ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la tratamentul cu
medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
3

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntreupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg),
o dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt

date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.

Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina
reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau
posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane.
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacieni cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
9

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel, lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

10

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

11

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
12

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
13

experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
14

au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

15

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
16

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu
metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe
sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe
sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au
fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice,
inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile
clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial
pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5.
Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd
aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a
meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
17

nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai
ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs.
metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

18

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
19

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

20

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp
Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

21

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

22

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
23

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
24

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
25

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de au fost definite ca 30% agravare n trei
din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),
38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic
(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg
pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
26

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

27

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148)..
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
28

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
Solvent:
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 6 ore dup
reconstituire, la temperaturi de pn la 25C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul
reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare
nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod
normal, 6 ore la temperaturi de pn la 25C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n
condiii aseptice controlate i validate.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.
29

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace
detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru
preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I, avnd ataate ace din oel inoxidabil. Cutiile
conin 4 flacoane de Enbrel, 4 seringi preumplute cu solvent i 8 tampoane cu alcool medicinal.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile
preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de
6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente
solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb
acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv
n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea
coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/001
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu

30

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

31

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
32

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

33

La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt

date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.

34

Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecie VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat terapia
antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

35

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

36

Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

37

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
38

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

39

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

40

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
41

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
42

experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
43

au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

44

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
45

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu
metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe
sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe
sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au
fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice,
inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile
clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial
pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5.
Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd
aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a
meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
46

nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai
ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB.
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

47

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
48

nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
49

Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp

Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

50

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

51

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
52

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
53

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
54

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n
trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),
38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic
(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg
pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
55

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

56

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
57

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

4 ani.
Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 6 ore dup
reconstituire, la temperaturi de pn la 25C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul
reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare
nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod
normal, 6 ore la temperaturi de pn la 25C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n
condiii aseptice controlate i validate.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

58

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace
detaabile din plastic. Cutiile conin 4 flacoane de Enbrel i 8 tampoane cu alcool medicinal.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile
preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de
6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente
solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb
acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv
n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea
coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/002
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu

59

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

60

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn.

61

Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.

62

Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu

63

recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.
Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecia cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

64

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

65

Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

66

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

67

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii .
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

68

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupus i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

69

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.

70

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
71

privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
72

evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

73

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
74

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la
632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior
tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel,
de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la
7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale
studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel,
mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele
constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La
momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de
1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la
12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest
beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
75

activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost
considerai ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

76

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
77

nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
78

Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp

Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

79

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

80

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii care crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a
fost 3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
81

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
82

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
83

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n
trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat utilizeze Enbrel
pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu a
crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),
38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic
(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg
pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
84

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

85

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
86

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
Solvent:
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 6 ore dup
reconstituire, la temperaturi de pn la 25C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul
reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare
nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod
normal, 6 ore la temperaturi de pn la 25C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n
condiii aseptice controlate i validate.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela

Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.
87

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace
detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru
preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I. Cutiile conin 4, 8 sau 24 flacoane de Enbrel, cu
4, 8 sau 24 seringi preumplute cu solvent, 4, 8 sau 24 ace, 4, 8 sau 24 adaptoare pentru flacon i 8, 16
sau 48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie
comercializate.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile
preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de
6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente
solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb
acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv
n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea
coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

88

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 50 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

89

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
90

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

91

La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt

date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.

92

Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei virale B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar
HBsAg negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii
tratamentului cu Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se
recomand s se adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden
cnd se administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai
n vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i
timp de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecie cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

93

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

94

Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

95

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

96

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat,digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

97

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

98

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem, prurit,

durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.

99

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
100

privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 pacieni care au
ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
101

evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

102

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo
(ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i
40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de
referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la

103

48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu

tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu
metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe
sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe
sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au
fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice,
inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile
clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial
pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5.
Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd
aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a
meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
104

nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai
ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB.
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

105

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur
injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
106

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

107

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp
Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

108

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

109

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
110

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
111

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
112

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele bolii au fost definite ca 30% agravare n trei
din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),
38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic
(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg
pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
113

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

114

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
115

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup
reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie
utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare
reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la
2C - 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i
validate.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace
detaabile din plastic. Cutiile conin 2, 4 sau 12 flacoane i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool
medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

116

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile
preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de
6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente
solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb
acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv
n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea
coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/006
EU/1/99/126/007
EU/1/99/126/008
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

117

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 50 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

118

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
119

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

120

La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt

date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.

121

Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecie cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
122

snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).

n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).
Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
123

solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.
Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.

124

Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.

125

4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie .
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).
Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.
Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.

126

Lista n format tabelar a reaciilor adverse

Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit
127

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Decrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).

128

Reacii la locul de injectare

Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).

129

Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,

130

1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.
TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
131

Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la
132

632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior
tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel,
de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la
7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale
studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel,
mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele
constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La
momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de
1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la
12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest
beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
133

ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt

prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai
ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

134

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur
injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
135

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

136

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp
Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

137

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

138

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
139

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
140

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic form poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
141

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenelebolii au fost definite ca 30% agravare n trei
din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),
38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic
(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg
pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
142

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

143

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
144

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
Solvent:
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 48 de ore dup
reconstituire, la 2C 8C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie
utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare nainte de utilizare
reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod normal, 6 ore la
2C - 8C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n condiii aseptice controlate i
validate.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

145

6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace
detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru
preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I.
Cutiile conin 2, 4 sau 12 flacoane de Enbrel, 2, 4 sau 12 seringi preumplute cu solvent, 2, 4 sau
12 ace, 2, 4 sau 12 adaptoare pentru flacon i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil
ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile
preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de
6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente
solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb
acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv
n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea
coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/009
EU/1/99/126/010
EU/1/99/126/011
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

146

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil n seringi preumplute.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare sering preumplut conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil.
Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

147

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
148

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
La copii i adolesceni, doza de Enbrel depinde de greutatea corporal a pacienilor. n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal mai mic de 62,5 kg, doza trebuie stabilit cu acuratee n mg/kg,
utiliznd formele de prezentare pulbere i solvent pentru soluie injectabil sau formele de prezentare
pulbere pentru soluie injectabil (pentru instruciuni specifice de dozare, vezi mai jos). n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrat o doz fix
folosind o sering preumplut sau un stilou injector (pen) preumplut.
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.

149

n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat (vezi pct. 6.6).
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind administrarea.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
150

recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.
Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina
reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau
posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
151

La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.

152

Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).
Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.
153

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
154

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

155

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

156

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
157

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
158

experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
159

au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7
evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

160

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
161

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la
632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior
tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel,
de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la
7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale
studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel,
mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele
constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La
momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de
1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la
12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest
beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
162

activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost
considerai ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

163

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
164

nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n
timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
165

Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp

Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

166

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg sptmnal timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

167

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
168

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
169

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
170

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n
trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani), 38
pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic (cu
vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg pe
doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
171

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

172

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
173

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Zahr
Clorur de sodiu
Clorhidrat de L-arginin
Fosfat de sodiu monobazic dihidrat
Fosfat de sodiu dibazic dihidrat
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

30 luni.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C).

A nu se congela.
Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Sering din sticl transparent (sticl de tip I) cu ac din oel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac i
piston din plastic. Cutiile conin 4, 8 sau 24 de seringi preumplute de Enbrel i 4, 8 sau 24 de
tampoane cu alcool medicinal. Capacul acului conine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este
posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
174

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

nainte de injectare, seringile preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la
temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie ndeprtat n
timpul ct seringa preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Soluia trebuie s fie
limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i poate s conin particule mici
de proteine, translucide sau de culoare alb.
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind administrarea.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

175

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare sering preumplut conine etanercept 50 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil.
Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

176

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
la copii i adolesceni de psoriazis n plci. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel
administrat o dat pe sptmn.
Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
177

Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
La copii i adolesceni, doza de Enbrel depinde de greutatea corporal a pacienilor. n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal mai mic de 62,5 kg, doza trebuie stabilit cu acuratee n mg/kg,
utiliznd formele de prezentare pulbere i solvent pentru soluie injectabil sau formele de prezentare
pulbere pentru soluie injectabil (pentru instruciuni specifice de dozare, vezi mai jos). n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrat o doz fix
folosind o sering preumplut sau un stilou injector (pen) preumplut.
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.

178

n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat (vezi pct. 6.6).
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind administrarea.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
179

recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.
Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg
negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu
Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se
adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se
administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n
vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp
de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la
pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.
La pacienii care dezvolt infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat
terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina
reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau
posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
180

La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).
181

Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

182

Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

183

Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

184

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

185

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
186

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
187

experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
188

au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.

189

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr
semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile
idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
190

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la
632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior
tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel,
de dou ori pe sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la
7,5 mg pe sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale
studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel,
mbuntirile clinice, inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele
constatate n studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La
momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de
1,4 pn la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la
12 luni, cnd aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest
beneficiu s-a meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
191

Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.
Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost
considerai ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

192

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur
injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
193

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

194

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp
Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

195

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu
nr-AxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

196

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
197

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
198

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic form poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic form poliarticular n stadiu
199

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele boliiau fost definite ca 30% agravare n trei
din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani), 38
pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic (cu
vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg pe
doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
200

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

201

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
202

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Zahr
Clorur de sodiu
Clorhidrat de L-arginin
Fosfat de sodiu monobazic dihidrat
Fosfat de sodiu dibazic dihidrat
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

30 luni.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C).

A nu se congela.
Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Sering din sticl transparent (sticl de tip I) cu ac din oel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac i
piston din plastic.

203

Cutiile conin 2, 4 sau 12 seringi preumplute de Enbrel cu 2, 4 sau 12 de tampoane cu alcool

medicinal. Capacul acului conine cauciuc natural uscat (latex) (vezi pct. 4.4). Este posibil ca nu toate
mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

nainte de injectare, seringile preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la
temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie ndeprtat n
timpul ct seringa preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Soluia trebuie s fie
limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i poate s conin particule mici
de proteine, translucide sau de culoare alb.
La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA
INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

204

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conine etanercept 50 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil.
Soluia este limpede i incolor sau de culoare galben deschis.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid
n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n
stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n
care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.
De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i
progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de
progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti
funcia fizic.
Artrita juvenil idiopatic
Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

205

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Artrita psoriazic
Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul
anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a
demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce
rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii
efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.
Spondilartrita axial
Spondilita anchilozant (SA)
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns
inadecvat la tratamentele convenionale.
Spondilartrita axial fr semne radiologice
Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne
obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin
rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente
antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).
Psoriazisul n plci
Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat
fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,
metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,
spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei
la copii i adolesceni de psoriazis n plci. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se
furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.
Stiloul injector (pen) preumplut cu Enbrel este disponibil n concentraii de 50 mg. Alte forme de
prezentare ale Enbrel sunt disponibile n concentraii de 10, 25 mg i 50 mg.
Doze
Poliartrita reumatoid
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,
administrarea a 50 mg Enbrel o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg Enbrel
administrat o dat pe sptmn.

206

Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de
regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n
cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.
Psoriazisul n plci
Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg
administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de
dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de
25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.
Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.
Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi
pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de
tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai
ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn
sau de 50 mg, o dat pe sptmn.
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Persoane vrstnice ( 65 ani)
Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor
cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.
Copii i adolesceni
La copii i adolesceni, doza de Enbrel depinde de greutatea corporal a pacienilor. n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal mai mic de 62,5 kg, doza trebuie stabilit cu acuratee n mg/kg,
utiliznd formele de prezentare pulbere i solvent pentru soluie injectabil sau formele de prezentare
pulbere pentru soluie injectabil (pentru instruciuni specifice de dozare, vezi mai jos). n cazul
pacienilor avnd greutatea corporal de 62,5 kg sau mai mare, poate fi administrat o doz fix
folosind o sering preumplut sau un stilou injector (pen) preumplut.
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu
greutatea sub 25 de kg.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.

207

n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat (vezi pct. 6.6).
La punctul 7 al prospectului, Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea
Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
208

Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.
Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ raportri ale
reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi.
Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu Enbrel.
Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se adreseze unui
medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se administreaz Enbrel la
pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor
i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp de cteva sptmni dup
ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienii infectai cu VHB i
tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF. La pacienii care dezvolt
infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat terapia antiviral eficient, cu
tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Capacul fr filet al acului stiloului injector (pen) preumplut conine latex (cauciuc natural uscat), care
ar putea determina reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu
sensibilitate cunoscut sau posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea
persoane.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
209

Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNFau fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
210

comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).
Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii
considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o
evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li
s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn
la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
211

semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.
Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
212

comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.
Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
213

pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).
Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.
Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic*, agravarea simptomelor de
dermatomiozit

214

Tulburri ale sistemului nervos:

Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
215

clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,

216

antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.
Tratamentul asociat cu anakinra
n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n
paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
217

raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci
n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
218

valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.
TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule proinflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitate i siguran clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la
pacieni aduli cu spondilit anchilozant, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii
asupra artritei juvenile idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
219

sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la

pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la
632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior
tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe
sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe
sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au
fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice,
inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile
clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial
pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5.
Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd
aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a
meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

220

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.

221

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost
considerai ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

222

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel
vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur
injecie de 50 mg/ml cu Enbrel prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml.
Pacieni aduli cu artrit psoriazic
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani i sufereau de
artrit psoriazic activ ( 3 articulaii tumefiate i 3 articulaii sensibile), n cel puin una din
223

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena
nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;
sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int
minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i
corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de
2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.
Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu
poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul
studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o
durat total de pn la 2 ani.
Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile
ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n
artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui
studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrela
Rspuns n artrita psoriazic
n = 104
n = 101
ACR 20
Luna 3
Luna 6

15
13

59b
50b

ACR 50
Luna 3
Luna 6

4
4

38b
37b

ACR 70
Luna 3
Luna 6

0
1

11b
9c

CRAP
Luna 3
31
Luna 6
23
a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. Placebo

72b
70b

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost
evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.
Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a
activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat
au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de
referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ
mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li
s-a administrat placebo (p < 0,001).
Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii
ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp
(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi
pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor
fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat
Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul
Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

224

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu
implicare poliarticular simetric.
Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp
Placebo
Etanercept
Timp
(n = 104)
(n = 101)
Luna 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ES = eroare standard.
a. p = 0,0001.
Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb
i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.
Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei
anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat
pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la
aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit
anchilozant.
Pacieni aduli cu spondilit anchilozant
Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate
n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu
placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel
mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,
care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30
pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din
urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn
de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita
anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au
putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale
nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de
stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe
sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.
Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele
4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de
spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS
50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,
ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

225

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo
Procentaj de pacieni
Placebo
Enbrel
Rspuns n spondilita
N = 139
N = 138
anchilozant
ASAS 20
2 sptmni
22
46a
3 luni
27
60a
6 luni
23
58a
ASAS 50
2 sptmni
7
24a
3 luni
13
45a
6 luni
10
42a
ASAS 70:
2 sptmni
2
12b
3 luni
7
29b
6 luni
5
28b
a: p<0,001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. Placebo
n rndul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice au
fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
tratament. Rspunsurile au fost similare n cazul pacienilor care au primit i al celor care nu au primit,
n momentul iniial, tratamente asociate.
Rezultate similare au fost obinute n urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante.
ntr-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou
injecii s.c. de cte 25 mg) administrat o dat pe sptmn, n comparaie cu doza de 25 mg de
Enbrel administrat de dou ori pe sptmn n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la
356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilele de siguran i eficacitate ale regimurilor de
tratament cu 50 mg o dat pe sptmn i 25 mg de dou ori pe sptmn au fost similare.
Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice
Eficacitatea Enbrel n tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a
fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmni, n regim dublu-orb, controlat cu
placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie n intenie de tratament modificat) cu nrAxSpa activ (cu vrsta ntre 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care ndeplinesc criteriile de
clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De
asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau o intoleran la dou sau mai
multe AINS. n perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmnal
Enbrel 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o
mbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, mpreun cu absena
deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale
coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia n momentul iniial i n sptmna 12. Perioada de
regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis, n decursul creia tuturor pacienilor li
s-a administrat sptmnal Enbrel 50 mg, timp de nc 92 de sptmni.
n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative statistic ale
ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O mbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, n
cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmna 12 sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

226

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale
Rspunsurile clinice n perioada dubluPlacebo
Enbrel
oarb a studiului, n sptmna 12
N=106 pn la 109*
N=103 pn la 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Remisie parial ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final
**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit
***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index)
a: p<0,001, b:<0,01, respectiv c:<0,05, ntre Enbrel i placebo
n sptmna 12, s-a constatat o mbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN
la pacienii crora li s-a administrat Enbrel. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost
3,8 n cazul pacienilor tratai cu Enbrel (n=95) versus 0,8 n cazul pacienilor tratai cu placebo
(n=105) (p<0,001).
Enbrel a demonstrat o mbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pn n
sptmna 12, n comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii n ceea ce
privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv n scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index Indicele funcional n spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health
State Score (Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical Component Score
(Scorul componentei fizice SF-36).
Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat Enbrel au fost evidente
n momentul primei vizite (la 2 sptmni) i s-au meninut pe parcursul celor 24 de sptmni de
tratament.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
227

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4
---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3----- ----------------Studiul 4-----------------------------Enbrel----------------Enbrel---------Enbrel-------25 mg 50 mg
50 mg 50 mg
de 2
de 2
1 dat 1 dat
25 mg de 2 50 mg de 2
ori pe ori pe
pe
pe
Placebo ori pe spt. ori pe spt. Placebo spt.
spt. Placebo spt.
spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193
n=
n=
n = 46 n = 96 n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
196
196
spt.
spt.
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
spt.
spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
12
12
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr
leziuni
aparente
sau
aproape
fr
leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4
deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn,
sau 50 mg, o dat pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr
leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.

64

n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice

semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.
228

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
229

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele bolii au fost definite ca 30% agravare n trei
din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.
ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani), 38
pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic (cu
vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg pe
doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
230

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo o dat pe sptmn, timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo.

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.

231

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Persoane vrstnice
Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind
concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse
ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
232

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de
sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Zahr
Clorur de sodiu
Clorhidrat de L-arginin
Fosfat de sodiu monobazic dihidrat
Fosfat de sodiu dibazic dihidrat
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

30 luni.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C).

A nu se congela.
Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC) care conine o sering preumplut cu Enbrel. Seringa din
interiorul stiloului injector (pen) este fabricat din sticl transparent de tip I cu ac din oel inoxidabil
cu diametrul 27, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic. Capacul fr filet al acului stiloului
injector (pen) preumplut conine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.
233

Cutiile conin 2, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute de Enbrel cu 2, 4 sau 12 de tampoane cu
alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

nainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute de Enbrel, de unic folosin, trebuie lsate
s ajung la temperatura camerei (aproximativ 15 pn la 30 minute). Capacul acului nu trebuie
ndeprtat n timpul ct stiloul injector (pen) preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei.
Cnd se privete prin fereastra de inspectare, soluia trebuie s fie limpede sau uor opalescent,
incolor sau de culoare galben deschis i poate s conin particule mici de proteine, translucide sau de
culoare alb.
La punctul 7 al prospectului, Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea
Enbrel, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/019
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

234

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 10 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil de uz pediatric.

2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 10 mg. Dup reconstituire, soluia conine etanercept 10 mg/ml.
Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de
necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui
sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint
un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n
cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral
(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare
i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de
aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific
a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor.
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Artrita juvenil idiopatic

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i
adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu
metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns
necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un
rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.
Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni
Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este
inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt
intolerani la aceste tratamente.
4.2

Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea artritei juvenile idiopatice sau formei de psoriazis n plci la copii i

235

adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare

a pacientului.
Doze
Grupe speciale de pacieni
Insuficiena renal i hepatic
Ajustarea dozei nu este necesar.
Copii i adolesceni
Forma farmaceutic cu concentraia de 10 mg este destinat pacienilor copii i adolesceni, prescris
n doz de 10 mg sau mai mic. Fiecare flacon de Enbrel 10 mg trebuie utilizat o singur dat la un
singur pacient, iar cantitatea rmas n flacon trebuie eliminat.
Artrita juvenil idiopatic
Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori
pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg
(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului
trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.
Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate
privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta
cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a
administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil
idiopatic.
Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)
Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp
de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntrerupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un
rspuns dup 12 sptmni.
n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai
sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg), o
dat pe sptmn.
n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n
plci.
Mod de administrare
Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit
nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
Sepsis sau risc de sepsis.
Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice
sau localizate.
236

4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii
naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii
infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al
etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).
n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii
oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii
au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele
cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la
ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru
riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste
relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).
Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai
ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie
oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii
trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu
istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,
cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.
Tuberculoz
La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd
tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.
naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a
tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez
medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare
cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii
trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia
toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre
riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au
afeciuni grave sau sunt imunocompromii.
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este
diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu
recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu
Enbrel.
Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau
dup tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B
(VHB) i crora li s-au administrat antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ raportri ale
reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi.
Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu Enbrel.
Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se adreseze unui
medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se administreaz Enbrel la
pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n vederea depistrii semnelor
i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp de cteva sptmni dup
ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienii infectai cu VHB i
237

tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF. La pacienii care dezvolt
infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat terapia antiviral eficient, cu
tratament de susinere adecvat.
Agravarea hepatitei C
Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel
trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i
de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a
prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este
recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
Reacii alergice
Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au
inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii
alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui
tratament adecvat.
Imunosupresie
Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale
gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz
rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a
valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.
Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i
simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o
expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i
trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.
La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale
snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).
n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate
mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n
rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar
perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n
cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii
pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul
pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii
inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce
complic evaluarea riscului.
Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte
maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o
238

atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la
pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care
dezvolt o afeciune malign.
n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,
adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului
la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri
au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i
adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.
Cancere cutanate
Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au
raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven
foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special
la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii
crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii
cu psoriazis.
Vaccinri
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind
transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n
cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit
psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic
polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic
crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin
intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai
sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori
comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a
acestei constatri.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).
Reacii hematologice
n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare
de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul
pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i
prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul
dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr
persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s
solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,
incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin
se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.
Tulburri neurologice
Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.
4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd
sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia
demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru
evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali
antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul
prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii

239

considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o

evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.
Tratamentul asociat
n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,
asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar
profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit
similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n
desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost
stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice
modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).
Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru
tratamentul psoriazisului.
Insuficiena renal i hepatic
Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu
insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
Insuficiena cardiac congestiv
Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien
cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC
la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii
clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost
ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de
unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a
administrat tratament cu Enbrel.
Hepatita alcoolic
ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li sa administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn la
sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost
semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru
tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la
pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.
Granulomatoza Wegener
Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de
tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat
median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza
Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare
la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament
al granulomatozei Wegener.
Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care
primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti
pacieni.
Grupe speciale de pacieni
Persoane vrstnice ( 65 ani)
n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,
nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse
grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit
Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n
cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.
240

Copii i adolesceni
Vaccinri
n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor
imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea
tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).
Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI)
Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a
infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date
istorice).
n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat
metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai
mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat
Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu
clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.
Tratamentul asociat cu abatacept
n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei
evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei
nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
Tratamentul asociat cu sulfasalazin
n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,
la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au
prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n
comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a
acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n
considerare terapia asociat cu sulfasalazin.
Non-interaciuni
n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu
glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.
n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice
semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a
evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
Sarcina
Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat
niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au
efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este
recomandat n timpul sarcinii.

241

Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu
Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta
un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la
sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.
Alptarea
S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de
obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost
detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi
excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu
Enbrel lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i
efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Copii i adolesceni
Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost
similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii
aduli (vezi mai jos, Reacii adverse la aduli). Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte
aspecte particulare, sunt discutate n paragrafele de mai jos.
Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu
vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele
observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave
raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr
sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,
esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale
esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.
n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din
cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima
parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care
au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia
evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele
observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind
uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit
juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor
349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,
1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,
0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).
n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de
activare macrofagic.
Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu
AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la
readministrare (vezi pct. 4.4).
242

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci

n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre
4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile
anterioare la aduli cu psoriazis n plci.
Pacieni aduli
Reacii adverse la aduli
Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,
tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului
respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia
autoanticorpilor, pruritul i febra.
De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii
TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de
aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1
din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n
pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,
printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).
Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.
Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de
demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte
rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu
lupusul i de vasculit.
Lista n format tabelar a reaciilor adverse
Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor
clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.
n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului
frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),
utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10); mai puin
frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven
necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile).
Infecii i infestri:
Foarte frecvente:

Infecii (incluznd infecii ale tractului respirator superior, bronit,

cistit, infecii cutanate)*
Mai puin frecvente:
Infecii grave (incluznd pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i
infecie parazitar)*
Rare:
Tuberculoz, infecii oportuniste (incluznd infecii invazive fungice,
protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi):
Mai puin frecvente:
Cancere de piele nemelanomatoase* (vezi pct. 4.4)
Rare:
Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
Cu frecven necunoscut: Leucemie, carcinom cu celule Merkel (vezi pct. 4.4)
Tulburri hematologice i limfatice:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Trombocitopenie
Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie*
Anemie aplastic*
243

Tulburri ale sistemului imunitar:

Frecvente:

Reacii alergice (vezi Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat),

formarea de autoanticorpi*
Mai puin frecvente:
Vasculit sistemic (incluznd vasculit cu anticorpi citoplasmatici
antineutrofilici pozitivi)
Rare:
Reacii alergice/anafilactice grave (incluznd edem angioneurotic,
bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut: Sindrom de activare macrofagic, agravarea simptomelor de
dermatomiozit
Tulburri ale sistemului nervos:
Rare:

Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau
stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers
(vezi pct. 4.4)

Foarte rare:

Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie
demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:
Mai puin frecvente:

Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:
Rare:

Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente:

Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:
Rare:

Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente:
Mai puin frecvente:
Rare:
Foarte rare:

Prurit
Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate
psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel
pustular, n principal palmar i plantar)
Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul
Stevens-Johnson, eritem poliform
Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare:

Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

244

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente:
Frecvente:

Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*
Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Vezi subpunctul Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic de
mai sus.
Descrierea reaciilor adverse selectate
Maligniti i alte tulburri limfoproliferative
Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu
poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ
de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului
de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii
clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a
fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni
cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de
2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu
Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb
i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele
dect melanomul.
La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita
psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.
n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd
carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).
Reacii la locul de injectare
Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor
aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).
Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost
de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de
injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui
un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice
orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat
printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de
injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata
tratamentului.
n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre
pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora
li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.
Infecii grave
n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,
care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale
intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu
Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,
bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,
hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,
pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului
urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n
care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu
245

Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile
de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie
asociat cu o cretere a ratei infeciilor.
Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu
Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebocontrolate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel
au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit
streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dubluorb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav
(pneumonie).
n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus
bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste
infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii
care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,
antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.
Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,
parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i
Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,
frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a
administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n
experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz
privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent
raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.
Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au
prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu
pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).
Autoanticorpi
La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n
momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor
antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN
(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai
cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru
anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic
(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct
i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii
crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi
anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen
lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.
Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au
dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de
vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.
Pancitopenia i anemia aplastic
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre
care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).
Bolile pulmonare interstiiale
Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv
pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.

246

Tratamentul asociat cu anakinra

n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i
anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li
s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut
al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a
rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).
Copii i adolesceni
Vezi Rezumatul profilului de siguran, mai sus.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.
4.9

Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii
dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare
intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe
sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat
de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.
Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01
Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al
poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i
n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al
pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii
incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu
valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe
receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i
limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe
suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de
75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de
membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea
biologic a TNF.
TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind
dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili
precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i
reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten
semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n
construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.
Mecanism de aciune
O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,
precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule pro247

inflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de
aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa
celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic
a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule
aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a
cror aciune este indus sau reglat de TNF.
Eficacitatea i sigurana clinic
Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a trei studii asupra artritei juvenile idiopatice, un
studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci, patru studii la pacieni aduli cu artrit
reumatoidi patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
Sigurana i eficacitatea Enbrel au fost evaluate n cadrul unui studiu efectuat n dou pri, la 69 de
copii cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular, care prezentau diverse subtipuri clinice de
instalare a artritei juvenile idiopatice (poliartrit, pauciartrit, instalare sistemic). Au fost nrolai
pacieni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu artrit juvenil idiopatic forma poliarticular n stadiu
moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de
acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator
nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte
toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou
ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost
randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost
evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR
Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de
unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,
limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i
viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de boal au fost definite ca 30% agravare n
trei din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase
criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.
n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui
n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au
rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de
pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,
valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii
crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n
rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua
a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din
luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat
ameliorri.
ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din
studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze
Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu
a crescut cu expunerea pe termen lung.
Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat
(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru
cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2
i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ
cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de
natur mai sever.

248

ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta
ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani), 38
pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic (cu
vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg pe
doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea
pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale
secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea globalefectuat de medic. Profilul
de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.
Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor
tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii
sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la
211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form
moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).
Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat
controlai prin tratament topic.
Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp
de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct
de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai
pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra
placebo.
Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Enbrel
0,8 mg/kg o dat pe
sptmn
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA fr leziuni aparente sau cu
56 (53%)a
leziuni aparente minime, n (%)
Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

14 (13%)

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat
Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile
observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada
de studiu n regim dublu-orb.
n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea
rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai
pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra
Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.
Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe
sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu
psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe
termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a
demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.

249

Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid

Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.
Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec
terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale
evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,
de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost
exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale
American College of Rheumatology (ACR).
Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,
comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%
i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;
p<0,01 Enbrel fa de placebo n toate momentele de referin, att pentru rspunsul ACR 20 ct i
pentru ACR 50).
Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat Enbrel au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i
6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. n rndul
pacienilor crora li s-a administrat Enbrel, rspunsurile clinice au aprut, n general, n decurs de 1
pn la 2 sptmni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape ntotdeauna n decurs de
3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost
intermediare ntre cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Enbrel a obinut
rezultate semnificativ mai bune dect placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte
msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse n criteriile de rspuns ACR,
precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de
evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind
invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de
sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au nregistrat rezultate mbuntite la
pacienii tratai cu Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni.
Dup ntreruperea tratamentului cu Enbrel, simptomele poliartritei au revenit, n general, n decurs de
o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu Enbrel dup o
ntrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele
nregistrate la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere. n cadrul extensiilor de studii
clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la
48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu
tratamente pe o durat mai lung.
Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui
studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de
pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat <3 ani), care nu au primit anterior tratament cu
metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de Enbrel, de dou ori pe
sptmn timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe
sptmn pn la un maximum de 20 mg pe sptmn n primele 8 sptmni ale studiului, apoi au
fost meninute timp de cel mult 24 de luni. n cazul dozei de 25 mg de Enbrel, mbuntirile clinice,
inclusiv nceputul aciunii n decurs de 2 sptmni, au fost similare cu cele constatate n studiile
clinice anterioare, ele fiind meninute pe ntreaga durat pn la 24 de luni. La momentul iniial
pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pn la 1,5.
Tratamentul cu doza de 25 mg de Enbrel a condus la mbuntiri substaniale la 12 luni, cnd
aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a
meninut n cel de-al doilea an de studiu.
n acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat
sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i
scorului de ngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor minilor/zonelor carpiene
i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg Enbrel a avut
un efect mai sczut, n mod consistent, asupra distruciei structurale dect cea de 25 mg. Doza de
25 mg Enbrel a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de
250

eroziune, att la 12, ct i la 24 de luni. Diferenele aprute n TSS i JSN ntre metotrexat i doza de
25 mg Enbrel nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate n
figura de mai jos.

Modificri fa de momentul iniial

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat la pacienii cu PR cu vechime

<3 ani

12 luni

2,5

2,5

2,0
1,5
1,0

24 luni

2,2

2,0

1,3

1,5

0,8

0,9

1,3
0,9

1,0

0,6*
0,4*

0,5

1,2

0,4 0,4

0,6

0,5

0,0

0,0

TSS

Eroziuni

JSN

TSS

Eroziuni

JSN

MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0,05

ntr-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate
eficacitatea clinic, sigurana de utilizare i evoluia PR nregistrat prin mijloace radiologice la
pacienii tratai numai cu Enbrel (25 mg de dou ori pe sptmn), numai cu metotrexat (7,5 pn la
20 mg pe sptmn, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu
Enbrel i metotrexat instituite n mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid
activ cu vechime de 6 luni pn la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns
nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul
dect metotrexatul.
Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR
50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni
ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt
prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i
metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup
24 de luni.

