1

HORMONI
Curs 3

2
CAZ CLINIC
Dna C. Solemia, 49 ani, se prezinta la medic
pentru oboseala excesiva si valori crescute
ale glicemiei. La examinare se observa o
roseata a fetei, vergeturi si o distributie
neuniforma a tesutului adipos, excesiv
depozitat central (fata, git, trunchi,
abdomen), in timp ce membrele par sa aibe
deficit de tesut adipos. Muschii membrelor
(m.a. zona proximala) sunt atrofiati.

Ce glanda endocrina ar putea fi dereglata la
aceasta pacienta?
3
HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI
4
5
Grupai in 3 clase:
Clasa Reprezentant Rolul principal
principal

Glucocorticoizi Cortizol Controlul MG


Mineralocorticoizi Aldosteron Control met. mineral

Sexosteroizi DHEA Precursori ai androgenilor
Androstendiona
6



Secretia diferitelor tipuri de
hormoni steroizi este
restrictionata la o anumita zona
a CSR. DE CE?
CAPSULA
MEDULLA
RETICULARIS
MEDULARA
18-hidroxilaza si 18 HOsteroid deh
17-hidroxilaza
Distribuie
specific
a enzimelor
!!!
7

RE

Oxidari si hidroxilari specifice

ALDOSTERON
PRECURSORI
ANDROGENI
Sinteza si secreia hh. corticosuprarenalieni
GONADE
Picaturi
lipidice
intracelulare
cu C
2
1
3
RINICHI
SECREIE CORTISOL
Captare C esterificat
din LDL i HDL
din plasma
LEGENDA
StAR: steroidogenic acute
regulatory protein
P450scc: cyt P450 side chain
cleavage enzyme
cytP450c11: 11-hidroxilaza
4
17-OH PROGESTERONA
ETAPA COMUNA
P450c11
11-HIDROXILAZA
Met

Gluc.
8
Etapele sintezei hh. corticosuprarenalieni
Etapa comuna - etapa comuna (mitocondriala):
1) hidroxilare C22 si C20
2) scindarea legaturii C20-C22 cu eliberarea
unui fragment C6 (aldehida izocaproica)
- Etape specifice celor 3 cai (RE si MIT)
1) calea mineralocorticoizilor C21
2) calea glucocorticoizilor C21
3) calea sexosteroizilor C19

9
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
H H
H
CH
3
CH
3
H
3
C
HO
O
CH
3
CH
3
H
3
C
O
O
3--hydroxysteroid dehydrogenase
cholesterol
pregnenolone
progesterone
P450
scc
CALEA COMUNA
Colesterol
Pregnenolona
Progesterona +/-
10
BIOSINTEZA HH STEROIZI
GLOMERULOSA
FASCICULATA RETICULARIS
Progesterona 17-OH Progesterona
11
12
CH
3
CH
3
H
3
C
O
O
progesterone
CH
3
CH
3
O
O HOCH
2
desoxycorticosterone
CH
3
CH
3
HOCH
2
O
O
HO
corticosterone
18-hydroxycorticosterone
P450
21
CH
2
CH
3
O
CH
2
OH O
HO
HO
CHO
CH
3
HOCH
2
O
O
HO
aldosterone
P450
al do
P450
al do
P450
al do
CALEA
MINERALOCORTICOIZILOR

11
18-hidroxilaza
18-hidroxi dehidrogenaza
11-hidroxilaza
21-hidroxilaza
Aldosterona- conine o gr. aldehidic la C18
13
CH
3
CH
3
H
3
C
O
O
CH
3
CH
3
H
3
C
O
O
OH
CH
3
CH
3
HOCH
2
O
O
OH
progesterone 17--hydroxyprogesterone
11-deoxycortisol
CH
3
CH
3
HOCH
2
O
O
HO
OH
cortisol
P450
21
P450
11
P450
17
PREGNENOLONE
17--HYDROXYPREGNENOLONE
P450
17
Calea
glucocorticozilor
17-hidroxilaza
17-hidroxilaza
21-hidroxilaza
11-hidroxilaza
14
CH
3
CH
3
H
3
C
HO
O
pregnenolone
CH
3
CH
3
H
3
C
HO
O

17--hydroxypregnenolone
dehydroepiandrosterone
CH
3
CH
3
HO

androstenedione
CH
3
CH
3
O
O
P450
17
P450
17
3-HSD
HYDROXYPROGESTERONE
P450
17
Calea
androgenilor
17-hidroxilaza
17, 20-liaza
3HOsteroid deh
+ 5,4 izomeraza
15
Transport cortisol
- CBP (cortisol-binding protein) sau transcortin 75%
- Serumalbumina 15%

Transport aldosterona si sexosteroizi
- Serumalbumina

T1/2 cortisol 1,5-2 h
Catabolism la compui hidrosolubili excretabili prin urina
16
Aciunile hormonilor glucocorticoizi
- Sunt hormoni catabolizani-
Creste expresia genelor POMC, transferinei
MG- efect hiperglicemiant (antagonizeaz insulina)
- stimuleaz GNG hepatic prin activarea expresiei genelor enzimelor GNG
i prin aport crescut de aa din mm i glicerol din esutul adipos
- scade captarea glucozei de ctre mm i esutul adipos
ML- stimuleaz lipoliza n esutul adipos
MP- stimuleaz catabolismul proteinelor musculare
Creste producerea de eritrocite in MOH
Imunitate- efect imunosupresor
- scade nr. limfocite
- inhiba aciunea NF-kB
Efect antiinflamator
- scade nr. leucocite polimorfonucleare
- stimuleaz sinteza unor proteine cu rol antiinflamator (ex. lipocortina
care inhib PLA2 i sinteza eicosanoizilor proinflamatori, IkB)
- represeaz sinteza unor proteine cu rol proinflamator (ex. IL-1, NOSi)

17
Efectele metabolice ale glucocorticoizilor
Efect paradoxal de stimulare a glicogenogenezei hepatice,
desi sunt hh catabolizanti!

OBS. GC au efect
permisiv pentru
glucagon, si astfel
pot induce si
glicogenoliza.
18
Glucocorticoizii cresc captarea glucozei in ficat si
inhiba captarea glucozei in tesuturile extrahepatice

19
Glucocorticoizii induc sinteza proteinei IB
NF-B este n mod normal sechestrat ntr-o form inactiv prin asocierea cu IkB.
(TNF este o citokina proinflamatorie, a crei aciune este antagonizat de ctre GC)
IB se leag la
NF-kB i inhib
translocarea
nuclear a NF-B.
NF-B stimuleaz
sinteza de citokine
proinflammatorii
Tumor necrosis factor (TNF)
determin degradarea IB
CUM SUPRESEAZ GLUCOCOTICOIZII RASPUNSUL IMUN I REACIA
INFLAMATORIE MEDIATE DE CITOKINE (facultativ*)
20
Cortisolemia este reglat prin 3mec.
1)ritm circadian
2)Control nervos (stres, durere-SNC det
elib CRH, ACTH)
3)Feed-back la nivel ax HT-H-CSR.

Aciuni ACTH
- captare LDL n zona fasciculata
- stimuleaz colesterol esteraza i
inhib depunerea C ca esteri
- activeaz etapa comun (conversia
colesterolului la pregnenolon)
- creterea gl. SR

Reglarea secreiei hh. glucocorticoizi
21
HIPERCORTICISM= hipersectretie de cortizol
Facultativ*

-Sindromul Cushing determinat de secreia
excesiv de cortisol (ex. Tumora de CSR) sau
folosirea excesiv a glucocorticoizilor sintetici

-Boala Cushing: Exces de producie de ACTH:
Ex. tumor hipofizar secretant de ACTH
sau producie "ectopic" de ACTH

22
CAZ CLINIC
Facultativ*

De ce este obez pacientul cu
hipercorticism, daca GC nu favorizeaza
sinteza de lipide, din contra,
degradarea lor (lipoliza in tesutul
adipos)?




23
CAZ CLINIC
Facultativ*

Lipogenez excesiv la nivelul feei i
trunchiului (obezitate troncular)
secundar hiperinsulinismului indus de
hiperglicemie


Hipercortizolemie


Hiperglicemie


Secretie insulina


Sinteza de lipide




24
CAZ CLINIC
Facultativ*


Proteliz muscular ( mini i
picioare foarte subiri) secundara
efectului catabolizant al
cortizolului.
Fragilitate capilara si striuri rosii
cutanate- degradare elastina
Roseata fetei- creste prod de
eritrocite in MOH


25
Mineralocorticoizii (ex. aldosterona)
-cresc retenia tubular renal de Na
+
, HCO3- i ap i excreia K
+
H
+
,NH4
+
-cresc volumul sangvin i TA
- cresc transport electrolii prin celule epiteliale de la nivelul intestinului, gl.
salivare, gl. sudoripare

Mecanism: induc transcierea genelor pentru o protein canal de Na
+
n mb. apical,
proteine mitocondriale
Mineralocorticoizii
ndeprtarea gl. SR conduce la moarte n cteva zile datorit:

-creterii dramatice a potasemiei
-descreterii natremiei i a volumului sangvin (colaps)
-insuficienei cardiace
26


Concentratia K
+
in fluidul extracelular: mici creteri ale potasemiei
stimuleaz puternic secretia de aldosteron.

Angiotensin II: Activarea sistemului renin-angiotensin ca rezultat al
hipovolemiei conduce la formarea angiotensinei II, care stimuleaz secreia de
aldosteron i produce vasoconstricie arterial


renina EC aminopeptidaz
Angiotensinogen angiotensina I angiotensina II angiotensina III

angiotensinaze
produi de degradare



H. natriuretic: inhib secreia de aldosteron

Controlul multifactorial al secretiei de aldosteron
27
Insuficiena corticosuprarenalian (Boala Addison 1:100,000)
I. CSR. Primar:
-cauza autoimun (>80% cazuri)
-secundar infeciilor, metastazelor maligne (~20%)

I.CSR. secundar
-secreie hipofizar inadecvat de ACTH ;
-poate fi cauzat de folosirea excesiv a corticoterapiei (care inhib axul
HT-H-CSR)
Tulburri ale secreiei de
aldosteron (facultativ*)
28
Stres = orice condiie care amenin homeostazia

GAS (General Adaptation Syndrome) reprezint
rspunsul organismului la factorii cauzatori de stres

3 faze GAS
Faza de alarm (imediat, fight or flight, controlat de
SNV simpatic i dominat de catecolamine)
Faza de rezisten (dominat de glucocorticoizi)
Faza de epuizare (perturbarea reglrii homeostatice i
insuficiena organic sau multiorganic)
Hormonii i stresul
29
Sindromul General de Adaptare
30
Sindromul General de Adaptare
Figure 18.21
31
Sindromul General de Adaptare
32
HORMONII SEXUALI
33
Hormonii sexuali masculini
1) Sintetizai n celulele interstitiale (Leydig) din testicul
- Tipuri: testosterona (T) i dihidrotestosterona
(DHT) (DHT este un metabolit mai activ biologic decit
T, se formeaz n int prostat, piele, org.
genitale externe- din testosterona circulant sub
aciunea enzimei 5 reductaz)
- DHTsg : Tsg =1: 10

2) Sintetizai n CSR
- Tipuri: DHEA (dehidroepiandrosterona),
androstendiona (care n testicul este intermediar n
sinteza testosteronei)
34
Biosinteza i metabolismul testosteronei
CH
3
CH
3
O H
CH
3
CH
3
CH
3
O
O H
CH
3
CH
3
OH
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
OH
O
CH
3
H
Colesterol (C27) Pregnenolona (C21) Testosterona (C19)
Androstendiona 5-DHT
Metabolit ACTIV
Ali metabolii:
17-cetosteroizii
(Androsterona
Etiocolanolona)

-C6
-C2
NADPH + H+
NADP+
FICAT
URINA
(ca sulfo- i
glucuronoconjugai)
Via
progesterona
35
Hormonii sexuali feminini
- estrogenii: estradiol, estriol, estron
- gestageni: progesterona

SINTEZ
- sintetizai n cant. mari n ovare i n cant. mici n CSR, testicul, ficat,
piele prin aromatizarea androgenilor
Nu se depoziteaz n ovare

TRANSPORT
Estrogenii transportai de sex-hormon-binding globulin SHBG, iar
progesterona de transcortin

ELIMINARE
Estrogenii degradai n F la estriol care se elimin prin bil ca sulfo- i
glucuronoconjugai,
Progesterona degradat la pregnandiol, elimnat pe cale urinar sub
form de glucuronoconjugat
36

4
ANDROSTENDIONA
HO
B
C
18
12
11
19
2
7
8
5
9
10
14
15
1
13
O
18
ESTRONA
O
6
O
B
C
18
12
11
19
2
7
8
5
9
10
14
15
1
13
OH
18
TESTOSTERONE
HO
OH
6
ESTRADIOL
Aromataza
Aromataza
17
16
17
COLESTEROL
-C1
-C1
17-reductaz
37
Aciunile hormonilor sexuali
-controleaz dezvoltarea organelor sexuale i a
caracterelor sexuale secundare

- androgenii au aciune anabolizant (stimuleaz
sinteza proteinelor, dezv. oase i mm striai)

-hh. ovarieni regleaz ciclul ovarian, fecundarea,
gestaia, naterea, lactaia
- estrogenii acioneaz fie sinergic, fie antagonist
38
Hormonii retinoizi
Hormoni hidrofobi izoprenoizi.
pro-hormonul, retinol este
sintetizat n ficat
Retinolul este convertit n
hormon, acidul retinoic, n
multe esuturi.
Acidul retinoic regleaz
creterea celular
Principalele int sunt: cornea,
pielea i epiteliile n general.
Acneea sever (alterarea
dezvoltrii keratinocitelor) este
tratat cu creme pe baz de
acid retinoic (ex. tretinoin) care
normalizeaz keratinizarea.