Modul Farmacoterapie II

Specialitate Farmacie
clinica
Coordonator curs: SL Dr
Veronica Bild

ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(si AINS)

Baze fiziopatologice si
farmacologice

Fiziopatologia termoreglarii
Homeostazia termica

Este rezultanta echilibrului dintre procesele de:

termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult

Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:

receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece)

cai nervoase aferente
centrii termoreglatori
cai nervoase eferente
mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

Centrii termoreglatori controleaza:

termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior)
termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia)
Reprezinta:
cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic
(dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si
termoliza)
reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un
agent nociv
pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice
(aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

Tipuri de febra in functie de cauza:

infectioasa
de resorbtie
de deshidratare
toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanism de producere

Febra:
se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator
poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)
este un mecanism chimic fiind datorata unor substante pirogene
(exo sau endogene).
pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni
patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din
celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen
(Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce
formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE 2) care deregleaza centrul
termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol

adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine
nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt

adesea cauza de discomfort

 DEFINITIE
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care
diminua sau suprima durerea si combat febra.
Sunt un grup de medicamente cu structura chimica
variata care au drept caracteristica asocierea in
proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale:
analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare
In functie de structura chimica
Derivati de acid salicilic

Acid acetilsalicilic
acetilsalicilat de lizina
salicilamida
diflunisal
benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

Derivati de pirazolona

fenazona
aminofenazona
noraminofenazona (metamizol)
propifenazona
salipirina ??

Derivati de p-aminofenol
fenacetina
paracetamol (acetaminofen)

- Derivati de chinolina glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine

descrescatoare)
analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic,
paracetamol
antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic,
paracetamol
antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona
antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie
actiunile farmacodinamice principale (utile in
terapeutica), de intensitate variabila in functie de
grupa chimica, sunt:
analgezica
antipiretica
antiinflamatoare
antispastica (pe musculatura neteda,
musculotropa)
nu au actiune sedativa sau euforizanta

 Actiunea analgezica
este de intensitate moderata (intensitate slabmedie), inferioara analgezicelor opioide
in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace
in special fata de durerile somatice, indeosebi de
natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale),
ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee,
dismenoree, dureri postoperatorii)
durerea pornita de la viscerele cavitare este mai
putin influentata de acest tip de medicamente
prezinta avantajul lipsei pericolului de
farmacodependenta

 Mecanism de actiune
periferic analgezic si antiinflamator prin
inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG)
implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband
enzima cu rol important in formarea lor,
ciclooxigenaza
PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile
nociceptive la actiunea substantelor algogene
(bradikinina, 5-HT)
prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea
terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor)
precum si eliberarea de substanta P, provocand
hiperalgezie

eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai

mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

 Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra

nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune
readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor
termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)
la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2
cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului
termoreglator hipotalamic;

Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS

Actiunea antispastica
Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid
din opiu cu structura izochinolinica).

Farmacotoxicologie
Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta,
toxicomanie, deprimare respiratorie
Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in
grupele analgezicelor-antipiretice si AINS
Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe
chimice

Farmacoterapie

analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe

actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:

Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care

pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera
indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile
pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu:

Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona

pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie
singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai
accentuate).
utilizare sub forma de asocieri:
Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism
de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice
Analgezice neopioide +
codeina (potentarea analgeziei)
fenobarbital (efect sedativ)
cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee
vasculara)

Indicatii
a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea
antiinflamatoare):

nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),

mialgii
afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)
dureri postoperatorii moderate
cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare

infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie

simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)
in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si
chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra
aparatului cardio-vascular si SNC

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica

colici (renale, biliare)

dismenoree

ANTIINFLAMATOARE
NESTEROIDIENE (AINS)
Baze fiziopatologice
Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat
de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata
de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice,
infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)
Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun
(d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala
pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor
patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri,
scapata de sub un control riguros, devine un fenomen
patologic, o adevarata boala

 Farmacocinetica
diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o
gama larga de caracteristici farmacocinetice
totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda
unele proprietati generale comune:
aproape toti compusii sunt acizi organici slabi
cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar
alimentele nu se le modifica substantial
biodisponibilitatea
cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in
proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai
importanta cale de eliminare
toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa
administrari repetate

 Farmacodinamie AINS prezinta

urmatoarele actiuni:
actiune antiinflamatoare relativ mai redusa
fata de antiinflamatoarele steroidiene, care
variaza in intensitate intre diferitele substante
actiunea analgezica comparabila cu cea a
AAS sau a paracetamolului
actiunea antipiretica nu este utila terapeutic
actiunea antiagreganta plachetara prezenta
la AAS, indometacina, fenilbutazona
inhibarea contractiilor uterine (actiune
tocolitica) AAS, indometacina, fenilbutazona

Mecanism de actiune mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS,

incomplet cunoscut, cuprinde:
a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)
reprezinta un mecanism extrem de important (schema)
AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX
Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic
Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei
gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului
Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si
analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune:

inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii

de endoperoxizi si radicali liberi
diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele
epiteliale, leucocite, plachete
inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii
inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

 Farmacotoxicologie Reactii adverse

digestive

disconfort gastric
greturi, voma, diaree
ulcer gastro- duodenal
hemoragie digestiva
din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona

cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac
cu cel mai mic risc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic

respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la
alergici)
nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari
auditive (tinitus)
hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie
medulara, agranulocitoza, risc trombotic pentru coxibe
hepatotoxice (rare)
retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)
accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

 Farmacoterapie
AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in
tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale
(inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)
S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri
postoperatorii, dureri neoplazice

Recomandari si preacutii
sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru
tratamentul initial, la dozele cele mai mici
nu se utilizeaza asocieri de AINS
inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina
(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt
clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale)

ANALGEZICE
OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE
n transmiterea i perceperea
impulsurilor nociceptive, n
algezie i analgezie sunt implicate
dou mari categorii de sisteme:
Sistemul opioid endogen (analgezic)
n corelaie cu sistemul substanei P
(algezic) i peptidele antiopioide
Sistemul monoaminergic spinal
(adrenergic i serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

Funcii fiziologice:
Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic
pragul percepiei durerii i pragul reaciei la durere;
Euforie (senzaie de bine)
Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (Pergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)
Comportamentul de stres (alturi de sistemul
adrenergic i cel corticosteroid)
Ingestie de alimente
La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a
substanei P, algic, prin mecanism denumit control
de poart (gate control).
In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de
celulele imune i inflamatorii i acioneaz la nivelul
terminaiilor nervoase aferente, modulnd nocicepia
prin:
Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide
proinflamatoare excitatorii (substana P)
Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru
durere

NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE)

Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide

active biologic aparinnd la patru tipuri:
Endorfine (, , , ) sunt polipeptide
Dinorfine (A, B) sunt polipetide
Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt
pentapeptide
Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice

deoarece nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic
Rezult prin scindri enzimatice succesive de la
percursori inactivi cu structur proteic:
proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i
proenkefalina
Stocarea se face n vezicule presinaptice
Metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub
aciunea unor enzime proteolitice
Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva
spinrii, medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI

Tipuri de receptori:
Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (12), (specifici pentru opioide)
Sigma () (nespecifici)

Agoniti selectivi farmacologici

miu (): morfin, metadon,
fentanil, sufentanil
Kappa (k): pentazocin

EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR

OPIOIZI
miu ():
Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de
prolactin (1), deprimarea centrului respirator
(3), scderea motilitii gastrointestinale (2),
alimentaie, sedare, mioz, euforie,
farmacodependen (fizic) imunodepresie (3),
hiperalgezie (1, 2)

Kappa (k)
Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare,
diurez, disforie, efecte psihotomimetice

Delta ()
analgezie supraspinal i spinal, comportament
de nvare recompens, hipotensiune midriaz,
disforie, efecte psihotomimetice

 Neuropeptidele endogene antiopioide

Dinorfina, nociceptin (N),
colecistokinina (CCK), vasopresina,
ocitocina.
Acestea sunt eliberate ca reacie la
administrarea unui opioid exogen i
regleaz efectul analgezic al acestuia

 Analgezicele opioide (sau

morfinomimetice) sunt medicamente
care au aciune de suprimare a durerii
(aciune analgezic intens), nsoit
frecvent de calmarea anxietii, sedare
i euforie, prezentnd potenial de a
dezvolta farmacodependen
Clasificare
Opioidele (morfinomimeticele) au structuri
chimice aparent diferite, dar pot s se
orienteze spaial pentru a forma cicluri de
tip morfinic, specific steric pentru
receptorii opioizi.

CLASIFICARE N FUNCIE DE
PROVENIEN
Naturale (alcaloizi din opiu)
Morfina
codeina

Semisintetice (derivai ai alcaloizilor

din opiu):
oximorfona, hidromorfona, oxicodona,
hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;

Sintetice:
Sufentanil, remifentanil, alfentanil,
fentanil, piritramida, levorfanol, metadona,
dextromoramida, dextropropoxifen,
petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

CLASIFICARE N FUNCIE DE EFICACITATE I POTENA

ANALGEZIC, DE TIPUL DE ACIUNE AGONIST-ANATAGONIST I
DE RECEPTOR
Agoniti totali puternici ( i k): sufentanil,
fentanil, piritramid, levorfanol, metadona,
dextromoramida, hidromorfona, oximorfona,
morfina;
Agoniti totali medii i slabi ( i k):
hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina,
dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina
Agoniti parial () antagoniti (k):
buprenorfina
Agoniti parial (k) antagoniti ():
pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina
Antagoniti ( i k) (antidoi): naloxon,
naltrexon, nalmefen
Mecanism complex (opioid i monoaminergic):
tramadol

FARMACOCINETIC
Absorbia:
Pe ci parenterale (injectabile) este nalt
(s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural,
intratecal)
Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal
i transcutanat) este n funcie de gradul de
lipofilie al analgezicelor.
De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor
opioide cu lipofilia cea mai mic se absoarbe p.o.
lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace
p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este
subunitar, cca 20%).
n consecin, pentru morfin calea p.o. este
rezervat preparatelor retard, adresate durerii
cronice

 Calea sublingual, datorit suprafeei foarte

reduse de absorbie, impune dou condiii:
lipofilie nalt
i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil,

metadon, buprenorfin
Efectul primului pasaj hepatic este relativ
puternic pentru majoritatea analgezicelor
opioide. De aceea dozele sunt mult mai
ridicate n administrarea p.o. comparativ cu
calea parenteral
Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la
unele analgezice opioide: codein, oxicodon,
metadon, levorfanol i n consecin potena
relativ a cii p.o. Fa de calea parenteral
este mai ridicat (cca 60%)

 Biodisponibilitatea per os este

redus datorit efectului intens al
primului pasaj hepatic care este
dependent de starea funciei
enzimatice hepatice.
ATENIE!
CI la copiii sub 2 ani, datorit
sistemelor enzimatice microzomiale
hepatice (SOMH i glucuronoconjugaze)
aflate n cursul procesului de maturare

 Biodisponibilitatea p.o. este mai mic (i

marcat la o variabilitate individual larg)
datorit efectului ridicat al primului pasaj
hepatic n cazul compuilor cu radicali hidroxili
liberi (tip morfin) (deoarece aceti radicali pot
fi biotransformai rapid)
Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (5060%) (i fr mari variaii individuale) datorit
efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n
cazul compuilor coninnd hidroxilul esterificat
deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai
dect dup dezalchilare (de ex. codeina,
hidrocodona, oxicodona, codetilina)
Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% n
cazul compuilor biotransformai lent (de ex.
metadona, 70-95%)

 Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai

bun (i fr variaii mari interindividuale)
comparativ cu calea p.o. Datorit evitrii
primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina are o
biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual,
fa de 15% p.o., de aceea buprenorfina este
utilizat frecvent pe cale sublingual
Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai
ridicat (50-70%) fa de calea p.o., de
asemenea datorit evitrii posibile a primului
pasaj hepatic
Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi
comparat cu cea pe cale parenteral (datorit
vasculariaziei foarte bogate (ex. butorfanol)

 Transportul n snge sub forma legat de

proteinele plasmatice se face n procente mici
i medii (morfin, petidin, pentazocin) i n
procent mare pentru metadona (90%)
Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de
gradul de lipofilie
Difuziunea prin placent este semnificativ, cu
RA la ft, nou-nscut i sindrom de abstinen
(sevraj) la nou-nscuii mamelor toxicomane
Epurarea este majoritar hepatic. Eliminarea
metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar
i biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durat de
aciune analgezic medie (2-7 ore) (excepie
metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de
aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

Mecanismul aciunii analgezice de tip

opioid (morfinomimetic)
Analgezicele opioide sunt agoniti ai
receptorilor opioizi:
Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa
agoniti puternici, tip morfin) i
submaximal (grupa de agoniti medii i
slabi, tip petidin i codein);
Pariali n general cu eficicacitate
submaximal: (grupa de agoniti k antagoniti tip pentazocin i grupa de
agoniti - antagoniti k, tip
buprenorfin)

