Interactiuni medicamentoase ale noilor

anticoagulante
Dup mai mult de jumtate de secol n care warfarina i derivaii nrudii au fost
suverani n tratamentul oral anticoagulant, ultimii ani au adus n arsenalul
terapeutic noi medicamente, aa numitele noi anticoagulante orale (NACO) care
pot nlocui cu succes terapia cumadinic pentru cteva indicaii bine stabilite,
nuanate ns n funcie de produs, precum prevenia accidentului vascular cerebral
(AVC) i a evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial (FiA) nonvalvular i prevenia i tratamentul evenimentelor tromboembolice venoase
(TEV). Avantajele majore aduse de NACO constau n efectul predictibil fr
necesar de monitorizare prin INR sau alt test de coagulare, mai puine interaciuni
medicamentoase sau alimentare, o durat de aciune (timp de njumtire
plasmatic) mai scurt i un raport eficien/siguran mai bun.
n momentul de fa n Europa i n ara noastr au fost aprobate pentru practica
clinic urmtoarele NACO: dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) un
inhibitor direct de trombin, rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and
Janssen Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company) i
apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb) ambele avnd ca mecanism
inhibarea direct a factorului X al coagulrii. Un alt NACO, edoxaban, inhibitor
direct de factor X, deja disponibil n Japonia sub denumirea de Lixiana pentru
indicaia de prevenie a TEV dup ntervenii ortopedice, este n curs de evaluare n
vederea aprobrii n Europa i America pentru prevenia evenimentelor
tromboembolice la pacienii cu FiA non-valvular i n tratamentul TEV sub
denumirea propus de Savaysa (Daiichi Sankyo).

Proprietile farmacologice ale noilor anticoagulante orale i acenocumarol

Acenocumarol
Denumire
comerciala

Sintrom 4 mg,
Trombostop 2
mg

Dabigatran
etexilat
Pradaxa 150
mg

Rivaroxaban

Apixaban

Xarelto 2.5
mg

Eliquis 2.5 mg
Eliquis 5 mg

Pradaxa 110
mg

Xarelto 10 mg
Xarelto 15 mg

Loc de
actiune
Timp maxim
de actiune
Timp de
injumatatire

Factor II, VII,

IX, X
48-72 ore

Trombina

Xarelto 20 mg
Factor Xa

3 ore

3 ore

3 ore

10 ore

12-15 ore

8-15 ore

Eliminare

90% renala

Monitorizare

INR

80% renala
20% hepatica
Nu necesita

5-9 ore
9-13 ore la
varstinici
65% renala
35% hepatica
Nu necesita

Factor Xa

25% renala
75% fecala
Nu necesita

Dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim)

A fost aprobat n Europa i ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia accidentului
vascular cerebral (AVC) i a evenimentelor embolice sistemice la pacienii cu FiA
i pentru prevenia TEV dup interveniile ortopedice elective de artroplastie total
de old i genunchi. Nu este nc aprobat pentru tratamentul TEV.
Pentru FiA non-valvular, Dabigatran n doza de 150 mg x 2 pe zi este superior
warfarinei n prevenia AVC i accidentelor tromboembolice sistemice cu risc mai
mic de sngerare, cu excepia celor digestive. Doza de 110 mg x 2 pe zi are aceeai
eficien ca i warfarina n prevenia AVC i accidentelor tromboembolice
sistemice cu risc mai mic de sngerare.

Dabigatranul are o frecven dubl a dispepsiei fa de warfarin (din cauza

acidului tartric din compoziie).

Doza recomandat:
Dabigatranul are eliminare predominant renal (80%) i, ca urmare, necesit
ajustarea dozei odat cu declinul funciei renale. Nu necesit ajustri la pacienii cu
disfuncie hepatic, cu excepia pacienilor care prezint coagulopatii secundare
bolii hepatice, caz n care dabigatranul este contraindicat.
Fibrilaie atrial non-valvular
se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin (Cl Cr) calculat cu formula
Cockcroft-Gault:
Cl Cr peste 50 mL/min - 150 mg de dou ori pe zi.
Cl Cr ntre 30-50 mL/min - 110 mg de dou ori pe zi
Cl Cr sub 30 mL/min - n Europa este contraindicat
Doze reduse de 110 mg de dou ori pe zi sunt recomandate i la pacienii:
vrstnici > 80 de ani (se poate lua n considerare doza de 110 mg de dou ori
pe zi i la pacieni cu vrsta peste 75 de ani)
asocierea Verapamilului la tratamentul cu Dabigatran
Doze reduse de 110 mg de dou ori pe zi pot fi recomandate i la pacieni cu
risc crescut de sngerare

Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi

se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin calculat cu formula CockcroftGault (Cl Cr):
Cl Cr peste 50 mL/min - 220 mg o dat pe zi
Cl Cr ntre 30-50 mL/min 150 mg o dat pe zi
NB: se ncepe cu jumtate din doz 110 mg/zi, respectiv 75 mg/zi n ziua
interveniei chirurgicale i se continu cu doza ntreag o dat pe zi timp de 2835 de zile n artroplastia de old i 10 zile n artroplastia de genunchi
Cl Cr sub 30 mL/min n Europa este contraindicat

 doza de 150 mg/zi se utilizeaz i la pacieni peste 75 de ani sau la cei care
asociaz la tratament verapamil, amiodaron sau chinidin.

Indicatiile si dozele uzuale pentru noile anticoagulante orale si acenocumarol

(conform aprobarilor europene, unele inca in asteptare in Romania)
Acenocumarol
Denumire
comerciala

Sintrom 4 mg,
Trombostop 2 mg

Dabigatran
etexilat
Pradaxa 150 mg
Pradaxa 110 mg

Rivaroxaban

Apixaban

Xarelto 2.5 mg
Xarelto 10 mg
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg

Eliquis 2.5 mg
Eliquis 5 mg

Indicaiile aprobate in Europa ale noilor anticoagulante orale

Fibrilaie atrial
non- valvular
Profilaxia TVP
dup artroplastii
elective de old i
genunchi
Prevenia
evenimentelor
aterosclerotice
dup SCA

DA

DA

DA

DA

DA

DA

DA

DA

NU

DA

NU

Doze uzuale
Doza n Fibrilaia
atrial
Doz ajustat
- Cl Cr 30 - 50
mL/min
- Cl Cr 15 30
mL/min
- Cl Cr <15
mL/min
Doza n prevenia
TVP dup
artroplastie
electiv
old/genunchi
Doz ajustat

1-8 mg/zi

150 mg X 2/zi

20 mg/zi

5 mg X 2/zi

Funcie de INR

110mg x 2/zi
CONTRAINDICA
T
CONTRAINDICA
T

15 mg/zi
15 mg/zi*
CONTRAINDICA
T

5 mg x2/zi
2.5 mg x2/zi
CONTRAINDIC
AT

220 mg x 1/zi

10 mg x 1/zi

2.5 mg x2/zi

150mg x 1/zi

10 mg x 1/zi

2.5 mg x2/zi

- Cl Cr 30 - 50
mL/min
- Cl Cr 15 30
mL/min
- Cl Cr <15
mL/min
Doza n
tratamentul
TVP/TEP
Doz ajustat
- Cl Cr 15 30
mL/min
- Cl Cr <15
mL/min

1-8 mg/zi

Funcie de INR

CONTRAINDICA
T
CONTRAINDICA
T

CONTRAINDICA
T
CONTRAINDICA
T

2.5 mg x2/zi
CONTRAINDIC
AT

15 mg x 2/zi 3
sptmni
20 mg x 1/zi
ulterior
CONTRAINDICA
T
CONTRAINDICA
T

* trebuie utilizat cu precauie la Cl Cr < 30 mL/min pentru c, dei a fost aprobat

pentru utilizare n boala cronic de rinichi stadiul IV, nu exist date din studii
pentru aceti pacieni.

Apixaban (Eliquis; Pfizer and Bristol-Myers Squibb)

A fost aprobat n Europa i n ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia AVC i a
evenimentelor embolice sistemice la pacienii cu FiA non-valvular i pentru
prevenia TEV dup interveniile ortopedice elective de artroplastie total de old
i genunchi.
Pentru FiA non-valvular, apixabanul este superior warfarinei n prevenia AVC n
general i accidentelor tromboembolice sistemice, cu un risc mai mic de sngerri
majore i mortalitate mai mic, fr a fi superior n prevenia AVC ischemic.
Doza recomandat
Apixabanul are eliminare predominant fecal i n mic msur renal (aprox 25%)
ca urmare poate fi administrat pn la un Cl Cr de 15 mL/min. Nu necesit
ajustarea dozei la pacienii cu disfuncie hepatic uoar, la cei cu disfuncie
moderat (Child Pugh B) se va evalua atent statusul coagulrii, pe cnd n stadiul
Child Pugh C este contraindicat. Totodat, va fi utilizat cu pruden la pacieni cu
transaminaze crescute >2x normalul. Recomandarea este de a doza i
transaminazele i funcia hepatic nainte de iniierea terapiei.

Fibrilaie atrial non-valvular

5 mg de dou ori pe zi.
doza redus de 2.5 mg de dou ori pe zi dac:
boal cronic de rinichi sever Cl Cr 15-30 mL/min
2 caracteristici din urmtoarele trei:
Vrst peste 80 de ani
Greutate < 60 kg
Creatinin > 1.5 mg/dL
Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi
2.5 mg de dou ori pe zi.
doza va fi meninut, ca i la indicaia pentru FiA non-valvular, pn la un
Cl Cr de 15 mL/min, fiind contraindicat la pacieni cu un Cl Cr sub acest
nivel sau la cei n program de dializ
n cazul acestei indicaii, nu se fac ajustri n funcie de greutate i vrst.

Rivaroxaban (Xarelto; Bayer HealthCare AG and Janssen

Research & Development LLC, a Johnson & Johnson Company)
A fost aprobat n Europa i n ara noastr pentru a fi utilizat n prevenia AVC i a
evenimentelor embolice sistemice la pacienii cu FiA non-valvular, prevenia
evenimentelor aterosclerotice dup SCA (fiind singurul NACO cu aceast
indicaie), prevenia TEV dup interveniile ortopedice de artroplastie total de
old i genunchi i este singurul NACO aprobat pentru tratamentul trombozei
venoase profunde (TVP) i trombo-embolismului pulmonar (TEP) ct i pentru
prevenia recurenei TVP i TEP.
Pentru FiA non-valvular, rivaroxabanul are aceeai eficien ca i warfarina n
prevenia AVC i accidentelor tromboembolice sistemice cu acelai risc de
sngerri majore, cu excepia sngerrilor intracraniene i a celor fatale care sunt
mai rare n cazul rivaroxabanului.
Doza recomandat
Rivaroxabanul are eliminare predominant renal (65%) dar i hepatic i ca urmare
necesit ajustarea dozei conform funciei renale iar la pacienii cu disfuncie

hepatic mai mult dect moderat (Child Pugh B sau C) sau care prezint
coagulopatii secundare bolii hepatice este contraindicat.
Fibrilaie atrial non-valvular
se adapteaz n funcie de Clearence-ul la creatinin calculat cu formula
Cockcroft-Gault (Cl Cr):
Cl Cr peste 50 mL/min - 20 mg o dat pe zi.
Cl Cr ntre 15-49 mL/min - 15 mg o dat pe zi (trebuie utilizat cu precauie
la Cl Cr < 30 mL/min pentru c, dei a fost aprobat pentru utilizare n boala
cronic de rinichi stadiul IV, nu exist date din studii pentru aceti pacieni).
Profilaxia TEV dup artroplastie electiv de old sau genunchi
la Cl Cr peste 30 mL/min nu este necesar ajustarea dozei
Cl Cr peste 30 mL/min - 10 mg o dat pe zi
prima doz se va administra la 6-10 ore dup intervenia chirurgical iar
profilaxia se recomand cu o durat de 5 sptmni n cazul interveniei la
nivelul oldului i 2 sptmni n cazul interveniei la nivelul genunchiului.
Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat

Tratamentul TVP i TEP i prevenia recurenei TVP

15 mg de dou ori pe zi n primele 3 sptmni i 20 mg o dat pe zi ulterior.
la Cl Cr sub 30 mL/min - este contraindicat
Prevenia evenimentelor aterotrombotice dup un sindrom coronarian acut n
asociere cu aspirin, clopidogrel sau ticlopidin
2.5 mg de dou ori pe zi la pacieni cu risc sczut de sngerare (Indicaie
de clas IIB nivel de eviden B)
Situaii speciale ce necesit tratament anticoagulant
CARDIOVERSIA extrapolnd datele privind AVK, cardioversia ar putea fi
efectuat n siguran utiliznd NACO; totui nu exist studii prospective dedicate
acestui aspect, singurul NACO cu date observaionale favorabile, provenind din
studiul RELY fiind dabigatran.

PROTEZE METALICE VALVULARE reprezint o contraindicaie absolut

pentru administrarea NACO
TROMBOCITOPENIA LA HEPARIN dabigatran i rivaroxaban pot fi
folosite la pacienii cu trombocitopenie la heparin (HIT) ca alternativ la heparin
ns nu exist dovezi pentru tratamentul trombozelor induse de HIT.
TVP/TEP INDUSE DE CANCER heparinele cu greutate molecular mic sunt
superioare ca eficien terapiei cu anti-vitamine K (AVK). Studii legate de NACO
i TVP n cancer au avut ca i comparator doar AVK i s-au dovedit non-inferioare.
Totui, din lips de date, NACO nu pot fi recomandate la aceast populaie n
particular.
MESAJUL STETOSCOPCARDIO:
Noile anticoagulante orale (NACO) aprobate n momentul de fa n Europa
sunt Dabigatran inhibitor direct de trombin (Factor II) i Rivaroxaban i
Apixaban inhibitori direci de factor X
Beneficii aduse de NACO:
o efectul predictibil fr necesar de monitorizare prin teste de coagulare
o mai puine interaciuni medicamentoase sau alimentare
o durat de aciune (timp de njumtire plasmatic) mai scurt
o raport eficien/siguran mai bun.
o Toate NACO sunt apobate pentru prevenia AVC i evenimentelor
embolice sistemice n fibrilaia atrial non-valvular i prevenia TVP
dup artroplastii elective de old/genunchi
Dabigatran i Apixaban sunt superioare warfarinei n prevenia AVC i
evenimentelor embolice sistemice n fibrilaia atrial.
Rivaroxaban singurul aprobat n acest moment pentru tratamentul TVP i
TEP i prevenia recurenelor acestora.
Apixaban i Rivaroxaban sunt NACO ce pot fi administrate la un
clearence al cretinininei ntre 15-30 mL/min
nainte de introducere NACO n tratament se va evalua funcia renal i
hepatic. Ulterior, funcia renal va fi evaluat periodic