CURSUL IV

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

I. GENERALIT|}I
Leucemia limfatic\ cronic\ este un sindrom limfoproliferativ cronic
caracterizat prin proliferarea clonal\ [i acumularea de limfocite cu
aspect morfologic relativ matur, dar cu func]ie imatur\.
Ini]ial, acestea sunt prezente n m\duva osoas\ [i s^nge, pentru ca
ulterior, prin progresia bolii s\ se acumuleze n ganglioni, splin\, fcat [i
alte organe, determin^nd m\rirea de volum a organelor respective.
Diagnosticul se bazeaz\ pe imunofenotiparea limfocitelor din s^ngele
periferic, permi]^nd n acela[i timp, eliminarea celorlalte !emopatii
limfoide leucemizate cu care trebuie facut diagnosticul diferen]ial.
In apro"imativ #$% din cazuri, atitudinea terapeutic\ se bazeaz\, ini]ial,
pe o simpl\ supraveg!ere activ\.
II. EPIDEMIOLOGIE
&ste forma cea mai frecvent\ de leucemie la adult, reprezent^nd
apro"imativ '$% din leucemiile din ]\rile occidentale.
(pare predominant la persoanele de peste #$)## ani, find rar\ nainte
de *$ ani +doar ,$ % din cazuri-.
Inciden]a bolii depinde de grupul de v^rst\, cresc^nd de la #,. la '$,*
cazuri la ,$$.$$$ de persoane ntre #$ [i respectiv /$ ani.
0eparti]ia pe se"e eviden]iaz\ o predominan]\ masculin\ +se" ratio
variaz\ ntre ,,*1, [i ',.1,-.
III. ETIOLOGIA
&tiologia LL2 r\m^ne o necunoscut\. (u fost semnala]i o serie de factori
ce par a se asocia mai frecvent cu o inciden]\ crescut\ a bolii, f\r\ a f
demonstrat\ o corela]ie ferm\ 3
&"punerea la unele produse c!imice utilizate n agricultur\ +insecticide,
ierbicide, fertilizatori-.
&"punerea la agen]i fzici 4 nu sunt argumente clare n favoarea
e"punerii la radia]ii ionizante sau la c^mpul electromagnetic ca factor
favorizant n apari]ia LL2.
&"punerea la agen]i c!imici n mediul industrial ) benzen, sulfura de
carbon, tetraclorura de carbon, "ilen, [.a.
5actori de mediu. 6nele studii au eviden]iat un risc crescut la fum\tori [i
la cei care utilizeaz\ anumite produse cosmetice.
(socierea cu anumite infec]ii virale n care agen]ii patogeni sunt 78L9)I
[i II +!uman 8)cell leu:emia virus-, virusul &bstein ;arr
IV. PATOGENIE
2elulele leucemice din LL2 sunt caracterizate printr)un fenotip distinct,
absen]a tipic\ de r\spuns la stimulii e"ogeni, absen]a unei prolifer\ri
m\surabile [i un proces de apoptoz\ defcitar.
<n =#% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip ;. >ai pu]in de #%
din cazurile de LL2 au fenotip 8. 2elulele ; leucemice au trei tr\s\turi
fenotipice principale 3
o e"presia de antigene pan); 3 CD19, CD20, CD21, CD24,
asociind un antigen pan)8 4 CD5, f\r\ alte antigene pan)8, [i
CD23 ?
1
o imunoglobuline membranare n cantitate redus\, cu acela[i tip
de lan] u[or +:appa sau lambda- [i greu, n special M +! D
+conferind caracterul de monoclonalitate al prolifer\rii- ?
o e"presia CD"9# ($CR), CD20 [i CD22 cu densitate scazut\.
(cumularea de limfocite n m\duv\, s^nge, [i organele limfoide
secundare se datoreaz\, n special, unui defect al apoptozei n aceste
celule dec^t unui e"ces proliferativ. (cest fapt e"plic\ evolu]ia lent\ a
bolii.
(naliza citogenetic\ a pus n eviden]\ anomalii recurente de tipul 3
dele]ii ,@p, ,'A, ,,A ? trisomia ,.B De[i prezen]a unora dintre aceste
anomalii are valoare prognostic\ pentru caz, c\utarea lor nu face, nc\,
parte din bilan]ul standard +difcult\]i te!nice, inCuen]a minim\ asupra
strategiei terapeutice-.
V. DIAGNOSTIC PO%ITIV
1. M&'()*+,-.( /0('(/*
apro"imativ .#% din pacien]i sunt asimptomatici n momentul
diagnosticului, acesta find fortuit, ocazionat de un consult pentru alt\
patologie sau un control periodic, de rutin\ ?
simptomele ce pot marca debutul [i evolu]ia sunt 3 astenie,
fatigabilitate, diminuarea apetitului, sc\dere n greutate, febr\ +rar-,
transpira]ii ?
adesea se remarc\ prezen]a unei poliadenopatii superfciale cu
ganglioni disemina]i, simetrici, cu diametrul de ,). cm, elastici, mobili,
nedurero[i ?
splenomegalie moderat\ +n =$% din cazuri polul inferior coboar\ la
mai pu]in de ,$ cm sub rebordul costal- ?
hepatomegalie +#$%-, !ipertrofe amigdalian\ +@@%- ?
eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale [i
retroperitoneale, de obicei nedureroase [i necompresive ?
uneori sunt semnalate infltra]ii organice limfocitare, infltra]ii cutanate
+predominant n formele 8-.
2. I'1*,(2&3(( 4&.&/0('(/*
a. Hemograma eviden]iaz\3
!iperleucocitoz\ cu !iperlimfocitoz\ persistente la e"amene repetate.
Limfocitele n valoare absolut\ sunt peste #.$$$ 4 ,$.$$$1mm
'
, de obicei
ntre '$.$$$ [i ,$$.$$$1mm
'
. (desea, limfocitele leucemice au aspect
morfologic similar limfocitelor mature .
restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul 3 anemie
normocrom\, normocitar\, trombocitopenie +ambele produse prin
insufcien]\ medular\, sec!estrare splenic\ sau datorit\ fenomenelor
autoimune care complic\ evolu]ia bolii-, neutropenie ?
b. Imunofenotiparea limfocitelor circulante prin citometrie in
fux
elementul esen]ial pentru diagnosticul pozitiv ) demonstreaz\ tipul
celular [i caracterul monoclonal al proliferatului.3
pozitivitatea mar:erilor ; 3 2D,=, 2D.$, 2D..
e"presia 2D# +mar:er pan)8, prezent pe o subpopulatie mica de celule
;-
e"presia Ig> de suprafa]\ mai sc\zut\ fa]\ de limfocitele ; normale
caracterul de clonalitate 3 pozitivitatea lanturilor u[oare de tip Ig D sau
E
2
pozitivitatea 2D.' [i negativitate 2D,$
c. Mielograma [i biopsia medular\ ) nu sunt absolut necesare pentru
diagnostic.
>ielograma confrm\ diagnosticul, prin eviden]ierea unei infltra]ii
medulare limfocitare ce dep\[e[te '$% din celularitate. Infltratul
medular c^t [i periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici,
cu nucleu !ipercrom, cu cromatina dens\, f\r\ nucleoli, cu citoplasm\
bazofl\, limitat\ la o band\ ngust\ n Furul nucleului. Infltratul medular
cre[te cu stadiul bolii.
;iopsia medular\ este util\ n demonstrarea tipului !istologic de
infltra]ie medular\ ) cu valoare prognostic\ 3 intersti]ial\, difuz\
+prognostic rezervat-, sau nodular\ +prognostic bun-.
d. iopsia ganglionar\
Gu este necesar\ pentru diagnostic, aspectul !istologic find cel al unui
limfom malign ne!odginian, subtipul limfocitic din clasifcarea Hor:ing
5ormulation.
Ioate f necesar\ n momentul n care se suspicioneaz\ transformarea
ntr)un limfom agresiv.
e. !ulburari imunologice ) sunt frecvent asociate 3
!ipogamaglobulinemie +'$)@$% din cazuri-, corelat\ cu masa tumoral\ ?
imunitatea celular\ perturbat\, cu incapacitatea de imunizare la noi
antigene ?
prezen]a unei imunoglobuline monoclonale +,$% din cazuri-,
predominant de tip Ig>, f\r\ a atinge amploarea celor din gammapatiile
monoclonale ?
anemie !emolitic\ autoimun\ ?
trombocitopenie autoimun\ ?
prezen]a de auto)anticorpi 3 anti)eritrocitari, anti)trombocitari, factor
reumatoid, (c antinucleari, (c antitiroidieni etc...
anomalii cantitative [i calitative ale celulelor ;, 8 [i GJ normale.
f. "nomalii citogenetice.
studiile citogenetice clasice detecteaz\ anomalii cromozomiale clonale
doar n *$)#$% din cazurile studiate.
te!nicile de biologie molecular\ +5IK7 ) Cuorescence in)situ
!Lbridisation, Kout!ern blot, [i I20)polimerase c!ain reaction- pun n
eviden]\ anomalii clonale in /$% din cazuri.
anomaliile semnalate sunt 3
o trisomia #$ +,$ 4 .$ % cazuri-,
o dele]ia #%&#' +peste #$% din cazuri-,
o dele]iile ##&$$($%,
o dele]ia #)p#%, al\turi de care se semnaleaz\ [i ,*AM +,*A'.-.
(nomaliile citogenetice sunt depistate rar in clona leucemic\ precoce,
ele apar adesea odat\ cu progresia bolii.
g. "lte in*estiga]ii
&lectroforeza proteinelor serice
o 7ipogamaglobulinemie.
o Imunoglobulina monoclonala +,$ % din cazuri- 3 Ig>, uneori
IgN, rar Ig(.
8est 2oombs direct 3
o c\utarea unei anemii !emolitice autoimune +complica]ie-.
3
o testul poate f pozitiv f\r\ s\ se nso]easc\ de anemie sau
!emoliz\.
LD7 [i uricemie +reCect\ nc\rc\tura tumoral\-.
;ilan] imagistic +scaner, ec!ografe abdominal\- nu se realizeaz\
sistematic.
!abloul I
P&.&5*,.60
7(&2'8+,(/
NCI NCI I9CLL I9CLL
Limfocite (x10
6
/l)
Celule atipice (%)
Durata limfocitozei
Limfocitoza medulara (%)
5; > 1 cel (CD1!" CD20" CD21"
CD23) # CD5
$ 55
%e&pecificata
> 30
> 10 # fe'otip &au implicare
medulara
$ 10 # am(ele de mai &u&
%e&pecificat
%e&pecificata
> 30
Ktadializarea 0ai modifcata 1
;inet
IH2LL
3. D(&2'8+,(/60 48:(,(1
Nrupul de lucru interna]ional pentru studiul LL2 +IH2LL- [i Nrupul de lucru
al Gational 2ancer Institute +G2I- au f\cut recomand\ri n ceea ce prive[te
criteriile de diagnostic, evaluarea r\spunsului terapeutic, [i indica]ii
terapeutice. 2riteriile recomandate de cele dou\ grupuri difer\ neesen]ial.
VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL
Ientru marea maForitate a pacien]ilor, diagnosticul de LL2 este u[or de
f\cut. Iroblemele de diagnostic diferen]ial sunt legate mai mult de
difcult\]ile de clasifcare al unui num\r de boli str^ns nrudite sau de
variante ale bolii. Oricum, n cazurile n care limfocitoza este sub # 4 ,$
mii1mm
'
sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate n
considerare alte patologii limfoproliferative.
1. E,(8082(( #*'(2'*
diagnosticul diferen]ial este asigurat de catre e"amenul morfologic 3
a+ Hiperlimfocitoze !
; Infec]ii cronice 3 tuberculoza, siflis.
; Infec]ii virale 3
P Kindroame mononucleozice +&;9, 9I7, 2>9B-.
P (ltele 3 97;, 972.
; Infec]ii bacteriene 3 tusea convulsiv\ +rar\ la adult-.
b+ Hiperlimfocitoza policlonal\ persistent\
; 8eren 3 femeie t^n\r\ fum\toare.
; Limfocite bi)nucleate.
; (socierea cu 7L()D0@ [i prezen]a recurent\ a izocromozomului 'A.
; &volu]ia benign\.
2. E,(8082(( 5&0(2'* < =*584&,((0* 0*6/*5(:&,*.
diagnosticul diferen]ial se bazeaz\ predominant pe
o &"amenul morfologic al !emogramei .
o ImunofenotipaFul celulelor limfoide circulante.
ImunofenotipaFul permite s\ se calculeze scorul >atutes care, atunci
c^nd este crescut +Q *-, este n favoarea diagnosticului de LL2.
)
se poate recurge uneori la biologia molecular\.
a+ Hemopatii
; Leucemia prolimfocitar\ +LIL- 3
P >orfologie 3 celule mai mari cu nucleol proeminent.
P 5enotip 3 imunoglobuline de suprafa]\ intens e"primate, 5>2@M
P Irezentare clinic\ mai agresiv\ dec^t LL2
P &"isten]a de forme de grani]\ LL21LIL [i evolu]ia unor cazuri de
LL2 c\tre o LIL
; 5aza leucemica a unui L>G7 3
P L>G7 folicular 3
R >orfologie 3 celule mici cu nucleul clivat +n boab\ de cafea-
R 5enotip 3 5>2@M, 2D.'), 2D#)
R 2itogenetica 3 t+,*?,/- +crs ,* S locusul genelor lan]urilor grele
ale Ig ? crs ,/ S bcl).-
R ;iologia molecular\ 3 c\utarea transcriptului Ig7)bcl.
P L>G7 cu celul\ de manta 3
R >orfologie 3 celule mai mari, cu nuclei neregula]i
R 5enotip 3 2D#M dar 5>2@M si 2D.')
R 2itogenetica 3 t+,,?,*- +crs ,* S locus Ig7 ? crs ,/ S ciclina D,-
R ;iologie molecular\ 3 c\utarea !ipere"presiei ciclinei D,
P L>G7 cu celul\ marginal\.
P L>G7 splenic cu celule viloase 3
R >orfologie 3 limfocite cu aspect T vilos T
R Kplenomegalie
; Leucemie cu tricoleucocite 3
P >orfologie 3 celule limfoide cu prelungiri citoplasmatice fne
+aspectul U p\ros V-.
P 5enotip 3 2D#), 5>2@M,2D,,cM, 2D.#M
; ;oala HaldenstrWm
P >orfologie 3 proliferare lmfoplasmocitar\
P Irezen]a unei Ig> monoclonale circulante importante
+macroglobulinemie-
b+ Hemopatiile !
; Leucemie prolimfocitar\ 8 3
P >orfologie 3 apropiata de cea a LIL ;.
P 5enotip 8 +2D'M, 2D*M-.
P Irognostic defavorabil.
; Leucemia cu celule 8 a adultului +(8L 3 (dult 8)cell Leu:emia- 3
P Legat\ de infec]ia cu 78L9)I.
P >ofologie 3 nuclei polilobula]i, n treC\ sau un Coare.
P Irognostic foarte rezervat.
; Kindrom KezarL 3
P 5orma leucemic\ a unui limfom 8 epidermotrop +>Lcosis
fungoides-.
P >orfologia 3 nucleu cerebriform.
P 5enotip 8 2D'M, 2D*M.
; Leucemie cu L>N +large granular lLmp!ocLtes 3 limfocite mari
granulare- 3
P >orfologie 3 citoplasma abundent\, prezen]a de granula]ii.
P 5enotip 3 8 sau GJ.
P (socierea unei poliartrite reumatoide, neutropenie, splenomegalie
+sdr 5eltL-.
5
!ablou III , -corul Matutes
M&.>*. 0 46'/,* 1 46'/,
X 2D# 4 M
X 2D.' 4 M
X 2D@=b12D.. 5orte Klaba
X 5>2@ M 4
X Immunoglobuline de
surface
5orte Klaba
0ealizarea frotiurilor de s^nge periferic constituie metoda de elec]ie
pentru evaluarea ini]ial\ a posibilelor cazuri de LL2. 8e!nicile de
imunofenotipaF constituie principala te!nic\ de diferen]iere a limfocitozelor
benigne de cele maligne [i de clasifcare a ultimelor. Imunofenotiparea
permite s\ se calculeze scorul >atutes care, atunci cand este crescut +Q
* -, este in favoarea diagnosticului de LL2. La aceasta se pot ad\uga
te!nicile de analiz\ citogenetic\ [i de biologie molecular\ dar cu
specifcitate mai redus\.
VII. STADIALI%ARE
LL2 se prezint\ sub un spectru foarte larg n ceea ce prive[te durata de
supravie]uire. (stfel, sunt cazuri cu boal\ avansat\, simptomatic\, asociind
insufcien]\ medular\ [i cu o durat\ de supravie]uire de sub doi ani, p^n\ la
cazuri ce pot r\m^ne asimptomatice [i stabile, pe durate de peste .$ ani.
(ceast\ leg\tur\ ntre masa tumoral\ [i durata de supravie]uire a
determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii, ca baz\ pentru
atitudinea terapeutic\. (u fost realizate mai multe sisteme de stadializare
dar, doar dou\ au r\mas n uzul general.
!abloul III. .lasifcarea /ai 0#1)2+ ,
STADIUL CARACT CLINICO!$IOLOGICE GRUPA DE
RISC
SUPRAVIETUIREA
$ Limfocitoz\ n s^nge [i m\duv\ 0isc sc\zut Ieste ,.$ luni
I
II
Limfocitoz\ n s^nge [i m\duv\ M
adenopatii
Limfocitoz\ n s^nge [i m\duv\ M
splenomeg [i sau !epatomegalie M1)
(DI
0isc
intermediar
=Y luni
@. luni
III
I9
Limfocitoz\ M anemie +7bZ,,$g1l- M1)
adenopatii M1) splenomegalie M1)
!epatomegalie
Limfocitoz\ M trombopenie +8r Z
,$$.$$$1mm'- M1) adenopatii M1)
splenomegalie M1) !epatomegalie
0isc crescut
'$ luni
'$ luni
Ktadiul $ reprezint\ '$% din cazuri, stadiile I [i II Y$%, iar stadiile III MI9
doar ,$% din cazuri.
!abloul I3. .lasifcarea inet0#14#+
STD CARACT CLINICO!$IOLOGICE GRUPA DE SUPRAVIETUIREA
6
RISC
( 7b[,$$g1l, 8r[,$$.$$$1mm
'
M Z '
arii ganglionare
P
0isc sc\zut [ ,.$ luni
; 7b[,$$g1l, 8r[,$$.$$$1mm
'
M [S
' arii ganglionare
0isc intermediar Y, luni
2 7bZ,$$g1l [i1sau 8rZ,$$.$$$1mm
'

+indiferent de num\rul arii
ganglionare-
0isc crescut '. luni
P (riile ganglionare ) cap, g^t incluz^nd inelul HaldaLer 1 a"ilar 1 ing!inal 1
splenomegalie clinic\ 1 !epatomegalie clinic\ .
VIII. FACTORI DE PROGNOSTIC
Datorit\ !eterogenit\]ii evolu]iei, este esen]ial s\ e"iste criterii de
prognostic care s\ permit\ incadrarea n forme grave, evolutive [i forme
putin grave sau f\r\ gravitate. (cest lucru ar permite nuan]area
terapiei.
5\c^nd o sintez\ a diferi]ilor factori de prognostic lua]i n discu]ie de
diferite studii uni) sau multicentrice, cei mai importan]i pentru
evaluarea poten]ialului evolutiv al fec\rui caz, sunt 3
o Ktadiu avansat +21;inet sau III, I910ai-
o Irocent crescut de prolimfocite sau de celule atipice n s^nge
o Infltra]ie medular\ difuz\ +biopsie medular\-
o 8impul de dublare a limfocitelor Z ,. luni
o Givel seric crescut al LD7
o 5enotip anormal +5>2@
M
, 2D.'
)
, 2D,,b
M
sau 2D,'
M
-
o 2ariotip anormal
o 0\spuns insufcient la tratament
2\utarea de noi factori prognostici este Fustifcat\ de faptul c\ aproape
#$% din cazuri sunt n stadiile incipiente +(, $)I-. 2\utarea de criterii
predictive pentru o evolutivitate mai rapid\ a bolii ar putea determina o
ini]iere mai rapid\ a tratamentului cu supravie]uire superioar\, lucru
deosebit de important. (stfel, progresele f\cute n studiul biologiei bolii
au eviden]iat noi factori de prognostic 3
o (naliza citogenetica 3
(nomalii evaluate prin te!nica 5IK7 nu prin citogenetica
clasic\ +mitoze greu de obtinut-
Irognostic rezervat 3 dele]ii ,@p, ,,A, trisomii ,..
&"amen ce nu este realizat in mod sistematic.
o 7ipermuta]iile somatice ale genelor imunoglobulinelor 3
#$ % din pacien]i au muta]ii 3 boala pu]in evolutiv\.
#$ % din pacien]i f\r\ muta]ii 3 prognostic rezervat.
nu este evaluat de rutina +te!nica difcil\ [i scump\-.
o alti factori de prognostic rezervat 3
2D.' solubil seric crescut.
&"presia 2D'/ pe limfocite
&"presia \ap@$.
I?. EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
Kupravie]uirea global\ variaz\ ntre * [i Y ani, p^n\ la ,$ ani. (u fost
descrise supravie]uiri p^n\ la '# de ani de la diagnostic.
*
) pacien]ii aCa]i n stadiul ( pot avea o evolu]ie lent\, etalat\ pe mai mul]i
ani, av^nd o supravie]uire similar\ popula]iei generale.
) unele forme sunt agresive de la nceput, cu evolu]ie rapid\ [i complica]ii 3
&) I')*/3(8&+*
; 0eprezint\ principala cauz\ de morbiditate [i mortalitate la pacien]ii
cu LL2.
; Iatogenia infec]iilor este multifactorial\.
o defcitul imun +umoral [i celular-,
o defcitul n componente ale complementului,
o neutropenia +prin infltrare medular\ n formele avansate [i de
origine iatrogen\-,
o factori terapeutici +splenectomia, citostaticele-.
; Infec]iile sunt recurente n /$% din cazuri
o Infec]ii bacteriene +mai ales la cei trata]i cu agenti al:ilanti -3
Ineumopatii comunitare.
Infectii O0L, urinare, cutanate, septicemii
8uberculoza.
o Infec]ii virale +!erpes, zona-.
o Infec]ii oportuniste +mai ales cei trata]i cu analogi purinici- 3
candida,
aspergiloza,
pneumocistoza.
#) I'+6@/(*'3& 5*760&.- ) apare n faza ultim\ de evolu]ie sau post)
terapeutic, antren^nd complica]ii infec]ioase [i !emoragice.
/) M&'()*+,-.(0* &6,8(56'* 4 sunt frecvente, dep\[ind inciden]a prin
compara]ie cu popula]ia general\. Declan[ate frecvent de analogii
purinici. >anifest\rile cuprind 3
"nemie hemolitic\ autoimun\ 0"H"I+ 4 cu anticorpi la cald, este
mai frecvent\ ca n popula]ia general\, inciden]a find variabil\ de la
studiu la studiu +,$4'#%-. LL2 este cea mai frecvent\ cauz\ a (7(I.
6neori este vorba de o aglutinin\ la rece de tip Ig> +anti)I sau anti)i-
cu 2oombs direct de tip complement singur.
!rombocitopenie autoimun\ ) cu o prevalen]\ de .%. Ke
diagnostic!eaz\ pe baza urm\toarelor criterii 3 trombocitopenie
izolat\, mega:ariocitele normale sau crescute n m\duv\, cre[terea
volumului plac!etar mediu [i a distribu]iei plac!etare, depistarea de
anticorpi antiplac!etari n ser sau pe membrana trombocitar\.
(sociarea cu (7(I este cunoscut\ sub numele de sdr &vans.
5eutropenie imun\ ! apare mai frecvent n leucemia cu limfocite
mari granulare.
"plazie eritroid\ pur\
-indrom nefrotic [i glomerulonefrit\ cu comple"e imune av^nd n
componen]\ imunglobuline monoclonale secretate de celulele
leucemice.
"ngioedemul dob6ndit 4 se caracterizeaz\ prin instalarea tardiv\
de accese de angioedem [i dureri abdominale datorate unui defcit
dob^ndit n in!ibitorul primului component al compementului +2,)
IG7-.
7eziuni cutanate autoimune tip penfgoid bulos 4 se manifest\
prin ulcera]ii dureroase la nivelul orofaringelui [i margini carminate
la nivelul buzelor, asociind conFunctivit\ membranoas\, leziuni
cutanate pruriginoase polimorfe incluz^nd eritem conCuent, zone de
+
denudare, papule la nivelul trunc!iului [i e"tremit\]ilor cu evolu]ie
spre vezicule.
7) S('7.8560 R(/=,*. 4 denot\ dezvoltarea secundar\ a unei
limfoprolifer\ri maligne agresive la un pacient cunoscut cu LL2.
Kpectrul de limfoprolifer\ri ce pot complica evolu]ia LL2 a fost l\rgit n
ultimii ani la 3
leucemie prolimfocitar\ 3 complic\ evolu]ia la apro"imativ .%
dintre pacien]i [i reprezint\ .$% din sindroamele 0ic!ter. Kurvine
lent, dup\ .)' ani, cu agravarea progresiv\ a citopeniilor,
accentuarea adenopatiilor, splenomegaliei, rezisten]\ la tratament
limfom agresi*8 difuz cu celule mari +Kd 0ic!ter) defni]ia
ini]ial\- 3 reprezint\ Y#)@$% din transform\ri. Ke observ\ m\rirea de
volum a ganglionilor n mod izolat sau asimetric, cu alterarea st\rii
generale, prezen]a simptomelor de tip ;, infltra]ii e"tralimfoide,
paraproteinemie, cre[terea LD7 [i evolu]ie rapid\, cu o median\ de
supravie]uire sub # luni.
boal\ Hodg9in 4 reprezint\ una din cele mai frecvente neoplazii
secundare la pacien]ii cu 2LL +,#% din sdr 0ic!ter-.
leucemii acute 4 rar +sub ,%-.
mielom multiplu 4 sub ,%.
*) (pari]ia de /&'/*.* +80(7*, secundare 3 melanom, carcinoame, n
special pulmonar...
?. TRATAMENT
Diagnosticul de boal\ odat\ stabilit, nu semnifc\ n mod automat
demararea tratamentului.
9^rsta naintat\ a pacien]ilor, posibilitatea unei evolu]ii cronice,
indolente, uneori pe perioade sufcient de lungi, c^t [i caracterul
incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul conven]ional fac ca
absten]ia terapeutic\ cu supraveg!erea pacien]ilor ) U]ait and ]atc!V )
s\ fe o atitudine larg acceptat\.
8ratamentul se efectueaz\ n anumite condi]ii.
Irincipalele obiective ale tratamentului n LL2 sunt3 prelungirea
supravie]uirii [i ameliorarea calit\]ii vie]ii.
Luarea deciziei n ceea ce prive[te c^nd trebuie nceput tratamentul [i
mai ales cum s\ trat\m trebuie f\cut\ lu^nd n considerare perspectiva
de supravie]uire [i factorii de prognostic pentru fecare caz n parte.
<n etapa actual\, decizia este mult mai comple"\ ]in^nd seama de
e"isten]a noilor droguri mai active dar [i mai to"ice dec^t tratamentele
clasice.
1. I'7(/&3(( 7* ('+,(,6(.* & ,.&,&5*',606( <
Ke recomand\ demararea tratamentului ori de c^te ori unul din
urm\toarele elemente +semnifcative pentru boal\ activ\-, este prezent3
prezen]a semnelor de insufcien]\ medular\ 3 anemie [i1sau
trombopenie ?
prezen]a simptomelor generale de tip T;T 3 febr\ f\r\ focar infec]ios,
transpira]ii profuze, sc\dere n greutate peste ,$% ?
mas\ tumoral\ mare cu adenopatii voluminoase 3 splenomegalie
+splina palpabil\ la peste Y cm sub rebordul costal- [i1sau adenopatii
voluminoase +adenopatii sau blocuri adenopatice peste ,$ cm n
diametru ?
mas\ tumoral\ circulant\ mare cu limfocitoz\ peste .#$.$$$1mm
'
?
!
limfocitoz\ progresiv\ ) cre[terea num\rului de limfocite cu peste #$%
n ultimile dou\ luni sau un timp de dublare a num\rului de limfocite
anticipat la mai pu]in de Y luni?
2ategorii cu risc3
stadiile III, I9 0ai, prezen]a unor anomalii citogenetice ?
anemie sau trombopenie autoimune rezistente la corticosteroizi ?
progresia brusc\ a bolii in cazurile cu evolu]ie indolent\ p^n\ n
momentul respectiv.
2. M*,87* ,*.&4*6,(/* <
() A2*',(( &0/=(0&'3( <
&) .lorambucil 07eu9eran+ ) este medicamentul citoto"ic cel mai
frecvent utilizat [i cel mai bine tolerat. Ke administreaz\ per os, fe n
continuu, fe intermitent, n doze bilunare sau lunare. De fecare dat\ se
asociaz\ Irednison
#) .iclofosfamida 0:ndoxan+ 4 administrat\ n continuu sau n pulsuri,
asociat\ sau nu cu Irednison, sub control !ematologic, poate constitui
o alternativ\ acceptabil\ ?
/) (lte variante utilizate 3 3incristin\ 0;nco*in+ M Irednison sau n cure
repetate lunar.
7) .orticoizii pot f utiliza]i uneori n monoterapie, find efcaci n
diminuarea volumului ganglionilor limfatici [i splinei, n ameliorarea
anemiei [i1sau trombopeniei asociate.
(() P80(/=(5(8,*.&4(&
(socierea de mai multe droguri citoto"ice, n diferite combina]ii a fost
indicat\ n formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
2ombina]ii de tip 3 COP +2iclofosfamid\, 9incristina, Irednison- sau
CAOP +2iclofosfamid\, Do"orubicin, 9incristina, Irednison-.
2ure lunare cu durata de * zile.
2re[te priocentul de remisiuni dar nu [i supravie]tuirea.
((() A'&082(( '6/0*8:(7(/( ! F067&.&#('& (F)
&ste un analog nucleozidic de adenin\ [i reprezint\ la ora actual\, cel
mai efcace medicament anti)LL2.
Ke administreaz\ n monoterapie, n cure lunare timp de # zile, pe o
durat\ de minimum Y luni.
8ratamentul antreneaz\ un important risc infec]ios +n special
pneumonii [i febre de origine neprecizat\- datorit\ mielosupresiei [i
imunosupresiei.
Ke realizeaza profla"ia infec]iilor prin asocierea de ;iseptol [i (ciclovir.
(lte to"icit\]i 3 neuroto"icitate, gre]uri, v\rs\turi, stomatit\.
Gu este indicat n formele care asociaz\ complica]ii autoimune.
2re[te durata p^n\ la rec\dere dar nu [i supravie]uirea.
0ezultate superioare se ob]in prin asocierea cu alte droguri precum
2iclofosfamida +52-, >ito"antron +5> sau 52>- si 0itu"imab +520 4 care
tinde s\ devina terapia standard de prima linie-
(1) A',(/8.4( 58'8/08'&0(
Ke administreaz\ n monoterapie sau n asociere cu c!imioterapia.
(socierea cu c!imioterapicile este preferat\, find motivat\ de
mecanismul de ac]iune diferit, poten]ialul sinergic, to"icitate diferit\
+risc cumulativ sc\zut-, o mai bun\ penetrabilitate tumoral\ n formele
cu mas\ tumoral\ mare +bul:L disease-.