 Agonitii pariali se comport ca

agoniti cnd sunt singuri (n absena
morfinei) i pot declana sindromul de
abstinen la morfinomani
Medicamentele antidot, utilizate n
intoxicaia acut cu analgezice opioide
(pentru combaterea deprimrii
respiratorii) sunt antagoniti .
Antagonitii pot fi:
Antagoniti totali i k (naloxon,
naltrexon), fr aciune analgezic
Antagoniti i agoniti k (nalorfina), cu
aciune analgezic slab

ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR

OPIOIDE

Analgezicele opioide pot prezenta

urmtoarele categorii de aciuni
farmacodinamice, de intensitate variabil n
funcie de substan:
Aciunea analgezic
mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive
(pe cile spino-talamice i talamo-corticale)
mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i
cortical
Creterea pragurilor de percepere a durerii i de
reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice,
vegetative i somatice
Eficacitate n durerea somatic i visceral

 SNC
Aciune analgezic
Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz
aciunea analgezic; diminu capacitatea de
concentrare, munca intelectual i fizic;
Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea
sensibilitii centrului la CO2), semnificativ pentru
agonitii miu (2)
Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

Aparat respirator
Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului
respirator); la doze mici, frecvena; la doze mari
frecvena i amplitudinea (agoniti 2)
Bronhoconstricie prin eliberare de histamin
Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)

Ochi
Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului
(mecanism colinergic i opioidergic i k

 Aparat digestiv
Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei)
Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului
digestiv i scderea peristaltismului
Scderea secreiilor digestive
Contracia sfincterelor (piloric, anal)
Consecina este scderea tranzitului intestinal i
constipaie
Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice
Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n
arborele biliar

Aparat excretor renal

Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare,
detrusorului i ureterelor cu tendin de retenie
urinar

Aparat genital
Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea
relaxrii i reducerii frecvenei contraciilor

Aparat cardiovascular
Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip
morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE
Potenial de farmacodependen
(toxicomanogen) ridicat la agonitii 1
Cile implicate n toxicomanie
Cile opoid-ergice (1)
Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii

Dependena psihic este consecina activrii

cilor dopaminergice mezolimbice
Tolerana dobndit (mecanism de reglare
down), instalat pentru unele dintre efecte
(analgezie, deprimare respiratorie, emez,
vagotonie), dar nu i pentru altele
(constipaie, mioz)
Dependena psihic i fizic cu sindrom de
abstinen este produs de agoniti .
Dependen fizic limitat produc agonitii
kappa (tip pentazocin)

 Sindromul de abstinen (de sevraj)

Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu
sensibilizarea i externalizarea unui numr ridicat de
receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare
modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod Pergice, unde acioneaz opiodul
Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz,
tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu
piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe
abdominale)
Sdr. de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n
cazul mamelor toxicomane

Tratamentul intoxicaiei cronice

(farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz
n spitale de psihiatrie, prin reducerea treptat a
dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial
toxicomanogen mai redus (metadon, petidin,
propoxifen), apoi prin reducerea treptat a
substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice
agoniti 2 presinaptici (clonidina)

 Efecte secundare
Deprimarea respiraiei (deprimarea
centrului respirator bulbar, prin agoniti
miu-2), mai intens la administrarea pe cale
injectabil; la gravide, nainte de expulzie,
ntrzie, apariia respiraiei la nou-nscut;
Greuri, vrsturi (stimularea centrului
vomei);
Constipaie, retenie urinar, oligurie
hipoTA, bradicardie
Efecte de psihostimulare, pn la delir i
convulsii
Imunodepresie (3)

Reacii alergice (prurit urticarie)

Sunt consecina eliberrii de histamin
(morfin i analogi) structurali, precum
codeina, buprenorfina, butorfanol.

 Supradozarea i intoxicaia acut

Frecvent la toxicomani
Simptome:
Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie
accentuat)
Respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee;
cianoz
hipoTA, fr oc
Retenie urinar
Coma
Exitus prin paralizia centrului respirator

Antidot:
Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon)
care combat deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si
farmacografie
Indicatii
durere acuta foarte intensa (postoperator,
traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile)
durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj.
intrarahidian)
in obstetrica, (i.v.)
in chirurgie (epidural)

cai de administrare:
per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v.
spinal (epidural, intratecal), epidermic,
intranazal
calea spinala (riscuri mari):
durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic
local)
durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI
ANTAGONISTI AI
ACESTORA

I. HISTAMINA SI
ANTIHISTAMINICELE

1. HISTAMINA

unul dintre cei mai importanti

mediatori ai alergiei si inflamatiei,
avand si functie de neuromediator.
amina biogena prezenta intr-o
varietate de tesuturi animale si
vegetale (histos=tesut).
molecula hidrofila larg raspandita in
regnul animal, virusuri, bacterii, plante
(urzica).

 Sinteza, depozitare,
metabolizare
Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea
aminoacidului histidina, sub influenta enzimei
histidindecarboxilaza (enzima dependenta de
piridoxal fosfat).
Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub
forma legata, biologic inactiva, preformata si
depozitata in granulele citoplasmatice ale
mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.
Eliberarea continutului granulelor din mastocit
poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin
cresterea Ca2+ intracelular:

Factori
imunologici

Factori
chimici

Factori fizici

Reactia Ag-Ac
IgE
de tip I
Citokine IL-1, IL3, IL-8
-Subst P

Morfina
Endorfine
Dtubocurarina
Subst 48/80
Dextran
Polimixina B
Substante
de contrast

Caldura
Frig
Lumina
solara
Traumatism
e
Grataj
Arsuri

 Histamina intervine si in raspunsul

inflamator acut, unde in tesutul
inflamat produce vasodilatatie locala
si extravazarea de plasma ce contine
mediatori ai inflamatiei acute
(complementul, proteina C-reactiva),
anticorpi si celule inflamatorii
(neutrofile, eozinofile, bazofile,
monocite si limfocite)
Efectele complexe ale histaminei sunt
mediate de receptori histaminici cu
trei subtipuri: H1, H2, H3:

H1-localizare

H2-localizare

H3-localizare

Endoteliu vascular
Creier
Retina
Ficat
Limfocite
Muschi netezi
mastocite

Mucoasa gastrica
Miocard
Creier
Adipocite
Bazofile
Musculatura
neteda vasculara

SNC
Tract
gastrointestinal
Aparat respirator
Aparat
cardiovascular

H1
(activitati mediate)

H2
(activitati mediate)

H3
(activitati mediate)

Contractia
musculaturii
netede
cresterea
permeabilitatii
vasculare
prurit
generarea de PG

cresterea secretiei
gastrice acide
cresterea secretiei
de mucus in caile
aeriene
inhibarea eliberarii
de histamina din
bazofile

inhibarea sintezei
de histamina
inhibarea
neurotransmisiei
sinaptice
(modularea NA,
DA)

Socul histaminic
apare la administrarea de doze
mari de histamina:
scaderea presiunii arteriale
(progresiva si profunda),
tahicardie,
bronhoconstrictie,
tulburari gastro-intestinale (cobaiul
este foarte sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE
Sunt antagonisti competitivi ai
histaminei care blocheaza receptorii
histaminergici (datorita asemanarii
structurale cu histamina)
impiedicand fixarea acesteia pe
receptori.
Corespunzator primelor doua tipuri
de receptori histaminergici, exista
doua grupe de antihistaminice H 1 si
H 2.

