Boli genetice si de metabolism

Boli genetice
Includ afectiuni determinate de mutatii genetice si anomalii cromozomiale
Genetica medicala include si boli multifactoriale conditionate genetic sau cu
predispozitie genetica (factorii genetici au o contributie variabila)
Clasificarea bolilor genetice
Boli cromozomiale
Boli monogenice
-mutatii ale unei singure gene cu efect major
-se transmit mendelian
Boli mitocondriale
mutatii in genomul mitocondrial cu afectarea productiei de energie
-60 de boli rare
Boli multifactoriale
-distributie familiala
-nu se transmit mendelian
-interventia unor factori ereditari care interactioneaza cu
factori de mediu
Boli prin mutatii somatice
-erori de replicare ale ADN-ului
Boli cromozomiale
Produse de modificari in nr si structura cromozomilor vizibile la microscop
Frecventa anomaliilor prin studii la n.n este de 9-10 n.n vii
Anomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara sau absenta unor
segmente cromozomiale) determina sdr plurimalformative
Anomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia sau mai multor segmente
cromozomiale) nu modifica fenotipul dar genereaza tulburari de reproducere
Metode de explorare
Analiza clinica si paraclinica a fenotipului persoanelor afectate

Studiul familiei in vederea stabilirii persoanelor afectate, a modului de

transmitere a caracterelor ereditare (autozomal dominant(AD), autozomal
recesiv(AR), transmitere legata de sex si a ereditatii multifactoriale)
Analiza cromozomilor
Analiza cromozomilor
Cromozomii = organite nucleare ce fixeaza intens coloranti bazici si
transporta materialul genetic
Sunt usor de analizat in stadiul de metafaza al mitozei deoarece se afla in
acelasi plan in placa ecuatorialasi sunt bine indizidualizati
In acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide unite la centromer si delimitate
la capete prin telomere
Structura Cromozomilor
Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai
structurii interne heterogene a cromozomilor)
Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa;
benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)
Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai
structurii interne heterogene a cromozomilor)
Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu
Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a
benzilor G)
Distributia genelor in benzile G
1. Se poate vedea ca in benzile G numarul de gene e mai scazut ca in
interbenzi
2. In regiunea centromerului lipsesc gene exprimate
Morfologia cromozomilor
Metacentric centromer median (raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7)
Submetacentric centromerul este plasat catre unul din capete (raportul
bratelor=1,7-3,0)
Subtelocentric centromerul este situate in regiunea subterminala (raportul
bratelor = 3,0-7,0)
Acrocentric centromerul este plasat aproape terminal (raportul bratelor=
7,0- infinit)

Citogenetica moleculara
Tehnica FISH: hibridizare prin complementaritate a unei sonde ADN cu o
anumita regiune a unui cromozom
Pentru a fi evidentiate dupa hibridizare, sondele sunt marcate cu un
fluorocrom(vizibil la microscopul in UV)
Tehnica M-FISH sau SKY utilizeaza combinatii specifice de sonde marcate.
Diferentele sunt la captura imaginii (secventiala in M-FISH sau captura unica
si analiza semnalului capturat)
Tehnica CGH analiza variatiilor numarului de copii ale unor segmente AND
Cariotip
Cariograma aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celule
ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a stabilit
o serie de abrevieri
Cariotip (formula cromozomiala) descrierea alfa-numerica a cromozomilor
unei cariograme
Formula de baza are 3 itemi separati de virgula:
primul precizeaza nr de cromozomi (46);
al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY);
al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ;
Ex: 46,XX,t(9;22),+8
In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi divizat in
mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi.
Ex : 1q21.1 cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1, subbanda 1.

Anomalii cromozomiale
-Celulele somatice normale sunt diploide (n=46)
-Celulele sexuale normale sunt haploide (n=23)
Anomalii cromozomiale numerice
Anomalii cromozomiale structurale
Poliploidiile

Poliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploide de

cromozomi ( 3n =69 triploidie; 4n=92 tetraploidie)
cauza dispermia (fecundarea unui ovul de doi spermatozoizi); rar,
fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n): spermatozoid
(diandrie), ovul (diginie); produc modificari majore ale fenotipului, de obicei
cu efect letal
Aneuploidii
Monosomii = prezenta in celula somatica a
unui singur cromozom, in locul unei perechi de
cromozomi(2n-1); singura monosomie
compatibila cu viata monosomia X
Trisomii = prezenta in celula somatica a 3 exemplare ale aceluiasi
cromozom (2n+1)in locul perechii normale ( majoritatea trisomiilor complete
sunt incompatibile cu viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in mozaic)
In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile tetrasomii/pentasomii
Anomalii structural
Ruperea cromozomilor si reunirea anormala a capetelor cromozomilor rupti
Anomalii ce implica un singur cromozom
-deletii (terminale; interstitiale)
-cromozomi inelari
-duplicatii
-inversii (pericentrice, paracentrice)
-izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintre brate)
Anomalii ce implica 2 cromozomi
-translocatiile(reciproce, robertsoniene (implica 2 cromozomi
acrocentrici))
-insertiile
Rearanjamente cromozomiale echilibrate
Translocatiile= transferul de segmente cromozomiale intre doi cromozomi
Inversiile=ruperea cromozomului in doua puncte urmata de rotirea
fragmentului intermediar cu 180 si reunirea fragmentelor

Anomalii neechlibrate
Deletia=pierderea unui fragment cromozomial
Consecintele fenotipice
a) consecintele anomaliilor cromozomiale neechilibrate
-dezechilibrul genetic determina o serie de semne : tulburari de crestere
prenatala si postnatal, dismorfism craniofacial, anomalii congenitale majore
multiple, displazii, dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale
functiei gonadale
b) anomalii echilibrate
-fenotip normal consecinte reproductive serioase (3-6% cupluri sterile
sau cu avorturi spontane AV)
Afectiuni pediatrice datorate anomaliilor cromozomiale
A) Boli cromozomiale autozomale
-trisomiile autozomale
-sindroamele cu deletii autozomale
-sindroame cu microdeletii si microduplicatii

B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor sexuali

C) Tulburari de reproducere de cauza cromozomiala
Trisomia 21 (Sindromul Down)
Incidenta: 1:650-1:800 n.n vii
Fenotip caracteristic :
N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara; hiperextensibilitate, capul:
brahicefalie,occiput turtit, fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu
unghi intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas mic turtit,
gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini scurte, late, brahidactilie,
clinodactilie deget V.
Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cu occiput turtit, iris
pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului mijlociu al fetei) malfomatii
viscerale (cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in dezvoltarea psihomotorie
Analiza citogenetica este obligatorie in fiecare caz, pe baza ei se calculeaza
riscul de recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic

-trisomie libera /omogena RR 1% (femei <30 ani); pentru cele >30 ani RR
acelasi cu cel determinat de varsata materna)
-trisomie prin mozaic RR <0,1% (accident mitotic)
-trisomie prin translocatie neechilibrata (obligatoriu analiza
cromozomiala la ambii parinti):
De novo: RR <1%
Translocatie prezenta la tata RR <1%
Translocatie prezenta la mama: translocatie robertsoniana intre cromozomi
acrocentrici neomologi RR 10%; t(21;21) RR 100%
Patogenie trisomia cromozomului 21 sau mai exact a regiunii 21q22
(numita DSCR-Down Syndrome Critical Region) aici se gasesc genele care
prin efect de dozaj produc majoritatea semnelor clinice caracteristice S.
Down.
Evolutie/prognostic: infectii respiratorii frecvente, dezvolta leucemii,
epilepsie, tulburari vizuale, >40 ani dementa senila precoce
Sindromul cri du chat
Produs printr-o deletie a bratului scurt al cromozomului 5 (5p-)
Incidenta: 1/50 000 de nasteri
Simptomatologie : plans caracteristic, dismorfism craniofacial:microcefalie,facies round, hipertelorism,epicantus,urechi jos inserate,
retard mental (RM) sever, malformatii cardiace si genito-urinare
Evolutie/prognostic : evolutie cu RM sever, supravietuire variabila
Majoritatea cazurilor sunt sporadice doar 15% sunt urmasii unui parinte
purtator al unei translocatii echilibrate

Sindromul Turner
Incidenta:1/2500-3000 n.n de sex feminin
Simptomatologie:

- neonatal:talie, greutate mici; limfedem fata dorsala a mainilor si

picioarelor;gat scurt, exces de piele pe ceafa, pterigium coli (pliu cutanat pe
fata laterarala a gatului), distanta intermamelonara mare
-postpubertar:hipostatura, amenoree primara, absenta secretiei hormonilor
sexuali feminini(estrogen/progesteron); organe genitale externe aspect
infantil
Malformatii congenitale: renale si cardiace
Inteligenta normala sau la limita inferioara a normalului
Analiza citogenetica:
Testul cromatinei X (testul Barr)
Analiza cromozomiala obligatorie
Evolutie/prognostic:depistarea precoce permite folosirea unei terapii eficace
cu hormoni de crestere si prepubertar cu estrogeni.
Pot apare:tiroidite autoimune, HTA, DZ, obezitate
Etiopatogenie:
-2% din sarcini prezinta monosomie X
-cauzele monosomiei nu se cunosc
-AV spontane a 95% din embrionii cu monosomie X se datoreaza
probabil haploinsuficientei
-nu se stie explicatia ca desi letalitatea in utero a monosomiei X este
mare, n.n cu aceeasi anomalie supravietuiesc fara probleme majore
Sindromul Klinefelter
Trisomia XXY (trisomie gonosomala)
Incidenta 1/1000 n.n de sex masculin
Simptomatologie:
copilarie: statura inalta, aspect gracil, dificultati de adaptare scolara
pubertate: talie inalta pe seama mb inferioare, testicule de mici
dimensiuni, absenta spermatogenezei si a secretiei de testosteron,
ginecomastie, intelect la limita inferioara, tulburari de invatare
Analiza citogenetica : 47,XXY (85%); mozaicuri (46,XY/47,XXY)
Bolile monogenice

Sunt afectiuni produse de mutatii ale unei singure gene; aceste mutatii se
transmit mendelian: AD, AR sau legate de X = boli mendeliene ( repertoriate
in catalogul Mendelian Inheritance of Man (MIM)
Metode de explorare
Diagnostic molecular = noi tehnologii de diagnostic care au drept obiect de
studiu ADN-ul si ARN-ul celular, urmarind identificarea mutatiilor si
polimorfismelor genice implicate in producerea bolilor
Tehnici de baza:
-izolarea ADN
-sectionarea cu enzime de restrictie
-separarea fragmentelor prin electroforeza (EF) in gel
-amplificarea in vitro a secventei ADN (PCR)
-hibridizarea acizilor nucleici (metoda de transfer Southern)
Izolarea ADN-ului genomic
Din tesuturi sau culturi celulare, cel mai des se utilizeaza sange periferic
Metoda de izolare consta in inlaturarea proteinelor (cu ajutorul detergentilor
si proteinazei K); a lipidelor (prin extractia fenol-cloroform), a ARN-ului (prin
tratare cu RN-aza)
Sectionarea cu enzime de restrictive
Enzimele de restrictie au un grad inalt de specificitate; scaneaza ADN-ul si
se opresc cand recunosc o secventa nucleotidica specifica = situs de
restrictie
ER fragmenteaza ADN-ul intr-un numar definit, caracteristic si reproductibil
de fragmente = harta de restrictie
Clivarea ADN-ului unor persoane diferite din populatie cu aceeasi ER
fragmente cu lungimi diferite rezultand un polimorfism al lungimii
fragmentelor de restrictie(RFLP) marker in diagnosticul unor boli genetice
Separarea fragmentelor ADN prin electroforeza
Datorita gruparilor fosfat incarcate negativ, in prezenta unui camp electric,
fragmentele vor migra spre anod
O data cu esantionul ADN se pun sa migreze si markeri ADN cu marime
cunoscuta; ofera posibilitatea calcularii lungimii moleculelor din esantion
EF in gel de agaroza -separa fragmente ADN 0,1-20kb

Ef in gel poliacrilamida-(3,5%) frg 1000-2000kb sau (20%) 6-100 nucleotide

EF in camp electric pulsatil -frg 5Mb
Clonare acelulara a ADN (PCR)
Amplificare exponentiala a ADN-ului pornind de la cantitati mici
Principiul extensiei unei amorse (primer sau amplimer)
2 oligonucleotide care reproduc o secventa de 15-25 nucleotide situate la
capatul 3' a celor doua catene ale segmentului de ADN; declanseaza
sinteza ADN dupa matrita fragmentului
Tehnologie automatizata in 3 etape:
I denaturarea ADN la (95 C)
II pozitionarea/hibridizarea primer-ului (50-60 C);
III polimerizarea nucleotidelor sub actiunea ADNtermostabile (72 C)

polimerazei

Metoda Southern blot

Extragerea ADN genomic
Fragmentarea prin clivare cu ER
Separarea fragmentelor in gel de agaroza
Denaturarea in mediu alcalin a frg bicatenare
Transferarea moleculelor monocatenare pe un suport solid(filtru de
nitroceluloza sau nylon)
Hibridizarea frg cu o sonda monocatenara specifica unei gene sau marker
genotipic , marcata radioactiv
Spalarea: heteroduplexul puternic fixat pe filtru
Punerea in evidenta a duplexului dupa contactul filtrului cu un film foto
(autoradiografie)
Evidentiaza 2 tipuri de mutatii : deletii sau insertii genice > 50-100pb;
mutatii punctiforme
Valoarea tehnicilor de biologie moleculara
Permit detectarea mutatiilor
Mutatia = orice modificare in secventa sau aranjarea nucleotidelor din ADN

Mutatiile au consecinte genotipice (asupra expresiei genei) depind de tipul

si localizarea in structura genei (la nivelul transcriptiei, procesarii mARN, al
translatiei)
Mutatiile au efect fenotipic (asupra proteinelor)- mutatiile in diferite regiuni
din structura genei produc o modificare a structurii proteinei ( pierderea
functiei, castigul functiei, achizitionarea unor proprietati noi de catre proteina
mutanta)
Bolile monogenice
Boli enzimatice (erori innascute de metabolism)
Boli prin anomalii ale moleculelor de transport
Boli prin anomalii ale proteinelor structurale (DMD)
Boli prin anomalii ale proteinelor implicate in comunicarea intercelulara si
controlul dezvoltarii (neurofibromatoza)
Boli ale proteinelor implicate in controlul homeostaziei extracelulare
(hemofilia)
Fenilcetonuria (PKU)
Boala AR a metabolismului fenilalaninei
Mutatia genei PAH (localizata pe cromozomul 12q 24.1) codifica pentru
ezima fenilalanin hidroxilaza ce transforma fenilalanina in tirozina
Incidenta: 1:15 000 n.n
Clinic: pigmentatie cutanata redusa (par blond, ochi albastri) determinata
de deficitul de tirozina si un precursor al melaninei; tulburari neurologice,
retard mental; mirosul particular al urinei (de soarece)
Genetica: gena PAH a fost descoperita in 1986; are mare heterogenitate
alelica (mutatii diferite in acelasi locus care produc fenotipuri asemanatoare
clinic);au fost descrise peste 400 de mutatii, 6 fiind responsabile de 2/3 din
cazuri
Patogenie: deficitul PAH determina incapacitate de transformare a
fenilalaninei in tirozina si acumularea fenilalaninei si a unor metaboliti ai
acesteia (acid fenilpiruvic; acid fenillactic) producand leziuni SNC; excluderea
din alimentatie a fenilalaninei previne aparitia acestora
1/3 din cazurile cu hiperfenilalaninemie prezinta deficit ale unor enzime
implicate in metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4) un cofactor al PAH

Excluderea fenilalaninei din alimentatie nu este eficienta deoarece BH4 este

cofactor pentru enzime ce intervin in sinteza unor neurotransmitatori;
necesita suplimentarea cu L-DOPA
Diagnostic: fenilalanina plasmatica >20mg/dL; eliminare urinara de acid
fenilpiruvic/ortohidroxifenilacetic; tirozina plasmatica scazuta; important ca
diagnosticul sa se precizeze la n.n deoarece dieta restrictiva in fenilalanina
previne instalarea leziunilor neurologice
Screening: testul Guthrie de inhibitie bacteriana; cateva picaturi de sange
recoltate de regula din calcai la 2-3 zile de la nastere sunt plasate pe o hartie
de filtru speciala; esantion din picatura de sange uscat este plasata pe o
placa de agar si incubata cu o linie de Bacillus subtilis care necesita
fenilalanina pentru crestere; masurarea cresterii bacteriene permite
determinarea cantitativa de fenilalanina
Tratament:
- reducerea aportului de fenilalanina
- momentul initierii cat mai precoce
- valoarea pentru fenilalanina sa se mentina intre 2-10mg/dL
(preferabil 6mg/dL)

Mucopolizaharidoze(MPZ)
Boli cu evolutie progresiva
Majoritatea se transmit autosomal recesiv(AR) exceptie MPZ II- transmitere
legata de X
Cauza: acumularea intralizozomala in exces a MPZ acide datorita deficitului
unor enzime lizozomale
MPZ acide ( glicozaminoglicani) se leaga de proteine formand proteoglicani
(constituienti ai tesutului conjunctiv)
Enzimele lizozomale degradeaza aceste macromolecule in componenti mai
mici: heparan sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat (produsi ai unui proces
de degradare incompleta acumularea acestora interfera cu functia celulei)
Aspecte clinice :
SNC: hidrocefalie, retard mental, instabilitate atlantoaxiala
Cardiac: angina (secundar aterosclerozei); disfuntii valvulare, HTA,
insuficienta cardiaca
Pulmonar: boala obstructiva, trahee/cai bronsice inguste; apnee in somn

Oftalmologic: opacifiere corneeana, scaderea acuitatii izuale, glaucom,

papiloedem cronic, degenerare a retinei
ORL : surditate de conductie, neurosenzoriala; infectii, deformari ale oaselor
mici
Musculoscheletal: statura mica, blocarea articulatiilor/hiperlaxitate; sdr de
tunel carpian.

MPZ I (Hurler si Scheie)

Deficit de -L-iduronidaza; urinar se detecteaza dermatan si heparan sulfat
Sanatosi la nastere; diagnosticul se contureaza la 6-24 luni
Clinic: hernie inghinala/ombilicala,hepatosplenomegalie, opacifieri corneene,
deformitati scheletale (dysostosis multiplex); trasaturi faciale ingrosate ,
statura mica, pierdere auz, Retard mental
Deces in jurul varstei de 10 ani
MPZ I (Scheie) - debut la varsta de 5 ani; statura normala; inteligenta
normala, speranta de viata normala
MPZ II (Hunter)
Deficit de iduronat sulfataza; urinar se detecteaza dermatan si heparan
sulfat
Debut la 2-4 ani
Transmitere ereditara legata de X
Forma severa:
Clinic: leziuni ale pielii, neurodegenerare progresiva (RM, comporament
agresiv); degenerare a retinei, deformitati ale scheletului, trasaturi faciale
grosolane
Deces 10-15 ani
Forma usoara: rata progresiei mai scazuta; inteligenta normala; deces 16-17
ani
MPZ III (Sanfilippo)
Deficit de heparan N-sulfataza; in urina se pune in evidenta heparan sulfatul
Debut 3-6 ani

Clinic: implicare severa a SNC; trasaturi grosolane,hirsutism,usoara

hepatosplenomegalie,hidrocefalie; devin agresivi; profund retardati
Deces:20-30 ani
MPZ IV (Morquio)
Deficit de N acetilgalactozamin 6 sulfataza; in urina se detecteaza keratan
sulfat
Clinic: manifestarile ortopedice sunt pe primul plan(genu valgum, statura ica,
laxitate ligamentara, displazie spondiloepifizara,instabilitate atlantoaxiala
Forma severa deces 30-40 ani; forma usoara speranta de viata normal
MPZ V (Maroteaux- Lamy)
Deficit de N acetigalactozamin-4-sulfat; in urina se detecteaza dermatan
sulfat
Debut 1-3 ani
Clinic: asemanator MPZ I (Hurler), opacitate corneana, trasaturi grosolane,
defecte scheletale, inteligenta normala
Deces: 30 ani
MPZ VI (SLY)
Deficit de -glucuronidaza, in urina se detecteaza dermatan si heparan sulfat
Este rara
Forma severa se asociaza cu hidrops fetal, hepatosplenomegalie
Test screening
Se poate efectua screening prenatal (teste moleculare din vili corionici in
saptamana 12 de gestatie sau prin amniocenteza in saptamana 15-18 de
gestatie)
Postanatal: teste biochimice (dozarea in urina a dermatan,heparan, keratan
sulfatului)
Teste dried blood spot bazate pe flurimetrie sau spectrometrie de masa
(Genzyme)
Management
Radiografii: dysostosis multiplex (macrocefalie, suturi inchise prematur, sela
turcica in forma de J, calvarium ingrosat; dentitie (malpozitie); clavicule

scurte, groase, neregulate; cifoza; coxa valga; diafize mari cu metafize

neregulate
CT cranian : pt hidrocefalie
Ecografie cardiaca
Ex Oftalmologic : electroretinografie
ORL: audiograma, potentiale evocate
Tratament
Terapie genica - Laronidaza imbunatateste capacitatea de a merge si
functia pulmonara; folosit mai ales in MPZ I (Hurler)
ORL : protezare auditiva
Transplantul de maduva osoasa: efecte benefice asupra
hepatosplenomegaliei , obstructiei de cai aeriene si asupra bolilor cardiopulmonare
Chirurgical: hidrocefalia (shunt ventriculoperitoneal; transplant de cornee;
inlocuire de valve; traheostomie ; orthopedic
Fibroza chistica
Cea mai frecventa boala genetica cu transmitere AR
~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia caucaziana
Frecventa heterozigotilor 1:25
Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta avantaj selectiv, mutatia
conferind protectie pentru unele boli infectioase
Cea mai frecventa boala genetica cu transmitere AR
~ 1 la 2500 sunt nascuti cu FC in populatia caucaziana
Frecventa heterozigotilor 1:25
Heterozigotii pentru unele mutatii prezinta avantaj selectiv, mutatia
conferind protectie pentru unele boli infectioase
Aspecte clinice :
-Plaminii si sinusurile
-GI, ficat si pancreas
-Sistem endocrin
-Sistemul reproductive

Cresterea concentratiei de Na+ si Cl- in secretiile sudorale

Tuse, wheezing, insuficienta respiratorie
Infectii pulmonare ex. pneumonie/bronsita
Apetit prezent/greutate scazuta
Gena CFTR
In 1989 gena CFTR a fost clonata
Este o gena de 230kb localizata pe cromozomul 7q31.3
Gena contine 27 de exoni si codifica o proteina de 170 kD
Recent gena a fost inclusa in familia genelor ABC ca si ABCC7
Gena CFTR codifica o protein canal transmembranar de Cl-, cu 5 domenii
functionale: 2 domenii transmembranare (MSD), 2 domenii de legare ATP
(NBD) si un domeniu reglator cu mai multe situsuri de fosforilare
Mutatiile la nivelul genei CFRT
Au fost descrise peste 1000 de mutatii
Mutatia F508 are o frecventa de circa 70% in tarile Europei de Nord si circa
32% in Romania
Dintre alte mutatii doar 7 au frecventa ce depaseste 0,5%
1677delTA este o mutatie frecventa in Balcani si Asia mica
Mutatia delta F508
Prima mutatie identificata
Deletie de 3 nucleotide reprezentind codonul pentru Phe din pozitia 508 a
proteinei
Are o frecventa crescuta datorita avantajului selectiv care il confera
heterozigotilor prin reducerea pierderilor de apa in cazul holerei
Indivizii homozigoti pentru mutatie fac CF si nu se reproduc
Genotip-Fenotip
Heterogenitate clinica datorata heterogenitatii alelice , a genelor
modificatoare si factorilor de mediu
Corelatia intre tipul mutatiei si functia pancreatica :
Mutatiile nonsens/F508 insuficienta pancreatica

Mutatiile ce produc o proteina partial functioanala nu altereaza functia

pancreatica
Purtatorii aceleasi mutatii au grad crescut de variabilitate a alterarii
pulmonare
Nu au fost identificate gene modificatoare a fenotipului pulmonar
Au fost identificate gene modificatoare ce influenteaza ileusul meconial
localizat pe cromozomul 19q13
Diagnosticul :
1) Testul sudorii
2) Teste screening
3) Teste genetice

1) Testul sudorii: Masoara concentratia de Cl- si Na+ in secretiile sudorale

Valoare de referinta pentru Cl- din secretia sudorala este de 40 mmol/L
Peste 60 mmol/L diagnostic de FC
Doua masuratori pozitive in 2 zile separate pun diagnosticul de FC
La interpretarea rezultatului este important istoricul familial, aspectele
clinice si varsta pacientului
2) Testul Screening : In UK toti noi nascutii sunt supusi screening-ului
Se recolteaza sange la 6 zile dupa nastere
Se detecteaza nivelul crescut al tripsinogenului
Tripsinogenul crescut se poate datora blocarii ductului pancreatic in utero
la bolnavii de FC
Programul de screening identifica circa 10% din cazurile noi de FC
3) Teste Genetice :
Exista teste genetice comerciale numai pentru mutatiile cele mai frecvente
In cazul mutatiilor rare este nevoie de secventiere directa a genei
Pe piata exista kit-uri ce permit identificare a pana la 30 de mutatii din gena
CFTR (innogenetics)
Testarea genetica nu poate prezice gradul de severitate a bolii

Tratament afectare pulmonara

Kinetoterapie drenaj postural
Tratament antibiotic pentru infectii pulmonare
Alte medicamente
Antiinflamatori
Bronhodilatatoare
Mucolitice (human Dnase, acetilcisteina)
Oxigenoterapia
Tratamen afectare digestiva
Dieta bogata caloric (grasimi, proteine)
Enzime pancreatice orale (kreon)
Suplimentarea cu vitamine A, D, E si K
Aerosolii cu ATP sau UTP au efect terapeutic la nivelul cailor respiratorii prin
cresterea secretiei canalului de Cl Ca-dependent
ATP si UTP sunt rapid degradati avand efect terapeutic scurt
Au fost sintetizati liganzi pentru receptorii purinergici (P2Y2) cu stabilitate
superioara ATP si UTP
Terapie genica (VX-770 pt mutatia G551D)
Unii compusi din clasa aminoariltiazolici au actiune de chaperone
moleculare
Acesti compusi au fost descrisi ca fiind implicati in marirea stabilitatii la
nivelul membranei a proteinei mutante F508, efectiv corectand efectele
mutatiei
De asemenea, quinazolinone VRT-325 pot corecta efectul si a altor mutatii in
CFTR
Derivatii acestor compusi sunt acum in stadiul de studii clinice
Consultul genetic = act medical specializat si complex prin care se pune
sau se evalueaza diagnosticul, se precizeaza componenta genetica si se
acorda sfat genetic bolnavului sau familiei sale
Sfatul genetic = proces de comunicare in care rudele cu risc sau bolnavul
sunt sfatuiti in ceea ce priveste: natura si consecintele bolii, riscul de
recurenta si caile prin care riscul poate fi redus sau prevenit

Ajuta pacientul sa inteleaga diagnosticul si evolutia probabila a bolii

Sa precizeze modul in care factorii genetici contribuie la producerea bolii,
modul ei de transmitere si riscul de recurenta
Sa inteleaga optiunile si alternativele reproductive
Principiile generale ale consultului genetic
Evaluarea pacientului si a familiei
Anamneza personala:
- anamneza gestationala: conceptie, evolutia sarcinii,nastere
- anamneza neonatala: adaptarea la viata extrauterina
- anamneza postnatala: evaluarea cresterii si dezvoltarii psiho-motorie
Anamneza familiala:informatii despre starea fizica si mentala a indivizilor
familiei precum si functia reproductiva; realizarea arborelui genealogic
Arborele genealogic
Incepe in mod obisnuit cu individul care solicita consultatia genetica si care
poate fi sau nu afectat, el se numeste consultand
Pentru prima persoana care aduce familia in atentia medicala se foloseste
termenul de proband (sau caz index)
In realizarea arborelui genealogic se folosesc simboluri si informatii standard
Indicatiile sfatului genetic
Pacientul bolnav: pentru diagnostic, tratament si calcularea riscului de
recurenta (RR)
Pacientul sanatos, dar cu risc genetic crescut( ruda afectata), doreste sa stie
daca va face boala
Cuplul sanatos:preconceptional (in situatia unor rude afectate, varsta
materna peste 35 ani, exista tulburari de reproducere); prenatal
( antecedente familiale pozitive, expunere la teratogeni, identificarea unor
semne ecografice de alarma); postnatal ( nasterea unui copil afectat)
Principiile sfatului genetic
Este importanta acuratetea diagnosticului clinic si etiologic
Explicatiile oferite trebuiesc adaptate la nivelul de intelegere al parintilor/
pacientului este imporant ca parintii/pacientul sa retina toate elementele
necesare unei perceptii exacte a situatiei

Caracter non-directionala: medicul sfatuieste cuplul dar nu ia decizii in locul

acestuia
Pacientii confruntati cu o problema genetica necesita psihoterapie
Etapele sfatului genetic
Prezentarea afectiunii, manifestarile si consecintele ei, evolutia probabila si
prognosticul bolii,posibilitatea de ingrijire si prevenire a complicatiilor
Natura genetica a bolii, macanismul de producere, modul de transmitere
ereditara
Prezentarea riscului
Alternativele si optiunile reproductive determinate de riscul de recurenta
Alternativele si optiunile reproductive
Alternative: contraceptia, reproducere asistata prin donare de gameti,
diagnostic preimplantator, adoptie.
Optiuni: diagnostic prenatal,terminarea sau continuarea unei sarcini cu fat
afectat