocitelor M,&220\ la ?00J0% din pacieni, cu descre'terea ni$elului seric de imunoglo(uline
'. Ta+!%7%2ab:
0este un anticorp monoclonal direcionat #mpotri$a domeniului e*tracelular a receptorului 4er 2/neu ,receptorul 8S+- 'i este acti$ %ie singur, %ie
asociat cu cBimioterapia #n cancerul mamar metastatic
0receptorul 4er 2/neu este e*primat #n 200)0% din cancerele mamare, cu e%ecte de stimulare a cre'terii tumorale 'i a potenialului metastatic
(. Vaccin%i"e !%2oa"e
/6
0iniial, $accinurile tumorale au utilizat e*tracte tumorale mi*ate cu un agent adju$ant, #n sperana ca unele antigene asociate tumorii $or
determina rspuns imun e%icace
0pentru acele cancere ce sunt iniiate sau promo$ate de $irusuri ,4GM implicat #n etiologia Bepatocarcinomului, 4KIG01 #n leucemia cu celule K
a adultului- este posi(il ca un $accin deri$at din $irusurile inacti$ate sau ar putea pre$eni de(utul (olii maligne
0o alt idee este construirea de $irusuri recom(inate ce e*prim antigenele asociate tumorale, ast%el #nc"t celulele in%ectate s e*prime antigenul
int #n asociaie cu antigenele ;4& ale gazdei 'i proteinele $irale imunogenice
0$accinuri tumorale sunt #n curs de testare #n melanomul malign metastatic 'i cancerul renal metastatic
TERAPIA GENICA CN CANCER
0modalitile teBnice utilizate #n terapia genic a cancerului sunt6
Acti$area selecti$ a pro0drogurilor prin inserarea #n celulele tumorale a unor gene sensi(ile la aceste medicamente, numite 'i =gene
suicidare>7
Krans%erul unor gene supresoare de tumori sau inacti$area oncogenelor prin mecanisme antisens7
;etode de terapie imunogenic reprezentate de trans%erul unor gene pentru citoNine, $accinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor
molecule costimulatoare7
Anularea e*presiei genelor prin intermediul ri(ozimelor.
/?