Antihistaminicele H1
Antihistaminicele H1 (antihistaminicele
clasice) sunt compusi de sinteza care
blocheaza receptorii histaminergici de
tip H1, impiedicand aparitia efectelor
caracteristice ale histaminei.
Structura chimica a antihistaminicelor
blocante H1 cuprinde si gruparea
etilamino (libera sau incadrata intr-un
ciclu) prezenta si in molecula
histaminei.

Farmacodinamie
Antihistaminicele H1 au doua tipuri de
efecte:
Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1
Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1
(efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea

receptorilor H1
Apar numai in conditiile existentei in
organism a unei cantitati de histamina libera
care produce efectele ei evidente
Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea
histaminei asupra muschilor netezi viscerali
impiedicand spasmul bronsic, intestinal,
uterin
Efectul antihistaminic are drept consecinta
protectia partiala sau totala fata de unele
simptome ale reactiilor alergige de tip
anafilactic de tip I, care implica eliberarea de
histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea

receptorilor H1
Actiuni anticolinergice:
efecte secundare anticolinergice ce
constau in:
uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si
gatului un beneficiu in rinoreea nealergica,
pot cauza retentie urinara si tulburari de
vedere.
Aceste efecte anticolinergice ar explica
eficacitatea unor antagonisti H1 in
suprimarea simptomelor parkinsoniene,
datorate unor medicamente antipsihotice

 Anestezie locala:
unii antagonisti H1 au efect anestezic
local, stabilizand membranele excitabile
neuronale prin blocarea canalelor de sodiu
ca si procaina si lidocaina.
Sunt si analgezice, sugerand astfel
implicarea cailor centrale histaminergice
in nociceptie

 Sedarea:
majoritatea antihistaminicelor din prima
generatie au efect sedativ, ceea ce face
ca unele dintre acestea (difenhidramina,
prometazina) sa fie utilizate pentru
favorizarea aparitiei somnului, fiind
numite si antihistaminice de noapte.
Acestea potenteaza efectul deprimant
central al bauturilor alcoolice,
tranchilizantelor.
nu se recomanda in tratament
ambulator in timpul zilei, la soferi sau la
cei care care manipuleaza masini.

 Actiunea antivomitiva:
Unii antagonisti H1 (difenhidramina,
prometazina) previn raul de miscare
(sunt putin eficace curativ intr-o
situatie deja prezenta).
Au si actiune antivomitiva deoarece
receptorii H1 sunt implicati in
patogenia raului de miscare si a
vomei.

Farmacoterapie Indicatii
prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor
alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul
febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea,
pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.
Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta
controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si
de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)
Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele
histaminice provocate de medicamentele histaminoeliberatoare
Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o
ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie
Sedarea
efectul cu cea mai mare incidenta la
antagonistii H1 de prima generatie, dar care
nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a.
Uneori acest efect este dorit alteori poate
interfera nedorit activitatile zilnice ale
pacientului.
Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile
la copii, hipotensiunea posturala si reactii
alergice in special dupa aplicarea topica.
Alte efecte adverse asupra sistemului nervos:
activarea focarului epileptogen, euforie,
iritabilitate, tremor.

 Aritmii cardiace
supradozare cu blocantii H 1mai noi, in
special astemizol, terfenadina care pot fi
cauzate si de interactiunea cu inhibitorii
enzimatici.
Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia
ventriculara polimorfa (torsada
varfurilor).

 Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:

efecte excitante centrale, halucinatii,
incoordonare motorie, convulsii, midriaza,
tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea
gurii, febra simptome asemanatoare cu cele din
intoxicatia cu atropina.
Se poate termina cu coma profunda, colaps
cardio-respirator si exitus in 2-18 ore.
Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima
generatie (clasice)
Clorfeniramina
efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa
administrarea in seara precedenta.

Clorfenoxamina
efecte sedative marcate, miorelaxant central,
antiparkinsonian.
Contraindicat in glaucom, adenom de prostata,
conducatori auto.
Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte
deprimante centrale.

Cloropiramina
actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).

b. Antihistaminice H1 de a doua
generatie
Astemizol
se leaga puternic de proteinele plasmatice
trece greu prin bariera hematoencefalica.
Este supus metabolizarii hepatice (izoforma
CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai
acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul
de grapefruit) pot creste concentratia
plasmatica de astemizol sau metaboliti care
pot avea semnificatie clinica;
Ocazional s-au observant efecte secundare
cardiac ca torsada varfurilor;

Terfenadina
Se absoarbe rapid dupa administrare orala
(nefiind afectata de alimente).
Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se
acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce
poate contribui la aparitia unor aritmii
ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.
se recomanda in rinite alergice, urticarie,
dermite alergice cand suprima prompt
simptomele induse de histamine.
este lipsita de efecte sedative si anticolinergice
la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina
se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se
metabolizeaza putin;
se administreaza o doza pe zi in rinita alergica,
urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte
Loratadina
este bine absorbita oral
eliminarea nu este semnificativ scazuta la
subiectii cu lezare renala
se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera
alergica, dermatozele alergice
nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte
adverse cardiace.
Alte antihistaminice: azelastina, elastina,
levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT);

agonisti serotoninici si
antiserotoninice
Serotonina (5-HT) (enteramina)
amina biogena care se formeaza in
organism din triptofan biosintetizandu-se
si depozitandu-se in SNC, celulele
mucoasei gastrointestinale, mastocite si
plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE PROCESE PATOLOGICE