251

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.
Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani
Enbrel +
Metotrexat
Enbrel
Metotrexat
Obiectiv final
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Rspunsuri ACRa
ACR 20
ACR 50
ACR 70
SAB
Scorul la momentul iniialb
Scorul n sptmna 52b
Remisiec

58,8%
36,4%
16,7%

65,5%
43,0%
22,0%

74,5% ,
63,2% ,
39,8% ,

5,5
3,0
14%

5,7
3,0
18%

5,5
2,3,
37%,

HAQ
La momentul iniial
1,7
1,7
1,8
n sptmna 52
1,1
1,0
0,8,
a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost
considerai ca non-respondeni.
b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).
c: Remisia este definit ca o valoare a SAB <1,6.
Compararea valorilor p, luate dou cte dou: = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat
vs. metotrexat i = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic n grupul tratat cu Enbrel dect n grupul
tratat cu metotrexat, n timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
fiecreia dintre cele dou monoterapii n ceea ce privete ncetinirea progresiei radiografice (vezi
figura de mai jos).

252

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat
la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

TSS

Eroziuni

JSN

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel vs.
metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i
= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.
Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu
Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje
semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,
de asemenea, dup 24 de luni.
n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost
considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a
bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu
metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv
36%; p<0,05). Diferena dintre grupul tratat cu Enbrel n monoterapie i grupul tratat cu metotrexat n
monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p<0,05). n rndul pacienilor care au ncheiat
perioada complet, de 24 de luni de tratament, n cadrul studiului, proporia celor care nu au nregistrat
o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%.
Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de Enbrel (dou injecii s.c. de cte 25 mg), administrat o
dat pe sptmn, au fost evaluate n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de
pacieni cu PR activ. n acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost
tratai cu Enbrel n doz de 50 mg o dat pe sptmn i 153 de pacieni au fost tratai cu Enbrel n
doz de 25 mg de dou ori pe sptmn. Profilele de siguran i eficacitate ale cele dou regimuri de
tratament cu Enbrel au fost comparabile, n sptmna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al
semnelor i simptomelor PR; datele obinute n sptmna 16 nu au indicat o situaie de
comparabilitate (non-inferioritate) ntre cele dou regimuri terapeutice.
Pacieni aduli cu psoriazis n plci
Recomandrile de utilizare terapeutic ale Enbrel la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din
populaia-int care au nregistrat un eec de tratament sunt definii printr-un rspuns insuficient
(PASI<50 sau PGA mai puin dect bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, n condiiile n care
au primit un tratament n doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea
253

rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti.
Nu a fost evaluat eficacitatea Enbrel fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis n stadii
moderate pn la grave (responsivi la alte tratamente sistemice) n cadrul unor studii care s compare
direct Enbrel cu alte tratamente sistemice. n schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea Enbrel n
cadrul a patru studii randomizate, n regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal
de eficacitate n toate cele patru studii a constat n proporia de pacieni din fiecare grup de tratament
care au obinut PASI 75 (adic o mbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup
12 sptmni.
Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis n plci activ dar stabil din punct de
vedere clinic, care interesa 10% din suprafaa corporal i care aveau vrste 18 ani. O sut
doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de Enbrel (n=57) sau
placebo (n=55), de dou ori pe sptmn timp de 24 de sptmni.
Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis n plci utiliznd aceleai criterii de
includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime interesate de
psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Enbrel a fost administrat n doze de 25 mg o dat
pe sptmn, 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg de dou ori pe sptmn, timp de 6 luni
consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a
administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,
pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou
ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n
sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.
Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al
doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau
placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n
regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.
Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al
doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau
placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un
tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.
n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni
cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Dup
24 de sptmni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu Enbrel au obinut PASI 75, fa de 5%
pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute n cel de-al doilea, al treilea i al
patrulea studiu sunt prezentate mai jos.

254

Rspunsurile pacienilor cu psoriazis n studiile 2, 3 i 4

---------------------Studiul 2-------------- --------------Studiul 3--------- ----------------Studiul 4-------------------------Enbrel----------------Enbrel-------------Enbrel-----25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
Placeb 25 mg de 2 50 mg de 2 Placeb de 2 ori de 2 ori Placeb
1 dat
1 dat
o
ori pe spt. ori pe spt.
o
pe spt. pe spt.
o
pe spt. pe spt.
n = 166 n =
n=
n=
n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
spt.
162 162 164 164
spt.
spt. 12 spt. 12
spt.
spt. 12
spt.
12
spt. spt. spt. spt.
12
12
24a
a
a
12
24
12
24
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71

Rspuns
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA b,
fr leziuni
aparente
sau
aproape
fr leziuni
aparente
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
*p 0,0001 comparativ cu placebo
a. Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo n sptmna 24 n studiile 2 i 4 deoarece
grupul tratat iniial cu placebo a primit Enbrel 25 mg, de dou ori pe sptmn, sau 50 mg, o dat
pe sptmn, din sptmna 13 pn n sptmna 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni
aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5.
n rndul pacienilor cu psoriazis n plci aflai pe tratament cu Enbrel, rspunsurile clinice
semnificative n comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmni) i
s-au meninut pe durata celor 24 de sptmni de tratament.

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care
pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt
administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost
monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru
stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din
mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a
medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la
recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave
legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la
pacienii care au rspuns iniial la tratament.
n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare
pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o
micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n
sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a
studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.
n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni
cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p<0,0001). Pentru
pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmn pe parcursul studiului, eficacitatea
rspunsurilor a continuat s se mbunteasc, o proporie de 71% ajungnd la PASI 75 n sptmna
24.
n studiile deschise pe termen lung (pn la 34 luni) n care Enbrel a fost administrat fr ntrerupere,
rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu studiile pe termen scurt.
255

64

O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea
permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de dozaj (intermitent sau continuu).
Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului
i necesitile individuale ale pacientului.
Anticorpi mpotriva Enbrel
n serul ctorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Toi aceti
anticorpi au fost non-neutralizani, iar prezena lor a fost n general tranzitorie. Nu pare s existe nicio
corelaie ntre dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse.
La subiecii tratai cu doze aprobate de etanercept n studii clinice cu durata de pn la 12 luni,
frecvenele de apariie cumulate ale anticorpilor anti-etanercept au fost de aproximativ 6% la subiecii
cu poliartrit reumatoid, 7,5% la subiecii cu artrit psoriazic, 2% la subiecii cu spondilit
anchilozant, 7% la subiecii cu psoriazis, 9,7% dintre subiecii copii i adolesceni cu psoriazis i
4,8% la subiecii cu artrit juvenil idiopatic.
Proporia subiecilor care au dezvoltat anticorpi la etanercept n studiile cu durat mai lung (de pn
la 3,5 ani) crete n timp, conform ateptrilor. Cu toate acestea, datorit naturii lor tranzitorii,
incidena anticorpilor detectai la fiecare punct de evaluare a fost, n mod tipic, mai mic de 7% la
subiecii cu poliartrit reumatoid i subiecii cu psoriazis.
ntr-un studiu de lung durat privind psoriazisul, n care pacienilor li s-au administrat 50 mg de dou
ori pe sptmn, timp de 96 de sptmni, incidena anticorpilor constatat la fiecare punct de
evaluare a fost de pn la aproximativ 9%.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime
(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.
Grupe speciale de pacieni
Insuficien renal
Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost
constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de
etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o
modificare a dozelor.
Insuficien hepatic
Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.
Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.
Copii i adolesceni
Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic
n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,
69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe
sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii
aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a
clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de
copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii
de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de
vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.
Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci
Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat
0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn
256

la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i
2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i
adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit
idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de
50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la
pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.
Aduli
Absorbie
Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup
aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.
Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de
aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat
unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii
sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.
La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax
de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l
pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori
pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu
administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de
50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de
25 mg/ml.
n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile
ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg
Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe
sptmn (n = 148).
Distribuie
Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.
Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de
echilibru este de 10,4 l.
Eliminare
Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ
70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare
puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice
ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis
n plci sunt similare.
Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.
Linearitate
Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a
clearance-ului n intervalul de doze.
5.3

Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de
toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este
considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale
fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.
Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma
unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel
nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele
257

cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de

sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice
determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei
recomandate de 25 mg.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

Pulbere:
Manitol (E421)
Zahr
Trometamol
Solvent:
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.
6.3

Perioada de valabilitate

3 ani.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Stabilitatea
chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru 6 ore, la temperaturi sub 25C, dup
reconstituire.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela

Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la
patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de
patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.
Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.
6.5

Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dop din cauciuc, sigiliu din aluminiu i capac
detaabil din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru
preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I.
Cutiile conin 4 flacoane de Enbrel, 4 seringi preumplute cu ap pentru preparate injectabile, 4 ace,
4 adaptoare pentru flacon i 8 tampoane cu alcool medicinal.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi
administrat prin injectare subcutanat. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr
elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de

258

spum alb acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon
nu se dizolv n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.
La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt
date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de
Enbrel.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/022
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010
10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

259

ANEXA II
A.

FABRICANII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I FABRICANTUL

RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B.

CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I

UTILIZAREA

C.

ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE

PIA

D.

CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA

SIGUR I EFICACE A MEDICAMENTULUI

260

A.

FABRICANII SUBSTANEI BIOLOGIC ACTIVE I FABRICANTUL

RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricanilor substanei biologic active

Boehringer Ingelheim Pharma KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Germania
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlanda
Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie
B.

CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical restrictiv (vezi Anexa I: Rezumatul

caracteristicilor produsului, pct. 4.2).
C.

ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Rapoartele periodice actualizate privind sigurana

Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice
actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de
transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din
Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele.
D.

CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA UTILIZAREA SIGUR I EFICACE A

MEDICAMENTULUI

Planul de management al riscului (PMR)

DAPP se angajeaz s efectueze activitile i interveniile de farmacovigilen necesare detaliate n

PMR-ul aprobat i prezentat n modulul 1.8.2 al autorizaiei de punere pe pia i orice actualizri
ulterioare aprobate ale PMR-ului.
O versiune actualizat a PMR trebuie depus:

la cererea Ageniei Europene pentru Medicamente;

la modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de
informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a
riscului).
261

Dac data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie
depuse n acelai timp.

Msuri suplimentare de reducere la minimum a riscului

nainte de lansarea pe pia n fiecare Stat Membru, DAPP trebuie s agreeze cu autoritatea
competent din acel Stat Membru materialul educaional final, cuprinznd informaii furnizate tuturor
profesionitilor din domeniul sntii care prescriu produsul, privind utilizarea corect i n siguran
a stiloului injector (pen) preumplut i un Card de Avertizare pentru Pacieni, destinat pacienilor care
utilizeaz Enbrel.
Materialul educaional pentru profesionitii din domeniul sntii trebuie s conin urmtoarele
elemente-cheie:

Ghid cu instruciuni pentru facilitarea instruirii pacienilor privind utilizarea n siguran a

stiloului injector (pen) preumplut
Un dispozitiv demonstrativ, fr ac
Materiale de instruire pentru pacieni

Cardul de avertizare pentru pacieni trebuie s conin urmtoarele elemente-cheie pentru pacienii
tratai cu Enbrel:

Riscul de infecii oportunistice i tuberculoz (TBC)

Riscul de insuficien cardiac congestiv (ICC).

262

ANEXA III
ETICHETAREA I PROSPECTUL

263

A. ETICHETAREA

264

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/001
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil

4 flacoane cu pulbere
4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
8 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

265

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel (pn la maximum 6 ore).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/001
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

266

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/001
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

267

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/001
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel

Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

1 ml ap pentru preparate injectabile

6.

ALTE INFORMAII

268

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/001
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

269

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/002
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere pentru soluie injectabil

4 flacoane cu pulbere
8 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

270

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel (pn la maximum 6 ore).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/002
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

Vei avea, de asemenea, nevoie de 1 ml de ap pentru preparate injectabile i de o sering pentru

administrarea Enbrel.
16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

271

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/002
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

272

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/002
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

273

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/003-005

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 25 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil

4 flacoane cu pulbere
4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
4 ace pentru injectare din oel inoxidabil
4 adaptoare pentru flacon
8 tampoane cu alcool medicinal
8 flacoane cu pulbere
8 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
8 ace pentru injectare din oel inoxidabil
8 adaptoare pentru flacon
16 tampoane cu alcool medicinal
24 flacoane cu pulbere
24 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
24 ace pentru injectare din oel inoxidabil
24 adaptoare pentru flacon
48 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat

274

6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel (pn la maximum 6 ore).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/003 4 flacoane
EU/1/99/126/004 8 flacoane
EU/1/99/126/005 24 flacoane
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

275

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

276

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/003-005
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

277

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/003-005
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel

Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

1 ml ap pentru preparate injectabile

6.

ALTE INFORMAII

278

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/003-005
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

279

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 50 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere pentru soluie injectabil

2 flacoane cu pulbere
4 tampoane cu alcool medicinal
4 flacoane cu pulbere
8 tampoane cu alcool medicinal
12 flacoane cu pulbere
24 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:

280

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel . Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/006 - 2 flacoane
EU/1/99/126/007 - 4 flacoane
EU/1/99/126/008 - 12 flacoane
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

Vei avea, de asemenea, nevoie de 1 ml de ap pentru preparate injectabile i de o sering pentru

administrarea Enbrel.
16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

281

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de
50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

282

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/006-008 (numai pentru flaconul de 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

283

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/009-011 (Ambalajul standard pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 50 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil

2 flacoane cu pulbere
2 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
2 ace pentru injectare din oel inoxidabil
2 adaptoare pentru flacon
4 tampoane cu alcool medicinal
4 flacoane cu pulbere
4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
4 ace pentru injectare din oel inoxidabil
4 adaptoare pentru flacon
8 tampoane cu alcool medicinal
12 flacoane cu pulbere
12 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
12 ace pentru injectare din oel inoxidabil
12 adaptoare pentru flacon
24 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

284

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel . Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/009 2 flacoane
EU/1/99/126/010 4 flacoane
EU/1/99/126/011 12 flacoane
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg
285

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard
pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

286

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard pentru
50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel

Uz subcutanat.
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

1 ml ap pentru preparate injectabile

6.

ALTE INFORMAII

287

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/009 011 (Ambalajul standard pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

288

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/013-015 (Sering preumplut pentru 25 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil n sering preumplut

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare sering preumplut de Enbrel conine etanercept 25 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu
dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n sering preumplut

4 seringi preumplute
4 tampoane cu alcool medicinal
8 seringi preumplute
8 tampoane cu alcool medicinal
24 seringi preumplute
24 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
Sfat privind injectarea:
Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul
a fost scos din frigider).
Injectai ncet, sub un unghi de 45 - 90 fa de piele.
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

289

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 25 mg

290

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/013-015 (Sering preumplut pentru 25 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg soluie injectabil, n sering preumplut

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

291

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII PREUMPLUTE EU/1/99/126/013-015 (Sering
preumplut pentru 25 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 25 mg injecie
etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

25 mg/0,5 ml
6.

ALTE INFORMAII

292

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare sering preumplut de Enbrel conine etanercept 50 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu
dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n sering preumplut

2 seringi preumplute
2 tampoane cu alcool medicinal
4 seringi preumplute
4 tampoane cu alcool medicinal
12 seringi preumplute
12 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
Sfat privind injectarea:
Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul
a fost scos din frigider).
Injectai ncet, sub un unghi de 45 - 90 fa de piele.
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

293

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

294

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

295

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/016-018 (Sering preumplut pentru
50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg injecie
etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

50 mg/1 ml
6.

ALTE INFORMAII

296

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/019-021 (Stilou injector (pen) preumplut pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare stilou injector (pen) preumplut de Enbrel conine etanercept 50 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu monobazic dihidrat, fosfat de sodiu
dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC)

2 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC
2 tampoane cu alcool medicinal
4 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC
4 tampoane cu alcool medicinal
12 stilouri injectoare (pen) preumplute MYCLIC
12 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
Sfat privind injectarea:
Injectai soluia dup ce a atins temperatura camerei (la 15 pn la 30 de minute dup ce medicamentul
a fost scos din frigider).
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

297

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/019
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 50 mg

298

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/019-021 (Stilou injector (pen) preumplut
pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen)

etanercept
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

Stilou injector (pen) preumplut MYCLIC

299

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA STILOULUI INJECTOR (PEN) PREUMPLUT
EU/1/99/126/019-021 (Stilou injector (pen) preumplut pentru 50 mg)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

50 mg/1 ml
6.

