Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacoterapie Modul II 2010-2011
Farmacoterapie Modul II 2010-2011
Specialitate Farmacie
clinica
Coordonator curs: SL Dr
Veronica Bild
ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(si AINS)
Baze fiziopatologice si
farmacologice
Fiziopatologia termoreglarii
Homeostazia termica
Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.
Febra (pirexia)
Reprezinta:
cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic
(dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si
termoliza)
reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un
agent nociv
pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice
(aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare
infectioasa
de resorbtie
de deshidratare
toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)
Mecanism de producere
Febra:
se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator
poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)
este un mecanism chimic fiind datorata unor substante pirogene
(exo sau endogene).
pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni
patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din
celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen
(Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce
formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE 2) care deregleaza centrul
termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii
DEFINITIE
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care
diminua sau suprima durerea si combat febra.
Sunt un grup de medicamente cu structura chimica
variata care au drept caracteristica asocierea in
proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale:
analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.
Clasificare
In functie de structura chimica
Derivati de acid salicilic
Acid acetilsalicilic
acetilsalicilat de lizina
salicilamida
diflunisal
benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)
Derivati de pirazolona
fenazona
aminofenazona
noraminofenazona (metamizol)
propifenazona
salipirina ??
Derivati de p-aminofenol
fenacetina
paracetamol (acetaminofen)
Farmacodinamie
actiunile farmacodinamice principale (utile in
terapeutica), de intensitate variabila in functie de
grupa chimica, sunt:
analgezica
antipiretica
antiinflamatoare
antispastica (pe musculatura neteda,
musculotropa)
nu au actiune sedativa sau euforizanta
Actiunea analgezica
este de intensitate moderata (intensitate slabmedie), inferioara analgezicelor opioide
in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace
in special fata de durerile somatice, indeosebi de
natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale),
ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee,
dismenoree, dureri postoperatorii)
durerea pornita de la viscerele cavitare este mai
putin influentata de acest tip de medicamente
prezinta avantajul lipsei pericolului de
farmacodependenta
Mecanism de actiune
periferic analgezic si antiinflamator prin
inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG)
implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband
enzima cu rol important in formarea lor,
ciclooxigenaza
PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile
nociceptive la actiunea substantelor algogene
(bradikinina, 5-HT)
prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea
terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor)
precum si eliberarea de substanta P, provocand
hiperalgezie
Mecanism de actiune
readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor
termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)
la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2
cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului
termoreglator hipotalamic;
Farmacotoxicologie
Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta,
toxicomanie, deprimare respiratorie
Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in
grupele analgezicelor-antipiretice si AINS
Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe
chimice
Farmacoterapie
Indicatii
a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea
antiinflamatoare):
ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE (AINS)
Baze fiziopatologice
Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat
de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata
de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice,
infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)
Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun
(d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala
pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor
patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri,
scapata de sub un control riguros, devine un fenomen
patologic, o adevarata boala
Farmacocinetica
diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o
gama larga de caracteristici farmacocinetice
totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda
unele proprietati generale comune:
aproape toti compusii sunt acizi organici slabi
cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar
alimentele nu se le modifica substantial
biodisponibilitatea
cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in
proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai
importanta cale de eliminare
toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa
administrari repetate
digestive
disconfort gastric
greturi, voma, diaree
ulcer gastro- duodenal
hemoragie digestiva
din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:
Farmacoterapie
AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in
tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale
(inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)
S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri
postoperatorii, dureri neoplazice
Recomandari si preacutii
sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru
tratamentul initial, la dozele cele mai mici
nu se utilizeaza asocieri de AINS
inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina
(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt
clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale)
ANALGEZICE
OPIOIDE
BAZE FIZIOPATOLOGICE
n transmiterea i perceperea
impulsurilor nociceptive, n
algezie i analgezie sunt implicate
dou mari categorii de sisteme:
Sistemul opioid endogen (analgezic)
n corelaie cu sistemul substanei P
(algezic) i peptidele antiopioide
Sistemul monoaminergic spinal
(adrenergic i serotoninergic)
NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE)
RECEPTORII OPIOIZI
Tipuri de receptori:
Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (12), (specifici pentru opioide)
Sigma () (nespecifici)
Kappa (k)
Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare,
diurez, disforie, efecte psihotomimetice
Delta ()
analgezie supraspinal i spinal, comportament
de nvare recompens, hipotensiune midriaz,
disforie, efecte psihotomimetice
CLASIFICARE N FUNCIE DE
PROVENIEN
Naturale (alcaloizi din opiu)
Morfina
codeina
Sintetice:
Sufentanil, remifentanil, alfentanil,
fentanil, piritramida, levorfanol, metadona,
dextromoramida, dextropropoxifen,
petidina, tilidina, pentazocina, tramadol
FARMACOCINETIC
Absorbia:
Pe ci parenterale (injectabile) este nalt
(s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural,
intratecal)
Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal
i transcutanat) este n funcie de gradul de
lipofilie al analgezicelor.