/ituximab 0Mabtera ( /+ 4 este un anticorp monoclonal !imeric
diriFat mpotriva CD20, un antigen prezent pe membrana tuturor
10
limfocitelor pre); [i limfocitelor ; mature normale, pe celulele din
limfomul folicular [i limfocitele din LL2. Irodusul antreneaz\
citoto"icitate mediat\ de c\tre complement [i anticorpi, al\turi de
inducerea apoptozei.
"lemtuzumab 0.ampath(#H+ ) este un anticorp !imeric umanizat,
ob]inut prin inginerie genetic\ din regiunea variabil\ a anticorpului &',(!
CD 52 +de la [oarece- [i regiunea constant\ a lan]ului greu [i u[or al
IgN, uman.
1) T.&'+40&',60 7* /*060* +,*5 <
8ransplantul de celule su[e reprezint\ o alternativ\ terapeutic\ la pacien]ii
cu prognostic rezervat reprezentat de cei cu r\spuns terapeutic insufcient
ca [i cei care revolueaz\ dup\ terapia cu analogi purinici sau combina]ii
c!imioterapice.
3. S,.&,*2(( ,*.&4*6,(/* <
std " 0<+ 3 absten]ie terapeutic\ [i consult periodic la ')Y luni +U ]atc!
and ]ait V-. 8ratamentul poate f nceput cu monoterapie n cazul
cre[terii limfocitelor peste /$.$$$ 4 ,.$.$$$1mm
'
. Ini]iera tratamentului
se face in situa]iile enumerate mai sus +vezi subcapitolul-.
std 0I8 II+ f\r\ factori de risc 3 absten]ie terapeutic\ [i consult
periodic la .)* luni. 8ratamentul se demareaz\ n caz de progresie
tumoral\ solid\ sau circulant\ +condi]iile enumerate mai sus-.
std 0I8 II+ cu factori de risc 3 monoterapie de tip 2lorambucil sau
2iclofosfamid\ M1) iradiere splenic\ la cei cu splenomegalie
simptomatic\. <n caz de e[ec se trece la polic!imioterapie sau la agen]i
nucleozidici.
std . 0III8 I3+ 3
o Ientru pacien]ii cu stare general\ bun\ +IK $).- [i func]ie renal\
corect\ se recomand\ utilizarea de cure 521520152>.
o Ientru pacien]ii cu stare general\ alterat\ +IK ')*- [i func]ie
renal\ alterat\ se recomand\ tratament cu 5ludarabin\ +'$
mg1m
.
1zi zilele ,,',#- asociind ulterior tratament cu
&ritropoietin\-
o Ientru pacien]ii care au dele]ii ,@p sau muta]ii p#' se
recomand\ o sc!ema terapeutic\ cu (lemtuzumab, e"ist^nd
frecvent rezisten]\ la 5 sau 52.
o Ientru cazurile care asociaz\ anemie !emolitic\ se recomand\
cure de tip 27OI)0itu"imab.
o Ientru pacien]ii cu v^rste avansate, cu comorbidit\]i maFore
se recomand\ terapia cu 2lorambucil, 2iclofosfamad\ +cu rol
mai mult paliativ-
4. T*.&4(( /8540*5*',&.*
-plenectomia ! este o atitudine terapeutic\ rar utilizat\ n LL2. (r
putea f indicat\ n caz de 3
o !ipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie [i
c!imioterapie
o anemie !emolitic\ [i1sau trombocitopenie autoimun\ rezistente
la corticoterapie
o splenomegalie tumoral\, simptomatic\.
/adioterapia ) indica]iile sunt relativ restr^nse 3
11
o iradiere splenic\ ca alternativ\ pentru splenectomie +indica]iile
sunt mai sus- cu diminuarea dimensiunilor splinei [i
ameliorarea tabloului !ematologic la Y' ) @/% pacien]i
o iradierea ariilor limfatice voluminoase la cei rezisten]i la
c!imioterapie.
o iradiere corporal\ total\ n protocolul de preg\tire pentru gref\.
5. T.&,&5*', +(54,85&,(/ B( &0 /8540(/&3((08. <
Infec]ii ) proflactic se administreaz\ n mod periodic, i.v.
gamaglobuline polivalente *$$ mg1:g o dat\ la ')* s\pt\m^ni, iar
curativ antibioterapie.
"nemia hemolitic\ 0"H"I+ ) tratamentul este n paliere, n func]ie de
r\spunsul la terapia anterioar\3
o tratamentul standard este Irednisolon ,mg1:g1zi timp de ,$ 4
,* zile apoi reducerea treptat\ n urm\toarele trei luni
o n caz de stadiu avansat al LL2 n care se implic\ [i infltrarea
medular\ se va apela la citostatice 4 Leu:eran, 2iclofosfamid\,
(zatioprin\
o imunglobuline administrate intravenos 4 $,* g1:g1zi " # zile cu
eventual\ repetare la ' 4 * s\pt\m^ni
o splenectomie, iradiere splenic\, danazol, plasmaferez\.
o 2Lclosporina # 4 ,$ mg1:g1zi cu sc\dere treptat\ la doza de
ntre]inere de ' mg1:g1zi. Ke folose[te doar c^nd precedentele
au e[uat.
o n cazul n care (7(I se datoreaz\ 5ludarabinei trebuie
renun]at la orice tratament ulterior cu deriva]i purinici.
!rombocitopenia autoimun\ - atitudine similar\.
o formele asimptomatice trebuie tratate doar c^nd 8r Z
'$.$$$1mm
'
?
o sunt internate doar cazurile cu !emoragii mucoase sau alte
!emoragii severe ?
o tratamentul standard este Irednisolon , mg1:g1zi ?
o n caz de inefcien]a precedentului se utilizeaz\
imunglobulinele cu administrare intravenoas\ +n dozele de
mai sus- ?
o deriva]ii de vinca pot f utili 3 9incristina sau 9inblastina?
o splenectomia poate f mai efcace dec^t n (7(I. ?
o n caz de !emoragii severe, cu risc vital, se poate administra
>etilprednisolon , g1zi " ' urmata de transfuzie de concentrat
plac!etar M1) acid trane"amic.
Hipersplenism ) splenectomie sub profla"ia infec]iei cu pneumococ
+vaccin antipneumococic-.
Hiperuricemie 4 !idratare minim ,.#$$)..$$$ ml1zi, eventual
alcalinizarea urinilor cu solu]ie bicarnonatat\, (llopurinol ,$$)'$$ mg1zi.
12
MIELOMUL MULTIPLU (MM)
I. INTRODUCERE
>ielomul multiplu este o proliferare plasmocitar\ malign\ la nivelul
m\duvei osoase, nso]it\, n general, de secre]ia unei imunglobuline
monoclonale complete sau a unui lan] u[or, :appa sau lambda.
&lementele sugestive pentru diagnosticul de >> sunt 3
o prezen^a unei cantit_^i crescute [i omogene de imunoglobuline
monoclonale sau de fragmente ale acestora n ser [i 1sau urin_
+ proteinuria ;ence `ones- ?
o infltrat plasmocitar al m_duvei osoase [i 1 sau al altor
^esuturi?
o leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau
fracturilor patologice?
o prezen^a frecvent_ a anemiei secundare datorat_ invaziei
medulare plasmocitare?
o n unele cazuri, prezen^a insufcien^ei renale [i a
!ipercalcemiei.
II. EPIDEMIOLOGIE
Inciden]a bolii variaz\, n func]ie de studii, ntre ',* [i * cazuri noi pe
an la ,$$.$$$ de locuitori.
0eprezint\ ,% din bolile neoplazice, n totalitate, [i ,$% din neoplaziile
!ematologice.
;oala survine la toate rasele. Ke pare c\ inciden]a este mai sc\zut\ la
popula]ia asiatic\, iar inciden]a la rasa neagr\ este dubl\ fa]\ de cea la
rasa alb\.
>ediana v^rstei la diagnostic este de apro"imativ Y$ ani, inciden]a la
v^rste mai tinere find mult mai redus\. (stfel, doar ,'% dintre pacien]i
au sub #$ de ani la diagnostic [i doar .% sub *$ ani.
Inciden]a pe se"e este de *,@1,$$.$$$ la b\rba]i [i de ','1,$$.$$$ la
femei.
III. ETIOLOGIA
&tiologia mielomului multiplu r\m^ne, ca [i pentru alte neoplazii, o
necunoscut\.
Ke discut\ rolul mai multor factori etiologici. &"punerea la ac]iunea
acestora pare a antrena un risc sporit de apari]ie a bolii, dar implicarea
lor nu constituie o certitudine.
o e"punerea la radia]ii.
o e"puneri profesionale 3 praful de cereale, semin]e, animale,
insecticide, rafnarea nic!elului, industria cauciucului,
industria lemnului [i !^rtiei, benzen [i deriva]i, !idrocarburi
aromate.
o factori genetici [i familiali 4 cazuri de agregarea familial\ a
mieloamelor sau altor gamapatii monoclonale.
o stimularea antigenic\ cronic\ ) inciden]\ crescut\ a mielomului
printre pacien]ii cu boli alergice, boli musculo)sc!eletice,
artrita reumatoid\.
IV. PATOGENIA
1. P.80()*.&.*& 40&+58/(,&.-
13
>ielomul multiplu reprezint\ proliferarea neoplazic\ a unei clone de
celule plasmocitare. >orfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui
plamocit matur care, n mod normal, reprezint\ stadiul terminal al
diferen]ierii liniei limfocitare ;. Kub aspect fenotipic, aceste celule
e"prim\ imunoglobuline citoplasmatice +/I2
+
-, CD3C
+
+e"primarea
intens\ a acestui mar:er este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare-,
CD19
+
, PCA!1
+
, CD5D
+
, CD45RO
+
. Gumai o minoritate dintre ele
e"prim\ CD10(CALLA), ALA!DR [i CD20.
>ielomul multiplu reprezint\ un proces malign cu evolu]ie n trepte,
multistadial\. 2a [i n cazul altor neoplazii !ematologice +LL2, L>G7 de
Foas\ malignitate, LN2 [i K>D- mielomul evolueaz\ de la un proces
relativ benign spre o faza de inalt\ malignitate.
Ientru a n]elege mecanismul fziopatologic, este esen]ial s\ se ia n
considerare plasmocitele maligne n interac]iune permanent\ cu
micromediul medular osos. Ientru a supravie]ui, plasmocitele tumorale
depind de cito:inele [i factorii de cre[tere pe care le g\sesc n
micromediul medular osos fe proveni]i din celule, fe elibera]i de
matricea osoas\ n timpul resorb]iei osoase +e" 3 IN5,-.
