Celulele NK

Andreea C.

Cuprins:
1. Celulele NK
2. Citotoxicitatea mediat de celulele NK
3. Evidenierea activitii NK
4. Rolul celulelor NK
1. Rol n aprarea
2. Rolul n infeciile virale
3. Alte funcii ale celulelor NK

5. Mecanismul lizei celulare

6. Bibliografie

1.Celulele NK
Celulele Natural Killer (sau celule NK), sunt un tip de limfocite citotoxice care
aparin sistemului imun nnscut. Rolul celulelor NK este similar cu cel al celulelor T
citotoxice.
Prin numeroase cercetri, s-a afirmat c funcia macrofagelor i a kilerilor naturali
(celulele NK) este nu numai dezintegrarea substanelor strine, ci i a celulelor proprii,
care au murit n urma extenurii fiziologice.
Conform concepiilor contemporane, un rol deosebit n rspunsul imun l au
celulele-NK, capabile s lizeze spectrul larg al celulelor-int. Celulele-NK sunt
considerate regulatori de baz ai proceselor fiziologice.
Conceptul de Nk (Natural killer) a fost definit de Cantor i colab. (1979),
pentru a caracteriza capacitatea celulelor limfocitare provenite de la indivizii normali de

a omor in vivo celulele tumorale. n unele cazuri, activitatea uciga normal poate
fi chiar mai mare dect cea a celulelor imuniare specifice.
Celulele NK sunt definite ca o subpopulatie relativ mic de limfocite prezente n
mod normal la indivizii sntoi, avnd activitate citotoxic spontan in vivo i in vitro
fa de o gam larg de celule int.

2.Citotoxicitatea mediat de celulele NK

Funcia celulelor NK este de a recunoate i liza anumite celule tumorale i celule
infectate cu virui. In vitro, celulele NK lizeaz spontan o varietate de celule maligne,
celule infectate cu virui sau celule alogenice, ntr-o interaciune nespecific, restrictiv
n raport cu identitatea moleculelor CMH. Celulele NK controleaz celulele tumorale
dup inoculare intravenoas. Celulele NK periferice prolifereaz rapid n timpul
infeciilor virale i lizeaz celulele infectate cu CMV. Creterea volumului ficatului la
oarecele infectat cu CMV reflecta blastogeneza NK.
Celulele NK sunt efectoare ale citotoxicitaii mediate celular i au receptori
pentru regiunea Fc a IgC. Imunizarea prealabil a organismului cu celule sensibile, nu
ridic nivelul toxicitii nerestrictive n raport cu moleculele CMH i de aceea se
numesc ucigae naturale.
Mecanismul recunoaterii celulelor purttoare de molecule nonself nu este
cunoscut. Studiile in vitro, sugereaz c celulele NK sunt specializate s recunoasc i
s lizeze celulele cu nivele sczute ale moleculelor CMH I. Un receptor al celulei NK
pare s interacioneze cu proteinele MIC A i MIC B, care se exprim abundent pe
celulele stresate i pe cele tumorale. Activitatea citotoxic este dependent de competiia
semnalelor mediate de cele 2 tipuri de receptori cu specificitate larg de legare:
receptorii inhibatori recunosc moleculele CMH i transmit un semnal inactivator
celulei NK;
receptorii activatori recunosc liganzi ai celulei int i funcioneaz atunci cnd
moleculele CMH pe suprafaa celulelor int au o densitate mai mic dect cea
normal sau lipsesc. Efectul interaciunii este liza celulei int mediat de perforin.
Activitatea citotoxic a celulelor NK este simulat de IFN.