De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor
opioide cu lipofilia cea mai mic se absoarbe p.o.
lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace
p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este
subunitar, cca 20%).
n consecin, pentru morfin calea p.o. este
rezervat preparatelor retard, adresate durerii
cronice
FARMACODINAMIE
SNC
Aciune analgezic
Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz
aciunea analgezic; diminu capacitatea de
concentrare, munca intelectual i fizic;
Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea
sensibilitii centrului la CO2), semnificativ pentru
agonitii miu (2)
Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
Stimularea centrului vomei (din aria postrema)
Aparat respirator
Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului
respirator); la doze mici, frecvena; la doze mari
frecvena i amplitudinea (agoniti 2)
Bronhoconstricie prin eliberare de histamin
Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)
Ochi
Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului
(mecanism colinergic i opioidergic i k
Aparat digestiv
Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei)
Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului
digestiv i scderea peristaltismului
Scderea secreiilor digestive
Contracia sfincterelor (piloric, anal)
Consecina este scderea tranzitului intestinal i
constipaie
Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice
Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n
arborele biliar
Aparat genital
Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea
relaxrii i reducerii frecvenei contraciilor
Aparat cardiovascular
Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip
morfin)
FARMACOTOXICOLOGIE
Potenial de farmacodependen
(toxicomanogen) ridicat la agonitii 1
Cile implicate n toxicomanie
Cile opoid-ergice (1)
Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii
Efecte secundare
Deprimarea respiraiei (deprimarea
centrului respirator bulbar, prin agoniti
miu-2), mai intens la administrarea pe cale
injectabil; la gravide, nainte de expulzie,
ntrzie, apariia respiraiei la nou-nscut;
Greuri, vrsturi (stimularea centrului
vomei);
Constipaie, retenie urinar, oligurie
hipoTA, bradicardie
Efecte de psihostimulare, pn la delir i
convulsii
Imunodepresie (3)
Antidot:
Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon)
care combat deprimarea respiratorie
Farmacoterapie si
farmacografie
Indicatii
durere acuta foarte intensa (postoperator,
traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile)
durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj.
intrarahidian)
in obstetrica, (i.v.)
in chirurgie (epidural)
cai de administrare:
per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v.
spinal (epidural, intratecal), epidermic,
intranazal
calea spinala (riscuri mari):
durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic
local)
durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.
AUTACOIZI SI
ANTAGONISTI AI
ACESTORA
I. HISTAMINA SI
ANTIHISTAMINICELE
1. HISTAMINA
Sinteza, depozitare,
metabolizare
Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea
aminoacidului histidina, sub influenta enzimei
histidindecarboxilaza (enzima dependenta de
piridoxal fosfat).
Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub
forma legata, biologic inactiva, preformata si
depozitata in granulele citoplasmatice ale
mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.