<n patogeneza mielomului multiplu, IL)Y Foac\ un rol central.
>ecanismul de ac]iune autocrin sau paracrin r\m^ne nc\ n discu]ie
dar rolul de stimulator al cre[terii celulelor mielomatoase r\m^ne cert.
IL)Y Foac\ [i un rol important n generarea leziunilor osoase.
In func]ie de Ig secretat\, se disting mieloame cu 3
o IgN +#$ %-, Ig( +.# %-,
o Lan]uri u[oare +.$ ) .# %-,
o IgD +. %- [i alte rarit\]i +Ig&-.
o 6neori, plasmocitele secret\ Ig complet\ [i un e"ces de lan]uri
u[oare. >ieloamele nonsecretante +Ig nesintetizate- [i
none"cretante +Ig blocate n citoplasm\- sunt foarte rare.
2. C8'+*/('3*0* 4.80()*.-.(( 40&+58/(,&.*
a.-inteza unei imunoglobuline monoclonale complete sau a unui
lan] u[or monoclonal.
Ig pot avea propriile lor consecinte 3
2re[terea v^scozit\]ii plasmatice atunci c^nd este secretat\ n
cantitate mare.
8ablou de crioglobulinemie tip I dac\ precipit\ la rece.
(miloidoz\ (L +atingere renal\, cardiac\, digestiv\- prin depozite tisulare
de lan]uri u[oare
Irecipitarea lan]urilor u[oare n tubii renali sub forma de cilindri,
responsabili de o tubulopatie evolu^nd spre insufcien]\ renal\.
Irecipitarea este favorizata de iod, (IGK, dez!idratare [i acidoz\.
(c]iune de autoanticorpi, printre care, cel mai cunoscut, este ac]iunea
anti)mielin\ responsabil\ de o neuropatie senzitiv\ n cadrul sindromului
IO&>K.
b. =roliferare plasmocitar\ malign\ la ni*elul m\du*ei osoase a
caror consecin]e asupra micromediului medular sunt duble 3
"fectarea progresi*\ a hematopoiezei,
o in!ibi]ia limfopoiezei ; ce e"plica diminuarea imunglobulinelor
fziologice cauza unui defcit imun umoral favoriz^nd
infec]iile.
o citopenii 3 anemie, trombo1neutropenie.
.re[terea rezorb]iei osoase ,
1)
o (ctivarea osteoclastelor sub efectul ILY, IL),a, 8G5 este la
originea !ipercalcemiei [i manifest\rilor osoase.
3. O'/82*'*:& <
Istoria naturala a mielomului este cea a unei flia]ii din stadiul de
gammapatie monoclonal\ benign\ +>N6K- n stadiul de mielom osos
apoi n stadiul de mielom cu localiz\ri e"tramedulare. Ie m\sur\ ce
dependen]a de stroma medular\ [i de cito:ine +ILY- diminu\, n timp ce
instabilitatea cromozomial\ [i muta]iile se acumuleaz\ fac mielomul mai
agresiv, mai proliferativ, angiogenic si osteolitic.
"nomaliile cromozomiale au fost puse ini]ial n eviden]a n
citogenetica clasic\ apoi prin te!nica 5IK7. De e"emplu, !iperdiploidia,
trisomia ' sau #. >onosomia ,' prin pierderea unui cromozom ar f
evenimentul precoce defnind un subgrup de >N6K cu prognostic
rezervat care evolueaz\ c\tre mielom.
!ransloca]iile cromozomiale < cu te!nica 5IK7, a putut f detectat la
@#% dintre pacien]i o transloca]ie n regiunea ,*A'. +regiunea de
recombinare 9D` a limfocitelor ;- cu o gen\ partener\ implicat\ in
proliferarea celular\. De e"emplu
o t+,,,,*- induce !ipere"presia ciclinei D,,
o t+*,,*- induce activarea constitutiva a receptorului ' pentru
factorul de cre[tere 5N5. Defne[te >> cu prognostic negativ.
V. CIRCUMSTAN}E DIAGNOSTICE
>anifest\ri osoase 4 dureri, deform\ri, fracturi pe os patologic.
Descoperirea fortuit\ cu ocazia unui bilan] sistematic.
2omplica]ii.
O alterare a st\rii generale cu astenie, fatigabilitate, sc\dere n
greutate.
<n cadrul unui bilan] cu ocazia descoperirii unei 9K7 foarte crescut.
VI. MANIFEST|RI CLINICE
>anifest\rile clinice prezente la pacien]ii cu >> sunt o reCectare a
fziopatologiei bolii [i, n primul r^nd, o consecin]\ a prolifer\rii celulelor
mielomatoase cu produc]ia de protein\ monoclonal\.
A. M&'()*+,-.( 7&,8.&,* 4.80()*.-.(( ,658.&0*
Iroliferarea plasmocitar\ tumoral\ afecteaz\, deobicei, sc!eletul a"ial
+craniu, coloan\, grilaF costal, bazin- [i e"tremit\]ile pro"imale ale oaselor
lungi. <n maForitatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind
osteoporoz\ generalizat\. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformare
local\, dureri osoase sau fracturi pe os patologic.
>urerea osoas\ reprezint\ cea mai frecvent\ manifestare clinic\,
prezent\ la @$% dintre pacien]i n momentul diagnosticului. Ini]ial,
poate lua aspectul unei dureri cu caracter inCamator, pret^nd la
confuzie cu o afec]iune de tip reumatismal. 6lterior aspectul se
modifc\ 3 dureri profunde, persistente, cu recrudescen]\ nocturn\,
necalmate prin repaos, cu localizare preferen]ial\ la nivelul coloanei,
bazinului, toracelui sau sunt difuze. (par [i se agraveaz\ progresiv
devenind rezistente la antialgicele uzuale [i antreneaz\ o impoten]\
func]ional\ dureroas\. Ke poate asocia uneori [i un aspect mecanic.
/adiculalgii variate 3 sciatice, cruralgii, dureri n semi)centur\
>eform\rile osoase pot f determinate de apari]ia unor tumori
localizate, plasmocitoame, adesea la nivelul calotei craniene.
15
?racturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazion^nd
diagnosticul, sau n evolu]ie. 5racturile pot apare la orice nivel, mai
frecvent nt^lnite la nivelul coloanei [i grilaFului costal. 5racturile
vertebrale inCuen]eaz\ negativ prognosticul cazului. Iot surveni fracturi
cu tasare antren^nd scurt\ri ale trunc!iului sau deform\ri ale coloanei,
sau fracturi cu protruzie, compresiune medular\ [i manifest\ri
neurologice.
Hipercalcemia ; survine prin eliberarea crescut\ de calciu n s^nge.
Ke manifestat\ prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, gre]uri,
v\rs\turi, anore"ie [i constipa]ie, cu alterarea st\rii de con[tien]\
manifestat\ prin stare de confuzie sau stupoare. 7ipercalcemia acut\
reprezint\ o urgen]\ medical\ impun^nd recunoa[tere [i tratament
rapid.
.itopenii variabile, manifeste sau nu, datorate infltr\rii medulare.
$. M&'()*+,-.( 7&,8.&,* 4.*:*'3*( 4.8,*('*( 58'8/08'&0*
Irezen]a imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un
+('7.85 7* =(4*.1E+/8:(,&,*. >anifest\rile clinice se datoreaz\
tulbur\rilor circulatorii antrenate de !iperv^scozitate3
semne generale 4 astenie, fatigabilitate, anore"ie ?
tulbur\ri *izuale cu aspect particular la e"amenul fundului de oc!i 4
vase cu aspect de bc^rna]ic, !emoragii [i e"udate ?
manifest\ri neurologice cu cefalee, ame]eli, vertiFe, merg^nd p^n\ la
somnolen]\, stare confuzional\, stupor [i com\, ca urmare a ocluziilor
vasculare intracerebrale. Iot apare manifest\ri de tip (92 cu pareze sau
crize Fac:soniene ?
fenomene de decompensare cardiac\ ) mai ales la v^rstnici sau cei
cu afec]iuni cardiace subFacente ?
hemoragii cu diferite localiz\ri 4 reprezint\ complica]ia !ematologic\
a !iperv^scozit\]ii, agravat\ de activitatea de anticorp a componentei
monoclonale asupra factorilor coagul\rii ?
manifest\ri dermatologice ) sdr 0aLnaud, purpura vascular\, livedo
reticularis, infarcte ale e"tremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\.
Iroteina monoclonal\ poate avea un /8548.,&5*', 7* ,(4
&6,8&',(/8.4 find diriFat\ mpotriva unor structuri proprii ca 3
eritrocite 4 boala !emaglutininelor la rece, tendin]a la formarea de
rulouri1f[icuri ?
trombocite 4 afectarea func]iilor plac!etare cu favorizarea
!emoragiilor?
mielin\ ) mai ales Ig> +/$% cazuri-, conduc^nd la o neuropatie
senzitivo)motorie demielinizant\ ?
factori ai coagul\rii +II, 9,9II, 9III, fbrinogen- 4 cu apari]ia de
fenomene !emoragice ?
factorul von Hillebrand ?
lipoprotein\ ) cu apari]ia unei !iperlipemii [i "antoame ?
hormoni tiroidieni +8', 8*- cu apari]ia unei !ipotiroidii ?
structuri ale peretelui *ascular cu manifest\ri de tip vasculitic.
Iroteinele monoclonale la unii pacien]i se pot manifesta ca
crioglobuline care precipit\ la rece conferind pacientului o sensibilitate
crescut\ la temperaturi sc\zute. <n aceste situa]ii pot surveni 3
acrocianoz\, urticaria la rece, parestezii, fenomene 0aLnaud. <n situa]ii
e"treme se poate aFunge la !emoragii, tromboze, gangrene ale
e"tremit\]ilor.
16
C. S6+/*4,(#(0(,&,* /.*+/6,- 0& (')*/3((
(ceste perturb\ri favorizeaz\ o inciden]\ crescut\ a infec]iilor, cu diverse
localiz\ri, mai ales cu germeni ncapsula]i ca Streptoccoccus pneumoniae,
Haemophilus infuenzae. 2u evolu]ia bolii, cre[te inciden]a infec]iilor cu
germeni gram negativi [i cu Staphyloccoccus aureus.
D. A)*/,&.*& .*'&0-
(fectarea renal\ reprezint\ o constant\ a mielomului multiplu.
&a poate f prezent\ de la diagnostic sau cel pu]in, survine n evolu]ie.
<n maForitatea cazurilor, func]ia renal\ se amelioreaz\ sub tratamentul
bolii.
(fectarea renal\ apare mai frecvent n formele secretante de IgD,
urm^nd cele cu Ig( [i cele cu IgN.
2auza principal\ a afect\rii renale o constituie lan]urile u[oare +proteina
;ence `ones-. (cestea se elimin\ n cantit\]i crescute la nivelul
glomerulilor renali +proteinurie-.
(l]i factori care pot contribui la agravarea alter\rii renale sunt 3
o !ipercalcemia cu !ipercalciurie,
o !iperuricemia prin distruc]ie celular\,
o amiloidoza,
o des!idratare,
o infec]ii,
o consum medicamentos de tipul antiinCamatoriilor
nesteroidiene, interferonul, antibioticele nefroto"ice
administrate.
E. A0,* 5&'()*+,-.(
#. Manifest\ri neurologice
sindrom de compresiune medular\ datorat\ fe unei tumori
plasmocitare de vecin\tate, fe prin fractur\ vertebral\. Ioate debuta
prin dureri radiculare agravate de tuse, str\nut [i evolueaz\ rapid
spre defcite senzitive, mororii p^n\ la paraplegie [i lipsa controlului
sfncterian ?
invazia mielomatoas\ a meningelui ?
infltra]ie mielomatoas\ a bazei craniului cu compresie [i paralizie de
nervi cranieni ?
polineuropatie senzitivo)motorie moderat\ cu areCe"ie, dureri,
ata"ie ?
leucoencefalie multifocal\ ?
encefalopatie !ipercalcemic\.
$. Manifest\ri cutanate
vasculita leucocitoclazic\
manifest\ri n cadrul sdr de !iperv^scozitate
manifest\ri din cadrul crioglobulinemiilor
manifest\ri n cadrul amiloidozei [i depunerilor de lan]uri u[oare
plasmocitomul cutanat
manifest\rile din IO&>K
%. Manifest\ri cardio*asculare
decompensare cardiac\ n cadrul sdr de !iperv^scozitate
infltrarea cu amiloid [i cardiomiopatie restrictiv\ sau dilatativ\.
VII. INVESTIGA}II PARACLINICE
1*
,. :xamenul hematologic eviden]iaz\ n Y$)Y#% din cazuri la
diagnostic, o anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\. Linia
granulocitar\ [i trombocitar\ sunt afectate variabil, n func]ie de
infltra]ia plasmocitar\ medular\, activitatea da autoanticorp a proteinei
monoclonale, de tratamentele primite. &"amenul frotiului de s^nge
periferic eviden]iaz\ adesea prezen]a de rulouri +f[icuri- eritrocitare,
element ce sugereaz\ diagnosticul.
.. 3iteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerat\, dep\[ind
adesea ,$$ mm1,!.
'. "naliza proteinelor serice eviden]iaz\ o !iperproteinemie +adesea [
,$$ g1l-. Ke realizeaza cu aFutorul 3
%.a. :lectroforeza proteinelor serice 4 se caracterizeaz\ prin
prezen]a unui T pic monoclonal al gamma) sau betaglobulinelorT +band\
ngust\ [i dens\- adaugat\ immunoglobulinelor fziologice +aspect de
U pic pe o colin\ V- sau, n formele avansate, cu o in!ibare a
limfopoiezei normale, cu !ipogammaglobulinemie +aspect de U pic ntr)
o vale V-. 0areori, in caz de mielom cu Ig(, pic)ul este in babda beta)
globulinelor. (cest pic poate f dozat [i se coreleaz\ cu masa tumoral\.
%.b. Imunodifuzia 4 realizeaz\ dozaFul ponderal al imunglobulinelor [i
permite dozarea IgN, Ig( [i Ig>. (rata, adesea, o diminuare, c!iar
pr\bu[ire a celorlalte clase de imunoglobuline.
%.c. Immunofxarea proteinelor sanguine permite caracterizarea
imunoglobuliei monoclonale +tipul de lan] greu [i de lan] u[or-. <n
mieloamele cu lan]uri u[oare se observ\ tipic absen]a pic)ului doar o
!ipergammaglobulinemie [i lan]uri usoare circulante.
*. "naliza urinei eviden]iaz\ n /$% din cazuri prezen]a unei proteine
monoclonale +;ence `ones-. &ste necesar\ realizarea unei electroforeze
urinare pentru diferen]ierea ntre o proteinurie selectiv\ +implicare
tubular\- sau neselectiv\ +implicare glomerular\-. Imunelectroforeza [i
imunof"area proteinelor urinare sunt utile n eviden]ierea
componentei monoclonale.
#. "naliza func]iei renale eviden]iaz\ cre[teri ale creatininei serice n
peste #$% din cazuri, la diagnostic. 2learance)ul creatininei este un
test mai sensibil.
Y. Ionograma arat\ cre[teri ale calcemiei la peste '$% de pacien]i, la
diagnostic.
@. :xamenele imagistice. 0olul e"amenelor imagistice n mielomul
multiplu include evaluarea la diagnostic a e"tinderii [i severit\]ii
leziunilor osoase, identifcarea [i caracterizarea complica]iilor,
evaluarea periodic\, sub tratament a bolii osoase. &"amenele
imagistice cuprind 3
&"amenul radiologic osos r\m^ne te!nica imagistic\ standard pentru
sceening)ul la diagnostic [i pentru supraveg!erea leziunilor osoase.
&l pune n eviden]\ leziuni osoase la peste @#% dintre cazuri.
;ilan]ul osos ar trebui s\ cuprind\ radiografi ale craniului, coloanei
vertebrale, bazinului, grilaFului costal [i oaselor lungi. Leziunile tipice
sunt de tip. Ke pot eviden]ia fracturi patologice, mai frecvent
costale [i vertebrale. Leziunile condensante sunt rare. <n .$% din
cazuri radiografile sunt normale.
Kcintigrama osoas\ are indica]ii limitate av^nd o sensibilitate
inferioar\ radiografei standard n mielomul multiplu.
1+
&"amenul 0>G este util la pacien]ii cu radiografi normale [i n
evaluarea cazurilor cu invazie a ]esuturilor moi. 0eprezint\ o te!nic\
de elec]ie pentru cazurile n care se suspicioneaza o invazie a
canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
&"amenul 28 are o sensibilitate superioar\ radiologiei standard n
detectarea leziunilor osteolitice mici si este utilizat n precizarea
unor aspecte neclare pe radiografa osoas\ standard.
/. :xaminarea m\du*ei osoase hematoformatoare reprezint\
investiga]ia !ot\r^toare pentru diagnosticul bolii. Ke realizeaz\ prin
analiza punc]iei medulare +mielograma- [i a biopsiei osoase. <n mod
normal, n m\duva osoas\ sunt prezente #),$% plasmocite imature.
Irezen]a n aspiratul medular a peste ,#).$% plasmocite imature este
n favoarea diagnosticului, mai ales c^nd sunt a[ezate n plaFe. 6neori
sunt prezente forme gigante cu doi nuclei, cu anomalii de form\
nuclear\.
=. "lte analize care pot prezenta interes sunt 3
dozarea acidului uric ) !iperuricemie accentuat\ mai ales post)
terapeutic,
dozarea LD7 [i beta.)microglobulinei ) mar:eri indirec]i ai volumului
tumoral si valoare prognostica,
dozarea fosforului seric ) !iperfosfatemie
dozarea proteinei 2 reactive 4 rol prognostic
e"amen citogenetic al celulelor tumorale 4 determinarea anomaliilor
cromozomiale din celulele tumorale +rol prognostic-
e"amen 5IK7 ) determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele
tumorale +rol prognostic-
VIII. DIAGNOSTIC FI STADIALI%ARE
&) D(&2'8+,(/60 48:(,(1
Durie [i Kalmon au formulat o serie de criterii maFore [i minore pentru a
facilita diagnosticul bolii. (socierea a unui criteriu minor cu unul maFor sau
a trei criterii minore, din care obligator primele dou\, permit diagnosticul.
I. .riterii ma@ore
,. Ilasmocitom la biopsia tisular\
.. Infltra]ie medular\ cu peste '$% plasmocite
'. Irezen]a unui pic monoclonal globulinic la electroforeza
proteinelor serice3 IgN['#g1l, Ig([.$g1l, prezen]a de lan]uri
u[oare peste ,g1.* ore, la electroforeza proteinelor urinare
II. .riterii minore
,. Infltra]ie medular\ cu ,$)'$% plasmocite
.. Irezen]a unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice,
dar sub valorile de mai sus
'. Irezen]a de leziuni osteolitice
*. Gormal Ig>Z$,#g1l, Ig(Z,g1l, IgNZYg1l
#) D(&2'8+,(/60 7()*.*'3(&0
Diferite caracteristice clinico)biologice prezente la pacien]ii cu mielom
preteaz\ la diagnosticul diferen]ial cu alte boli ?
<n primul r^nd se impune diferen]ierea de alte gamapatii monoclonale
ca 3 gamapatia monoclonal\ benign\, gamapatia monoclonal\ cu
1!
semnifca]ie necunoscut\, macroglobulinemie, boala lan]urilor grele,
amiloidoza.
2re[terea imunglobulinelor [i1sau plasmocitoza medular\ impun
diferen]ierea de colagenoze, vasculite, boala comple"elor imune, ciroz\,
alte limfoprolifer\ri cronice +leucemia limfatic\ cronic\, L>G7, boala
7odg:in-
Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu
metastaze carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic,
mamar, renal, sau dezec!ilibre ale metabolismului calcic n
!iperparatiroidism, boli renale.
/) S,&7(&0(:&.*
Ktadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumoral\ prezent\
n organism la un moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fecare
caz n parte este important\ prin inCuen]a pe care o are acesta asupra
prognosticului [i deci, a indica]iei terapeutice.
!abelul I3 , -tadializarea Mielomului Multiplu
K8(DI(LI\(0&( >I&LO>6L6I >6L8IIL6 +D60I& dI K(L>OG-
Ktadiul 2riterii >asa tumoral\
+celule " ,$
,.
1m
.
-
I.
8oate criteriile urm\toare trebuie s\ fe prezente 3
a- 7emoglobina peste ,$ mg1dl sau 7t [ '.%
b- 2alciul seric normal +sub ,. mg1dl-
c- Ie radiografi ) structura osoas\ normal\ sau
plasmocitom solitar
d- Iroteina monoclonal\ la niveluri sc\zute
,. IgN Z #g1dl
.. Ig( Z 'g1dl
'. Iroteina ;ence `ones urinar\ Z *g1.* ore
Z $,Y +mic\-
II. 8o]i cei care nu se ncadreaz\ n categoria celor cu
mas\ tumoral\ mic\ sau mare
$,Y),,.
+intermediar\-
III.
8oate criteriile urm\toare trebuie s\ fe prezente 3
a- 7emoglobina sub /.# mg1dl
b- 2alciul seric peste ,. mg1dl
c- Leziuni osteolitice avansate
d- Iroteina monoclonal\ la concentra]ii crescute
,. IgN [ @g1dl
.. Ig( [ #g1dl
'. Iroteina ;ence `ones urinar\ [ ,. g1.*
ore
[ ,,. +mare-
Kubclasifcare 3 ( 3 5unc]ia renal\ normal\ +creatinina sub . mg1dl-
; 3 5unc]ia renal\ alterat\ +creatinina peste . mg1dl-
Durie [i Kalmon au utilizat c^teva criteii care e"prim\ indirect masa
tumoral\ 3 valoarea !emoglobinei, calcemia, cantitatea de protein\
monoclonal\ prezent\ n ser, cantitatea de protein\ ;ence `ones eliminat\
zilnic n urin\ [i aspectul radiologic al oaselor ]int\. <n func]ie de aceste
elemente ei grupeaz\ boala n trei stadii +I)III- corespunz\toare unei
anumite mase tumorale +!abel 3-. Irezen]a sau absen]a alter\rii func]iei
renale subclasifc\ fecare stadiu n ; sau (.
I?. PROGNOSTICUL
20
Irognosticul bolii poate f e"primat prin durata de supravie]uire a
pacien]ilor, durat\ ce variaz\ de la c^teva luni p^n\ la c^]iva +zece- ani.
>ediana duratei de supravie]uire este de '$)'Y luni.
5actorii principali care inCuen]eaz\ prognosticul sunt 3
, varsta peste Y# ani
, IK ' sau *
, Givelul componentei monoclonale +IgN[@$ g1l, Ig([#$ g1l, prot
;ence `ones[,. g1.* ore-
, (nemie +7b Z ,$ g1dl-
, 7ipercalcemia
, Leziuni osteolitice avanste
, 5unctie renala alterat\ +creatinina [ ,,/ mg1dl
, Givel crescut al beta.)microglobulinei serice +-). m-
, Givel crescut al proteinei 2 reactive +I20-
, Givel crescut al LD7
, Infltrare plasmocitar\ medular\ peste ''%
, >orfologia plasmoblastic\ a celulelor tumorale
, (nomalii citogenetice
, Inde"ul de proliferare plasmocitar\ +III- peste ,%
(l]i factori
a- Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante
b- Dozarea albuminei 4 albumina sc\zut\ are o valoare prognostic\
negativ\.
c- (nemia 4 are o valoare prognostic\ negativ\ +secundar\-.
Nrupul Interna]ional de studiu al >ielomului a formulat un Kistem
Interna]ional de Ktadializarre +KIK- pe baza analizei a ,,.,@, de
pacien]i trata]i cu terapii standard [i terapii in doze mari. (cest
sistem are o utilitate practic\ mai mare3
, risc sc\zut +-). m Z ',# mg1l M albumine [ ',# g1dl- 3 supravie]uire
median\ de Y. luni
, risc intermediar +-). m Z ',# mg1l M albumine Z ',# g1dl sau -).
m ',# 4 #,# mg1l M albumine [ ',# g1dl- 3 supravie]uire median\ de
** luni
, risc crescut +-). m [ #,# mg1l- 3 supravie]uire median\ de .= luni.
?. TRATAMENTUL
8ratamentul mielomului multiplu este comple". &l antreneaz\ decizii
specifce fec\rui caz, decizii care trebuie s\ ]in\ seama de o serie de
factori 3 proliferarea n sine, cu volumul [i agresivitatea sa, starea
general\ [i organic\ a pacientului, prezen]a complica]iilor bolii,
sensibilitatea terapeutic\ a tumorii, prognosticul la caz.
>ielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus.
(stfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de
supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\. (stfel se
vizeaz\ 3
o stoparea progresiei clonei maligne
21
o tratamentul bolii osoase cu limitarea e"tensiei leziunilor
distructive osoase [i prevenirea deform\rilor [i fracturilor
patologice
o prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al bolii
o tratamentul complica]iilor
&) R-+46'+60 ,*.&4*6,(/
Givelul componentei monoclonale din s^nge [i1sau urin\ reprezint\ un
indicator al masei tumorale. >\surarea periodic\ a nivelului
componentei monoclonale permite monitorizarea varia]iilor masei
tumorale [i astfel reprezint\ metoda cea mai accesibil\ de apreciere a
r\spunsului terapeutic la pacien]ii cu >>.
Kub tratament, componenta monoclonala scade p^n\ la un nivel la
care r\m^ne stabil 4 faza de platou 4 care semnifc\ starea de repaos a
bolii.
Ob]inerea fazei de platou [i durata ei au o valoare prognostic\.
0emisiunea complet\ este defnit\ prin dispari]ia complet\ a
componentei monoclonale la e"aminarea serului prin imunof"are,
asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase.
(bsen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei
;ence `ones sub tratament semnifc\ o form\ rezistent\ la tratament [i
impune trecerea la o terapie de a doua linie.
#) M(G08&/* ,*.&4*6,(/*
/adioterapia 4 cu un rol paliativ sau adFuvant. Indica]iile de elec]ie sunt
reprezentate de 3
leziunile osoase dureroase, rezistente la c!imioterapie, cu scop
antialgic 4 uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ
rapid ?
n fracturile patologice [i alte leziuni litice ) pentru consolidare ?
n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate ) cum este
cazul leziunilor vertebrale cu compresie medular\ ?
plasmocitomul solitar?
formele e"tramedulare.
.himioterapia
0eprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu >>, ]in^nd seama
de faptul c\, cel mai adesea, boala este sistemic\.
8rebuie trata]i 3
o pacien]ii asimptomatici dar aCa]i n stadiul II 4 pentru
prevenirea complica]iilor,
o to]i pacien]ii simptomatici, care prezint\ complica]ii evolutive,
o pacien]ii care au mar:eri de evolutivitate tumoral\
o to]i pacien]ii cu afectare renal\ +aceasta poate f reversibil\,
sub tratament, la o mare parte dintre ei-
!ratamentul con*en]ional ) 2!imioterapia conven]ional\ utiliz^nd
agen]i al:ilan]i 3
Melfalan (Melphalan, Alkeran) ) tratamentul standard al bolii a fost
reprezentat de asocierea >elfalan M Irednison, denumit\ [i cura
(le"anian.
iclofosfamida (!ndo"an) ) agent al:ilant, ca [i precedentul. &ste
efcace n tratamentul >>. &ste mai to"ic asupra celulelor n
activitate. Ke administreaz\ n asociere cu Irednison.
#olichimioterapia ) asocierea de droguri citostatice, n tratamentul
>>, a fost introdus\ la nceputul anilor e@$. 2ele mai utilizate asocieri
22
au fost V$MCP +9incristina, ;2G6, >elfalan, 2iclofosfamid\,
Irednison-, VMCP +aceea[i f\r\ ;2G6-, V$AP +9incristina, ;2G6,
(driamicin\, Irednison. 2ura VAD +9incristin\, (driamicin [i
De"metazona-. &ste utila n special la pacien]ii care au o gref\ n
perspectiv\.
$. .orticosteroizii ! 2orticosteroizii au fost introdu[i n tratamentul >>
de c\tre Kalmon. &i pot f utiliza]i ca agent terapeutic unic, sau +mai
frecvent- n asociere cu agen]i citostatici. 2orticoizii sunt efcien]i n
inducerea r\spunsului terapeutic, c!iar [i n cazurile refractare. 2el mai
folosit este De"metazona.
%. "genti antiangiogenici de tipul !alidomidei.
$alidomida - >ecanismul s\u de ac]iune care l recomand\ [i pentru
utilizarea sa n mielomul multiplu este reprezentat de 3 efecte
imunomodulatorii, prevenirea leziunilor (DG induse de radicalii liberi,
suprimarea angiogenezei, stimularea efectelor citoto"ice mediate
celular. &ste utilizat\ n monoterapie sau in asociere cu citostatice. 2ele
mai utilizate asocieri sunt cu >elfalan [i Irednison1De"metazona
+>I81>D8- sau cu De"metazona +8alDe"-. &fectele secundare antrenate
de 8alidomid\ sunt 3 sedarea, astenia, constipa]ia, ras! cutanat,
neuropatie periferica, accidente trombotice [i tromboembolice.
%enalidomida (&e'limid) ) reprezint\ un nou agent imunomodulator,
mult mai puternic decat talidomida, efcace n mielomul multiplu at^t
n studiile preclinice c^t [i cele clinice..
'. Inhibitori de proteazom bortezomib
;ortezomib +9elcade-, denumit anterior IK)'*,, reprezint\ primul in!ibitor
de proteazom utilizat cu rezultate favorabile n terapia mielomului.
&fectele adverse comunicate sunt 3 manifest\ri gastro)intestinale, astenie,
citopenii, neuropatie periferic\, uneori sever\ +la '$% dintre pacien]i-. In
prezent este utilizat n terapia de prim\ linie mai ales la pacien]ii candida]i
la auto)transplant.
2. !ransplantul de celule su[e hematopoietice
a+ "utogrefa de celule su[e hematopoietice
(utogrefa utilizeaz\ celule su[e medulare sau periferice recoltate de la
pacient ntr)un moment de remisiune. (re avantaFul de a evita
limitarea pus\ de g\sirea unui donator poten]ial din cazul allogrefei.
0\spunsul este superior la cei trata]i c^t mai precoce dup\ diagnostic,
pu]in pretrata]i [i cu un status general mai bun +$ ) , O>K-.
(utotransplantul poate f utilizat ca terapie de prima intentie sau
utilizat cu ocazia primei rec\deri dup\ r\spunsul ob]inut post)
c!imioterapia n doze standard.

O nou\ strategie este cea a dublei grefe, fe o dubl\ autogrefa sau
situa]ii n care prima este autogref\ urmat\ de o allogrefa.
b+ "llogrefa
(llogrefa utilizeaz\ un grefon +m\duv\ osoas\ sau celule su[e periferice
ob]inute prin citaferez\- de la un donator, compatibil 7L(. Irincipalii
candida]i la donare fac parte din fratrie.
Date find v^rsta pacien]ilor [i [ansa de a avea un donator, num\rul
celor tratabili n acest mod, este redus +#),$%-.
(llogrefa antreneaz\ o morbiditate [i mortalitate crescut\ datorit\
rec]iei gref\ contra gazd\ dar poate antrena o ameliorarea r\spunsului
datorit\ efectului gref\ contra boal\. 0ata mortalit\]ii variaz\ intre ,# [i
'$% n func]ie de centrul de transplant.
23
/) S,.&,*2(& ,*.&4*6,(/-
6tiliz^nd criteriile recomandate de Nrupul International de Ktudiu al
mielomului, pacien]ii cu mielom sunt grupa]i n cei cu forma simptomatic\
[i cu forma asimptomatic\.
Iacien]ii care sunt asimtomatici [i care nu au afectare organic\ nu
trebuie trata]i p^n\ n momentul n care boala progreseaz\, fapt
sus]inut de apari]ia de noi leziuni osoase la e"amenele imagistice,
apari]ia !ipercalcemiei, anemiei sau cre[terii nivelului seric al
proteinei monoclonale. Ientru a f sigur de necesitatea ini]ierii
terapiei, poate f necesar\ o perioad\ suplimentar\ de Y)/ s\pt\m^ni
de supraveg!ere a pic)ului monoclonal.
Iacien]ii cu boal\ simptomatic\ sunt destina]i terapiei. Ientru ace[tia
e"ist\ sufciente argumente, bazate pe studii randomizate, n
favoarea c!imioterapiei n doze mari sus]inute de grefa de celule
su[e !ematopoietice fa]\ de c!imioterapia n doze standard. 8erapia
intensiv\ asigur\ o rat\ superioar\ a r\spunsurilor complete [i o
prelungiere a supravie]uirii globale [i f\r\ boal\. 8otu[i, ]in^nd cont de
anumite criterii la diagnostic ca 3 v^rsta, statusul performant, bolile
asociate, factorii de prognostic, unii din acesti pacien]i vor avea ca
indica]ie terapeutic\ de prim\ linie grefa de celule stem
!ematopoietice, n timp ce ceilal]i vor primi numai c!imioterapie
standard. 8ipul de tratament care se ini]iaz\ la pacien]ii simptomatici
depinde de eligibilitatea pentru gref\.
7) T.&,&5*',60 /8540(/&3((08. #80((
#. Hipercalcemia
Kurvine la apro"imativ '$% dintre pacien]ii cu >>. 8ratamentul este de
urgen]\ datorit\ riscului de apari]ie a insufcien]ei renale [i a tulbur\rilor
electrolitice. Ke impun urm\toarele m\suri 3
2orectarea des!idrat\rii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau
fziologic +de preferat- pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim
..$$$ ml. Diureza antreneaz\ cre[terea elimin\rii sodiului [i, n
consecin]\, a calciului.
La cei cu diureza sc\zut\ sub re!idratare se vor utiliza diuretice 3
5urosemid *$)/$ mg la dou\ ore, n func]ie de diurez\ [i sub controlul
ionogramei.
(dministrarea de corticoizi Irednison Y$)=$ mg1zi, p.o. sau doza
corespun\toare de preparat inFectabil. 0\spunsul este rapid datorit\
sc\derii absorb]iei intestinale a calciului, in!ibarea activit\]ii
osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.
Instituirea rapid\ a c!imioterapiei la cei nc\ netrata]i sau aCa]i la
distan]\ de ultima cur\.
(dministrarea de bifosfonate +se leag\ la !idro"iapatita din os in!ib^nd
dizolvarea cristalelor, in!ib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea
osteoclastic\-
E,(7.8'&, @,# mg1:g i.v. n * ore, timp de ')@ zile,
C087.8'&, '$$ 4 Y$$ mg1zi, i.v. timp de ')Y zile sau per os /$$)
'..$$ mg1zi,
P&5(7.8'&, +cel mai activ bifosfonat, indicat n !ipercalcemiile
maligne- se administreaz\ '$)=$ mg n perfuzie cu ser fziologic
timp de ' ore. 8oate aceste preparate pot f administrate p.o. n
scop preventiv.
2)
2alcitonina * u1:g la fecare ,. ore ) scade absorb]ia intestinal\ [i cre[te
eliminarea renal\ a calciului. Ke administreaz\ n asociere cu corticoizii.
$. >urerea
&ste simptomul dominant al tabloului clinic la ace[ti pacien]i. (pare la
peste /$% din pacien]i [i se datoreaz\ adesea afect\rii osoase. 2ontrolul
durerii este un proces strict individualizat. 0ecomand\ri 3
mobilizarea pe c^t posibil a pacien]ilor
utilizarea unui analgezic corespunz\tor intensit\]ii durerii
utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau
antiinCamatoriile nesteroidiene. (cestea sunt contraindicate n caz de
trombocitopenie. <n cazul n care sunt insufciente se va recurge la
antalgice mai potente 3 codeina .)* cp1zi, >orfna sub form\ oral\ sau
inFectabil\, >ialgin.
corticoizii sunt utili n tratarea durerilor provocate de leziunile
osteolitice. <n acela[i conte"t sunt utile bifosfonatele.
antidepresoarele triciclice sunt indicate n calmarea durerilor de
etiologie neuropat\ +amitriptilin\ #$),#$ mg-.
analgezile trebuie administrate cu regularitate dup\ o sc!em\ orar\ [i
nu bon demandc
se vor prefera analgezicile orale
se va acorda aten]ie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a f
rezolvate n timp util
se va avea n vedere asoierea de droguri non)analgezice +ca
antidepresoarele, carbamazepina, gabapentina- n caz de necesitate
radioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele
uzuale [i morfnice. Ke pot utiliza doze sc\zute, adesea / NL,
frac]ionate sau n doz\ unic\, cu aceea[i efcacitate. Leziunile
mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastaze
osoase.
%. Hiperuricemia
Impune !idratare +minim ..$$$ ml1zi n cursul tratamentului- alcalinizarea
urinilor +utilizarea serului bicarbonat n doze de .$$)*$$ ml1zi- [i
administrarea de (llopurinol .$$)*$$ mg.
'. Hiper*6scozitatea
Impune realizarea de plasmafereze +cu sc!imbarea a .)* litri de plasm\ la
dou\ s\pt\m^ni- asociat\ cu c!imioterapie +efect de lung\ durat\-.
2. Insufcien]a renal\
(fectarea func]iei renale este prezent\ la peste '$% din pacien]i la
diagnostic. (fectarea renal\ este mai u[or de prevenit dec^t de tratat.
Ientru preven]ie se impune 3
, tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare
, plasmafereza n caz de necesitate
, !idratarea corect\ +de minim '.$$$ ml1zi- sub tratament [i n
afara lui cu diurez\ alcalin\
, tratamentul prompt al !ipercalcemiei
, demararea terapiei specifce, c^t mai rapid pentru reducerea
proteinei monoclonale.
, evitarea drogurilor nefroto"ice
25
La pacien]ii cu afectare maFor\ se prefer\ terapiile de tip 9(D sau
De"metazona n monoterapie care nu sunt inCuen]ate de clearance renal
[i au efcacitate rapid\.
A. Infec]iile
Infec]iile reprezint\ o complica]ie maFor\ la pacien]ii cu mielom. Infec]iile
sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n primele ' luni
de tratament [i n caz de rec\dere. Orice episod febril la un pacient cu
mielom trebuie cosiderat n conte"t infec]ios. (pari]ia infec]iilor impune
tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunz\toare
germenului cauzal. 9or f evitate aminoglicozidele.
). .omplica]iile osoase
Irevenirea leziunilor +demineralizarea- [i complica]iilor osoase impun 3
>obilizarea frecvent\ ) imobilizarea prelungit\ antreneaz\
demineralizare [i !ipercalcemie.
&vitarea traumatismelor de orice natur\ care pot determina fracturi pe
os patologic.
6tilizarea miFloacelor ortopedice de conten]ie +e" corsetul- n cazul
unor leziuni litice mari ce pot favoriza complica]ii maFore +e" tasare
vertebral\ cu protruzie anterioar\ [i compresie medular\.
Ientru instabilitatea vertebral\ cu risc de colaps complicat de durere,
posibil\ compresiune nervoas\ se impune adresarea rapid\ n servicii de
neuroc!irurgie sau ortopedie. Ke poate recurge la laminectomie de
decompresiune [i radioterapie local\. Kau se poate recurge la te!nici
noi de vertebroplastie sau cifoplastie.
9ertebroplastia 4 implic\ inFectarea percutan\, sub anestezie
local\, [i ecran radiologic, de polimeta)acrilat sau un material
biologic ec!ivalent, n corpul vertebral afectat. (cest lucru
antreneaz\ calmarea durerii, solidearizarea vertebrei f\r\,ns\, a
reface n\l]imea vertebrei. Iot f tratate mai multe vertebre
odat\.
2ifoplastia 4 implic\ inser]ia unui mic balon gonCabil n corpul
vertebrei afectate. Ke umC\ balonul cu refacerea volumului
vertebral apoi se e"trage [i se inFecteaz\ ciment n cavitatea
creat\.
Durerea osoas\ poate f calmat\ prin iradiere local\ cu o doz\ de / NL.
5ractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedic\ urmat\ de o
iradiere unic\ cu / NL
(dministrarea de bifosfonate
6tilizarea cronic\ de Cuora]i +Ossin- n asociere cu carbonat de calciu
poate pozitiva balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea
durerilor osoase.
4. .ompresiunea medular\
Ke poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvolt\rii intrara!idiene a
unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebral\ cu
deplasare anterioar\. Diagnosticul va f stabilit de 28 sau 0>G, sau
mielografe-. <n primul caz se impune interven]ia de urgen]\ cu
laminectomie de necesitate [i corticoizi n doze mari +De"metazona / mg
la Y ore-. Ke va asocia [i radioterapia local\, n doze totale de '$ NL cu
rezultate bune. <n a doua situa]ie se impune laminectomie de necesitate
[i terapie de reconstruc]ie osoas\ a peretelui posterior.
1. "nemia
26
(nemia se asociaz\ la apro"imativ Y#% dintre pacien]ii cu mielom.
9aloarea median\ a !emoglobinei este de ,$,# g1dl. (nemia este
favorizat\ de terapia bolii dar nu trebuie uitate [i alte cauze asociate ca
defcitul de fer, acide folic, vitamina ;,., !ipotiroidism.
(nemia la pacien]ii cu mielom reprezint\ o indica]ie de elec]ie
pentru tratamentul cu &ritropoietina. 6tilizarea acesteia impune c^teva
reguli 3
&liminarea de la nceput a unor cauze reversibile ale anemiei 4 defcitul
de fer, vitaminic.
8erapia cu &IO este indicat\ la pacien]ii sub c!imioterapie, cu anemie
manifest\
<n caz de anemie sever\, prost tolerat\ se pot asocia transfuzii cu mas\
eritrocitar\ p^n\ la dispari]ia simptomelor.
2*