ALTE INFORMAII

Stilou injector (pen) preumplut MYCLIC

300

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

TEXTUL DE PE CUTIE EU/1/99/126/022 (Pentru uz pediatric)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 10 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil, de uz pediatric

etanercept
2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare flacon de Enbrel conine etanercept 10 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Celelalte componente ale Enbrel sunt:

Pulbere: manitol, zahr i trometamol
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil

4 flacoane cu pulbere
4 seringi preumplute cu cte 1 ml de solvent
4 ace pentru injectare din oel inoxidabil
4 adaptoare pentru flacon
8 tampoane cu alcool medicinal
5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

Uz subcutanat
Flaconul de 10 mg este destinat copiilor, prescris n doz de 10 mg sau mai mic. Urmai instruciunile
date de medic.
Fiecare flacon de Enbrel 10 mg trebuie utilizat doar pentru o singur doz la un singur pacient, iar
soluia rmas n flacon trebuie eliminat.
6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR

A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

301

8.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra la frigider.
A nu se congela.
Vezi prospectul pentru detalii privind condiii de pstrare alternative.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel (n maximum 6 ore).
10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie.
12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/022 4 flacoane
13.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Enbrel 10 mg

302

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA FLACONULUI EU/1/99/126/022 (Pentru uz pediatric)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Enbrel 10 mg, pulbere pentru preparate injectabile

etanercept
Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

6.

ALTE INFORMAII

303

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJELE PRIMARE

MICI
TEXTUL DE PE ETICHETA SERINGII EU/1/99/126/022 (Pentru uz pediatric)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI I CALEA(CILE) DE

ADMINISTRARE

Solvent pentru Enbrel

Uz subcutanat
2.

MODUL DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare

3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

CONINUTUL PE MAS, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZ

1 ml ap pentru preparate injectabile

6.

ALTE INFORMAII

304

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
TEXTUL DE PE FOLIA TVIEI EU/1/99/126/022 (Pentru uz pediatric)
1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 10 mg
2.

NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Ltd.
3.

DATA DE EXPIRARE

EXP:
4.

SERIA DE FABRICAIE

Lot:
5.

ALTE INFORMAII

305

B. PROSPECTUL

306

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilulului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

307

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
308

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea
Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi
manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac
urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.
309

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
310

efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins, la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg Enbrel
pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn sau 0,8
mg Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg Enbrel
pe kg (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe sptmn. Dac Enbrel nu va avea
nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul v-ar putea indica s ncetai utilizarea
acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

311

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i

312

tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori):

Insuficiena funciei mduvei osoase de a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.

313

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
nainte de prepararea soluiei de Enbrel, Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de
pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie
pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din
frigider, Enbrel trebuie eliminat. Se recomand s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider
i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore cnd este pstrat la temperaturi de pn la 25C.
Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s
fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere
pentru injecie). Fiecare cutie conine 4 flacoane unidoz, 4 seringi preumplute cu ap pentru preparate
injectabile i 8 tampoane cu alcool medicinal.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.

314

Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

315

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare utiliznd ghidul de pregtire a dozei (de pe
spatele tviei de dozaj)
Adugarea solventului
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Un ghid de pregtire a
dozei (reliefat n mod special pe spatele tviei) este furnizat pentru a v ajuta s aliniai flaconul i
seringa cu solvent. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul
de pregtire i administrare a injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia
i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt
sering.
Flacon cu Enbrel
Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile)
Pistonul seringii
2 tampoane cu alcool medicinal
Ghidul de pregtire a dozei (pe spatele tviei de dozaj)
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea
nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

316

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare utiliznd ghidul de pregtire a dozei (de pe
spatele tviei de dozaj)

Scoatei coninutul tviei i ntoarcei tvia. Pe spatele tviei se afl un ghid de pregtire a
dozei. El este special conceput pentru a putea ine flaconul i seringa n poziia corect n timp
ce preparai soluia de Enbrel.
Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau
inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.
Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna.
Presai flaconul de Enbrel n spaiul din dreapta semnului de pe ghidul de pregtire a dozei;
dopul de culoare gri va fi ndreptat ctre centrul tviei (vezi diagrama 1).

Diagrama 1

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 2). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.
Diagrama 2

ntoarcei flaconul n aa fel nct fereastra dopului s fie ndreptat n sus i vizibil. Cu acul ndreptat
ctre flacon, aliniai semnul 0,5 ml de pe sering cu marginea ghidului de pregtire a dozei.
Meninei seringa i acul drepte, pentru ca acul s nu ating tvia. Imprimai o micare de alunecare
seringii n interiorul ghidului de preparare a dozei pn cnd acul trece prin inelul central al dopului de
culoare gri al flaconului (vezi diagrama 3). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten
uoar, apoi un pocnet atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului
prin fereastra dopului (vezi diagrama 4). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten
constant atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece
aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent n
flacon (vezi diagrama 5).

317

Diagrama 3

Diagrama 4

Diagrama 5

Introducei pistonul n sering, printr-o micare de alunecare.

Rsucii pistonul n sensul acelor de ceasornic pn cnd simii o uoar rezisten (vezi
diagrama 6).
Diagrama 6

d.

Adugarea solventului

mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta
la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 7).
Diagrama 7

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare ghidului de pregtire a dozei,
pentru a dizolva pulberea (vezi diagrama 8). Nu scuturai ghidul de pregtire a dozei. Ateptai
pn cnd se dizolv ntreaga cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute).
Soluia trebuie s fie limpede i incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este
posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU
utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10
minute. Reluai operaiunea cu o alt tvi de dozaj.

318

Diagrama 8

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Cu acul aflat nc n flacon, meninei ghidul de pregtire a dozei astfel nct flaconul s se afle
la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering
(vezi diagrama 9). Pe msur ce nivelul lichidului din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s
extragei parial acul pentru a-i menine vrful n lichid. Pentru pacienii aduli, extragei
ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea cantitate de lichid pe care v-a indicat-o
medicul copilului.
Diagrama 9

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa
pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 10). Apsai ncet
pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru,
mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul
napoi n sering.
Diagrama 10

Printr-o micare de alunecare, scoatei seringa din ghidul de pregtire a dozei. Din nou, nu
atingei acul i nu permitei ca acesta s ating vreo suprafa (vezi diagrama 11).

319

Diagrama 11

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid.
Acest lucru este normal.)
f.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 12). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.
Diagrama 12

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n
zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

g.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.
Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 13). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea
mare.

320

Diagrama 13

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 14).
Diagrama 14

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.
Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. Nu frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

h.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac.
Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

321

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

322

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
323

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
324

Enbrel mpreun cu alte medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul
luai,ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.

325

Utilizarea la copii i adolesceni

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn
sau 0,8 mg Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe
sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

326

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

327

Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.
Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.
328

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
nainte de prepararea soluiei de Enbrel, Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de
pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie
pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din
frigider, Enbrel trebuie eliminat. Se recomand s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider
i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore cnd este pstrat la temperaturi de pn la 25C.
Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s
fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb pentru soluie injectabil (pulbere pentru
injecie). Fiecare cutie conine 4 flacoane unidoz i 8 tampoane cu alcool medicinal.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.

329

Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

330

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare
Adugarea de ap pentru preparate injectabile
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s
administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a
injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.
Scoatei din frigider flaconul de ENBREL i punei-l pe suprafaa plan.
Vei avea, de asemenea, nevoie de urmtoarele:
Sering steril i ac(ace) de 25 x 16 mm sau similar
Un flacon sau o fiol cu ap pentru preparate injectabile
2 tampoane cu alcool medicinal
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta pentru flaconul de Enbrel ct i pentru apa
pentru preparate injectabile. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare

Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau
inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.
Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna.
Verificai dac avei ac ataat la sering; dac nu tii sigur cum s ataai acul, ntrebai medicul
sau asistenta.

331

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 1). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.
Diagrama 1

Verificai dac seringa conine 1 ml de ap pentru preparate injectabile.

Dac nu tii exact cum s umplei seringa, ntrebai medicul sau asistenta.
Asigurai-v c seringa nu conine nicio bul de aer.
Cu flaconul de Enbrel n poziie vertical pe o suprafa plan, cum ar fi o mas, introducei
acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi
diagrama 2). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet
atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra
dopului (vezi diagrama 3). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant
atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece
aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent
n flacon (vezi diagrama 4).
Diagrama 2

Diagrama 3

Diagrama 4

d.

Adugarea de ap pentru preparate injectabile

mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd toat apa pentru preparate injectabile trece n
flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 5).
Diagrama 5

332

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva
pulberea (vezi diagrama 6). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga
cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i
incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu un
nou flacon de Enbrel, ap pentru preparate injectabile, sering, ac i tampoane.
Diagrama 6

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Cu acul aflat nc n flacon, meninei flaconul la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet
de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 7). Pe msur ce nivelul lichidului
din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n
lichid. Pentru pacienii aduli, extragei ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea
cantitate de lichid pe care v-a indicat-o medicul copilului.
Diagrama 7

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa
pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 8). Apsai ncet
pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru
mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul
napoi n sering.

333

Diagrama 8

Scoatei acul complet din flacon. Din nou, nu atingei acul i nu permitei ca acesta s ating
vreo suprafa.

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid.
Acest lucru este normal.)
f.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 9). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.
Diagrama 9

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n
zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

g.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.
Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 10). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea
mare.

334

Diagrama 10

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 11).
Diagrama 11

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.

Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. NU frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

h.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac.
Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent sau un farmacist care cunosc
Enbrel.

335

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

336

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazisul sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
337

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
338

Enbrel mpreun cu alte medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.

339

Utilizarea la copii i adolesceni

Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artritei psoriazice la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn
sau 0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.

340

Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

341

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.
5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe etichet, dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
342

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

nainte de prepararea soluiei de Enbrel, Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de
pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie
pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din
frigider, Enbrel trebuie eliminat. Se recomand s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider
i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore cnd este pstrat la temperaturi de pn la 25C.
Nu utilizai Enbrel dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s
fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 25 mg conine etanercept 25 mg.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 25 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere
pentru injecie). Fiecare cutie conine 4, 8 sau 24 flacoane unidoz, 4, 8 sau 24 seringi preumplute cu
ap pentru preparate injectabile, 4, 8 sau 24 de ace, 4, 8 sau 24 de adaptoare pentru flacon i 8, 16 sau
48 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie
comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.

343

Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

344

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare
Adugarea solventului
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Ataarea acului la sering
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s
administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a
injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.
Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia
i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt
sering.
1 Flacon cu Enbrel
1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile)
1 Ac
1 Adaptor pentru flacon
2 Tampoane cu alcool medicinal
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea
nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

345

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare

Scoatei coninutul tviei.

Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel (vezi diagrama 1). NU ndeprtai dopul de
culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.
Diagrama 1

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo
suprafa.
Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan.
nlturai suportul de hrtie al ambalajului adaptorului pentru flacon.
Meninndu-l n ambalajul din plastic, plasai adaptorul n partea superioar a flaconului de
Enbrel astfel nct vrful adaptorului pentru flacon s fie centrat cu cercul reliefat de pe partea
superioar a dopului flaconului (vezi diagrama 2).
Cu o mn, meninei ferm flaconul pe suprafaa plan. Cu cealalt mn, mpingei CU
PUTERE DREPT N JOS pe ambalajul adaptorului pn cnd simii c vrful adaptorului
penetreaz dopul flaconului i AUZII I SIMII CADRUL ADAPTORULUI
AEZNDU-SE N POZIIE (vezi diagrama 3). NU apsai adaptorul n unghi (vezi
diagrama 4). Este important ca vrful adaptorului pentru flacon s penetreze complet dopul
flaconului.
Diagrama 2

Diagrama 3

Diagrama 4

CORECT

INCORECT

innd flaconul cu o mn, nlturai ambalajul din plastic de pe adaptorul pentru flacon (vezi
diagrama 5).
Diagrama 5

346

nlturai capacul de protecie al seringii rupnd capacul alb de-a lungul perforaiei. Pentru a
face acest lucru inei gulerul capacului alb cu o mn i, apucnd captul acestuia cu cealalt
mn, ndoii-l n sus i n jos pn cnd se rupe (vezi diagrama 6). NU nlturai gulerul alb
care rmne pe sering.
Diagrama 6

Nu utilizai o sering la care perforaia este deja rupt. Repetai operaiunea cu o alt tvi de
dozare.
innd corpul de sticl al seringii (nu gulerul alb) ntr-o mn i adaptorul pentru flacon (nu
flaconul) n cealalt mn, conectai seringa la adaptorul pentru flacon introducnd vrful n
deschiztur i rotind n sens orar pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 7).
Diagrama 7

d.

Adugarea solventului

innd flaconul pe suprafaa plan, mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot
solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi
diagrama 8).
Odat ce solventul a fost adugat la Enbrel, pistonul se poate mica n sus singur. Aceasta se
datoreaz presiunii aerului i nu reprezint un motiv de ngrijorare.

Diagrama 8

Cu seringa ataat, imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva
pulberea (vezi diagrama 9). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga
cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i
incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o
alt tvi de dozaj.
347

Diagrama 9

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Cu seringa nc ataat la flacon i la adaptorul flaconului, inei flaconul cu susul n jos la

nivelul ochilor. mpingei pistonul pn la capt n sering (vezi diagrama 10).
Diagrama 10

Apoi, tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 11). Pentru
pacienii aduli, extragei ntregul volum. Pentru copii, extragei numai acea cantitate de lichid
pe care v-a indicat-o medicul copilului. Dup ce ai extras ntreaga cantitate de Enbrel din
flacon, este posibil s rmn o cantitate oarecare de aer n sering. Nu trebuie s v preocupe
acest lucru pentru c vei nltura aerul mai trziu.
Diagrama 11

innd flaconul n sus, deurubai seringa de la adaptorul flaconului rotind-o n sensul invers
acelor de ceasornic (vezi diagrama 12).
Diagrama 12

Punei seringa umplut pe suprafaa curat, plan. Asigurai-v c vrful nu atinge nimic. Avei
grij s nu apsai pe piston.

348

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid.
Acest lucru este normal.)
f.

Ataarea acului la sering

Acul a fost pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril.
Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn
pe poriunea lung a capacului.
Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai larg n sus i n jos pn se rupe (vezi diagrama 13).

Diagrama 13

Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic.
Acul va rmne n partea lung a capacului.
innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura
acului.
Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi
diagrama 14).
Diagrama 14

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 15). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.
Diagrama 15

innd seringa cu acul n sus, scoatei orice bul de aer mpingnd ncet pistonul pn cnd
aerul este eliminat (vezi diagrama 16).

349

Diagrama 16

g.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 17). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.
Diagrama 17

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. NU injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n
zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

h.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.
Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 18). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea
mare.

350

Diagrama 18

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 19).
Diagrama 19

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.
Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

i.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acele nu trebuie NICIODAT refolosite. Eliminai acele i seringa aa cum v-a
explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

351

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 50 mg pulbere pentru soluie injectabil
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prosect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

352

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului n vederea depistrii infeciilor, dup ce
dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n contact strns
cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse
persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup
tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
353

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
354

Enbrel mpreun cu alte medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg (sau mai mici) este
disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun

355

efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins, la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg Enbrel
pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn sau
0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
356

Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

357

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori)::

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.
5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se refer la
ultima zi a lunii respective.
358

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C).
Nu utilizai dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie
limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 50 mg conine etanercept 50 mg.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 50 mg este furnizat sub form de pulbere alb pentru soluie injectabil (pulbere pentru
injecie). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 flacoane unidoz i 4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool
medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

359

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.

360

7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare
Adugarea apei pentru preparate injectabile
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c
ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.
Scoatei din frigider flaconul de ENBREL i punei-l pe suprafaa plan.
Vei avea, de asemenea, nevoie de urmtoarele:
Sering steril i ac(ace) de 25 x 16 mm sau similar
Un flacon sau o fiol cu ap pentru preparate injectabile
2 tampoane cu alcool medicinal
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta pentru flaconul de Enbrel ct i pentru apa
pentru preparate injectabile. Acestea nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare

Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau
inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.
Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna.
Verificai dac avei ac ataat la sering; dac nu tii sigur cum s ataai acul, ntrebai medicul
sau asistenta.
ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 1). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.

Diagrama 1

361

Verificai dac seringa conine 1 ml de ap pentru preparate injectabile.

Dac nu tii exact cum s umplei seringa, ntrebai medicul sau asistenta.
Asigurai-v c seringa nu conine nicio bul de aer.
Cu flaconul de Enbrel n poziie vertical pe o suprafa plan, cum ar fi o mas, introducei
acul seringii drept n jos, prin inelul central al dopului de culoare gri al flaconului (vezi
diagrama 2). Dac acul este corect aliniat, trebuie s simii o rezisten uoar, apoi un pocnet
atunci cnd acul trece prin centrul dopului. Uitai-v dac se vede vrful acului prin fereastra
dopului (vezi diagrama 3). Dac acul nu este aliniat corect, vei simi o rezisten constant
atunci cnd trece prin dop i nu vei auzi niciun pocnet. Nu introducei acul nclinat deoarece
aceasta poate cauza ndoirea acului i/sau poate mpiedica adugarea corespunztoare de solvent
n flacon (vezi diagrama 4).
Diagrama 2

Diagrama 3

Diagrama 4

d.

Adugarea de ap pentru preparate injectabile

mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd toat apa pentru preparate injectabile trece n
flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi diagrama 5).
Diagrama 5

Lsai seringa n poziie. Imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva
pulberea (vezi diagrama 6). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga
cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i
incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu un
nou flacon de Enbrel, ap pentru preparate injectabile, sering, ac i tampoane.
Diagrama 6

362

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Cu acul aflat nc n flacon, meninei flaconul la nivelul ochilor, cu susul n jos. Tragei ncet
de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 7). Pe msur ce nivelul lichidului
din flacon scade, s-ar putea s fie nevoie s extragei parial acul pentru a-i menine vrful n
lichid. Extragei ntregul volum.
Diagrama 7

Cu acul nc introdus n flacon, verificai dac exist bule de aer n sering. Lovii uor seringa
pentru ca bulele s urce ctre partea de sus a seringii, lng ac (vezi diagrama 8). Apsai ncet
pistonul pentru a mpinge bulele afar din sering, n flacon. Dac n timp ce facei acest lucru
mpingei din greeal lichid napoi n flacon, tragei uor de piston pentru a extrage lichidul
napoi n sering.
Diagrama 8

Scoatei acul complet din flacon. Din nou, nu atingei acul i nu permitei ca acesta s ating
vreo suprafa.

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid.
Acest lucru este normal.)
f.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 9). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.

363

Diagrama 9

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. NU injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate,
ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

g.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.
Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 10). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.

Diagrama 10

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 11).

364

Diagrama 11

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.

Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. NU frecai locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

h.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu punei niciodat la loc capacul unui ac.
Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

365

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 50 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant sever i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci
cnd alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite
pentru dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

366

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia

Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.

2.

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.

367

Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr

avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.

368

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg (sau mai mici) este
disponibil o concentraie de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.

369

Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins, la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artritei psoriazice la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg Enbrel
pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn sau
0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

370

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i

371

tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori): reacii alergice grave (incluznd tumefieri
severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare); limfom (un tip de cancer al sngelui);
melanom (un tip de cancer de piele); scderea concomitent a numrului de plachete sanguine i
celule sanguine albe i roii; tulburri ale sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i
semne i simptome similare cu cele ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor
oculari sau mduvei spinrii); tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive;
convulsii; lupus sau sindrom de tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele,
febr, dureri ale ncheieturilor i oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe,
scderea numrului de neutrofile (un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele
hepatice; erupii pe piele care pot duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii;
inflamaia ficatului determinat de propriul sistem imunitar al organismului (hepatit
autoimun); boal imun care poate afecta plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.

372

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se refer la
ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
Se recomand utilizarea imediat dup prepararea soluiei de Enbrel. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat n decurs de 6 ore dac este pstrat la frigider (2C 8C).
Nu utilizai dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia trebuie s fie
limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Eliminai cu atenie orice cantitate de soluie de Enbrel care nu a fost injectat n decurs de 6 ore.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 50 mg conine etanercept 50 mg.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Solvent: Ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 50 mg este furnizat sub form de pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere
pentru injecie). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 flacoane unidoz, 2, 4 sau 12 seringi preumplute cu
ap pentru preparate injectabile, 2, 4 sau 12 ace, 2, 4 sau 12 adaptoare pentru flacon i 4, 8 sau 24 de
tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.

373

Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

374

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare
Adugarea solventului
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Ataarea acului la sering
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c
ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.
Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia
i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt
sering.
1 Flacon cu Enbrel
1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile)
1 Ac
1 Adaptor pentru flacon
2 Tampoane cu alcool medicinal
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea
nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare

Scoatei coninutul tviei.

375

Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel. NU ndeprtai dopul de culoare gri sau
inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului (vezi diagrama 1).
Diagrama 1

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo
suprafa.
Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan.
nlturai suportul de hrtie al ambalajului adaptorului pentru flacon.
Meninndu-l n ambalajul din plastic, plasai adaptorul n partea superioar a flaconului de
Enbrel astfel nct vrful adaptorului pentru flacon s fie centrat cu cercul reliefat de pe partea
superioar a dopului flaconului (vezi diagrama 2).
Cu o mn, meninei ferm flaconul pe suprafaa plan. Cu cealalt mn, mpingei cu putere
drept n jos pe ambalajul adaptorului pn cnd simii c vrful adaptorului penetreaz dopul
flaconului i AUZII I SIMII CADRUL ADAPTORULUI AEZNDU-SE N
POZIIE (vezi diagrama 3). NU apsai adaptorul n unghi (vezi diagrama 4). Este important
ca vrful adaptorului pentru flacon s penetreze complet dopul flaconului.
Diagrama 2

Diagrama 3

Diagrama 4

CORECT

INCORECT

innd flaconul cu o mn, nlturai ambalajul din plastic de pe adaptorul pentru flacon (vezi
diagrama 5).
Diagrama 5

nlturai capacul de protecie din cauciuc al seringii rupnd capacul alb de-a lungul perforaiei.
Pentru a face acest lucru inei gulerul capacului alb cu o mn i, apucnd captul acestuia cu
cealalt mn, ndoii-l n sus i n jos pn cnd se rupe (vezi diagrama 6). NU nlturai
gulerul alb care rmne pe sering.

376

Diagrama 6

Nu utilizai o sering la care perforaia este deja rupt. Repetai operaiunea cu o alt tvi de
dozare.
innd corpul de sticl al seringii (nu gulerul alb) ntr-o mn i adaptorul pentru flacon (nu
flaconul) n cealalt mn, conectai seringa la adaptorul pentru flacon introducnd vrful n
deschiztur i rotind n sens orar pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 7).
Diagrama 7

d.

Adugarea solventului

innd flaconul pe suprafaa plan, mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot
solventul trece n flacon (vezi diagrama 8). Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine
de bule).
Odat ce solventul a fost adugat la Enbrel, pistonul se poate mica n sus singur. Aceasta se
datoreaz presiunii aerului i nu reprezint un motiv de ngrijorare.

Diagrama 8

Cu seringa ataat, imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva
pulberea (vezi diagrama 9). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga
cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i
incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o
alt tvi de dozaj.

377

Diagrama 9

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Cu seringa nc ataat la flacon i la adaptorul flaconului, inei flaconul cu susul n jos la

nivelul ochilor. mpingei pistonul pn la capt n sering (vezi diagrama 10).
Diagrama 10

Apoi, tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 11). Extragei
ntregul volum. Dup ce ai extras ntreaga cantitate de Enbrel din flacon, este posibil s rmn
o cantitate oarecare de aer n sering. Nu trebuie s v preocupe acest lucru pentru c vei
nltura aerul mai trziu.
Diagrama 11

innd flaconul n sus, deurubai seringa de la adaptorul flaconului rotind-o n sensul invers
acelor de ceasornic (vezi diagrama 12).
Diagrama 12

Punei seringa umplut pe suprafaa curat, plan. Asigurai-v c vrful nu atinge nimic. Avei
grij s nu apsai pe piston.
378

(Not: Dup ce ai efectuat aceti pai, este posibil s rmn n flacon o cantitate mic de lichid.
Acest lucru este normal.)
f.

Ataarea acului la sering

Acul a fost pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril.
Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn
pe poriunea lung a capacului.
Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai larg n sus i n jos pn se rupe (vezi diagrama 13).

Diagrama 13

Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic.
Acul va rmne n partea lung a capacului.
innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura
acului.
Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi
diagrama 14).
Diagrama 14

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 15). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.
Diagrama 15

innd seringa cu acul n sus, scoatei orice bul de aer mpingnd ncet pistonul pn cnd
aerul este eliminat (vezi diagrama 16).

379

Diagrama 16

g.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 17). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.
Diagrama 17

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate,
ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

h.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un tampon cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.

Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.

Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 18). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.

380

Diagrama 18

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 19).
Diagrama 19

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.
Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

i.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acele nu trebuie NICIODAT refolosite. Eliminai acele i seringa aa cum v-a
explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

381

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 25 mg soluie injectabil n sering preumplut
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

382

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
383

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expui la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea
Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi
manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac
urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.
384

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
385

efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul dumneavoastr va determina doza corect pentru copil i va prescrie o
concentraie adecvat de Enbrel (10 mg, 25 mg sau 50 mg).
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn
sau 0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7,
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de
Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

386

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i

387

tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.

388

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe seringa preumplut, dup EXP. Data
de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
Dup scoaterea seringii din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute pentru ca soluia de
Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi,
se recomand utilizarea imediat.
Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur
perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Enbrel trebuie
eliminat dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din frigider. Se recomand
s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu
mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Inspectai soluia din sering. Aceasta trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de
culoare galben deschis i poate conine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest
aspect este normal pentru Enbrel. Nu utilizai soluia dac exist modificri de culoare, dac este
tulbure sau dac sunt prezente alte particule dect cele descrise mai sus. Dac suntei ngrijorat() de
aspectul soluiei, contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare sering preumplut conine 0,5 ml soluie,
reprezentnd etanercept 25 mg.
Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu
monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel este furnizat sub form sering preumplut coninnd o soluie injectabil limpede, incolor sau
de culoare galben deschis (soluie injectabil). Fiecare cutie conine 4, 8 sau 24 seringi preumplute i
4, 8 sau 24 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie
comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

389

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11
esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bvWyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

390

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare
Pasul 2: Alegerea locului de injectare
Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel
Pasul 4: Eliminarea consumabilelor
Introducere
Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare sau pentru a face o injecie unui copil. Nu ncercai s
administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a
injeciei.
Soluia de Enbrel nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament nainte de utilizare.
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare
1.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.

2.

Scoatei din frigider cutia de Enbrel care conine seringile preumplute i punei-o pe suprafaa
de lucru plan. ncepnd de la unul dintre colurile de sus, desfacei capacul de hrtie din partea
de sus i din prile laterale ale tviei. Scoatei o sering preumplut i un tampon cu alcool
medicinal i punei-le pe suprafaa de lucru. Nu agitai seringa preumplut cu Enbrel.
Repoziionai capacul de hrtie napoi peste tvi i punei cutia coninnd toate seringile
preumplute rmase napoi n frigider. V rugm s consultai pct. 5 pentru instruciuni asupra
modului de pstrare al Enbrel. Dac avei ntrebri n legtur cu modul de pstrare, contactai
medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul pentru explicaii suplimentare.

3.

Trebuie s ateptai 15 pn la 30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s

ajung la temperatura camerei. NU scoatei capacul acului n timp ce ateptai s ajung la
temperatura camerei. Dac ateptai ca soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea
fi mai confortabil pentru dumneavoastr. Nu nclzii Enbrel n niciun alt mod (de exemplu: nu
l nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde).

391

4.

Aducei celelalte materiale de care vei avea nevoie pentru injectare. Acestea includ tamponul
cu alcool medicinal din cutia de Enbrel i un tampon de vat sau un tifon.

5.

Splai-v pe mini cu spun i ap cald.

6.

Inspectai soluia din sering. Aceasta trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau
de culoare galben deschis i poate conine particule mici de proteine, albe sau aproape
transparente. Acest aspect este normal pentru Enbrel. Nu utilizai soluia dac exist modificri
de culoare, dac este tulbure sau dac sunt prezente alte particule dect cele descrise mai sus.
Dac suntei ngrijorat() de aspectul soluiei, contactai farmacistul dumneavoastr pentru
ajutor.

Pasul 2: Alegerea locului de injectare

1.

Cele trei locuri recomandate pentru injectarea Enbrel cu ajutorul seringii preumplute includ: (1)
partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm
n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 1). Dac v injectai
singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor.
Diagrama 1

2.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).

3.

Dac dumneavoastr sau copilul avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n
zonele de piele ridicate, ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1.

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu tamponul cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.

2.

Luai seringa preumplut de pe suprafaa de lucru plan. Scoatei capacul acului trgnd ferm de
sering, dintr-o micare (vezi diagrama 2). Fii atent s nu ndoii sau s rsucii capacul n
timpul scoaterii, evitnd astfel deformarea acului.
Cnd scoatei capacul acului, este posibil s existe o pictur de lichid la captul acului; acest
lucru este normal. Nu atingei acul i nu permitei contactul acestuia cu nicio suprafa. Nu
atingei i nu lovii pistonul. Aceasta ar putea provoca scurgerea lichidului.

392

Diagrama 2

3.

Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa, ca pe un creion.

4.

Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 3). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr sau copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea
mare.
Diagrama 3

5.

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 4).
Diagrama 4

6.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus. Poate aprea o sngerare uoar la locul injeciei. Putei apsa un
tampon de vat sau un tifon pe locul injeciei, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injeciei.
Dac este nevoie, putei acoperi locul injeciei cu un bandaj.

393

Pasul 4: Eliminarea consumabilelor

Seringa preumplut este de unic folosin. Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu
punei NICIODAT la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul
dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.
Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

394

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 50 mg soluie injectabil n sering preumplut
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.

395

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
396

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Latex: Capacul acului este fabricat din latex (cauciuc natural uscat). nainte de utilizarea
Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care capacul acului va fi
manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau posibil, la latex, sau dac
urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.
397

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg este disponibil o concentraie
de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
398

Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul dumneavoastr va determina doza corect pentru copil i va prescrie o
concentraie adecvat de Enbrel (10 mg, 25 mg sau 50 mg).
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins, la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg Enbrel
pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn sau
0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7,
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de
Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

399

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
400

tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.

401

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe seringa preumplut, dup EXP. Data
de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
A se pstra seringile preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
Dup scoaterea seringii din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute pentru ca soluia de
Enbrel din sering s ajung la temperatura camerei. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi,
se recomand utilizarea imediat.
Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur
perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Enbrel trebuie
eliminat dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din frigider. Se recomand
s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu
mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Inspectai soluia din sering. Aceasta trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de
culoare galben deschis i poate conine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest
aspect este normal pentru Enbrel. Nu utilizai soluia dac exist modificri de culoare, dac este
tulbure sau dac sunt prezente alte particule dect cele descrise mai sus. Dac suntei ngrijorat() de
aspectul soluiei, contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare sering preumplut conine 1,0 ml soluie,
reprezentnd etanercept 50 mg.
Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu
monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel este furnizat sub form sering preumplut coninnd o soluie injectabil limpede, incolor sau
de culoare galben deschis (soluie injectabil). Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 seringi preumplute i
2, 4 sau 12 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie
comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

402

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690

esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

403

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare
Pasul 2: Alegerea locului de injectare
Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel
Pasul 4: Eliminarea consumabilelor
Introducere
Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul dumneavoastr sau asistenta acestuia v va
explica tehnica pentru auto-injectare. Nu ncercai s administrai o injecie dect dac suntei sigur c
ai neles modul de pregtire i administrare a injeciei.
Soluia de Enbrel nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament nainte de utilizare.
Pasul 1: Pregtirea pentru injectare
1.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.

2.

Scoatei din frigider cutia de Enbrel care conine seringile preumplute i punei-o pe suprafaa
de lucru plan. ncepnd de la unul dintre colurile de sus, desfacei capacul de hrtie din partea
de sus i din prile laterale ale tviei. Scoatei o sering preumplut i un tampon cu alcool
medicinal i punei-le pe suprafaa de lucru. Nu agitai seringa preumplut cu Enbrel.
Repoziionai capacul de hrtie napoi peste tvi i punei cutia coninnd toate seringile
preumplute rmase napoi n frigider. V rugm s consultai pct. 5 pentru instruciuni asupra
modului de pstrare al Enbrel. Dac avei ntrebri n legtur cu modul de pstrare, contactai
medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul pentru explicaii suplimentare.

3.

Trebuie s ateptai 15 pn la 30 minute pentru ca soluia de Enbrel din sering s

ajung la temperatura camerei. NU scoatei capacul acului n timp ce ateptai s ajung la
temperatura camerei. Dac ateptai ca soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea
fi mai confortabil pentru dumneavoastr. Nu nclzii Enbrel n niciun alt mod (de exemplu: nu
l nclzii n cuptorul cu microunde sau cu ajutorul apei calde).

404

4.

Aducei celelalte materiale de care vei avea nevoie pentru injectare. Acestea includ tamponul
cu alcool medicinal din cutia de Enbrel i un tampon de vat sau un tifon.

5.

Splai-v pe mini cu spun i ap cald.

6.

Inspectai soluia din sering. Aceasta trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau
de culoare galben deschis i poate conine particule mici de proteine, albe sau aproape
transparente. Acest aspect este normal pentru Enbrel. Nu utilizai soluia dac exist modificri
de culoare, dac este tulbure sau dac sunt prezente alte particule dect cele descrise mai sus.
Dac suntei ngrijorat() de aspectul soluiei, contactai farmacistul dumneavoastr pentru
ajutor.

Pasul 2: Alegerea locului de injectare

1.

Trei dintre locurile recomandate pentru injectarea Enbrel cu ajutorul seringii preumplute includ:
(1) partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de
5 cm n jurul ombilicului; i (3) partea exterioar a braelor (vezi diagrama 1). Dac v injectai
singur, nu trebuie s utilizai partea exterioar a braelor.
Diagrama 1

2.

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).

3.

Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate,
ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1.

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu tamponul cu alcool medicinal, printr-o
micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.

2.

Luai seringa preumplut de pe suprafaa de lucru plan. Scoatei capacul acului trgnd ferm de
sering, dintr-o micare (vezi diagrama 2). Fii atent s nu ndoii sau s rsucii capacul n
timpul scoaterii, evitnd astfel deformarea acului.
Cnd scoatei capacul acului, este posibil s existe o pictur de lichid la captul acului; acest
lucru este normal. Nu atingei acul i nu permitei contactul acestuia cu nicio suprafa. Nu
atingei i nu lovii pistonul. Aceasta ar putea provoca scurgerea lichidului.

405

Diagrama 2

3.

Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa, ca pe un creion.

4.

Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 3). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
dumneavoastr. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.
Diagrama 3

5.

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 4).
Diagrama 4

6.

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus. Poate aprea o sngerare uoar la locul injeciei. Putei apsa un
tampon de vat sau un tifon pe locul injeciei, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injeciei.
Dac este nevoie, putei acoperi locul injeciei cu un bandaj.

406

Pasul 4: Eliminarea consumabilelor

Seringa preumplut este de unic folosin. Seringa i acul nu trebuie NICIODAT refolosite. Nu
punei NICIODAT la loc capacul unui ac. Eliminai acul i seringa aa cum v-a explicat medicul
dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.
Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

407

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 50 mg soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr sau pentru copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne
de boal ca dumneavoastr sau ca ale copilului aflat n ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel (vezi
verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
La aduli (cu vrsta de 18 ani sau peste), Enbrel poate fi utilizat pentru poliartrita reumatoid
moderat sau sever, artrita psoriazic, spondilartrita axial sever inclusiv spondilita
anchilozant i psoriazisul moderat sau sever n fiecare din aceste cazuri, de obicei, atunci cnd
alte tratamente utilizate pe scar larg nu au dat rezultate suficient de bune sau nu sunt potrivite pentru
dumneavoastr.
n poliartrita reumatoid, Enbrel este utilizat de obicei n asociere cu metotrexatul, dei poate fi utilizat
i singur n cazul n care tratamentul cu metotrexat nu este potrivit pentru dumneavoastr. Fie c este
utilizat singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel poate ncetini deteriorarea articulaiilor
dumneavoastr, cauzat de poliartrita reumatoid, i v poate mbunti capacitatea de a v desfura
activitile zilnice normale.
Pentru pacienii cu artrit psoriazic cu implicare articular multipl, Enbrel poate mbunti
capacitatea dumneavoastr de a v desfura activitile zilnice normale. Pentru pacienii cu articulaii
simetrice multiple dureroase sau umflate (de exemplu: mini, ncheieturi sau picioare), Enbrel poate
ncetini deteriorarea structural a acelor articulaii, produs de boal.
408

Enbrel este, de asemenea, prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

2.

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.
Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr suntei alergici la etanercept
sau la oricare dintre celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care
dumneavoastr sau copilul avei reacii alergice cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie
uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v
medicul imediat.
dac dumneavoastr sau copilul avei sau prezentai riscul de a face o infecie grav a sngelui
denumit sepsis. Dac suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac dumneavoastr sau copilul avei o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s
discutai cu medicul dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: Dac dumneavoastr sau copilul prezentai reacii alergice precum constricie
toracic, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i
contactai-v imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac dumneavoastr sau copilul facei o nou infecie sau
urmeaz s vi se fac o intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s
monitorizeze tratamentul cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei antecedente
de infecii recurente, sau dac suferii de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac dumneavoastr sau copilul prezentai simptome de infecie cum sunt
febr, frisoane sau tuse, anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s
continue supravegherea dumneavoastr sau a copilului dumneavoastr n vederea depistrii
infeciilor, dup ce dumneavoastr sau copilul ai ncetat s utilizai Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr ai avut vreodat tuberculoz sau dac ai fost n
contact strns cu cineva care a avut tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt
tuse persistent, scdere n greutate, apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau
dup tratament, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul dumneavoastr
avei sau ai avut vreodat hepatit B. nainte ca dumneavoastr sau copilul s ncepei
409

tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul
hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost
infectai anterior cu virusul hepatitei B. n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau copilul avei hepatit
de tip C. Este posibil ca medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul
n care infecia se agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care dumneavoastr
sau copilul prezentai semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire,
sngerri sau paloare. Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui
care au potenialul de a amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea
tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac dumneavoastr
sau copilul avei scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit
transvers (inflamaia mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel
reprezint un tratament potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul avei
antecedente de insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n
asemenea mprejurri.
Cancer: nainte de a vi se administra Enbrel, spunei medicului dac avei sau ai avut vreodat
limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac dumneavoastr sau copilul prezentai orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul ai fost expus la infecia cu
varicel n timpul tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar
un tratament preventiv mpotriva varicelei.
Latex: Capacul acului stiloului injector MYCLIC este fabricat din latex (cauciuc natural uscat).
nainte de utilizarea Enbrel, contactai-l imediat pe medicul dumneavoastr n cazul n care
capacul acului va fi manipulat de o persoan cu hipersensibilitate (alergie), cunoscut sau
posibil, la latex, sau dac urmeaz ca Enbrel s fie administrat unei asemenea persoane.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr avei antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac dumneavoastr sau copilul aflat n ngrijirea
dumneavoastr suferii de granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac dumneavoastr sau
copilul avei diabet sau luai medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul
dumneavoastr ar putea decide ca dumneavoastr sau copilul s luai o doz mai mic de
medicament antidiabetic ct timp luai Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de a utiliza

Enbrel. Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii
Enbrel. V rugm s discutai cu medicul nainte ca dumneavoastr sau copilul s primii vreun
vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.
410

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub
2 ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani, sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac dumneavoastr sau copilul luai,
ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau
sulfasalazin), inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Nici dumneavoastr i nici
copilul nu trebuie s utilizai Enbrel cu medicamente care conin substanele active anakinra sau
abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care rmnei gravid sau fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat
imediat medicul.
Dac dumneavoastr sau fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr vi/i s-a administrat Enbrel n timpul
sarcinii, sugarul poate avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i
celorlali profesioniti din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca
sugarului s i se administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Vi s-a prescris Enbrel n concentraie de 50 mg. Pentru dozele de 25 mg este disponibil o concentraie
de 25 mg de Enbrel.
Dozajul la pacienii aduli (cu vrste de 18 ani sau mai mari)
Poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilartrita axial inclusiv spondilita anchilozant
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, sub forma unei
injecii sub piele. Cu toate acestea, medicul dumneavoastr ar putea stabili o alt frecven la care s
v injectai Enbrel.
Psoriazisul n plci
Doza uzual este de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
Ca alternativ, este posibil s se administreze 50 mg de dou ori pe sptmn timp de pn la
12 sptmni, urmate de 25 mg de dou ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn.
411

Medicul dumneavoastr va decide ct timp trebuie s utilizai Enbrel i dac este necesar reluarea
tratamentului, n funcie de rspunsul la tratamentul pe care l-ai avut. Dac Enbrel nu va avea niciun
efect asupra strii dumneavoastr dup 12 sptmni, s-ar putea ca medicul s v indice s ncetai s
mai utilizai acest medicament.
Utilizarea la copii i adolesceni
Medicul dumneavoastr va determina doza corect pentru copil i va prescrie o concentraie adecvat
de Enbrel (10 mg, 25 mg sau 50 mg).
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins, la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg Enbrel
pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn sau
0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei corespunztoare.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Instruciuni detaliate asupra modului de injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7,
Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel. Nu
amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal ziua(zilele) din sptmn n
care trebuie s fie utilizat Enbrel.
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n ziua(zilele) obinuit(e). Dac nu v aducei
aminte pn n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu injectai o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

412

4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu mai injectai nicio cantitate de
Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. Cu toate acestea, oricare dintre simptomele de mai sus ar
putea indica o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, dumneavoastr sau copilul ai putea avea nevoie de
asisten medical de urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe piele
sau ncheieturi
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau mergei la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
413

tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.

414

5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai Enbrel dup data de expirare, nscris pe cutie i pe stiloul injector (pen) preumplut
MYCLIC, dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
A se pstra stilourile injectoare (pen) preumplute n cutie pentru a fi protejate de lumin.
Dup scoaterea stiloului injector (pen) preumplut din frigider, ateptai aproximativ 15-30 minute
pentru ca soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei. Nu
nclzii soluia n niciun alt mod. Apoi, se recomand utilizarea imediat.
Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur
perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Enbrel trebuie
eliminat dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din frigider. Se recomand
s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu
mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Inspectai soluia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparent de inspectare. Soluia
trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i poate conine
particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest aspect este normal pentru Enbrel. Nu
utilizai soluia dac exist modificri de culoare, dac este tulbure sau dac sunt prezente alte
particule dect cele descrise mai sus. Dac suntei ngrijorat() de aspectul soluiei, contactai
farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Substana activ a Enbrel este etanercept. Fiecare stilou injector (pen) MYCLIC conine etanercept
50 mg.
Celelalte componente sunt: zahr, clorur de sodiu, clorhidrat de L-arginin, fosfat de sodiu
monobazic dihidrat, fosfat de sodiu dibazic dihidrat i ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel este furnizat sub form de soluie injectabil n stilou injector (pen) preumplut (MYCLIC)
(soluie injectabil). Stiloul injector (pen) MYCLIC conine o soluie injectabil limpede, incolor sau
de culoare galben deschis. Fiecare cutie conine 2, 4 sau 12 stilouri injectoare (pen) preumplute i 2, 4
sau 12 de tampoane cu alcool medicinal. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie
comercializate.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul
Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie
415

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11
esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

416

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Utilizarea stiloului injector (pen) preumplut MYCLIC pentru injectarea Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

Introducere
Pasul 1: Pregtirea pentru injectarea Enbrel
Pasul 2: Alegerea locului de injectare
Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel
Pasul 4: Eliminarea stiloului injector (pen) MYCLIC folosit
Introducere
Instruciunile de mai jos explic modul de utilizare a stiloului injector (pen) MYCLIC pentru
injectarea Enbrel. V rugm s citii cu atenie aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul
dumneavoastr sau asistenta acestuia v va explica cum s v injectai Enbrel. Nu ncercai s
administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles cum s utilizai stiloul injector (pen)
MYCLIC n mod adecvat. Dac avei ntrebri privind modul de injectare, adresai-v medicului
dumneavoastr sau asistentei pentru ajutor.
Diagrama 1
Stiloul injector (pen) preumplut MYCLIC
Capac de culoare alb

Buton de activare de culoare verde

Fereastr transparent pentru inspectare

Pasul 1: Pregtirea pentru injectarea Enbrel
1.

Alegei o suprafa de lucru curat, plan i bine iluminat.

2.

Adunai materialele de care avei nevoie pentru injecie i punei-le pe suprafaa aleas.
a.

un stilou injector (pen) preumplut MYCLIC i un tampon cu alcool medicinal (luai

aceste materiale din cutia cu stilouri injectoare (pen) din frigider). Nu agitai stiloul
injector (pen).
417

b.

un tampon de vat sau un tifon

3.

Inspectai soluia din stiloul injector (pen), privind prin fereastra transparent pentru inspectare.
Soluia trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i
poate conine particule mici de proteine, albe sau aproape transparente. Acest aspect este normal
pentru Enbrel. Nu utilizai soluia dac exist modificri de culoare, dac este tulbure sau dac
sunt prezente alte particule dect cele descrise mai sus. Dac suntei ngrijorat() de aspectul
soluiei, contactai farmacistul dumneavoastr pentru ajutor.

4.

Lsai capacul de culoare alb al acului pe loc i ateptai aproximativ 1530 minute pentru ca
soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei. Dac ateptai ca
soluia s ajung la temperatura camerei injecia ar putea fi mai confortabil pentru
dumneavoastr. Nu nclzii soluia n niciun alt mod. Nu lsai niciodat stiloul injector (pen)
la ndemna i vederea copiilor.

n timp ce ateptai ca soluia de Enbrel din stiloul injector (pen) s ajung la temperatura camerei,
citii pasul 2 (de mai jos) i alegei locul de injectare.
Pasul 2: Alegerea locului de injectare (vezi diagrama 2)
1.

Locul de injectare recomandat este partea din fa a regiunii mijlocii a coapselor. Dac preferai,
putei utiliza alternativ zona stomacului, dar asigurai-v c alegei un loc la cel puin 5 cm
distan de ombilic (buric). Dac altcineva v face injecia, partea exterioar a braelor poate fi,
de asemenea, utilizat.
Diagrama 2

2.

Fiecare injecie trebuie administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. Nu
injectai n zone n care pielea este sensibil, nvineit sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrici
sau vergeturi. (Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).

3.

Dac avei psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate,
ngroate, nroite sau solzoase.

Pasul 3: Injectarea soluiei de Enbrel

1.
2.
3.

n timp ce ateptai aproximativ 1530 minute pentru ca soluia din stiloul injector (pen) s
ajung la temperatura camerei, splai-v minile cu ap i spun.
tergei locul de injectare cu un tampon cu alcool printr-o micare circular i lsai s se usuce.
Nu atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Luai stiloul injector (pen) i scoatei capacul de culoare alb al acului, trgnd printr-o micare
rectilinie (vezi Diagrama 3). Pentru a evita deformarea acului din stiloul injector (pen), nu
ndoii capacul de culoare alb al acului n timpul scoaterii i nu-l ataai la loc dup ce l-ai
scos. Dup scoaterea capacului acului, vei vedea o aprtoare de protecie a acului, de culoare
mov, ieind puin n afara captului stiloului injector (pen). Acul va rmne protejat n interiorul
penului pn la activarea acestuia.
418

Diagrama 3
Capacul de culoare alb al acului

Aprtoarea de protecie de culoare mov a acului

4.

Apucnd uor pielea ntre degetul mare i degetul arttor ale minii libere, putei face injecia
mai uor i n condiii mai confortabile.

5.

inei stiloul n unghi drept (90) fa de locul de injectare. Nu apsai pe butonul de activare
de culoare verde de la partea superioar a stiloului injector (pen). mpingei ferm captul
deschis al stiloului injector (pen) pe piele, astfel nct aprtoarea de protecie a acului este
mpins complet n interiorul stiloului injector (pen). Se va vedea o uoar depresiune a pielii (vezi
diagrama 4). V rugm s reinei c butonul de activare de culoare verde va rmne blocat i
stiloul injector (pen) nu se va activa dect dac aprtoarea de protecie a acului este mpins
complet n interiorul stiloului injector (pen).
Diagrama 4

Aprtoarea de protecie a acului

dispare n interiorul stiloului injector (pen)
6.

n timp ce apsai ferm stiloul injector (pen) pe piele pentru a v asigura c aprtoarea de
protecie a acului este mpins complet n interiorul stiloului injector (pen) , apsai i eliberai
imediat butonul verde de la partea superioar a stiloului injector (pen) cu degetul mare, pentru a
ncepe injectarea (vezi Diagrama 5). Cnd apsai butonul vei auzi un clic. Continuai s inei
stiloul apsat ferm pe piele, pn cnd auzii al doilea clic, sau timp de 10 secunde dup
primul clic (oricare are loc mai nti).
Not: Nu uitai s luai degetul mare de pe buton cnd auzii primul clic; n caz contrar nu se va
produce al doilea clic cnd injectarea s-a terminat. Nu este necesar s inei degetul mare pe
buton pentru a injecta Enbrel.

419

Diagrama 5
clic

7.

Cnd auzii al doilea clic (sau, dac nu auzii al doilea clic, dup ce au trecut 10 secunde),
injecia dumneavoastr este terminat (vezi diagrama 6). Putei ridica acum stiloul injector (pen)
de pe piele (vezi diagrama 7). La ridicarea stiloului injector (pen), aprtoarea de protecie de
culoare mov a acului va iei automat pentru a acoperi acul.
Diagrama 6

Diagrama 7

clic

Aprtoarea de protecie
de culoare mov a acului
iese pentru a acoperi acul

Fereastra pentru inspectare

va deveni de culoare mov

8.

Fereastra pentru inspectarea stiloului injector (pen) trebuie s fie acum complet mov,
confirmnd faptul c doza a fost injectat corect. Dac fereastra nu este complet mov, adresaiv asistentei sau farmacistului pentru ajutor, deoarece este posibil ca stiloul s nu fi injectat
complet soluia de Enbrel. Nu ncercai s utilizai din nou stiloul injector (pen) i nu utilizai un
alt stilou fr acordul asistentei dumneavoastr sau farmacistului.

9.

Dac observai o pat de snge la locul injectrii, trebuie s apsai un tampon de vat sau un
tifon pe locul injectrii, timp de 10 secunde. Nu frecai locul injectrii.

420

Pasul 4: Eliminarea stiloului injector (pen) MYCLIC folosit

Stiloul injector (pen) este numai de unic folosin - nu trebuie reutilizat n nici un caz.
Eliminai stiloul injector (pen) folosit aa cum v-a instruit medicul dumneavoastr, asistenta sau
farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

421

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Enbrel 10 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil, de uz pediatric
Etanercept
Citii cu atenie i n ntregime (pe ambele fee) acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest
medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Medicul dumneavoastr v va da, de asemenea, Cardul de avertizare a pacientului, care conine
informaii importante privind sigurana, despre care trebuie s fii avertizat naintea i n timpul
tratamentului cu Enbrel.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris pentru copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr. Nu trebuie s-l
dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca ale copilului aflat n
ngrijirea dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
Informaiile din acest prospect sunt grupate pe urmtoarele 7 puncte:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel
Cum s utilizai Enbrel
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Enbrel
Coninutul ambalajului i alte informaii
Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel (vezi verso)

1.

Ce este Enbrel i pentru ce se utilizeaz

Enbrel este un medicament care conine dou proteine umane. El blocheaz activitatea unei alte
proteine din organism, ce cauzeaz inflamaie. Enbrel acioneaz prin reducerea inflamaiei care apare
n anumite boli.
Enbrel este prescris pentru tratamentul urmtoarelor boli, la copii i adolesceni:

Pentru urmtoarele tipuri de artrit juvenil idiopatic, cnd tratamentul cu metotrexat nu a

funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru acetia:

Poliartrit (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartrit extins, la pacieni
ncepnd cu vrsta de 2 ani
Artrit psoriazic, la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani

Pentru tratamentul artritei asociate entezitei la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, cnd alte
tratamente utilizate pe scar larg nu au funcionat destul de bine sau nu este adecvat pentru
acetia
Psoriazis sever la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani care au avut un rspuns
inadecvat la (sau nu au putut lua) fototerapie sau alte tratamente sistemice.

422

2.

Ce trebuie s tii nainte s utilizai Enbrel

Nu utilizai Enbrel

dac copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr este alergic la etanercept sau la oricare dintre
celelalte componente ale Enbrel (enumerate la pct. 6). n cazul n care copilul are reacii alergice
cum sunt senzaia de apsare n piept, respiraie uiertoare, ameeal sau erupii, nu mai
injectai nicio cantitate de Enbrel i contactai-v medicul imediat.
dac copilul are, sau prezint riscul de a face, o infecie grav a sngelui denumit sepsis. Dac
suntei nesigur, v rugm s v contactai medicul.
dac copilul are o infecie de orice fel. Dac suntei nesigur, v rugm s discutai cu medicul
dumneavoastr.

Atenionri i precauii

Reacii alergice: n cazul n care copilul prezint reacii alergice precum constricie toracic,
respiraie uiertoare, ameeal sau erupii pe piele, nu mai injectai Enbrel i contactai-v
imediat medicul.
Infecii/intervenii chirurgicale: Dac copilul face o nou infecie sau urmeaz s vi se fac o
intervenie chirurgical major, medicul dumneavoastr ar putea dori s monitorizeze
tratamentul copilului cu Enbrel.
Infecii/diabet zaharat: Spunei medicului dac copilul are antecedente de infecii recurente,
sau dac sufer de diabet zaharat sau alte stri care cresc riscul de infecie.
Infecii/supraveghere: Spunei medicului dumneavoastr despre orice cltorie recent n afara
regiunii europene. Dac copilul prezint simptome de infecie cum sunt febr, frisoane sau tuse,
anunai-v imediat medicul. Medicul dumneavoastr poate decide s continue supravegherea
copilului, n vederea depistrii infeciilor, dup ce copilul a ncetat s utilizeze Enbrel.
Tuberculoz: Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoz la pacienii crora li s-a administrat
Enbrel, medicul dumneavoastr va verifica prezena semnelor i simptomelor de tuberculoz
naintea iniierii tratamentului cu Enbrel. Aceast verificare poate include o anamnez medical
complet, o radiografie toracic i un test la tuberculin. Efectuarea acestor examene trebuie
nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Este foarte important s-i spunei medicului
dac copilul a avut vreodat tuberculoz sau dac a fost n contact strns cu cineva care a avut
tuberculoz. Dac apar simptome de tuberculoz (cum sunt tuse persistent, scdere n greutate,
apatie, febr uoar) sau orice alt infecie n timpul sau dup tratament, adresai-v imediat
medicului dumneavoastr.
Hepatit B: Spunei medicului dumneavoastr dac copilul dumneavoastr are sau a avut
vreodat hepatit B. nainte ca copilul s nceap tratamentul cu Enbrel, medicul trebuie s
efectueze un test pentru depistarea infeciei cu virusul hepatitei B. Tratamentul cu Enbrel poate
duce la reactivarea hepatitei B la pacienii care au fost infectai anterior cu virusul hepatitei B.
n acest caz, trebuie s oprii utilizarea Enbrel.
Hepatit C: Spunei medicului dumneavoastr dac copilul are hepatit de tip C. Este posibil ca
medicul dumneavoastr s supravegheze tratamentul cu Enbrel n cazul n care infecia se
agraveaz.
Tulburri ale sngelui: Solicitai imediat asisten medical n cazul n care copilul prezint
semne sau simptome cum sunt febr persistent, dureri n gt, nvineire, sngerri sau paloare.
Asemenea simptome ar putea indica existena unor tulburri ale sngelui care au potenialul de a
amenina supravieuirea, ceea ce ar putea face necesar ntreruperea tratamentului cu Enbrel.
Tulburri ale sistemului nervos i tulburri oculare: Spunei medicului dac copilul are
scleroz multipl, nevrit optic (inflamaia nervilor oculari) sau mielit transvers (inflamaia
mduvei spinrii). Medicul dumneavoastr va stabili dac Enbrel reprezint un tratament
potrivit.
Insuficiena cardiac congestiv: Spunei medicului dac copilul are antecedente de
insuficien cardiac congestiv, deoarece Enbrel trebuie utilizat cu precauie n asemenea
mprejurri.

423

Cancer: nainte de a i se administra Enbrel, spunei medicului dac copilul are sau a avut
vreodat limfom (un tip de cancer al sngelui) sau orice alt tip de cancer.
Pacienii cu artrit reumatoid sever, care au avut boala timp ndelungat, pot prezenta un risc
de dezvoltare a limfomului mai mare dect media.
Copiii i adulii care iau Enbrel pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a limfomului sau a
unui alt tip de cancer.
Unii copii i adolesceni care au primit Enbrel sau alte medicamente care acioneaz n acelai
fel ca i Enbrel au dezvoltat cancere, inclusiv tipuri neobinuite, care uneori au condus la deces.
Unii pacieni crora li s-a administrat Enbrel au dezvoltat cancere ale pielii. Spunei medicului
dac copilul dumneavoastr prezint orice modificri ale aspectului pielii sau umflturi ale
pielii.
Varicel: Spunei medicului dac copilul a fost expus la infecia cu varicel n timpul
tratamentului cu Enbrel. Medicul dumneavoastr va stabili dac este necesar un tratament
preventiv mpotriva varicelei.
Abuzul de alcool: Enbrel nu trebuie utilizat pentru tratamentul hepatitei asociate cu abuzul de
alcool. V rugm s spunei medicului dac copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr are
antecedente de abuz de alcool.
Granulomatoza Wegener: Enbrel nu este recomandat pentru tratamentul granulomatozei
Wegener, o boal inflamatorie rar. Dac copilul aflat n ngrijirea dumneavoastr sufer de
granulomatoz Wegener, discutai cu medicul.
Medicamente antidiabetice: Spunei medicului dumneavoastr dac copilul are diabet sau ia
medicamente pentru tratamentul diabetului. Medicul dumneavoastr ar putea decide ca copilul
s ia o doz mai mic de medicament antidiabetic ct timp ia Enbrel.

Copii i adolesceni

Vaccinri: Pe ct posibil, copiii trebuie s fie la zi cu toate vaccinrile nainte de utiliza Enbrel.
Unele vaccinuri, cum este vaccinul polio oral, nu trebuie administrate n timpul utilizrii Enbrel.
V rugm s discutai cu medicul copilului nainte ca acesta s primeasc vreun vaccin.
Boala inflamatorie intestinal (BII): Au existat cazuri de BII la pacieni cu artrit juvenil
idiopatic (AJI) tratai cu Enbrel. Spunei medicului dac copilul are crampe sau dureri la
nivelul abdomenului, diaree, scdere n greutate sau snge n scaun.

Enbrel nu trebuie utilizat n mod normal la copiii cu poliartrit sau oligoartrit extins cu vrsta sub 2
ani, la copiii cu artrit asociat entezitei sau artrit psoriazic cu vrsta sub 12 ani sau la copiii cu
psoriazis cu vrsta sub 6 ani.
Enbrel mpreun cu alte medicamente
V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac copilul ia, a luat recent sau s-ar
putea s ia orice alte medicamente (inclusiv anakinra, abatacept sau sulfasalazin), inclusiv dintre cele
eliberate fr prescripie medical. Copilul nu trebuie s utilizeze Enbrel cu medicamente care conin
substanele active anakinra sau abatacept.
Sarcina i alptarea
Efectele Enbrel asupra femeilor gravide nu sunt cunoscute, prin urmare nu se recomand utilizarea
Enbrel n timpul sarcinii. Este necesar ca femeile care utilizeaz Enbrel s nu rmn gravide. n cazul
n care fata aflat n ngrijirea dumneavoastr rmne gravid, trebuie informat imediat medicul.
Dac fetei aflate n ngrijirea dumneavoastr i s-a administrat Enbrel n timpul sarcinii, sugarul poate
avea un risc crescut de infecii. Este important s spunei medicilor copilului i celorlali profesioniti
din domeniul sntii despre utilizarea Enbrel n timpul sarcinii, nainte ca sugarului s i se
administreze orice vaccin (pentru informaii suplimentare, vezi pct. 2 Vaccinri).
Femeile care utilizeaz Enbrel nu trebuie s alpteze, deoarece Enbrel trece n laptele matern la om.
424

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Nu este de ateptat ca Enbrel s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
3.

Cum s utilizai Enbrel

Utilizarea la copii i adolesceni

Utilizai ntotdeauna Enbrel exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Discutai cu medicul sau
farmacistul dac nu suntei sigur.
Dac avei impresia c efectul Enbrel este prea puternic sau prea slab, spunei medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
Doza i frecvena de administrare corespunztoare pentru copil sau adolescent depinde de greutatea sa
corporal i de boal. Medicul v va da indicaii detaliate privind prepararea i msurarea dozei
corespunztoare.
Flaconul cu concentraia de 10 mg este destinat copiilor, prescris n doz de 10 mg sau mai mic.
Fiecare flacon trebuie utilizat doar pentru o singur doz, la un singur pacient, iar orice cantitate de
soluie neutilizat trebuie aruncat.
Doza uzual pentru poliartrit sau oligoartrit extins la pacieni ncepnd cu vrsta de 2 ani, artrit
asociat entezitei sau artrit psoriazic la pacieni ncepnd cu vrsta de 12 ani, este de 0,4 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 25 mg) administrat de dou ori pe sptmn
sau 0,8 mg Enbrel pe kg (pn la maximum 50 mg) administrat o dat pe sptmn.
Pentru psoriazisul la pacieni cu vrste egale sau mai mari de 6 ani, doza uzual este de 0,8 mg de
Enbrel pe kg de greutate corporal (pn la maximum 50 mg) i trebuie administrat o dat pe
sptmn. Dac Enbrel nu va avea nici un efect asupra strii copilului dup 12 sptmni, medicul
v-ar putea indica s ncetai utilizarea acestui medicament.
Modul i calea de administrare
Administrarea Enbrel se face printr-o injecie sub piele (injecie subcutanat).
Enbrel poate fi utilizat cu sau fr alimente sau buturi.
Pulberea trebuie dizolvat nainte de utilizare. Instruciuni detaliate asupra modului de preparare
i injectare a Enbrel sunt furnizate la punctul 7, Instruciuni pentru prepararea i
administrarea injeciei cu Enbrel. Nu amestecai soluia de Enbrel cu niciun alt medicament.
Pentru a v aduce aminte mai uor, ar putea fi util s notai ntr-un jurnal zilele din sptmn n care
trebuie s fie utilizat Enbrel
Dac utilizai mai mult dect trebuie din Enbrel
Dac ai utilizat mai mult Enbrel dect trebuie (fie injectndu-v prea mult o singur dat, fie
utilizndu-l prea frecvent), spunei imediat unui medic sau farmacist. Luai ntotdeauna cu
dumneavoastr cutia medicamentului, chiar dac este goal.
Dac uitai s injectai Enbrel
Dac uitai s administrai o doz, trebuie s o injectai de ndat ce v aducei aminte, cu excepia
cazului n care urmtoarea doz este programat pentru a doua zi, caz n care trebuie s srii doza
uitat. Apoi continuai s injectai medicamentul n zilele obinuit(e). Dac nu v aducei aminte pn
425

n ziua n care este programat urmtoarea doz, nu administrai copilului o doz dubl (dou doze n
aceeai zi) pentru a compensa doza uitat.
Dac ncetai s utilizai Enbrel
Simptomele dumneavoastr pot reveni la ntreruperea tratamentului.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.
4.

Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, Enbrel poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele.
Reacii alergice
n cazul n care se ntmpl copilului vreunul dintre evenimentele de mai jos, nu i mai administrai
nicio cantitate de Enbrel. Spunei imediat medicului sau mergei la serviciul de urgen al celui mai
apropiat spital.

Dificulti de nghiire sau de respiraie

Tumefierea feei, gtului, minilor sau picioarelor
Stare de nervozitate sau anxietate, senzaie de palpitaii, nroire brusc a pielii i/sau senzaie
de nclzire
Erupii cutanate severe, mncrime sau papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care
provoac adeseori o senzaie de mncrime)

Reaciile alergice grave sunt rar ntlnite. n cazul n care copilul are oricare dintre simptomele de mai
sus, este posibil s aib o reacie alergic la Enbrel, de aceea trebuie s solicitai imediat asisten
medical.
Reacii adverse grave
Dac observai una dintre urmtoarele reacii, copilul ar putea avea nevoie de asisten medical de
urgen.

Semne de infecie grav, cum sunt febra nalt posibil nsoit de tuse, respiraie greoaie,
frisoane, stare de slbiciune sau o zon fierbinte, roie, sensibil i dureroas aprut pe pielea
sau ncheieturile copilului
Semne de tulburri sanguine cum sunt sngerarea, nvineirea sau paloarea
Semne de tulburri ale nervilor, cum sunt senzaia de amoreal sau furnicturi, modificrile
de vedere, durerea ocular sau instalarea unei stri de slbiciune a minilor sau picioarelor
Semne de nrutire a insuficienei cardiace, cum sunt oboseala sau respiraia greoaie care
apar atunci cnd facei o activitate, tumefierea gleznelor, o senzaie de plenitudine n gt i
abdomen, respiraie greoaie sau tuse pe timpul nopii, coloraie albstruie a unghiilor sau
buzelor copilului
Semne de cancer: Cancerul poate afecta orice parte a organismului, inclusiv pielea i sngele,
iar semnele posibile vor depinde de tipul i localizarea cancerului. Aceste semne pot include
scdere a greutii corporale, febr, tumefiere (cu sau fr durere), tuse persistent, prezena
umflturilor sau creteri pe piele
Semne de reacii autoimune (cnd anticorpii care se formeaz pot duna esuturilor normale
ale organismului) cum sunt dureri, mncrime, slbiciune, precum i respiraie, gndire, senzaii
sau vedere anormale
Semne de lupus sau sindrom asemntor lupusului, cum sunt modificri ale greutii
corporale, erupii pe piele persistente, febr, dureri musculare sau articulare, sau oboseal
426

Semne de inflamaie a vaselor de snge cum sunt durere, febr, nroire sau nclzire a pielii,
sau mncrime.

Acestea sunt reacii adverse rare sau mai puin frecvente, ns reprezint stri grave (rareori, unele
dintre ele pot fi letale). n cazul n care apar aceste semne, spunei imediat medicului dumneavoastr
sau ducei copilul la serviciul de urgen al celui mai apropiat spital.
Reaciile adverse cunoscute ale Enbrel includ urmtoarele, n grupe cu frecven descresctoare:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 utilizatori):

Infecii (incluznd rceli, sinuzite, bronite, infecii ale tractului urinar i infecii ale pielii);
reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, nvineire, nroire, mncrimi, durere i
tumefiere). Reaciile la locul de injectare (acestea nu apar la fel de frecvent dup prima lun de
tratament). Unii pacieni au fcut o reacie la un loc de injectare care a fost utilizat anterior.

Frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 utilizatori):

Reacii alergice; febr; mncrime; anticorpi ndreptai mpotriva esutului normal (formarea de
autoanticorpi).

Mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 utilizatori):

Infecii grave (incluznd pneumonia, infeciile profunde ale pielii, infecii ale ncheieturilor,
infectarea sngelui i infecii cu diverse localizri); scderea numrului de plachete sanguine;
cancer de piele (cu excepia melanomului); tumefierea localizat a pielii (edem angioneurotic);
papule (zone ridicate de piele, nroite sau palide, care provoac adeseori o senzaie de
mncrime); inflamaie ocular; psoriazis (nou sau agravat); erupii trectoare pe piele;
inflamarea sau cicatrizarea plmnilor; inflamaia vaselor de snge care afecteaz mai multe
organe.

Rare (pot afecta pn la 1 din 1000 utilizatori):

Reacii alergice grave (incluznd tumefieri severe, localizate, ale pielii, i respiraie uiertoare);
limfom (un tip de cancer al sngelui); melanom (un tip de cancer de piele); scderea
concomitent a numrului de plachete sanguine i celule sanguine albe i roii; tulburri ale
sistemului nervos (cu slbiciune muscular sever i semne i simptome similare cu cele
ntlnite n scleroza multipl sau n inflamaia nervilor oculari sau mduvei spinrii);
tuberculoz; nrutirea strii insuficienei cardiace congestive; convulsii; lupus sau sindrom de
tip lupus (simptomele pot include erupii persistente pe piele, febr, dureri ale ncheieturilor i
oboseal); scderea numrului de celule sanguine roii i albe, scderea numrului de neutrofile
(un tip de celule albe sanguine); rezultate crescute la testele hepatice; erupii pe piele care pot
duce la apariia de bici i descuamarea sever a pielii; inflamaia ficatului determinat de
propriul sistem imunitar al organismului (hepatit autoimun); boal imun care poate afecta
plmnii, pielea i nodulii limfatici (sarcoidoz).

Foarte rare (pot afecta pn la 1 din 10000 utilizatori): insuficiena funciei mduvei osoase de
a produce celule sanguine de importan crucial.

Cu frecven necunoscut (frecvena nu poate fi estimat din datele disponibile): leucemie (un
cancer care afecteaz sngele i mduva osoas); carcinom cu celule Merkel (un tip de cancer
de piele); activarea excesiv a globulelor albe din snge, asociat cu inflamaii (sindrom de
activare macrofagic); reactivarea hepatitei B (o infecie hepatic); agravarea unei afeciuni
numit dermatomiozit (inflamaie muscular i slbiciune asociat cu erupie trectoare pe
piele).

Reacii adverse la copii i adolesceni

Reaciile adverse i frecvenele lor observate la copii i adolesceni sunt similare cu cele descrise mai
sus.
427

Raportarea reaciilor adverse

Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
Acestea includ orice reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta
reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n
Anexa V. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind
sigurana acestui medicament.
5.

Cum se pstreaz Enbrel

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai acest medicament dup data de expirare, nscris pe cutie, dup EXP. Data de expirare se
refer la ultima zi a lunii respective.
A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.
nainte de prepararea soluiei de Enbrel, Enbrel poate fi pstrat n afara frigiderului, la temperaturi de
pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la patru sptmni; dup care, el nu trebuie
pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de patru sptmni de la scoaterea din
frigider, Enbrel trebuie eliminat. Se recomand s nregistrai data la care Enbrel este scos din frigider
i data dup care Enbrel trebuie eliminat (nu mai mult de 4 sptmni dup scoaterea din frigider).
Aceast nou dat de expirare nu trebuie s depeasc data de expirare menionat pe cutie.
Dup prepararea soluiei de Enbrel se recomand utilizarea imediat. Cu toate acestea, soluia poate fi
utilizat pn la 6 ore cnd este pstrat la temperaturi pn la 25C.
Nu utilizai acest medicament dac observai c soluia nu este limpede sau conine particule. Soluia
trebuie s fie limpede, incolor sau uor glbuie, fr elemente solide, flocoane sau particule.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.

Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Enbrel
Componenta activ a Enbrel este etanercept. Fiecare flacon de Enbrel 10 mg pulbere i solvent pentru
soluie injectabil de uz pediatric conine 10 mg de etanercept. Dup reconstituire, soluia conine
etanercept 10 mg/ml.
Celelalte componente sunt:
Pulbere: manitol (E421), zahr i trometamol.
Solvent: ap pentru preparate injectabile.
Cum arat Enbrel i coninutul ambalajului
Enbrel 10 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil de uz pediatric este furnizat sub form de
pulbere alb i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru soluie injectabil). Fiecare cutie
conine 4 flacoane, 4 seringi preumplute cu ap pentru preparate injectabile, 4 ace, 4 adaptoare pentru
flacon i 8 tampoane cu alcool medicinal.

428

Deintorul autorizaiei de punere pe pia i fabricantul

Deintorul autorizaiei de punere pe pia:
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Marea Britanie

Fabricantul:
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Marea Britanie

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local ai
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tl/Tel: +32 (0)2 554 62 11
esk Republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111

K
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarorszg
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700

Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100

Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610

Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01

,

Te: +359 2 970 4333

Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 526 100

Eesti
Pfizer Luxembourg SARL, Eesti filiaal
Tel: +372 6 405 328

sterreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0

PFIZER EA A.E.
.: +30 210 67 85 800

Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00

Espaa
Pfizer, S.L.
Tlf: +34914909900

Portugal
Laboratrios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00

France
Pfizer
Tl +33 (0)1 58 07 34 40

Romnia
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777

Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podrunica
za svetovanje s podroja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400

429

Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161

Slovensk Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizan zloka
Tel: +421 2 3355 5500

sland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21

Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775

United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161

Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Acest prospect a fost revizuit n
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
7.

Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel

Acest punct este mprit n urmtoarele subpuncte:

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.

Introducere
Pregtirea pentru injectare
Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare
Adugarea solventului
Extragerea soluiei de Enbrel din flacon
Ataarea acului la sering
Alegerea locului de injectare
Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel
Eliminarea consumabilelor

a.

Introducere

Instruciunile de mai jos explic modul de preparare i injectare a Enbrel. V rugm s citii cu atenie
aceste instruciuni i s le urmai pas cu pas. Medicul copilului sau asistenta acestuia v vor instrui
asupra tehnicii de efectuare a injeciei i asupra cantitii de administrat copilului. Nu ncercai s
administrai o injecie dect dac suntei sigur c ai neles modul de pregtire i administrare a
injeciei.
Aceast injecie nu trebuie amestecat n aceeai sering sau flacon cu niciun alt medicament. Vezi
pct. 5 pentru instruciuni privind pstrarea Enbrel.

430

b.

Pregtirea pentru injectare

Splai-v bine pe mini.

Alegei o suprafa de lucru plan, curat i bine iluminat.
Tvia de dozaj trebuie s conin articolele prezentate mai jos. (n caz contrar, nu utilizai tvia
i ntrebai farmacistul). Utilizai numai articolele specificate mai jos. NU utilizai nicio alt
sering.
1 Flacon cu Enbrel
1 Sering preumplut coninnd solvent limpede, incolor (ap pentru preparate injectabile)
1 Ac
1 Adaptor pentru flacon
2 Tampoane cu alcool medicinal
Verificai data de expirare nscris att pe eticheta flaconului ct i pe eticheta seringii. Acestea
nu trebuie utilizate dup data nscris (luna i anul).

c.

Pregtirea dozei de Enbrel pentru injectare

Scoatei coninutul tviei.

Scoatei capacul din plastic al flaconului de Enbrel (vezi diagrama 1). NU ndeprtai dopul de
culoare gri sau inelul din aluminiu din jurul prii de sus a flaconului.
Diagrama 1

Utilizai un nou tampon cu alcool medicinal pentru a terge dopul de culoare gri al flaconului de
Enbrel. Dup tergere, nu atingei dopul cu mna i nu permitei ca acesta s ating vreo
suprafa.
Punei flaconul n poziie vertical pe o suprafa curat i plan.
nlturai suportul de hrtie al ambalajului adaptorului pentru flacon.
Meninndu-l n ambalajul din plastic, plasai adaptorul n partea superioar a flaconului de
Enbrel astfel nct vrful adaptorului pentru flacon s fie centrat cu cercul reliefat de pe partea
superioar a dopului flaconului (vezi diagrama 2).
Cu o mn, meninei ferm flaconul pe suprafaa plan. Cu cealalt mn, mpingei CU
PUTERE DREPT N JOS pe ambalajul adaptorului pn cnd simii c vrful adaptorului
penetreaz dopul flaconului i AUZII I SIMII CADRUL ADAPTORULUI
AEZNDU-SE N POZIIE (vezi diagrama 3). NU apsai adaptorul n unghi (vezi
diagrama 4). Este important ca vrful adaptorului pentru flacon s penetreze complet dopul
flaconului.
Diagrama 2

Diagrama 3

Diagrama 4

CORECT

INCORECT

431

innd flaconul cu o mn, nlturai ambalajul din plastic de pe adaptorul pentru flacon (vezi
diagrama 5).
Diagrama 5

nlturai capacul de protecie al seringii rupnd capacul alb de-a lungul perforaiei. Pentru a
face acest lucru inei gulerul capacului alb cu o mn i, apucnd captul acestuia cu cealalt
mn, ndoii-l n sus i n jos pn cnd se rupe (vezi diagrama 6). NU nlturai gulerul alb
care rmne pe sering.
Diagrama 6

Nu utilizai seringa dac perforaia dintre vrful i gulerul acesteia este deja rupt. Repetai
operaiunea cu o alt tvi de dozare.
innd corpul de sticl al seringii (nu gulerul alb) ntr-o mn i adaptorul pentru flacon (nu
flaconul) n cealalt mn, conectai seringa la adaptorul pentru flacon introducnd vrful n
deschiztur i rotind n sens orar pn cnd se fixeaz complet (vezi diagrama 7).
Diagrama 7

d.

Adugarea solventului

innd flaconul pe suprafaa plan, mpingei FOARTE NCET pistonul pn cnd tot
solventul trece n flacon. Aceasta va ajuta la reducerea spumei (o multitudine de bule) (vezi
diagrama 8).
Odat ce solventul a fost adugat la Enbrel, pistonul se poate mica n sus singur. Aceasta se
datoreaz presiunii aerului i nu reprezint un motiv de ngrijorare.

432

Diagrama 8

Cu seringa ataat, imprimai cteva uoare micri circulare flaconului, pentru a dizolva
pulberea (vezi diagrama 9). NU scuturai flaconul. Ateptai pn cnd se dizolv ntreaga
cantitate de pulbere (de obicei dureaz mai puin de 10 minute). Soluia trebuie s fie limpede i
incolor, fr elemente solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o
anumit cantitate de spum alb acest lucru este normal. NU utilizai Enbrel dac ntreaga
cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv n decurs de 10 minute. Reluai operaiunea cu o
alt tvi de dozaj.
Diagrama 9

e.

Extragerea soluiei de Enbrel din flacon

Medicul sau asistenta acestuia trebuia s v fi instruit asupra cantitii adecvate de soluie care
trebuie extras din flacon. Dac nu ai fost instruit de ctre medic, v rugm s l/s o contactai.
Cu seringa nc ataat la flacon i la adaptorul flaconului, inei flaconul cu susul n jos la
nivelul ochilor. mpingei pistonul pn la capt n sering (vezi diagrama 10).

Diagrama 10

Apoi, tragei ncet de piston pentru a extrage lichidul n sering (vezi diagrama 11). Extragei
numai acea cantitate de lichid pe care v-a indicat-o medicul copilului. Dup ce ai extras
ntreaga cantitate de Enbrel din flacon, este posibil s rmn o cantitate oarecare de aer n
sering. Nu trebuie s v preocupe acest lucru pentru c vei nltura aerul mai trziu.

433

Diagrama 11

innd flaconul n sus, deurubai seringa de la adaptorul flaconului rotind-o n sensul invers
acelor de ceasornic (vezi diagrama 12).
Diagrama 12

Punei seringa umplut pe suprafaa curat, plan. Asigurai-v c vrful nu atinge nimic. Avei
grij s nu apsai pe piston.

f.

Ataarea acului la sering

Acul a fost pus ntr-un capac din plastic pentru a fi meninut steril.
Pentru a deschide capacul din plastic, inei cu o mn captul scurt, larg. Punei cealalt mn
pe poriunea lung a capacului.
Pentru a rupe sigiliul, ndoii captul mai larg n sus i n jos pn se rupe (vezi diagrama 13).

Diagrama 13

Dup ruperea sigiliului, nlturai captul scurt, larg, al capacului din plastic.
Acul va rmne n partea lung a capacului.
innd cu o mn acul i capacul, luai seringa i introducei vrful acesteia n deschiztura
acului.
Ataai seringa la ac rotind n sensul acelor de ceasornic pn cnd se fixeaz complet (vezi
diagrama 14).

434

Diagrama 14

ndeprtai capacul acului trgndu-l ferm de pe sering i avnd grij s nu atingei acul i s
nu permitei acestuia s ating nicio suprafa (vezi diagrama 15). Avei grij s nu ndoii sau
rsucii capacul n timpul scoaterii, pentru a nu deteriora acul.
Diagrama 15

innd seringa cu acul n sus, scoatei orice bul de aer mpingnd ncet pistonul pn cnd
aerul este eliminat (vezi diagrama 16).
Diagrama 16

g.

Alegerea locului de injectare

Cele trei locuri de injectare recomandate pentru Enbrel includ: (1) partea din fa a regiunii
mijlocii a coapselor; (2) abdomenul, cu excepia unei regiuni de 5 cm n jurul ombilicului; i (3)
partea exterioar a braelor (vezi diagrama 17). Dac v injectai singur, nu trebuie s utilizai
partea exterioar a braelor.
Diagrama 17

435

La fiecare injecie trebuie folosit un loc de injectare diferit. Fiecare nou injecie trebuie
administrat la cel puin 3 cm de un loc de injectare mai vechi. NU injectai n zone n care
pielea este sensibil, nvineit, roie sau ntrit. Evitai zonele cu cicatrice sau vergeturi.
(Poate fi util s notai locul injeciilor precedente).
Dac copilul are psoriazis, trebuie s ncercai s nu injectai direct n zonele de piele ridicate,
ngroate, nroite sau solzoase (leziuni psoriazice ale pielii).

h.

Pregtirea locului de injectare i injectarea soluiei de Enbrel

tergei locul n care urmeaz s fie injectat Enbrel cu un nou tampon cu alcool medicinal,
printr-o micare circular. NU atingei aceast zon nainte de administrarea injeciei.
Cnd zona de piele dezinfectat s-a uscat, prindei-o i inei-o ferm cu o mn. Cu cealalt
mn inei seringa ca pe un creion.
Cu o micare rapid i scurt, introducei complet acul n piele, sub un unghi de 45 - 90 (vezi
diagrama 18). Pe msur ce vei cpta experien, vei gsi unghiul cel mai confortabil pentru
copil. Fii atent s nu introducei acul sub piele prea lent sau cu o for prea mare.

Diagrama 18

Cnd acul este introdus complet n piele, dai drumul pielii. Cu mna liber, inei seringa
aproape de baza acesteia pentru a o stabiliza. Apoi mpingei pistonul pentru a injecta toat
soluia ntr-un ritm lent, constant (vezi diagrama 19).
Diagrama 19

Dup ce seringa s-a golit, scoatei acul din piele, avnd grij s l meninei sub acelai unghi
sub care a fost introdus.
Apsai un tampon de vat pe locul injeciei timp de 10 secunde. Poate aprea o sngerare
uoar. Nu FRECAI locul injeciei. Aplicarea unui bandaj este opional.

436

i.

Eliminarea consumabilelor

Seringa i acele nu trebuie NICIODAT refolosite. Eliminai acele i seringa aa cum v-a
explicat medicul dumneavoastr, asistenta sau farmacistul.

Dac avei ntrebri, v rugm s discutai cu un medic, o asistent medical sau un farmacist
care cunosc Enbrel.

437