Biologia moleculara a procesului neoplazic

Stiudiul cancerului si a cancerogenezei a contribuit la decodarea mecanismelor de

reglare a activitatilor celulare atat la nivelu lcelulelor normale si canceroase. S-au
identificat astfel proteine cu roluri importante in semnalizarea celulara in controlul
ciclului celular sau al apoptozei, anomalii al acestor procese determina proliferarea
celulelor canceroase. Celulele canceroase cresc intro maniera necontrolata invadand
tesuturile si organele normale localizate sau la distanta. Incapacitatea de control a
cresterii si proliferarii care este caracteristica celulelor canceroase este in mod cert
rezultatul anomaliilor accumulate in procesele de reglare celulara. Cancerul rezulta din
proliferarea oricarui tip de celula din organism existand mai mult de 100 tipuri de
cancere. Acestea difera atat prin comportament cat si prin raspuns la tratament. Cancerul
este o tumoare maligna putand exista si tumori benigne. In general o tumoare este o
anomalie a proliferarii celulare. O tumoare benigna fiind localizata limitata in zona de
origine si a tesutului normal din jur. Inseminarea i norgansim a celulelor canceroase se
realizeaza prin sistemul limfatic sau sanguin prin procesul denumit metastazare, in timp
ce tumorile benigne pot fi de regula indepartate chirurgical, inseminarea tumorilor
maligne in locul de origine, le face rezistente la un tratament localizat. Majoritatea
cancerelor se incadreaza intrunul dintre cele trei tipuri principale:
CARCINOAME
SARCOAME
LIMFOAME(LEUCEMII)
Carcinoame reprezinta 90% din cancerurile umane si sunt tumori ce provin din
proliferarea celulelor endoteliale.
Sarcoamele sunt mai rare si sunt tumori solide ale tesutului solid cum ar fi tesutul
osos cartilaginos, muscular si nervos.
Leucemiile sau limfoamele reprezinta 8% din cancere ele isi au originea in
celulele sangvine formatoare si respectiv celulele sistemului imun.
Tumorile se clasifica in tipul tesutului de origine de ex: carcinoame pulmonare
sau mamare si dupa tipul celulelor implicate, de ex: fibrosarcoame care iau nastere din
fibroblaste sau leucemii eritroide, care iau nastere din precursori ale enterocitelor. Dupa
localizare cele mai frecvente sunt cancerele de prostata 23%, cancerele mamare 14%,
cancerele pulmonare 13% , cancerele de colon sau rect 13%. Cancerul pulmonar este
unul dintre cancerele cele mai evasive fiind responsabil de 30 % de decesele provocate de
cancer. Caracteristica fundamentala este dezvoltarea tumorii dintro singura celula care
prolifereaza anormal. Originea clonala a tumorilor nu presupune faptul ca celula initiala a
dobandit toate caracteristicile unei celule canceroase. Dimpotriva dezvoltarea cancerului
este un proces gradual in care celulele devin maligne progresiv prin alterari successive.
Dezvoltarea graduala a cancerului este indicata si de faptul ca majoritatea cancerelor se
dezvolta la varste inaintate. De ex incidenta cancerului de colon este de 10x mai mare
intre 30-50 de ani si inca 10x mai mare intre 50-70 ani. La nivel celular evolutia
cancerului presupune un proces cu mai multe etape, care implica mutatii si selectia
celulelor cu o capacitate de proliferare, metastazare, supravietuire si invazie din ce in ce
mai mare. Prima etapa din acest proces:

Initierea, este determinata de mutatie genetica care ii duce proliferarea anormala

a unei singure celule. Mai apoi proliferarea celulei determina formarea unei populatii
clonare de celule tumorale.
A doua etapa e evolutia tumorii, incepe cu o mutatie suplimentara ce are loc in
celulele din populatia tumorala. Unele mutatii ofera celulelor un avantaj selectiv, cum ar
fi o crestere mai rapida, devenind predominant in populatia tumorala. Procesul este
denumit selectie clonala intrucat noua clona de celule tumorale a evoluat pe baza unei
cresteri mari a vitezei de proliferare sau pe baza proprietatilor de supravietuire, invaziei si
metastazare care confera un avantaj selectiv. Etapele ulterioare de selectie de clonare duc
la cresterea marimii tumorii si a potentialului proliferativ. Tumorile benigne se pot
transforma in tumori maligne prin invazia celulelor tumorale care trec de membrana
bazala in tesutul conjunctiv adiacent. Celulele canceroase pot continua sa prolifereze si sa
invadeze tesutul conjunctiv din peretele organului respectiv, in final sa penetreze peretele
organului si sa invadeze organele din jur. In plus celulele canceroase invadeaza canalele
sangvine si limfatice si metastaseaza in organism. Substantele care produc si initiaza
acest proces neoplazic se numesc cancinogeni. Radiatiile si multi carcinogeni chimici
induc produc mutatii prin lezarea ADN-ului. Acest carcinogeni sunt denumiti agenti
inducatori deoarece induc mutatii la nivelul celulei tinta si initiaza inducerea cancerului.
Dintre agentii initiatori mentionam radiatiile UV, cauza principala a cancerului de piele,
fumul de tigara (dimetil nitrozamina si compusi ai nichelului), alti agenti cancerogeni
contribuie la aparitia cancerului prin stimularea priloferarii celulare. Acestea sunt
denumiti pronatori ai tumorii deoarece produc o intensificare a diviziunilor celulare cu
formarea populatiilor tumorale generale. Un exemplu classic sunt esterii formoli care
stimuleaza stimularea proliferara prin activarea protein chinazei C, in conditii de
laborator, tumorigeneza poate fi initiata printrun tratament de o singura sedinta la animale
de laborator, acesti compusi esteri formol. Hormonii in special estrogenii sunt promotori
importanti ai tumorilor in unele cancere, de ex proliferarea celulara din endometrul
uterin, este stimulata de estrogeni, iar un exces de estrogen mareste semnificativ
probabilitatea dezvoltarii unui cancer de endometru . Riscul unui cancer de endometru
creste prin terapia prelungita post menopauza cu doze mari ce contin estrogeni, acest risc
poate fi scazut prin administratea simultana de progesteron care contraataca estrogenul.
Alti agenti cancerinogeni pot fi virusurile, printer cele mai comune cancere induse de
virusuri este carcinomul hepatic si cervical care reprezinta 10-20% din ncidenta
cancerelor la nivel global.
Proprietati ale cancerului
Proliferarea celulelor canceroase in divo este mimata de comportamentul lor in
cultura, in conditii de laborator. Inhibitie de contact, depinde de densitate. Celulele
normale prolifereaza pana ajung la o anumita densitate celulara, care este determinata
partial de factorii de crestere adaugati in mediul de cultura. Cand ating densitatea critica
celulele normale isi inceteaza proliferarea si se opresc in stadiul G0. Celulele tumorale nu
raspuns la semnalele care duc la incetarea proliferarilor, ci continua sa se divida, atingand
densitati celulare crescute. O alta diferenta dintre celulele normale si tumorale, este ca
unele tumorale au nevoi reduse de factori de crestere, in schimb pt proliferarea in cultura
a fibroblastelor prezenta factorului de crestere este determinanta. Densitatea celulara la

care fibroblastele nu se mai divid depinde de concentratia factorilor de crestere din

mediul de cultura. Necesarul de factori de crestere a multor celule canceroase este redus
contribuind la proliferarea necontrolata a celulelor canceroase atat in vitro cat si in divo.
In unele cazuri insa celulele canceroase produce le insele factori de crestere care
stimuleaza propria proliferare. Prin aceasta stimulare autocrina a cresterii celulele
canceroase sunt mai putin dependente de factorii de crestere rezultati din surse normale
fiziologice. In unele cazuri dependenta redusa a celulelor canceroase fata de factorii de
crestere se explica prin unele cai de semnalizare. Un exemplu de astfel de anomalie si
pentru dereglarea receptorului pentru factorii de crestere, sau mudatii ale protein
chinazelor, care sunt factori de semnal in proliferarea celulara. Majoritatea celulelor
canceroase sunt mai putin adezive in comparative cu celulele normale si asta datorita
faptului ca exista o expresie mai redusa a moleculelor de adeziune pe suprafata celulara.
Celulele canceroase au proprietatea de invadare a organelor. Adezivitatea redusa este si
rezultatul alterarii morfologiei celulare si a citoscheletului. Multe celule tumorale au o
forma mult mai sferica decat celulele normal, fiind mai slab atasate la alte celule sau
matricea celulara. Alte proprietati specifice celulelor canceroase le afecteaza
interactiunile cu alte componente celulare facand posibila invazia si metastazarea. Astfel
celulele maligne secreta procreaze care digera componentele matricei extracelulare,
permitandule sa invadeze tesuturile sanatoase. Exemplu secretia de colagenzaexplica
capacitatea carcinoamelor de a digera si patrunde prin membrana bazala pentru a invada
in tesutul conjunctiv adiacent. O alta proprietate a cea de a secreta factori de crestere care
stimuleaza formarea de noi vase de sange, proces denumit angiogeneza. Angiogeneza
este importanta si necesara pentru a sustine cresterea dimensiunii tumorii si pentru a
asigura necesarul de oxigen si substante nutritive. Aceste vase de sange se formeaza ca
raspuns la factorii de crestere ce stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale din peretii
capilalelor sanguine, permitand formarea de noi capilare in tumora. Noile capilare cresc
foarte rapid ca raspuns la stimularea angiogenice fiind usor strabatute de celulele
tumorale care ajung in sistemul circulator incep procesul de metastazare. O diferentiere
defectuoasa se asociaza cu o proliferare anormala, deoarece majoritatea celulelor slab
differentiate isi opresc diviziunea. Toate elementele figurate ale sangelui deriva di ncelule
stem, din maduva osoasa, eritrocitele, limfocitele sau macrofagele in mod normal sufera
cateva cicluri de diviziune in timpul procesului de diferentiere , dar cand sunt complet
diferentiate isi inceteaza diviziunea. In schimb in cazul unei leucemii celulele nu sunt
capabile sa isi incheie diferentierea. Unele mentinanduse in stare finala a diferentierii in
care isi mentin capacitatea de proliferare si continua sa se divida. Pe langa aceasta
caracteristica de diferentiere anormala celule tumorale nu intra in apoctoza si prin urmare
au o durata de viata mai mare decat celulele normale. Supravietuirea multor celule
normale este dependenta de semnalele provenite din matricea extracelulara sau de factori
de crestere. In schimb celulele tumorale supravietuiesc si in absenta acestor factori de
crestere. Aceasta proprietate a celulelor tumorale de a supravietuii cand lipsesc semnalele
din mediu este importanta nu numai pentru dezvoltarea tumorii, dar si pentru cresterea si
supravietuirea acestor metastatice. In cazul celulelor normale dupa deteriorarea ADN-ului
in mod normal acestea intra in apoptoza, pe cand celulele canceroase pot deveni
rezistenta la radiatii si citostatice care lezeaza moleculele de ADN. Virusurile tumorale
sunt grupate in sase clase si pot produce cancer atat la animale cat si la om. 5 familii au
genom de ADN, iar o familie prezinta genom ARN si sunt denumite retrovirusuri, cele cu

ADN adenovirusuri. Printre adenovirusuri se numara si virusul hepatitei B , care poate

dezvolta cancer hepatic, papiloma virusurile care pot dezvolta cancer cervical, virusul
Epstein-Barr, care dezvolta linfomul Berchit si arcinom vasofaringian dintre retrovirusuri
mentionam leukemia umana cu celulele T si HIV, acestea inducand cancere indirect la
bolnavii de SIDA. Virusul hepatitei B are unul dintre cele mai mici genomuri de 3
kilobaze si infecteaza hepatocitele umane si animale. Virusul hepatitei induce o infectie
acuta a ficatului care in 5-10% se ajunge la infectie cronica. O infectie cronica creste de
100x ori riscul ca pacientul sa dezvolte un cancer hepatic. Unele din mecanismele
posibile de inducere a transformarii celulare este expresia unei gene virale care ar stimula
transcriptia genelor care produc proliferarea. Un alt mecanism ar fi o proliferare generala
continua produsa ca raspuns la infectia cronica aplicata. Virusul SV40 si polio sunt unele
dintre cele mai bine studiate virusuri, desi ele nu sunt asociate cu cancere umane, sunt
folosite ca modele pentru experimente pentru intelegerea mecansmelor celulare ale
transformari icelulare. Infectia cu aceste virusuri determina replicarea lor liza celulei
gazda si eliberarea particulelor virale fice. In unele cazuri genomul viral se integreaza in
genomul uman si expresia anumitor gene virale determina transformarea celulelor
infectate.