Eliberarea continutului granulelor din mastocit
poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin
cresterea Ca2+ intracelular:
Factori
imunologici
Factori
chimici
Factori fizici
Reactia Ag-Ac
IgE
de tip I
Citokine IL-1, IL3, IL-8
-Subst P
Morfina
Endorfine
Dtubocurarina
Subst 48/80
Dextran
Polimixina B
Substante
de contrast
Caldura
Frig
Lumina
solara
Traumatism
e
Grataj
Arsuri
H1-localizare
H2-localizare
H3-localizare
Endoteliu vascular
Creier
Retina
Ficat
Limfocite
Muschi netezi
mastocite
Mucoasa gastrica
Miocard
Creier
Adipocite
Bazofile
Musculatura
neteda vasculara
SNC
Tract
gastrointestinal
Aparat respirator
Aparat
cardiovascular
H1
(activitati mediate)
H2
(activitati mediate)
H3
(activitati mediate)
Contractia
musculaturii
netede
cresterea
permeabilitatii
vasculare
prurit
generarea de PG
cresterea secretiei
gastrice acide
cresterea secretiei
de mucus in caile
aeriene
inhibarea eliberarii
de histamina din
bazofile
inhibarea sintezei
de histamina
inhibarea
neurotransmisiei
sinaptice
(modularea NA,
DA)
Socul histaminic
apare la administrarea de doze
mari de histamina:
scaderea presiunii arteriale
(progresiva si profunda),
tahicardie,
bronhoconstrictie,
tulburari gastro-intestinale (cobaiul
este foarte sensibil)
2. ANTIHISTAMINICELE
Sunt antagonisti competitivi ai
histaminei care blocheaza receptorii
histaminergici (datorita asemanarii
structurale cu histamina)
impiedicand fixarea acesteia pe
receptori.
Corespunzator primelor doua tipuri
de receptori histaminergici, exista
doua grupe de antihistaminice H 1 si
H 2.
Antihistaminicele H1
Antihistaminicele H1 (antihistaminicele
clasice) sunt compusi de sinteza care
blocheaza receptorii histaminergici de
tip H1, impiedicand aparitia efectelor
caracteristice ale histaminei.
Structura chimica a antihistaminicelor
blocante H1 cuprinde si gruparea
etilamino (libera sau incadrata intr-un
ciclu) prezenta si in molecula
histaminei.
Farmacodinamie
Antihistaminicele H1 au doua tipuri de
efecte:
Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1
Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1
(efecte proprii)
Anestezie locala:
unii antagonisti H1 au efect anestezic
local, stabilizand membranele excitabile
neuronale prin blocarea canalelor de sodiu
ca si procaina si lidocaina.
Sunt si analgezice, sugerand astfel
implicarea cailor centrale histaminergice
in nociceptie
Sedarea:
majoritatea antihistaminicelor din prima
generatie au efect sedativ, ceea ce face
ca unele dintre acestea (difenhidramina,
prometazina) sa fie utilizate pentru
favorizarea aparitiei somnului, fiind
numite si antihistaminice de noapte.
Acestea potenteaza efectul deprimant
central al bauturilor alcoolice,
tranchilizantelor.
nu se recomanda in tratament
ambulator in timpul zilei, la soferi sau la
cei care care manipuleaza masini.
Actiunea antivomitiva:
Unii antagonisti H1 (difenhidramina,
prometazina) previn raul de miscare
(sunt putin eficace curativ intr-o
situatie deja prezenta).
Au si actiune antivomitiva deoarece
receptorii H1 sunt implicati in
patogenia raului de miscare si a
vomei.
Farmacoterapie Indicatii
prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor
alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul
febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea,
pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.
Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta
controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si
de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)
Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele
histaminice provocate de medicamentele histaminoeliberatoare
Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o
ora inainte de a se produce
Farmacotoxicologie
Sedarea
efectul cu cea mai mare incidenta la
antagonistii H1 de prima generatie, dar care
nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a.