Dispozitie
Alergii
Somn
Inflamatii
Activitate sexuala
Migrena
Apetit
Temperatura corpului
Durere
Voma

a. Agonisti serotoninici
Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan,
rizatriptan (triptani)
agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu
restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si
diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este
responsabila 5-HT
reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena.
Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea
fenomenelor de greata si voma
CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct
miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce
spasm coronarian
Interactiuni NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot
din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor
ischemice

b. Antagonisti serotoninici
(antiserotoninice)
Antagonizeaza specific actiunile serotoninei
la nivel de receptori.
Tratamentul profilactic al migrenei, pentru
blocarea efectelor periferice ale serotoninei
in boli alergice si ca antiemetice
(antivomitive).
Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina,
oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele
substante cu structura polipeptidica care se
formeaza in sange si tesuturi din precursori
inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime
endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere,
inflamatie.
Kalidinogenaza enzima proteolitica ce produce
formarea unei kinine kalidina (din precursorul
kalidinogen), cu efect vasodilatator
Indicatii:
vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si
periferice (stadii initiale).
Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina
Polipeptid care se formeaza
dintr-o globulina plasmatica
angiotensinogen sub influenta
reninei si a enzimei de conversie:

 Renina:
enzima proteolitica biosintetizata si
eliberata de aparatul juxtaglomerular
renal
catalizeaza transformarea
angiotensinogenului in angiotensina I
inactiva

ECA
Enzima de conversie a angiotensinei I
(=kinaza II, prezinta pe suprafata
endoteliului vascular)
catalizeaza transformarea rapida a
angiotensinei I in angiotensinei II.

 Angiotensina II:
cel mai puternic vasoconstrictor endogen
Activeaza receptorii specifici AT-1 si
provoaca:

vasoconstrictie
stimularea eliberarii de catecolamine,
stimularea sintezei de aldosteron,
modularea secretiei de renina prin feed-back
negativ,
antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai
ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie
(remodelare)

1.Angiotensinamida:
- vasoconstrictor mai puternic ca NA;
- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

 Antiangiotensinele sunt:
fie inhibitori ai formarii
angiotensinei (captopril)
fie antagonisti competitivi ai
acesteia la nivel de receptori
utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

Substante active (ca atare): tip

captopril (captopril, lisinopril)
Prodroguri (bioactivate in
organism): tip enalapril. Au efect
prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune
IECA inhiba specific enzima de
conversie a angiotensinei (ECA),
impiedicand astfel transformarea
angiotensinei I (decapeptid) in
angiotensina II (octapeptid activ
vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II

(antagonisti AT-1)
Reprezentanti: saralazina, sartani:
candesartan, eprosartan, irbesartan,
losartan, telmisartan, valsartan
Indicatii HTA esentiala (indicatiile
IECA), in caz de tuse dupa IECA
Avantaj durata lunga de actiune, cu
administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI

METABOLICE
I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE
Tipuri de lipide: trigliceridele,
fosfolipidele si colesterolul
5 clase de lipoproteine:
chilomicroni,
lipoproteine cu
scazuta(VLDL)
lipoproteine cu
lipoproteine cu
lipoproteine cu

densitate foarte
densitate scazuta (LDL)
densitate intermediara (IDL)
densitate crescuta (HDL).

Chilomicronii si VLDL transporta

trigliceride, IDL si LDL transporta
colesterol reesterificat iar HDL transporta
colesterol esterificat.

 Trigliceridele, LDL - aterogenici, se

depun in peretii vaselor, contribuind la
dezvoltarea aterosclerozei si aparitia
bolii coronariene.
HDL - antiaterogen, ca urmare a
mobilizarii depozitelor de colesterol de la
nivelul vaselor.

 Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) tulburari de transport a lipidelor,

caracterizate prin cresterea
concentratiei plasmatice a unuia sau
mai multor fractii lipoproteice, datorita
alterarii sintezei sau/si degradarii lor.

 Definitie:
Medicamentele hipolipemiante
(normolipemiante) sunt substante
care scad nivelul plasmatic al
diferitelor fractiui lipoproteice,
combat ateroscleroza si reduc
mortalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari

1. Colestiramina
rasina schimbatoare de ioni cu greutate
moleculara mare neabsorbabila digestiv
care fixeaza acizii biliari din intestin sub
forma unui complex insolubil, inhiband
circuitul lor enterohepatic si
multiplicand (de 3-10ori) eliminarea
acestora prin materii fecale.
este responsabila de aparitia multor
interactiuni medicamentoase, de aceea
alte medicamente trebuie administrate
cu cel putin o ora inainte sau la 4 ore
dupa ingerarea colestiraminei

B. Acidul nicotinic
compus cu activitate hipolipidemianta
semnificativa dar cu utilizarea limitata ca
urmare a tolerabilitatii clinice scazute la
majoritatea pacientilor.
vitamina hidrosolubila, care, adm. in
doze mari, inhiba puternic lipoliza in
tesutul adipos, producand reducerea
sintezei hepatice de VLDL si LDL, scazand
apoi atat concentratia plasmatica a
trigliceridelor, cat si cea a colesterolului.
ene.
efecte edverse: fenomene vasomotorii,
iritatie gastro-intestinala,
hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si
acid uric etc

C. Fibratii
Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat,
benzafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil
scad in principal nivelul plasmatic al
trigliceridelor prin stimularea activitatii
lipoprotein lipazei (enzima responsabila de
hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si
VLDL, grabind astfel indepartarea acestor
lipoproteine din plasma.
efectul hipocolesterolemiant modest.
se administreaza p.o. cu 30 min inaintea
mesei
Interact: prin deplasarea de pe locurile de
legare pe proteinele plasmatice fibratii
potenteaza efectul farmacologic al
anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor
antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine)

substante de origine naturala a caror
actiune principala consta in reducerea
sintezei de colesterol ca urmare a inhibarii
enzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei
A reductazei (HMG-CoA reductaza).
Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina, simvastatina,
rosuvastatina.
statinele inhiba competitiv HMG-CoA
reductaza ce catalizeaza conversia HMG-CoA
in acid mevalonic, etapa limitativa in
sinteza de colesterol.
au un efect benefic asupra proceselor
aterosclerotice coronariene ce implica
functia endoteliala stabilizarea placii de
aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
Guta:
boala metabolica datorita tulburarii
metabolismului nucleoproteinelor, fie cu
formare exagerata de acid uric, fie cu
eliminare insuficienta a acestuia.
caracterizata prin crize de artrita acuta cu
un exces de acid uric in sange si depunerea
cristalelor de acid uric in articulatii, cu
declansarea reactiei inflamatorii.

Clinic :
Criza de guta (accesul acut);
Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta

medicamente cu actiune antiiinflamatoare,
eficiente in criza de guta care au ca efect
stoparea cat mai activa a atacului de guta si
prevenirea aparitiei sale
a.Colchicina
blocheaza activitatea polimorfonuclearele
neutrofile, inhiband polimerizarea tubulinei, o
proteina ce intra in componenta microtubulilor
celulari implicati in multe functii ale
polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza).
Astfel impiedica acumularea acestor celule in
jurul cristalelor de urati si inhiband procesul
inflamator.
b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac,
piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a
colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante
a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in
organism: alopurinol si acid orotic;
1. Alopurinol
compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al
acidului uric) al carui efect hipouricemiant se datoreaza
inhibarii xantinoxidazei
b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea
urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in
tubul proximal renal
Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona
c. Uricolitice:
1. Uratoxidaza
preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care
reduce in mod rapid si prelungit uricemia, prin
transformarea acidului uric in alantoina solubila, usor de
eliminat urinar.
se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei
severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta
severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE
1930 virus simian, Africa Centrala
1959 virus mutant HIV1
Ipoteze
Congo (primul caz) tardiv demonstrat
din probele de sange conservat
New York City caz neobisnuit
Pneumocystis carinii (subiect 49 ani,
deces)

 1960 HIV-2, fragmete virale, Africa

de Vest (maimute)
1966 America, (12 ani ??)
1969 St Louis, (subiect adolescent,
deces) (testare dupa 18 ani a
probelor conservate)

 1977
Medic danez Grethe Rask moare de
SIDA contractata n Africa.
prostituat (San Francisco), d
natere la primul din cei trei copii
(mai trziu diagnosticat cu SIDA,
mama decedeaza in 1987).

1978
deces la subiect expui la boal n
Guineea-Bissau, n 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE
1981 comunitatea medicala recunoaste
SIDA - entitate distincta
Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)
Deficit imunitar
Penumonia PCP (5 cazuri)
Sarcom Kaposi

Apare terminologia de sindrom de

deficienta umana dobandita
Cauza
Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus)
(1984)
HIV-2 (retrovirus)

 Posibilitati de transmitere
Contact sexual (anal, vaginal)
Contact cu sange sau produse de
sange contaminat
Comportamente cu risk
Sex ano-rectal
Utilizarea acelor contaminate cu sange
de catre cei care folosesc droguri
injectabile, hemofilici
Heterosexuali si de la femei fertile
catre copii lor in crestere (transmisie
verticala)

 1996
tari dezvoltate (stabilizare),
tarile subdezvolate

1990-2000 UK
nr. dg HIV prin transmitere
heteroxexuala > nr. dg celor depistate
intre homosexuali

 Tratamentele nu au fost
incununate de succes
Combinatii puternice de agenti
antiretrovirali cunoscute terapia
antiretrovirala foarte activa
(HAART)
Suprima replicarea HIV
Intarzie instalarea HIV
Prelungesc rata de suupravietuire
Toxicitatea crescuta pe temen lung

 SCOP
Manifestari clinice si epidemiolgie
Strategii terapeutice rerefitoare la
inhibarea virusului
Managementul infectiilor
oportuniste asociate cu HIV

ETIOLOGIE
Lentivirine (retrovirus)
HIV1 - MA-J (maine), N (new), O
(outlier),
HIV2 -6 linii filogenetice A-E
Forme recombinate circulante
Zoonoze-maimute (SIV virusul
deficientei simiene)
SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si

markeri
Test ELISA - anticorpi anti HIV
Test sensibil (99%) si specific (99%)
Rezultate Fals pozitive
Multipare
Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin
anatirabic
Transfuzii multiple
Hemodializa cronica

Rezultate fals negative

pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu

Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de

la expunere initiala

 Over-the-counter - Home acces

Test urinar CALPIT
Rezultatele ELISA se repeta in duplicat
ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva
(Western Bloot, test de imuno-fluorescenta)
infectie HIV stabilizata
Repetare dupa 30 zile + determinare a
incarcarii virale

 Test de incarcare virala

masurare ARN viral in plasma

nr de copii de ARN viral/ml
100000 copii/ml 10000 copii 1 log10
Raspuns clinic > 0,5 log10

Numararea de celule CD4

Limfocite CD4 500-1600/mcl
limfocite CD4 infectii oportuniste,
cancere

Transmisia HIV
Transmitere sexuala anala si vaginala
(sperma secretie cervicala)
01-3% sex ano-rectal/contact sexual
01-02% sexul vaginal/contact sexual
Sexul oral date controversate

Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat

este intr-un stadiu avansat al bolii
Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile
Sangerare vaginala in timpul sexului
Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori
Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori
Barbati circumcisi rata mai mica de infectie
Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Probabilitatea de infectie cand partenerul

infectat este intr-un stadiu avansat al bolii
Parteneri sexuali utilizatori de droguri
injectabile
Sangerare vaginala in timpul sexului
Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori
Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori
Barbati circumcisi rata mai mica de infectie
Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Preventia
Prezervative
Reducerea comportamentului cu risc
inalt (promiscuitatii)
Tratamentul bolilor cu transmitere
sexuale
Abstinenta incurajata intre
adolescenti
Vaccinuri antiHIV, microbicide
vaginale topice ar putea limita
infectia

 Transmiterea parenterala
Expunerea la sange contaminat:
Transplant de de organ (1% din rapoarte)
Transfuzii, (1/493.000)
Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de
transmitere (25 % cazuri SUA)

Lucratorii din spitale risk ocupational mic

dar clar definit
Inteparea cu un ac transcutan (redusa)
Leziuni profunde, cu un instrument contaminat
vizibil cu sange

 Transmisia verticala
In timpul sau in apropierea nasterii
Risc: 25% in lipsa hranirii la san si
terapie antivirala
Factori de risc

Ruptura prelungita de membrane

Infectii genitale in timpul sarcinii
Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala
Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g
Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii
Incarcare virala materna mare

 Hranirea la san - 16,2% (primele 6

luni)
Hrana artificiala - 44 %,
supravietuire mai mare dupa 2 ani

PATOGENEZA
Strategiile terapeutice reprezinta puncte
din timpul replicarii HIV
Gp160 permite HIV sa se fixeze pe
receptorii CD4 (T helper, monocite,
macrofage, microglii)
Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula
Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)
Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV
transmis sexuala
Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii
Amestec de R5 si X4 tropism dual
Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii
la aparitia SIDA

GP41

 Fuziunea si internalizarea virusului GP41

Decapsidare replicare - transcriere
ARN-ADN (AND polimeraza dependenta
de ARN = revers-transcriptaza)
ADN-final migreaza in nucleu
Fidelitatea reverstranscriptazei nu este
buna
Integraza HIV in cromozomul gazda
(Integrarea este aleatorie)

 AND-polimeraza gazdei transcrie ANDproviral integrat transcris la ARN

mesager
Transcriptia si translatia se efectuzeaza
sub influenta unor proteine
Asamblarea noilor particule de viron
graduat prin coalescenta particulelor
HIV sub bistratul lipidic al celulei gazda
Virionul inmugureste prin membrana
plasmatica obtinand caracteristicile
membranei bistratului lipidic
Maturarea virionului (proteaza HIV)

 HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde

noi virusuri/zi
Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate
de novo
Celulele infectate sunt distruse
Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire
Mediata prin Limfocite T citotoxice
Formarea de sincitii

Celulele neinfectate se fixeza pe celulele

infectate celule gigant multinucleare
X4 progresie mai rapida
Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia
imuna compromisa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica
Sindrom retroviral acut, boala de
tip mononucleozic
Simptome: 2 saptamani
15% cazuri spitalizare
Incarcare virala mare, prognostic
rezervat
CD4 evolutie in curs

 181 barbati /11 ani

In primii 5 ani
8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii
mortalitate 5 %

26% 4500-13000copii/ml
mortalitate 10%

62 % > 270000 copii/ml

mortalitate 49 %

 Simptomatologie adulti
Febra
faringita, mialgii, rush maculopapular
pe trunchi
Pierdere in greutate
Meningita aseptica
Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii

Asimptomatici

Limfadenopatie
hepatomegalie
Splenomegalie
Crestere deficitara
Pierdere in greutate
Greutate scazuta la
nastere fara explicatii
Febra de origine
neprecizata
Anemie
Functie mononucleara
alterata
Nivel CD4 mult diferit
fata de adulti

Infectii bacteriene
(salmonela) mai
frecvente la copii
Pneumonite limfocitare
fara PC
Convulsii cu instalare
tardiva
Lipsa caracteristicilor de
dezvoltare neuropsifica
Encefalopataii
Candidoza orala cronica
Sunt excusi copii cu
citomegaloviroza
dobandita perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Supresie maximala a replicarii HIV

Scaderea incarcarii virale
Cresterea limfocitelor CD4
Sacderea mortalitatii si morbiditatii

 1997
principii ce servesc drept ghid
Trialuri clinice
Opinii stiintifice

 Replicarea curenta a HIV produce

leziuni la nivelul sistemului imun.
Infectia cu HIV este daunatoare
Supravietuirea pe termen lung fara
disfunctii imune este neobisnuita

 Nivelele de ARN plasmatic indica

magnitudinea replicarii HIV si
asocierea distrugerii de CD4
Numaratoarea de CD4 indica
nivelul de leziuni imune produs
Acestea sunt necesare pentru a
determina riscul de progresie a
bolii

 Ratele de progresie difera intre

indivizi, schemele de tratament sunt
individualizate
nr de med antiretrovirale sunt
limitate; orice fel de modificare a
terapiei creste rezistenta

TRATAMENT
Este recomandat pentru toate
persoanele infectate cu HIV
CD4
ARN plasmatic HIV indiferent de
numaratoarea de CD4

 Posibilitati
Inhibarea replicarii virale
Vaccinarea (nu exista strategii
optime de vaccinare)
Restaurarea sistmului imun cu
imunomodulatoare (Il-2CD4)

Agenti antiretrovirali

Inhibarea intrarii
Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate
pe purina si pirimidina)
Nucleotide NRTI

analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina

Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina
Derivat de inozin: didanozina
Analog de guanozina: abacavir
Derivati de adenozina: tenofovir

Non-NRTI
Nevirapin
Efavirenz

Inhibitori de proteaza
Indanavir
lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de

tratament recomandate
Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)
prima alegere

efavirenz+ zidovudina (exceptie

femeile insarcinate)
Efavirenz +
emtricitabina+zidovudina
(exceptie femeile insarcinate)

alternativa

Efavirenz + didanozina (exceptie

femeile insarcinate)
Nevirapine +(lamivudin
sauemtricitabin) +zidovudin
(stavudin sau didanozin)

Inhibitori de proteaz
prima alegere

Lopinavir/ritonavir +
lamivudina+zidovudina
Amprenavir/ritonavir +
lamivudina + zidovudina
(stavudina)

alternativa

Atanazavir +
lamivudina+zidovudina
Lopinavir/ritonavir +
emtricitabina+zidovudina

TRIPLA TERAPIE
Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni
Tipuri de interactiuni
Scaderea concentratiei de
medicament
Amprenavir, efavirenz, nevirapin si
tipranavir - inductori enzimatici
Delavirdine si inhibitorii de proteazainhibitori enzimatici
Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat
ca stimulator famacocinetic pentru
alte IP
Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA
Adresarea problemelor specifice
Prevenirea transmisiei verticale

 Protocolul ACTG 076 reduce

semnificativ transmisia
Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi
Perfuzie continua de zidovudina in timpul
travaliului (2 mg/kg/iv/ ora urmat de 1
mg/kg/ora si in travaliu)
Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4
ori /zi 6 saptamani
Rata de transmisie scade de la 25,5% la
8,3%
RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12
saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE
Se adrseaza lucratorilor din sanatate
Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la
expunerile transcutane semnificative
Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri
mucoase si cutanate
Durata optima minimum 4 saptamani cu
initiere la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

Pacientii se monitorizeaza la
intervale de 3 luni:
numaratoare de CD4,
ARN-HIV plsmatic
evaluare clinica

 Modificarea terapiei apare in

doua indicatii:
Toxicitate semnificativa
Esecul tratamentului
Reducere mai mica de 1log10 de ARNHIV dupa o luna de terapie sau
imposibilitatea de a obtine supresie
maximala a replicarii HIV in 4-6 luni
Scaderea persistenta a numaratorii de
CD4, revenirea la valorile
pretratament,
Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5
log10 de la minim
Progresie clinica de obicei aparitia unei
infectii oportuniste

Complicatiie infectioase
Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4
Infectiile oportuniste (IO) consecinta
deprimarii sistemului imunitar
Majoritatea IO sunt produse de
microorganisme comune in mediu
Riscul de contractare a unei IO
direct dependent de numaratoarea de CD4
ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare
decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice
Pneumonia cu Pneumocystis
carinii (PCP)
Cea mai comuna cauza de
morbiditate si mortalitate
Debut insidios
Tuse seaca
Disnee de efort, incapacitate de
inspir profund
Imunosupresie marcata

TRATAMENT
Prima alegere:
cotrimoxazol in doza mare
oral in cazuri usoare,
iv in cazuri severe

Alternativa:
boala usoara
Trimetoprim
oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona
100 mg/zi

 Boala severa:
Clindamicin
600 mg de 4 ori/zi iv
Si primaquina 4 mg/kg zi

Pentamidina
4mg/kg/zi/iv,
600 mg nebulizata in primele 3 zile

Atovaquone
oral 750 mg de 2 ori/zi

 Terapie adjuvanta:
prednisolon
75 mg/zi/5 zile
50 mg/zi/5 zile,
25 mg/zi/5 zile

 Profilaxie:
Cotrimoxazol
960 mg/zi de 3 ori/saptamana

Pentamidina
nebulizat 30 mg/luna,
sau 150 mg la 2 saptamani

Dapsona
100 mg/zi

 Candidoza orofaringiana
Placi albe pe mucoasa orala
Placi eritematoase
Cheilita angulara
Disfagie si odinofagie

TRATAMENT
Local
Nistatin suspensie sau
Acadele - amfotericina combinat cu gel
cu miconazol

Sistemic pentru cazuri severe

Fluconzol
50 mg/zi

sau itraconazol
200 mg 1-2 ori/zi

 Criptococoza
Cryptococcus neoformans
Infectie diiseminata cu implicare
meningeala
Febra
Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei

TRATAMENT
Amfotericina B iv
cu flucitozina
100 mg/kg/zi oral sau iv
Durata 2 saptamani
Se continua fluconazol
400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare
Toxoplasmoza Toxoplasma gondii
Boala a SNC

Febra
Confuzii
Cefalee
Convulsii

TRATAMENT
Prima alegere
Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic

Alternativa
clinidamicina, pirimetamina, atovacon
si eventual claritromicina doxiciclina

Edem cerebral sau covulsii:

terapie corticosteroizi
anticonvulsivante

 Criptosporidioza
Cryptosporidium parvum
indivizi normali diaree
Imunocompromisi,
infectii presistente cu durerii
abdominale
scadere in greutate
diaree severa

 TRATAMENT

Control cu suplimente nutritive

Hidratare adecvata
Loperamid 16 mg zi
Codeina doza maxime, si chiar morfina
Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare
Utilizarea octreotdidului in nutritie
parenterala este controversata
Terapia optima rol functia imunologica
cu terapie antiretrovirala

Infectii bacteriene
Penumonia recurenta
(streptococus),
Boala diareica (Salmonela,
Shigella Campilobacter)
Tratament:
Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii
Micobacteriile
Risc crescut de reactivare a bolii
latente
Imbolnavire de novo cu TB
Progresie rapida a bolii clinice TB
Progresie rapida a bolii HIV

 TRATAMENT
Ghidurie conventionale pentru
pacientii imunitate normala
Profilaxia secundara si primara este
controversata

 Mycobacterium avium intracellulare

Manifestare frecventa a bolii HIV de
termen final, scaderea supravieturii

Febra
Hepato-splenomegalie
Scadere in greutate
diaree

 TRTAMENT
Azitromicina si etambutol, rifabutin
Chinolone, amikacina
Control simptomatic:
Corticoizi

Infectii virale
Cytomegalus virus
90% - homosexuali
Imunosupresie reactivare
Retina si tractul gastrointetsinal
mai susceptibile
Vedere incetosata, scotoame
Retinita netratata- orbire

 TRATAMENT
Gancicovir
prin cateter venos central timp de o ora

Foscarnet
in caz de esec cu gancilovir

Cidofovir
saptamanal timp de 2 saptamani

Oligonucletide antisens
fomivirsen intravitros si un prodrog al
gamciclovirului care se numeste valganciclovir

Neoplazii
Sarcom Kaposi
Cea mai frecventa neoplazie la
pacientii cu HIV
Se datoreaza unei infectii cu virusul
herpetic uman 8 (HHV 8).
Leziuni cutanate cu papule violacee
unice sau multiple
cazuri severe edeme, ulceratii si
infectii

TRATAMENT
Leziuni usoare
tratamentul bolii cauzale

Lezuni majore
radioterapie si chimioterapie
intralezionala cu vincristina

Tratament sistemic combinat

Vincristina cu Bleomicin
Doxorubicin cu Daunorubicin

Cazuri dificile
Etoposid si Paclitaxel

 Limfoame
Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt
diferentiate
Pot afecta orice organ dar specific pentru
SIDA este afectare SNC care este rarisim
al apacienti non HiV

TRATAMENT:
cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si
prednisolon

Prognostic:
rezervat

Manifestari neurologice
Encefalopatia HIV
complexul dementei SIDA datorat
infectiei direct a SNC cu HIV
Se caracterizeaza prin disfunctii
cognitive profunde si amnezie

TRATAMENT
terapie NRTI si Abacavir care
penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B,

C
Progresia hepatitei
accelerata de catre HIV pentru Hepatita C
incetinita pentru Hepatita B

TRATAMENTUL antihepatitic este mai

putin eficient in cazul coinfectiei
Lamivudina si tenofovir actioneaza atat
pentru HIV cat si pentru HepB
Ribavirin (HepC) antagonizeaza
zidovudina si stavudina in vitro

Infectia cu HIV la femei

Incarcarea virala si numaratoarea de
CD4 trebuie interpretate diferit
Progresia bolii poate fi diferita fata de
brabati
Manifestarile ginecologice HIV si
screeningul cervical nu trebuie
neglijate
Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC
Interactiuni - CO orale sau injectabile
de preferat metode de bariera pentru
protectie trebuie

Trebuie de luat in calcul

teratogenitatea compusilor
toxicitatii la mama si la copil
Terapie cu agentii antiretrovirali
pentru reducerea transmisiei verticale
Riscul transmisiei virusului rezistent la
nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza

terminala
Ingijirie la domiciliu sau spital
Pacientii pot continua cu terapii active
sau profilactice pana in etapa finala
Decizia de a opri tratamentul cu
antiretrovirale se face de comun acord
cu pacientul
Insuficienta imunologica si progresia
bolii continua
impune diverse calitati in ceea ce priveste
ingrijirea terminala

Ingrijirea pacientilor
SIDA tulburare multisistemica
Managementul copiilor difera mult de
al adultiilor
Toate persoanele infectate trebuie sa:
Primieasca informatii adecvate care sa le
permita propriile decizii de sanatate
Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat
Trebuie sa primeasca consilierea
adecavata in ceea ce priveste prevenirea
transmisiei si reinfectiei

 Necesitatile de ingrijire farmaceutica

pacientii in varsta,
pacientii cu transplant
pot fi pe incluse sub acronimul PANDA

P - Polipharmacy
A Adverse drug reactions
N New drugs
D Drug interactions
A - Adherence

 Complianta pacientului este cruciala pentru

rezultatul terapeutic (necsara 95% pentru
nelbinavir)
Succesul virologic a fost corelat cu un
rezultat clinic mai bun, mai putine internari
Complianta scade cu cresterea numarului de
medicamente, mai ales la pacientii cu
tulburari nervoase, cognitive
Farmacistul rol important in abordurile
terapeutice

Bibbliografie:
Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGrawHill, Med. Div. New York, 2005.
Goodman-Gilman: The pharmacological basis of
therapeutics. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New
York, 2001.
Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of
Pharmacy. Sixth ed., 2003.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ,
Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007
*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata