Antibiotice

Antibiotice
Antibioticul ideal

toxicitate selectiva
spectru larg de activitate antimicrobiana
concentratii active in tesuturi
persistenta in forma activa timp suficient
nu favorizeaza aparitia rezistentei
nu determina reactii de sensibilizare
nu interactioneaza cu alte medicamente
cost redus

Antibiotice criterii de clasificare

Modul de obtinere
Spectrul de actiune
ingust
larg

Efect asupra microorg*

cid - omoara
static inhiba multiplicarea

* Unele Atb pot avea efect bactericid fata de unele bacterii si bacteriostatic
fata de altele;

Antibiotice
Efect bactericid dependent de
concentratie (aminoglicozide, fluorochinolone, carbapeneme)
Activitatea - dependenta de concentratia Atb raportata la CMI
Efect bactericid rapid
Nr redus doze/ 24 ore

timp (peniciline, cefalosporine, glicopeptide)

Activitatea dependenta de timpul cat concentratia Atb > CMI
Efect bactericid lent
Doze repetate /24 ore

Antibiotice

Antibiotice criterii de clasificare

Structura chimica
Mecanismul de actiune
1.
2.
3.
4.

Inhibarea sintezei peretelui celular

Afectarea functiilor membranei citoplasmice
Afectarea sintezelor proteice
Afectarea sintezei acizilor nucleici

Antibiotice mecanisme de actiune

Relatia antibiotic - bacterie

Definita
in vitro
CMI
CMB

in vivo tulpini
Sensibile
Rezistente
Intermediare

Relatia antibiotic - bacterie

in vitro
concentratia minima inhibitorie (CMI)
cantitatea minima de antibiotic care inhiba
cultivarea unei tulpini bacteriene in conditii
standardizate
concentratia minima bactericida(CMB)
cantitatea minima de antibiotic care omoara
cel putin 99,9% din bacteriile unei tulpini in
conditii standardizate

Relatia antibiotic - bacterie

Atb bactericide CMB/CMI < 4
Atb bacteriostatice CMB/CMI 4
Tulpini tolerante CMB >> CMI

Relatia antibiotic - bacterie

in vivo tulpini
Sensibile la un Atb administrarea Atb in doze
uzuale asigura cu mare probabilitate succes
terapeutic
Rezistente la un Atb administrarea Atb in doze
uzuale se asociaza cu mare probabilitate cu esec
terapeutic
Intermediare efectul terapeutic se obtine numai
in anumite conditii (cresterea dozelor,
administrare/ concentrare locala a Atb)

Relatia antibiotic bacterie - gazda

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Aparare antimicrobiana
Infectie
Farmacocinetica
Efecte adverse
Actiune antibacteriana
Rezistenta la Atb

Gazda

1
2

ATB

5
Bact

Relatia antibiotic - bacterie

in vivo tulpini
Sensibile CMI < nivelul mediu de Atb in focarul de infectie
Rezistente CMI > nivelul mediu de Atb in focarul de
infectie
Intermediare CMI apropiat de nivelul mediu de Atb in
focarul de infectie
categorii definite de concentratii critice (puncte de ruptura);
Ex.: concentratiile critice ale penicilinei pentru infectii pneumococice (nonmeningite): 0.06 g/ml si 2 g/ml; tulpinile S au CMI< 0.06 g/ml , cele
R 2 g/ml

www.eucast.org

I. Antibiotice care inhiba sinteza

peretelui celular
A. Atb care inhiba sinteza peptidoglicanului
lactamine
Glicopeptide
Fosfomicina

B. Atb care inhiba sinteza acizilor micolici sau

arabinogalactanului
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutol

I. A. Antibiotice lactamice
Contin inelul lactam
Similitudine structurala cu D-alanil D -alanina
Mecanism de actiune: fixare pe enzime din
membrana citoplasmatica (proteine de legare a
penicilinelor, PLP) implicate in sinteza
peptidoglicanului

I. A. Antibiotice lactamice
Efect bactericid in faza de multiplicare
exponentiala
Efect bactericid dependent de timp (cu exceptia
carbapenemelor, cu efect bactericid dependent
de concentratie, inclusiv in faza stationara)
Farmacocinetica administrare orala, i.m. sau i.v.;
eliminare renala
Toxicitate redusa; pot determina reactii de
sensibilizare

I. A. Antibiotice lactamice
1.
2.
3.
4.

Peniciline
Cefalosporine
Carbapeneme
Monobactam

I. A. Antibiotice lactamice
1. Peniciline
de biosinteza (produse de Penicillium)
benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina (adm orala), benzatin
penicilina (adm i.m. resorbtie lenta)
- Spectru antimicrobian: coci si bacili Gram +, coci Gram neg,
bact anaerobe, spirochete

de semisinteza
a. Rezistente la penicilinaza stafilococica (grup M)
- meticilina, oxacilina, cloxacilina
- Spectru: stafilococi

I. A. Antibiotice lactamice
b. Aminopeniciline (grup A)
- ampicilina, amoxicilina, bacampicilina
- Spectru: similar cu penicilinele de biosinteza, plus bacili
Gram neg din genurile Haemophilus, Escherichia,
Salmonella, Shigella
c. Peniciline cu spectru largit
Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina
Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina
- Spectru: asemanator aminopenicilinelor, plus specii de
Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus (indologeni),
Pseudomonas

I. A. Antibiotice lactamice
d. Peniciline asociate cu inhibitori de lactamaza
- Ampicilina + sulbactam, amoxicilina+ ac clavulanic,
piperacilina + tazobactam
- Spectru: specii de Staphylococcus, Neisseria gonorrhoeae,
Moraxella catarrhalis, Haemophilus, Escherichia coli,
Klebsiella, Shigella, Bacteroides fragilis

I. A. Antibiotice lactamice
2. Cefalosporine (derivati semisintetici ai cefalosporinei
produsa de Cephalosporium)
Generatia 1
parenterale cefalotina, cefazolina
- orale cefalexin, cefradin, cefadroxil
- Spectru antimicrobian: asemanator aminopenicilinelor, dar
active si pe stafilococi producatori de penicilinaza, specii de
Klebsiella; inactive pe enterococi, Haemophilus, Listeria,
anaerobi

I. A. Antibiotice lactamice
2. Cefalosporine
Generatia a 2-a
a. cefalosporine
- Parenterale: Cefuroxim, cefamandol, ceforanid
- Orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil
- Spectru: asemanator Cef 1, dar active si pe Haemophilus,
Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni
b. Cefamicine cefoxitina, cefotetan (parenterale)
- Spectru similar cu Cef 2, dar active si pe anaerobi

I. A. Antibiotice lactamice
Generatia a 3-a
parenterale cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima,
cefoperazona
- orale cefixima, ceftibuten
- Spectru antimicrobian: asemanator Cef2, dar mai active pe
enterobacteriacee (stabilitate superioara fata de
lactamaze)
Generatia a 4-a
cefepima, cefpirom (parenterale)
- Spectru similar cu Cef 3, dar active in egala masura pe bact
Gram poz si Gram neg, inclusiv Pseudomonas

I. A. Antibiotice lactamice
3. Carbapeneme (derivati semisintetici de tienamicina)
- Imipenem + cilastatin, meropenem, ertapenem
- Spectru antimicrobian: bact Gram poz si Gram neg, aerobe si
anaerobe, fiind mai rezistente la lactamaze; inactive asupra
Mycobacterium, Mycoplasma, Chalmydia, Rickettsia
4. Monobactam
- Aztreonam
- Spectru: doar bacili Gram neg din familia Enterobacteriaceae
si genul Pseudomonas

I. A. Glicopeptide
Vancomicina, teicoplanina
Ef bactericid in faza de crestere exponentiala,
dependent de timp; bacteriostatic fata de enterococi
Spectru: bact Gram pozitive aerobe si anaerobe
(Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, enterococi
multirezistenti)
Adm parenterala (nu se absorb digestiv), buna
distributie in tesuturi, eliminarea predominant renala
Oto si nefrotoxice

I.A. Fosfomicina
Spectru de activitate: bact aerobe (Gram poz si Gram
neg), inclusiv SAMR, Pseudomonas aeruginosa,
enterococi
Adm orala,buna distributie in tesuturi, eliminare prin
urina si fecale
Ef adv: digestive

I. Antibiotice care inhiba sinteza

peretelui celular
A. Atb care inhiba sinteza peptidoglicanului
lactamine
Glicopeptide
Fosfomicina

B. Atb care inhiba sinteza acizilor micolici sau

arabinogalactanului
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutol

I. B. Atb care inhiba sinteza ac. micolici

Izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

Antituberculos de prima linie

Ef bactericid fata de bacili extra- si intracelulari
Adm oral, concentrare in tesuturi si LCR, eliminare renala
Ef adv: hepatotoxic, neurotoxic

Pirazinamida

Antituberculos de prima linie

Ef bactericid fata de bacilii intracelulari, la pH acid
Adm oral, concentrare in tesuturi si LCR, eliminare renala
Ef adv: hepatotoxic

I. B. Atb care inhiba sinteza

arabinogalactanului
Etambutol
Ef bacteriostatic fata de bacili extracelulari
Adm oral, concentrare in tesuturi si LCR, eliminare renala
Ef adv: neuropatie periferica

II. Atb care altereaza membranele

citoplasmatice
Polimixine

Polimixina B, polimixina E (colistin)

Altereaza struct membranelor citoplasm
Ef bactericid in toate fazele de crestere
Spectru: bact Gram neg aerobe-facultativ anaerobe
Adm parenterala, concentratii active urinare
Ef adv: nefrotoxice si neurotoxice

III. Atb care inhiba sinteza proteinelor

A. Atb care se fixeaza pe subunitatea 30S ribosomala

Aminoglicozide
Tetracicline

B. Atb care se fixeaza pe subunitatea 50S ribosomala

Fenicoli
Macrolide
Lincosamide
Sinergistine
oxazolidinone

C. Alte mecanisme

Acid fusidic
Mupirocin

III.A. Aminoglicozide
Streptomicina, kanamicina, tobramicina, gentamicina, amikacina,
netilmicina
Transport transmembranar dependent de oxigen
Ef bactericid in faza exponentiala de crestere, dependent de
concentratie
Spectru:

bacili Gram neg facultativ anaerobi, specii de Staphylococcus

tobramicina, gentamicina, amikacina, netilmicina si fata de Pseudomonas
ef sinergic cu peniciline sau glicopeptide fata de enterococi
Streptomicina activa fata de Mycobacterium, Yersinia pestis

Adm i.m. sau i.v., se concentreaza in tesuturi (nu si LCR); eliminare

renala
Ef adv: ototoxice (streptomicina), nefrotoxice (gentamicina,
tobramicina)

III.A. Tetracicline

Tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina

Blocheaza legarea ARNt de complexul ARNm- ribosomi
Ef bacteriostatic
Spectru larg: bact Gram poz si Gram neg, aerobe (cu
exceptia Pseudomonas) si anaerobe, spirochete,
micoplasme, chlamidii, rickettsii
Adm orala, concentratii active tisulare (nu si LCR);
eliminare urinara si biliara
Ef adv: contraindicate la gravide si la copii < 8 ani

III.B. Fenicoli
Cloramfenicol, tiamfenicol
Ef bacteriostatic (bactericid fata de Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis, S pneumoniae)
Spectru larg, inclusiv pe anaerobi si bact intracelulare
Adm orala sau parenterala, concentrare in tesuturi (si
LCR); conjugare hepatica, eliminare renala sub forma
inactiva
Ef adv: toxice medulare, reversibile, dependente de
doza; aplazie medulara ireversibila (1/40.000 cazuri)

III.B. Macrolide
Reprezentanti
eritromicina, roxitromicina, claritromicina (14 atomi C)
Azitromicina (15 atomi C)
Spiramicina, josamicina, rokitamicina (16 atomi C)

Ef bacteriostatic
Spectru variabil: bact Gram poz aerobe si anerobe
(Moraxella catarrhalis, Boretella pertussis, Legionella
pneumophila, H. influenzae, Campylobacter,
Helicobacter, Mycoplasma)
Adm orala, concentrare tisulara (nu si LCR); eliminare bil
Ef adv: digestive

III.B. Lincosamide
Lincomicina, clindamicina
Ef bacteriostatic
Spectru asemanator macrolidelor: bact Gram poz (cu
exceptia enterococilor)
Adm orala, concentratii active tisulare (os)
Ef adv: alergice si toxice medulare

III.B. Sinergistine
Pristinamicina, quinupristina/dalfopristina
Ef bactericid
Spectru asemanator macrolidelor, plus SAMR,
Enterococcus faecium rezistent la vancomicina

III.B. Oxazolidinone
Linezolid
Ef bacteriostatic
Spectru: bact Gram pozitive aerobe si anaerobe,
indiferent de rezistenta la alte Atb (SAMR, enterococi
multirezistenti etc)
Adm orala, distributie tisulara buna, eliminare renala

III.C.
Acidul fusidic
Formeaza complex stabil cu factorul de elongatie G
Ef bacteriostatic
Spectru: bact Gram pozaerobe si anaerobe, mai ales S aureus
(se adm numai in asociere cu macrolide, chinolone s.a.)
Concentratii active tisulare (nu si LCR); eliminare biliara
Ef adv: digestive, icter colestatic

Mupirocin
Spectru: bact Gram poz (inclusiv S aureus)
Adm locala

IV. Atb care inhiba sinteza acizilor nucleici

Chinolone
Rifampicina
Metronidazol
Sulfamide
Cotrimoxazol

IV. Chinolone
Interactioneaza cu ADN-giraza si topoizomeraza IV,
implicate in replicarea ADN
ef bactericid dependent de concentratie
Buna distributie tisulara, eliminare predominant urinara
Ef adv: intoleranta digestiva, cefalee; fotosensibilizare
cutanata (sparfloxacin)

IV. Chinolone
Gen 1 (urinare): acid nalidixic
Bacili Gram neg din fam. Enterobacteriaceae
Gen a 2a: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin,
pefloxacin
Bact Gram neg (inclusiv P. aeruginosa), Mycoplasma,
Chlamydia

Gen a 3a: levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin

Spectru similar gen 2, plus S pneumoniae,

Gen a 4a: trovafloxacin

Spectru similar FQ 3, plus bact anaerobe

IV. Rifampicina
Inhiba sinteza ARN prin legare de ARN-polimeraza ADNdependenta
Ef bactericid
Spectru: Mycobacterium tuberculosis, M aviumintracellulare, M leprae; coci gram poz (inclusiv SAMR),
coci Gram neg, chlamidii
In monoterapie selecteaza rapid rezistenta
Adm orala, penetrabilitate buna tisulara, LCR si
intracelulara; eliminare urinara si biliara
Ef adverse: eruptii cutanate, icter colestatic, afectare
renala

IV. Metronidazol
Ef bactericid
Spectru: bact anaerobe; protozoare
Adm orala, concentratii active tisulare; eliminare
renala

IV. Sulfamide

Sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfona (dapsona)

Inhiba sinteza acidului folic
Ef bacteriostatic
Spectru: coci si bacili Gram poz, coci si bacili Gram
neg (cu exceptia Pseudomonas); dapsona M leprae
adm orala, distributie in tesuturi , eliminare renala
Ef adv: renale, reactii de sensibilizare

IV. Alte Atb

Cotrimoxazol
Asociere sinergica sulfametoxazol trimetoprim
Ef bactericid
Nitrofurani
Nitrofurantoin, furazolidon
Ef bactericid
Spectru: bacili Gram neg (Enterobacteriaceae, cu
exceptia Proteus)
adm orala
Ef adv digestive

Rezistenta la Antibiotice
A. Naturala caracter de specie
B. Dobandita caracter de tulpina

A. Mecanisme de rezistenta naturala

Permeabilitate redusa a peretelui bact (micobacterii,
Pseudomonas)
Absenta tintei (micoplasme vs lactamine, anaerobi
vs aztreonam)
Inactivarea prin enzime constitutive (Klebsiella vs
aminopeniciline)

B. Mecanisme de rezistenta dobandita

Scaderea permeabilitatii peretelui celular
Modificarea porinelor rezistenta P aeruginosa fata de
carbapeneme

Eliminarea rapida a Atb pompe membranare de eflux

Tetracicline, macrolide, fluorochinolone

Modificarea structurii tintei

Subunitatea ribosomala 50S (macrolide) sau 30S
(aminoglicozide)
PLP pneumococi, stafilococi
ARN-polimeraza rezistenta fata de rifampicina
ADN giraza, topoizomeraza (fluorochinolone)

B. Mecanisme de rezistenta dobandita

Inlocuirea tintei cu o alta molecula
D Ala D Lactat sintetaza enterococi rezistenti la
vancomicina

Inactivarea enzimatica a Atb

Transferaze, fosforilaze amonoglicozide
Cloramfenicol acetil transferaza cloramfenicol
lactamaze (constitutive sau inductibile) atb lactamice

B. Mecanisme de rezistenta dobandita

Mutatii in gene endogene
Transfer de gene exogene (transformare,
transductie, conjugare)

Aparitia rezistentei la Atb

Bacterii sensibile

Bacterii Rezistente

Transfer Gene Rezistenta

Noi Bacterii Rezistente

Selectia rezistentei la Atb

Antibiotic

Bacterii rezistente
dominante
Bacterii rezistente rare

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene metode calitative
Antibiograma difuzimetrica
bact aerobe sau facultativ anaerobe cu crestere rapida
Necesar
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de testat
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de referinta
Agar Mueller - Hinton
Microcomprimate cu concentratii standardizate de Atb
Incubare la 35 C, 18-24 ore
Cresterea bacteriilor
Difuzarea atb in mediu, cu realizarea unor concentratii
descrescatoare proportionale cu distanta fata de
microcomp

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene
Antibiograma difuzimetrica
Cultura - inhibata in zona in care concentratia Atb CMI
Citire masurarea diametrului zonei de inhibitie
Interpretare comparare cu diametrele critice

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene metode cantitative
Determinarea CMI
Indicatii
Sensibilitatea la penicilina a pneumococilor izolati din
sange sau LCR
Rezistenta S aureus la vancomicina
Infectii severe cu tulpini cu rezistenta intermediara la unele
Atb

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene metode cantitative
a. Metoda dilutiilor in mediu lichid
Necesar
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de testat
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de referinta
Dilutii binare succesive ale Atb in bulion Mueller - Hinton
Incubare la 35 C, 18-24 ore
Martori
Cultivare
Controlul sterilitatii mediului
Tulpina de referinta
Citire concentratia cea mai mica de Atb care inhiba vizibil
cresterea bacteriana, comparativ cu martorii

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene metode cantitative
b. Metoda dilutiilor in mediu solid
Necesar
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de testat
Cultura in faza exponentiala a tulpinii de referinta
Dilutii succesive ale Atb in agar Mueller - Hinton
Incubare la 35 C, 18-24 ore
Martori
Cultivare
Controlul sterilitatii mediului
Tulpina de referinta
Citire concentratia cea mai mica de Atb care inhiba vizibil
cresterea bacteriana, comparativ cu martorii

Testarea sensibilitatii la Atb a unei

tulpini bacteriene metode cantitative
c. E-test

Criterii in initierea si conducerea

terapiei cu Atb
1. Aprecierea necesitatii tratamentului Atb

Infectii bacteriene vs virale vs stari febrile de cauze neinfectioase

2. Recoltarea probelor biologice pentru ex microbiologic,

inainte de initierea terapiei cu Atb
3. Testarea sensibilitatii in vitro la antibiotice
4. Alegerea Atb

Sensibilitatea agentului etiologic (criterii clinice, epidemiol,

laborator)
Localizarea infectiei
Particularitati individuale: varsta, stari fiziologice (sarcina), boli
asociate ( insuf renala, hepatica etc), reactii de sensibilizare,
status imun (imunodepresii)
Criterii ecologice
Cost

Criterii de utilizare a asocierilor Atb

Terapie de prima intentie a unor infectii severe
Infectii mixte
Obtinerea unui efect sinergic (ef antibacterian mai
mare decat suma efectelor atb asociate)
Prevenirea selectarii de mutante rezistente
(Rifampicina etc)