Uneori acest efect este dorit alteori poate
interfera nedorit activitatile zilnice ale
pacientului.
Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile
la copii, hipotensiunea posturala si reactii
alergice in special dupa aplicarea topica.
Alte efecte adverse asupra sistemului nervos:
activarea focarului epileptogen, euforie,
iritabilitate, tremor.
Aritmii cardiace
supradozare cu blocantii H 1mai noi, in
special astemizol, terfenadina care pot fi
cauzate si de interactiunea cu inhibitorii
enzimatici.
Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia
ventriculara polimorfa (torsada
varfurilor).
a. Antihistaminice H1 de prima
generatie (clasice)
Clorfeniramina
efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa
administrarea in seara precedenta.
Clorfenoxamina
efecte sedative marcate, miorelaxant central,
antiparkinsonian.
Contraindicat in glaucom, adenom de prostata,
conducatori auto.
Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte
deprimante centrale.
Cloropiramina
actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).
b. Antihistaminice H1 de a doua
generatie
Astemizol
se leaga puternic de proteinele plasmatice
trece greu prin bariera hematoencefalica.
Este supus metabolizarii hepatice (izoforma
CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai
acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul
de grapefruit) pot creste concentratia
plasmatica de astemizol sau metaboliti care
pot avea semnificatie clinica;
Ocazional s-au observant efecte secundare
cardiac ca torsada varfurilor;
Terfenadina
Se absoarbe rapid dupa administrare orala
(nefiind afectata de alimente).
Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se
acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce
poate contribui la aparitia unor aritmii
ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.
se recomanda in rinite alergice, urticarie,
dermite alergice cand suprima prompt
simptomele induse de histamine.
este lipsita de efecte sedative si anticolinergice
la dozele terapeutice uzuale
Cetirizina
se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se
metabolizeaza putin;
se administreaza o doza pe zi in rinita alergica,
urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte
Loratadina
este bine absorbita oral
eliminarea nu este semnificativ scazuta la
subiectii cu lezare renala
se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera
alergica, dermatozele alergice
nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte
adverse cardiace.
Alte antihistaminice: azelastina, elastina,
levocabastina, acrivastina.
Dispozitie
Alergii
Somn
Inflamatii
Activitate sexuala
Migrena
Apetit
Temperatura corpului
Durere
Voma
a. Agonisti serotoninici
Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan,
rizatriptan (triptani)
agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu
restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si
diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este
responsabila 5-HT
reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena.
Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea
fenomenelor de greata si voma
CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct
miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce
spasm coronarian
Interactiuni NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot
din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor
ischemice
b. Antagonisti serotoninici
(antiserotoninice)
Antagonizeaza specific actiunile serotoninei
la nivel de receptori.
Tratamentul profilactic al migrenei, pentru
blocarea efectelor periferice ale serotoninei
in boli alergice si ca antiemetice
(antivomitive).
Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina,
oxetoron, ondansetron, s.a.
III. Kininele
substante cu structura polipeptidica care se
formeaza in sange si tesuturi din precursori
inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime
endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere,
inflamatie.
Kalidinogenaza enzima proteolitica ce produce
formarea unei kinine kalidina (din precursorul
kalidinogen), cu efect vasodilatator
Indicatii:
vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si
periferice (stadii initiale).
Adm. exclusiv i.m.
Angiotensina
Polipeptid care se formeaza
dintr-o globulina plasmatica
angiotensinogen sub influenta
reninei si a enzimei de conversie:
Renina:
enzima proteolitica biosintetizata si
eliberata de aparatul juxtaglomerular
renal
catalizeaza transformarea
angiotensinogenului in angiotensina I
inactiva
ECA
Enzima de conversie a angiotensinei I
(=kinaza II, prezinta pe suprafata
endoteliului vascular)
catalizeaza transformarea rapida a
angiotensinei I in angiotensinei II.
Angiotensina II:
cel mai puternic vasoconstrictor endogen
Activeaza receptorii specifici AT-1 si
provoaca:
vasoconstrictie
stimularea eliberarii de catecolamine,
stimularea sintezei de aldosteron,
modularea secretiei de renina prin feed-back
negativ,
antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai
ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie
(remodelare)
1.Angiotensinamida:
- vasoconstrictor mai puternic ca NA;
- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen
Antiangiotensinele sunt:
fie inhibitori ai formarii
angiotensinei (captopril)
fie antagonisti competitivi ai
acesteia la nivel de receptori
utilizate ca antihipertensive
Mecanism de actiune
IECA inhiba specific enzima de
conversie a angiotensinei (ECA),
impiedicand astfel transformarea
angiotensinei I (decapeptid) in
angiotensina II (octapeptid activ
vasoconstrictor).
densitate foarte
densitate scazuta (LDL)
densitate intermediara (IDL)
densitate crescuta (HDL).
Definitie:
Medicamentele hipolipemiante
(normolipemiante) sunt substante
care scad nivelul plasmatic al
diferitelor fractiui lipoproteice,
combat ateroscleroza si reduc
mortalitatea prin boala coronariana.
B. Acidul nicotinic
compus cu activitate hipolipidemianta
semnificativa dar cu utilizarea limitata ca
urmare a tolerabilitatii clinice scazute la
majoritatea pacientilor.
vitamina hidrosolubila, care, adm. in
doze mari, inhiba puternic lipoliza in
tesutul adipos, producand reducerea
sintezei hepatice de VLDL si LDL, scazand
apoi atat concentratia plasmatica a
trigliceridelor, cat si cea a colesterolului.
ene.
efecte edverse: fenomene vasomotorii,
iritatie gastro-intestinala,
hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si
acid uric etc
C. Fibratii
Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat,
benzafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil
scad in principal nivelul plasmatic al
trigliceridelor prin stimularea activitatii
lipoprotein lipazei (enzima responsabila de
hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si
VLDL, grabind astfel indepartarea acestor
lipoproteine din plasma.
efectul hipocolesterolemiant modest.
se administreaza p.o. cu 30 min inaintea
mesei
Interact: prin deplasarea de pe locurile de
legare pe proteinele plasmatice fibratii
potenteaza efectul farmacologic al
anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor
antidiabetice si fenitoinei.
MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
Guta:
boala metabolica datorita tulburarii
metabolismului nucleoproteinelor, fie cu
formare exagerata de acid uric, fie cu
eliminare insuficienta a acestuia.
caracterizata prin crize de artrita acuta cu
un exces de acid uric in sange si depunerea
cristalelor de acid uric in articulatii, cu
declansarea reactiei inflamatorii.
Clinic :
Criza de guta (accesul acut);
Guta cronica
B. Medicamente hipouricemiante
a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in
organism: alopurinol si acid orotic;
1. Alopurinol
compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al
acidului uric) al carui efect hipouricemiant se datoreaza
inhibarii xantinoxidazei
b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea
urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in
tubul proximal renal
Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona
c. Uricolitice:
1. Uratoxidaza
preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care
reduce in mod rapid si prelungit uricemia, prin
transformarea acidului uric in alantoina solubila, usor de
eliminat urinar.
se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei
severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta
severa.
Ptologie virala
INTRODUCERE
1930 virus simian, Africa Centrala
1959 virus mutant HIV1
Ipoteze
Congo (primul caz) tardiv demonstrat
din probele de sange conservat
New York City caz neobisnuit
Pneumocystis carinii (subiect 49 ani,
deces)
1977
Medic danez Grethe Rask moare de
SIDA contractata n Africa.
prostituat (San Francisco), d
natere la primul din cei trei copii
(mai trziu diagnosticat cu SIDA,
mama decedeaza in 1987).
1978
deces la subiect expui la boal n
Guineea-Bissau, n 1966 (HIV-2).
EPIDEMIOLOGIE
1981 comunitatea medicala recunoaste
SIDA - entitate distincta
Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)
Deficit imunitar
Penumonia PCP (5 cazuri)
Sarcom Kaposi
Posibilitati de transmitere
Contact sexual (anal, vaginal)
Contact cu sange sau produse de
sange contaminat
Comportamente cu risk
Sex ano-rectal
Utilizarea acelor contaminate cu sange
de catre cei care folosesc droguri
injectabile, hemofilici
Heterosexuali si de la femei fertile
catre copii lor in crestere (transmisie
verticala)
1996
tari dezvoltate (stabilizare),
tarile subdezvolate
1990-2000 UK
nr. dg HIV prin transmitere
heteroxexuala > nr. dg celor depistate
intre homosexuali
Tratamentele nu au fost
incununate de succes
Combinatii puternice de agenti
antiretrovirali cunoscute terapia
antiretrovirala foarte activa
(HAART)
Suprima replicarea HIV
Intarzie instalarea HIV
Prelungesc rata de suupravietuire
Toxicitatea crescuta pe temen lung
SCOP
Manifestari clinice si epidemiolgie
Strategii terapeutice rerefitoare la
inhibarea virusului
Managementul infectiilor
oportuniste asociate cu HIV
ETIOLOGIE
Lentivirine (retrovirus)
HIV1 - MA-J (maine), N (new), O
(outlier),
HIV2 -6 linii filogenetice A-E
Forme recombinate circulante
Zoonoze-maimute (SIV virusul
deficientei simiene)
SIV-cpz-similaritate HIV-1
Transmisia HIV
Transmitere sexuala anala si vaginala
(sperma secretie cervicala)
01-3% sex ano-rectal/contact sexual
01-02% sexul vaginal/contact sexual
Sexul oral date controversate
Preventia
Prezervative
Reducerea comportamentului cu risc
inalt (promiscuitatii)
Tratamentul bolilor cu transmitere
sexuale
Abstinenta incurajata intre
adolescenti
Vaccinuri antiHIV, microbicide
vaginale topice ar putea limita
infectia
Transmiterea parenterala
Expunerea la sange contaminat:
Transplant de de organ (1% din rapoarte)
Transfuzii, (1/493.000)
Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de
transmitere (25 % cazuri SUA)
Transmisia verticala
In timpul sau in apropierea nasterii
Risc: 25% in lipsa hranirii la san si
terapie antivirala
Factori de risc
PATOGENEZA
Strategiile terapeutice reprezinta puncte
din timpul replicarii HIV
Gp160 permite HIV sa se fixeze pe
receptorii CD4 (T helper, monocite,
macrofage, microglii)
Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula
Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)
Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV
transmis sexuala
Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii
Amestec de R5 si X4 tropism dual
Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii
la aparitia SIDA
GP41
Prezentare clinica
Sindrom retroviral acut, boala de
tip mononucleozic
Simptome: 2 saptamani
15% cazuri spitalizare
Incarcare virala mare, prognostic
rezervat
CD4 evolutie in curs
26% 4500-13000copii/ml
mortalitate 10%
Simptomatologie adulti
Febra
faringita, mialgii, rush maculopapular
pe trunchi
Pierdere in greutate
Meningita aseptica
Diare, greata, varsaturi
Simptomatologie copii
Asimptomatici
Limfadenopatie
hepatomegalie
Splenomegalie
Crestere deficitara
Pierdere in greutate
Greutate scazuta la
nastere fara explicatii
Febra de origine
neprecizata
Anemie
Functie mononucleara
alterata
Nivel CD4 mult diferit
fata de adulti
Infectii bacteriene
(salmonela) mai
frecvente la copii
Pneumonite limfocitare
fara PC
Convulsii cu instalare
tardiva
Lipsa caracteristicilor de
dezvoltare neuropsifica
Encefalopataii
Candidoza orala cronica
Sunt excusi copii cu
citomegaloviroza
dobandita perinatal
TRATAMENT FARMACOLOGIC
1997
principii ce servesc drept ghid
Trialuri clinice
Opinii stiintifice
TRATAMENT
Este recomandat pentru toate
persoanele infectate cu HIV
CD4
ARN plasmatic HIV indiferent de
numaratoarea de CD4
Posibilitati
Inhibarea replicarii virale
Vaccinarea (nu exista strategii
optime de vaccinare)
Restaurarea sistmului imun cu
imunomodulatoare (Il-2CD4)
Agenti antiretrovirali
Inhibarea intrarii
Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate
pe purina si pirimidina)
Nucleotide NRTI
Non-NRTI
Nevirapin
Efavirenz
Inhibitori de proteaza
Indanavir
lopinavir
alternativa
Inhibitori de proteaz
prima alegere
Lopinavir/ritonavir +
lamivudina+zidovudina
Amprenavir/ritonavir +
lamivudina + zidovudina
(stavudina)
alternativa
Atanazavir +
lamivudina+zidovudina
Lopinavir/ritonavir +
emtricitabina+zidovudina
TRIPLA TERAPIE
Abaclavir + lamivudina+ zidovudin
Interactiuni
Tipuri de interactiuni
Scaderea concentratiei de
medicament
Amprenavir, efavirenz, nevirapin si
tipranavir - inductori enzimatici
Delavirdine si inhibitorii de proteazainhibitori enzimatici
Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat
ca stimulator famacocinetic pentru
alte IP
Lopinavir coformulat cu ritonavir
TRATAMENTUL IN SARCINA
Adresarea problemelor specifice
Prevenirea transmisiei verticale
PROFILAXIA POSTEXPUNERE
Se adrseaza lucratorilor din sanatate
Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la
expunerile transcutane semnificative
Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri
mucoase si cutanate
Durata optima minimum 4 saptamani cu
initiere la 1-2 ore de la expunere
Pacientii se monitorizeaza la
intervale de 3 luni:
numaratoare de CD4,
ARN-HIV plsmatic
evaluare clinica
Complicatiie infectioase
Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4
Infectiile oportuniste (IO) consecinta
deprimarii sistemului imunitar
Majoritatea IO sunt produse de
microorganisme comune in mediu
Riscul de contractare a unei IO
direct dependent de numaratoarea de CD4
ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare
decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl
Infectii fungice
Pneumonia cu Pneumocystis
carinii (PCP)
Cea mai comuna cauza de
morbiditate si mortalitate
Debut insidios
Tuse seaca
Disnee de efort, incapacitate de
inspir profund
Imunosupresie marcata
TRATAMENT
Prima alegere:
cotrimoxazol in doza mare
oral in cazuri usoare,
iv in cazuri severe
Alternativa:
boala usoara
Trimetoprim
oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona
100 mg/zi
Boala severa:
Clindamicin
600 mg de 4 ori/zi iv
Si primaquina 4 mg/kg zi
Pentamidina
4mg/kg/zi/iv,
600 mg nebulizata in primele 3 zile
Atovaquone
oral 750 mg de 2 ori/zi
Terapie adjuvanta:
prednisolon
75 mg/zi/5 zile
50 mg/zi/5 zile,
25 mg/zi/5 zile
Profilaxie:
Cotrimoxazol
960 mg/zi de 3 ori/saptamana
Pentamidina
nebulizat 30 mg/luna,
sau 150 mg la 2 saptamani
Dapsona
100 mg/zi
Candidoza orofaringiana
Placi albe pe mucoasa orala
Placi eritematoase
Cheilita angulara
Disfagie si odinofagie
TRATAMENT
Local
Nistatin suspensie sau
Acadele - amfotericina combinat cu gel
cu miconazol
sau itraconazol
200 mg 1-2 ori/zi
Criptococoza
Cryptococcus neoformans
Infectie diiseminata cu implicare
meningeala
Febra
Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei
TRATAMENT
Amfotericina B iv
cu flucitozina
100 mg/kg/zi oral sau iv
Durata 2 saptamani
Se continua fluconazol
