Metabolism

glucidic
Diabet Zaharat
curs 3

Complicaiile diabetului zaharat

A. Complicaii cronice
I. Complicaii microvasculare (urmare a afectrii vaselor mici de
snge - microangiopatia diabetic)
1. retinopatia diabetic (poate evolua spre orbire)
2. nefropatia diabetic (poate evolua spre diferite stadii de
insuficien renal cronic)
3. neuropatia diabetic
II. Complicaii macrovasculare (macroangiopatia diabetic) se
datoreaz unei forme accelerate de ateroscleroz, care crete
riscul de apariie pentru infarct miocardic acut, accident
vascular cerebral sau arteriopatie la nivelul membrelor
inferioare).

Complicaiile diabetului zaharat

B. Complicaii acute
1. Cetoacidoza diabetic i coma cetoacidotic
2. Coma diabetic hiperosmolar, hiperglicemic,
noncetoacidotic

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Retinopatia diabetic

Retinopatia diabetic este principala cauz de orbire n rile

dezvoltate.

Retinopatia are o evoluie progresiv i gravitatea acesteia

depinde de:

mrimea intervalului de timp msurat de la debutul bolii,

existena unui slab control metabolic al DZ,

instalarea hipertensiunii arteriale.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Primele semne de retinopatie se observ la pacienii cu DZ

tip 1 la 5 ani de la diagnostic. Dup 15 ani de evoluie a DZ
tip 1, prevalena retinopatiei se apropie de 95%.

La pacienii cu DZ tip 2 dup 15 ani de evoluie retinopatia

se constat la 2/3 dintre pacieni. n schimb, dat fiind
evoluia uneori insidioas a DZ tip 2, retinopatia poate fi
prezent la aceti pacieni nc din momentul diagnosticrii
bolii.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Nefropatia diabetic

Nefropatia diabetic este cea mai frecvent cauz de

insuficien renal cronic (IRC) n stadiul terminal, care
necesit hemodializ sau transplant renal pentru
supravieuire.

Nefropatia diabetic este caracterizat prin scderea

progresiv a ratei de filtrare glomerular.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Gravitatea nefropatiei depinde de valoarea intervalului de

timp msurat de la debutul bolii, de existena unui slab
control metabolic al DZ, precum i de instalarea
hipertensiunii arteriale (HTA).

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Neuropatia diabetic
Aceast afeciune se prezint sub mai multe forme clinice:
* neuropatie senzitiv;
* neuropatie motorie;
* neuropatie vegetativ, ce poate fi exprimat prin:
- tahicardie;
- hiperperistaltism gastrointestinal (vrsturi i diaree);
- atonie intestinal (constipaie);
- atonia vezicii urinare (retenie de urin);
- tulburri de dinamic sexual.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Cel mai frecvent, neuropatia diabetic se prezint ca

polineuropatie difuz progresiv, cu reducerea sensibilitii
tactile i termice, ceea ce crete riscul apariiei ulceraiilor la
nivelul membrelor inferioare.

Ulceraiile reprezint stadiul premergtor instalrii

gangrenei membrului inferior, neuropatia diabetic fiind
responsabil pentru 50-75% din amputrile nontraumatice
efectuate la pacienii cu DZ.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Patogeneza complicaiilor microvasculare n diabetul

zaharat are la baz prezena urmtoarelor modificri:

- Hiperglicemie persistent;
- Dislipidemia;
- Insulinorezistena;
- Hipertensiunea arterial.

Complicaiile cronice ale DZ pot fi prevenite dac se

corecteaz cauza lor esenial, hiperglicemia. Meninerea
unei glicemii normale previne apariia complicaiilor cronice
ale DZ i ncetinete evoluia celor care au aprut.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Toate aceste modificri (hiperglicemie, dislipidemie,

insulinorezisten, hipertensiune) conduc independent spre
creterea produciei de specii reactive de oxigen, deci stres
oxidativ.

n cursul proceselor metabolice normale apar compui

oxidani foarte reactivi numii radicali oxizi (oxigen atomic,
ap oxigenat, radical hidroxid).

n condiii de hiperglicemie /dislipidemie se produce un

dezechilibru ntre producia crescut a acestora i
mecanismele de protecie, cu apariia stresului oxidativ la
nivel endotelial.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Stress oxidativ = producerea n exces de substane cu

potenial oxidant raportat la producerea de substane cu rol
antioxidant, dezechilibru ce poate conduce la leziuni
celulare.

Sistemul oxidativ implicat n procesul de mbtrnire este

implicat i n apariia complicaiilor cronice ale DZ.

Sub aciunea speciilor reactive de oxigen apare disfuncia

endotelial.

Disfuncia endotelial reprezint modificarea proceselor

biochimice fiziologice ale endoteliului.

Celulele endoteliale reprezint suprafaa intern a tuturor

vaselor de snge.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Funciile celulelor endoteliale sunt:
controlul volumului de fluid i al electroliilor de la nivel
intra i extravascular (formarea unei bariere cu
permebilitate selectiv ntre spaiul intra i extravascular);

rol n meninerea unei hemostaze normale;

rol n meninerea unui tonus vascular adecvat condiiilor

hemodinamice locale;

rol n controlul traficului leucocitar ntre spaiul intra- i

extravascular.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Stresul oxidativ are drept consecine:

disfuncie
endotelial:
vasoconstricie,
creterea
permeabilitii endoteliale (=> edem interstiial), creterea
adeziunii intercelulare (inflamaie, aterogenez, tromboze),
sintez de sustane pro-inflamatorii ;

angiogenez prin stimularea sintezei factorilor de cretere;

proliferare a matricei extracelulare (ngroarea membranei

bazale);

distrucii celulare prin afectarea ADN-ului celular de ctre

speciile reactive de oxigen.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Complicaiile microvasculare sunt caracterizate prin

disfuncie endotelial, angiogenez i proliferare n exces a
matricei extracelulare (ngroarea membranei bazale
capilare) ceea ce conduce la afectare tisular prin ischemie
(necroz), hemoragie i apoptoz celular.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

n urma contactului proteinelor cu cantiti crescute de

glucoz se produce glicozilarea proteinelor (n mod direct, fr
catalizare enzimatic). Glicozilarea proteinelor (reprezentat
de ataarea unor molecule de glucoz la structura proteic)
duce la modificarea structurii i funciilor proteinelor
respective.

De exemplu, glicozilarea neenzimatic a colagenului de tip IV

afecteaz structura normal a membranei bazale, cu creterea
permeabilitii peretelui vascular. n nefropatia diabetic
aceast modificare se materializeaz ca albuminurie =
pierderea moleculelor de albumin -proteine de mici
dimensiuni- prin urin. (n mod normal, proteinele nu ar
trebui s treac prin filtrul glomerular renal)

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Glicozilarea hemoglobinei este un alt exemplu de glicozilare
proteic.

Dac pe perioada celor aproximativ 120 de zile de via a

eritrocitului, acesta este expus la hiperglicemie, glucoza i
hemoglobina se leag formnd un produs denumit
hemoglobin glicozilat (notat HbA1c). O dat glicozilat,
hemoglobina rmne n aceast form pn la sfritul vieii
eritrocitului.

n clinic, dozarea hemoglobinei glicozilate se folosete pentru

aprecierea controlului glicemic din ultimele 3 luni la pacienii
cu DZ.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Nivelul de HbA1c reflect glicemia medie la care eritrocitul a

fost expus pe perioada vieii sale. De aceea, nivelul de HbA1c
este proporional cu glicemia medie a pacientului ntr-o
perioad anterioar cuprins ntre 4 sptmni pn la
maximum 3 luni.

La un pacient cu DZ, nivelul de hemoglobin glicozilat la un

moment dat nu se coreleaz cu prezena sau severitatea unor
eventuale complicaii vasculare, dar persistena n timp a unor
niveluri crescute de hemoglobin glicozilat sugereaz un
control metabolic insuficient, cu posbilitatea apariiei
complicaiilor vasculare.

Complicaiile cronice microvasculare ale DZ

Glicozilarea hemoglobinei duce la creterea afinitii acesteia

pentru oxigen, cu instalarea unui grad de hipoxie (hemoglobina
glicozilat cedeaz mai greu oxigen esuturilor) care activeaz
glicoliza anaerob n esuturi insulino-independente, cu
creterea produciei de acid lactic.

Acidul lactic determin vasodilataie i creterea permeabilitii

capilare, cu ncetinirea fluxului sanguin i extravazarea plasmei.
Creterea vscozitii sanguine reduce i mai mult viteza de
circulaie n capilare, cu staz i accentuarea hipoxiei tisulare.
De asemenea, creterea vscozitii sanguine favorizeaz
agregabilitatea plachetar (amplificat i de leziunile
endoteliale, inclusiv cele hipoxice), cu formare de microtrombi
i posibilitatea apariiei de necroze n diverse organe.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Complicaiile macrovasculare din DZ se datoreaz unui proces

de ateroscleroz. La astfel de pacieni, evoluia procesului de
ateroscleroz este mai rapid, comparativ cu populaia
general.

Diabetul zaharat este caracterizat de:

- exces plasmatic de trigliceride;

- particule LDL (lipoproteine cu densitate joas) mai mici i mai
dense, cu sau fr creteri ale nivelului plasmatic de LDL;
- nivel plasmatic sczut de HDL (lipoproteine cu densitate mare).

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Insulinorezistena periferic are drept consecin creterea

nivelului plasmatic al acizilor grai liberi (AGL) (insulina
inhib lipoliza i stimuleaz lipogeneza).

Excesul de AGL stimuleaz sinteza hepatocitar a VLDL

(lipoproteine cu densitate foarte joas, bogate n trigliceride).

La formarea n exces a VLDL contribuie i hiperglicemia care,

la nivel hepatic asigur substratul formrii n exces de glicerol,
cu generarea hipertrigliceridemiei i, astfel, a unor mari
cantiti de VLDL.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Insulinorezistena periferic i deficitul de insulin au drept

consecin scderea activitii enzimei lipoproteinlipaz, cu
scderea eliminrii din circulaie a VLDL (n mod normal,
lipoproteinlipaza are funcia de a hidroliza trigliceridele din
componena VLDL, contribuind la catabolizarea acestor
particule lipoproteice).

ntruct VLDL se transform n LDL, va avea loc creterea

nivelului sanguin de LDL (lipoproteine cu densitate joas,
bogate n colesterol).

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la

nivelul intimei arteriale (n interiorul peretelui vasului de snge)
de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelular,
celule musculare netede, proces care are drept rezultat
formarea plcii de aterom.

Ateroscleroza se produce doar la nivelul arterelor mari i medii,

nu i al venelor.

Ateroscleroza debuteaz cnd la nivel arterial apare o disfuncie

endotelial.

n DZ, ateroscleroza apare ca rezultat al disfunciei endoteliale

i al dislipidemiei.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Peretele arterial normal prezint urmtoarea structur, dinspre

interior spre exterior:

endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin);

intima (strat format din fibre elastice, colagen, proteoglicani);

media (strat format din celule musculare netede care, prin

contracie, controleaz diametrul vasului i presiunea sngelui);

- adventicea (strat format din esut conjunctiv ce separ peretele

vascular de esutul irigat de vasul respectiv).

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

n DZ apare o disfuncie endotelial ca urmare a hiperglicemiei,

creterii nivelului plasmatic al AGL i insulinorezistenei
periferice.

Ca urmare a disfunciei endoteliale crete permeabilitatea

vascular, cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine
(n special LDL-colesterol).

Datorit stresului oxidativ caracteristic DZ, LDL sufer procese

de oxidare.

Secundar hiperglicemiei cronice, apar i procese de glicozilare a

lipoproteinelor.

LDL oxidat i/sau glicozilat se leag la nivelul intimei vasului de

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

LDL glicat/oxidat are proprieti citotoxice determinnd sinteza

de ctre celulele endoteliale de factorii chemotactici, care atrag
monocitele.

Monocitele ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul

intimei. La nivelul peretelui vascular, monocitele se matureaz i
se transform n macrofage.

Macrofagele fagociteaz LDL.

n condiii fiziologice, macrofagele prsesc leziunea dup

fagocitoz.

La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz ns inhibitori ai

motilitii macrofagelor.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Macrofagele elibereaz specii reactive de oxigen cu rol (n condiii

normale) n distrugerea materialului fagocitat.

n procesul de aterogenez, se produce un dezechilibru ntre

producia de specii reactive de oxigen i mecanismele de
protecie, cu accentuarea stresului oxidativ.

Macrofagele, pe msur ce se ncarc cu colesterol prin

fagocitarea lipoproteinelor, se transform n celule spumoase.
Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima
etap n fenomenul de ateroscleroz, respectiv formarea striurilor
lipidice.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine

proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere.

Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de

la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei i prolifereaz. n
plus, este stimulat sinteza de ctre celulele musculare netede a
unei matrice extracelulare (fibre de colagen, fibre de elastin,
proteoglicani).

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de

celule spumoase i un nveli de celule musculare netede i
matrice extracelular.

n timp, celulele spumoase sufer procese de degradare, cu

generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol
esterificat i neesterificat i resturi celulare.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Structura plcii de aterom :

- un miez de colesterol rezultat prin moartea celulelor spumoase;

- miezul este nconjurat de celule spumoase, macrofage i celule
musculare netede;
-

la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din

colagen, elastin i matrice extracelular secretat de celulele
musculare netede migrate la nivelul intimei;

- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se

dezvolt plexuri vasculare, care asigur irigarea plcii de aterom;
aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa de trecere a
celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
- microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile
contribuie la pierderea elasticitii vasculare.

ATEROGENEZ

Placa de aterom

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Placa de aterom evolueaz (se dezvolt) lent, n timp,

determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii
vasculare. Aceast evoluie lent este asimptomatic.

Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale

peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat (fenomen de
remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.

n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme vasculare.

La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate,
astfel nct pot aprea hemoragii prin ruptura anevrismului
arterial.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s

compenseze creterea plcii de aterom i, astfel, se produce
ngustarea lumenului vascular i alterarea fluxului de snge.

La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni,

cu microhemoragii, acestea inducnd activarea hemostazei.

Astfel, sunt atrase n continuare n focar celule proinflamatorii. n

aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de
sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura

capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiind
declanarea procesului de tromboz.

Cu ct activitatea inflamatorie la nivelul plcii de aterom este mai

mare, cu att riscul de ruptur a capsulei fibroase este mai
crescut.

Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena

plcii de aterom produce stenoz vascular. Stenoza vascular
poate fi ocluziv sau neocluziv. O stenoz important sau
complet a unei artere are drept consecin infarctizarea (cea mai
sever complicaie a aterosclerozei).

ATEROGENEZA

Complicaiile cronice macrovasculare ale DZ

Consecinele aterosclerozei n DZ se pot exprima prin:

boal cardiac ischemic i infarct miocardic acut (pacienii cu

DZ tip 2 i dislipidemie caracteristic aterosclerozei au un risc de
4 ori mai mare fa de populaia general pentru boala
coronarian);

accident vascular cerebral;

arteriopatia obliterant a membrelor inferioare, cu risc crescut de

amputaie.