De cele mai multe ori domin semnalele transmise de receptorii inhibatori;

legarea lor de moleculele CMH I self, exprimate de celulele normale, transmite un
semnal care blocheaz semnalizarea pozitiv iniiat de legarea liganzilor la receptorii
activatori. Semnalele activatoare sunt transmise de liganzii exprimai numai pe
suprafaa celulelor care trebuie eliminate.
Aciunea definitorie a celulelor NK este citotoxicitatea. Ele lizeaz fr restricie
CMH, celulele tumorale sau infectate cu virui. Spre deosebire de limfocitele T care
rspund la un Ag specific, celula NK rspunde la liganzi multipli. Celulele NK produc
liza celulei int mediat de Ac (ADCC) sau ca rezultat al citotoxicitaii naturale o
form de citoliz asemntoare cu cea mediat de CTL, dar independent de restricia
CMH i condiionat de absena CMH. Liza este mediat de molecule citotoxice
preformate i depozitate n granulele citoplasmatice, ca i cele secretate de limfocitele T.
Celula NK transfer perforin i granzimele n celula int, prin contact intercelular
direct. Deosebirea este ca n celulele T, moleculele citotoxice se sintetizeaz dup
activare.
Granulele citolitice sunt mobilizate n citoplasma celulelor NK i orientate spre
membrana celulei int la locul contactului intercelular. Moleculele citolitice sunt
preluate de celulele int prin monocitoz.
Celulele NK par a avea un rol foarte important n rezisten organismului fa de
celulele tumorale i n liza celulelor infectate cu virusuri. Aciunea lor este detectabil la
2-3 zile dup infecia viral, precednd astfel aciunea efectorilor limfocitelor T
specifice i a Ac.
Celulele NK se activeaz timpuriu n rspunsul inflamator, deoarece expresia
receptorilor pentru citokinele proinflamatorii este constitutiv.
Celulele NK intervin n imunitatea nnscut i au rol n limitarea fibrozei
hepatice prin neutralizarea CSH. Activitatea celulelor NK este foarte nalt la oarecele
nud (congenital atimic) sau la oarecii timectomizai neonatal. Dup activare, celulele
NK elibereaz IFN y. Consumul de alcool reduce eficacitatea NK, ceea ce are ca efect o
accelerare n progresia fibrozei hepatice.

Celulele NK sunt frecvente n splin i mai puin n ganglionii limfatici. n

esuturile limfoide sunt prezente n special n centrii germinativi, putnd exercita un
anumit rol n imunoreglare. Ele recunosc celulele embrionare, celulele din mduva
oaselor i timusul normal, precum i unele microorganisme. O serie de celule normale
devin sensibile la liza NK dup ce sunt infectate cu virui. Celulele NK nu au memorie
imunologic. Activitatea lor poate fi mrit sub aciunea adjuvanilor, a interferonilor
sau a celulelor tumorale sau infectate cu virusuri.

3.Evidenierea activitii NK
Studiul rolului celulelor NK n vivo a fost mult uurat de constatarea c oarecele
beige prezint o deficien selectiv i grav a activitii NK, datorit unei mutaii
punctiforme, care nu afecteaz funciile celulelor T i ale macrofagelor.
Datorat acestui deficit, tumorile normal sensibile la aciunea celulelor NK
prezint o cretere accelerat dup inoculare la oarecele beige, care este stopat prin
transplantul de celule NK active. Ricardi si colab. (1980) au studiat rolul celulelor NK
in vivo, urmrind viteza de eliminare a celulelor tumorale premarcate cu I-ioddezoxiuridin la oarece. Radioactivitatea scade n 2-4 ore. Capacitatea de a elimina
celulele tumorale este foarte intens n splin i n ficat i scade dup 10-12 sptmni,
cnd scade i activitatea NK.

4.Rolul celulelor NK
4.1.Rol n aprarea antitumoral. Conceptul de imunosupraveghere nu a fost
probat nici la om i nici ntr-o serie de sisteme experimentale, ca mecanism fundamental
de aprare antitumorala. oarecele nud, ca i animalele timectomizate la natere nu au
tumori mai frecvent dect animalele normale, dar pstreaz activiti NK ridicate, care
pot reprezenta o alternative fa de imunosupraveghere. n plus, dup cum s-a
demonstrate, celulele tumorilor primare sunt foarte adesea lipsite de o antigenitate
detectabil, ceea ce face s nu fie recunoscute i controlate de celulele sistemului
imunitar.
Existena citotoxicitaii spontane determinate de celulele NK a fost demonstrat de
Peter (1975), care a artat c limfocitele omului sntos au capacitatea de a distruge

celulele tumorale cultivate nainte de a fi stabilizate fa de ele printr-un contact

prealabil. Prin capacitatea de a fi prezente i active citotoxic fr o imunizare prealabil,
celulele NK pot fi considerate a priori capabile s recunoasc celulele tumorale foarte
timpuriu, n cursul dezvoltrii acestora, i s-i exercite rolul de supraveghere prin
calitatea de celule efectoare. Henney i Gillis (1984) citeaz cazul unor linii celulare
sensibile la aciunea celulelor NK, netumorigene la animalele normale, care devin
tumorigene dup injectare la animale care prezint deficit de tip NK.
Barlozzari i colab. (1985) considera c activitatea celulelor NK este necesar, n
special, pentru a controla apariia metastazelor hematogene. Ei au demonstrat c
eliminarea selective a activitii NK din organism determina o reducere a capacitii de
eliminare a celulelor de carcinom mamar injectate n circulaie. Deficiena este
compensat prin transferul unei populaii de limfocite mari granulare (NK). Wiltrout i
colab. (1985) au confirmat acest punct de vedere, demonstrnd c rezistena la
metastazele induse experimental este corelat cu nivele ridicate local de activitate NK.
n sfrit, Zoller (1985) a artat c rezistena natural a obolanului la fibrosarcom este
limitat la primele stadii dup transplantarea celulelor tumorale i la situsurile n care
activitatea NK este cunoscut ca fiind n mod normal foarte ridicat. De altfel, o
observaie mai veche (Klein, 1977) arat c 47% din bolnavii cu tumori dezvoltate erau
lipsii de activitate NK, prbuirea acesteia putnd fi cel puin n parte rspunztoare de
lipsa unei frne n dezvoltarea tumorilor. El recomand n aceste cazuri o terapie menit
s induc sau s stimuleze celulele NK.
4.2.Rolul n infeciile virale. Dup cum s-a demonstrat, rezistena diferitelor
tulpini de oareci fa de virusul citomegaliei murine este corelat cu activitatea
celulelor NK i cu capacitatea de a secreta interferon. Celulele NK protejeaz evident
celulele organismului-gazd de infecia viral, dar importana lor n comparaie cu
celulele T citotoxice nu este cunoscut. Ele ar aciona n fazele timpurii ale infeciilor,
nainte de apariia rspunsului imun, a celulelor TC i TD specific i a anticorpilor.
Faptul c infeciile virale apar uneori att de frecvent, pledeaz pentru idea c
protecia conferit de celulele NK ar fi imperfect.

4.3.Alte funcii ale celulelor NK. n ultimii ani s-a demonstrat capacitatea
celulelor NK de a exercita activiti antifungice, antiparazitare. De asemenea, ele au un
rol important n respingerea grefelor de mduv a oaselor, n reglarea hematopoezei
normale la indivizii omologi, ca i n imunoreglare prin intermediul citokinelor.

5.Mecanismul lizei celulare

Celulele NK au capacitatea de a recunoate i liza o gam larg de celule tumorale
n vitro. Distingem patru faze distincte conform evoluiei procesului litic:
1. Faza de recunoatere a celulelor-int i formarea de contacte cu celula
efectoare;
2. Faza de programare pentru liza, consecutiv legrii;
3. Declanarea loviturii letale, prin formarea unui complex litic;
4. Liza celulei int, independent de celula efectoare.

Bibliografie:
1. Eco L. , A. Chiriac (2009) - Aspecte imunologice ale proceselor hiperplastice n
endometrie, Revista curierul medical, nr.1(307).
2. Mihescu Gr. (2009) Imunobiologie, Edit. Universitaii din Bucureti
3. Zarnea G. (1990) Tratat de microbiologie general, vol. IV, Edit. Academiei
Romne.