400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani
Infectii cu protozoare
Toxoplasmoza Toxoplasma gondii
Boala a SNC
Febra
Confuzii
Cefalee
Convulsii
TRATAMENT
Prima alegere
Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic
Alternativa
clinidamicina, pirimetamina, atovacon
si eventual claritromicina doxiciclina
Criptosporidioza
Cryptosporidium parvum
indivizi normali diaree
Imunocompromisi,
infectii presistente cu durerii
abdominale
scadere in greutate
diaree severa
TRATAMENT
Infectii bacteriene
Penumonia recurenta
(streptococus),
Boala diareica (Salmonela,
Shigella Campilobacter)
Tratament:
Similar indivizilor normali
Infectiile cu micobaterii
Micobacteriile
Risc crescut de reactivare a bolii
latente
Imbolnavire de novo cu TB
Progresie rapida a bolii clinice TB
Progresie rapida a bolii HIV
TRATAMENT
Ghidurie conventionale pentru
pacientii imunitate normala
Profilaxia secundara si primara este
controversata
Febra
Hepato-splenomegalie
Scadere in greutate
diaree
TRTAMENT
Azitromicina si etambutol, rifabutin
Chinolone, amikacina
Control simptomatic:
Corticoizi
Infectii virale
Cytomegalus virus
90% - homosexuali
Imunosupresie reactivare
Retina si tractul gastrointetsinal
mai susceptibile
Vedere incetosata, scotoame
Retinita netratata- orbire
TRATAMENT
Gancicovir
prin cateter venos central timp de o ora
Foscarnet
in caz de esec cu gancilovir
Cidofovir
saptamanal timp de 2 saptamani
Oligonucletide antisens
fomivirsen intravitros si un prodrog al
gamciclovirului care se numeste valganciclovir
Neoplazii
Sarcom Kaposi
Cea mai frecventa neoplazie la
pacientii cu HIV
Se datoreaza unei infectii cu virusul
herpetic uman 8 (HHV 8).
Leziuni cutanate cu papule violacee
unice sau multiple
cazuri severe edeme, ulceratii si
infectii
TRATAMENT
Leziuni usoare
tratamentul bolii cauzale
Lezuni majore
radioterapie si chimioterapie
intralezionala cu vincristina
Cazuri dificile
Etoposid si Paclitaxel
Limfoame
Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt
diferentiate
Pot afecta orice organ dar specific pentru
SIDA este afectare SNC care este rarisim
al apacienti non HiV
TRATAMENT:
cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si
prednisolon
Prognostic:
rezervat
Manifestari neurologice
Encefalopatia HIV
complexul dementei SIDA datorat
infectiei direct a SNC cu HIV
Se caracterizeaza prin disfunctii
cognitive profunde si amnezie
TRATAMENT
terapie NRTI si Abacavir care
penetreaza in SNC
BALANTA BENEFICI/RISC
Interactiuni - CO orale sau injectabile
de preferat metode de bariera pentru
protectie trebuie
Ingrijirea pacientilor
SIDA tulburare multisistemica
Managementul copiilor difera mult de
al adultiilor
Toate persoanele infectate trebuie sa:
Primieasca informatii adecvate care sa le
permita propriile decizii de sanatate
Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat
Trebuie sa primeasca consilierea
adecavata in ceea ce priveste prevenirea
transmisiei si reinfectiei
P - Polipharmacy
A Adverse drug reactions
N New drugs
D Drug interactions
A - Adherence
Bibbliografie:
Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGrawHill, Med. Div. New York, 2005.
Goodman-Gilman: The pharmacological basis of
therapeutics. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New
York, 2001.
Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of
Pharmacy. Sixth ed., 2003.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ,
Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007
*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata