Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1. TULBURARILE METABOLISMULUI
AMINOACIZILOR
DIN CICLUL UREEI
Sinteza hepatica a ureei (ciclul urogenetic Krebs-Henseleit) se
desfasoara in urmatoarele etape:
1: Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2 in prezenta ATP si sub
controlul carbamilfosfat sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv
hepatica si activata de acetilglutamat.
-Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat sintetaza 2 are distributie
pluritisulara , este acetil-glutamat independenta, utilizeaza preferential
glutamina si nu amoniacul, iar carbamilfosfatul careia ii da nastere, este
utilizat in sinteza pirimidinelor;
2: Condensarea carbamilfosfatului cu ornitina pentru a forma citrulina, sub
actiunea ornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamilaza);
1: FORMA NEONATALA:
- debuteaza dupa un interval liber variind de la 24 de ore la cateva zile.- Primele manifestari constau in refuzul lichidelor, varsaturi, alterarea
constientei. Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin instalarea
unei grave detrese neurologice cu disparitia reflexelor arhaice, hipertonie
care se accentueaza in crize, miscari anormale ale membrelor, convulsii,
nistagmus, tulburari de ritm respirator, stare de coma care se accentueaza
progresiv, hepatomegalie si sindrom hemoragic prin coagulopatie de
productie.
- Evolutia este frecvent fatala.
2: FORMA SUGARULUI:
-debuteaza dupa cateva zile, saptamani sau luni de la nastere si se
traduce prin:
manifestari digestive (varsaturi, anorexie, hepatomegalie, semne de
malnutritie);
manifestari neurologice (perioade de somnolenta alternand cu
perioadele de agitatie, tremuraturi, convulsii, alterari EEG).
-Evolutia se face prin episoade acute in cursul carora la manifestarile
anterioare se adauga alterarea starii de constienta pana la coma.
-Progresiv retardarea psihica devine evidenta.
3: FORMA COPILULUI:
-are modalitati de traducere diferite:
episoade brutale de coma precipitante de infectii sau interventii terapeutice la copii cu
dezvoltare psihomotorie pana atunci normala;
episoade neexplicate de varsaturi;
crize migrenoase
dezgust pentru alimente bogate in proteine.
- Oricare ar fi forma de evolutie a bolii, biologic, hiperamoniemia ramane elementul
esential, desi este variabila cu aportul proteic.
- Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele comatoase este variabil acidoza(cu sau
fara cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de incarcare cu substrate specifice sau
proteine globale amplifica hiperamoniemia.
b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(Hiperamoniemia
,,idiopatica,, tip II:
-se transmite dominant legat de sex si prezinta o dubla heterogenitate:
cantitativa(deficite totale sau partiale) si calitativa(ph optim de activitate ,
afinitate diferita pentru cele 2 substrate, distributie viscerala: ficat,
intestin, creier).
-Forma neonatala corespunde unui deficit enzimatic total si intereseaza
baietii homozigoti.
-Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare) deficitul este partial, expresia
clinica variabila ca intensitate, iar evolutia prelungita, controlata prin
simpla reducere a aportului proteic.
- Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu deficit partial si evolutie
prelungita.
c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sintetaza):
-Transmisia bolii este autosomal-recisiva.
-Deficitul enzimatic poate fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau limfocite,
fiin in unele cazuri calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat).
-Clinic, se constata retardare psihica, accese de varsaturi cu somnolenta,
hipokaliemie, alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.
- In afara semnelor comune se descrie o forma asimptomatica, o forma
fara hiperamoniemie in conditii bazale, o forma neonatala letala si o forma
benigna.
-Particularitatea biologica majora, care constituie si criteriul de diagnostic,
este hipercitrulinemia cu citrulinurie.
Cromatografia aminoacizilor sanguini evidentiaza in plus, cresterea
acidului glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea argininei.
-Hiperamoniemia, cu exceptia unor cazuri particulare, este prezenta.
d) Aciduria arginin-succinica:
-deficitul enzimatic intereseaza arginin-succinaza si este evidentiabil in
ficat, creier, hematii, fibroblasti, celule amniotice(diagnostic prenatal
posibil).
-Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o forma cu debut intarziat,
asociind retard psihic, ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si anomalii
ale pielii(uscata, rugoasa) si parului(sfaramicios).
-Uneori se constata hepatomegalie si suflu sistolic.
-Biologic se constata cresterea acidului arginin-succinic(uneori si citrulinei
si glutaminei) in sange si urina.
e) Argininemia:
-Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si poate fi evidentiat in ficat,
hematii, fibroblasti.
-Transmisia este autosomal recesiva.
-Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie spastica, convulsii.
-Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul caracteristic este
cresterea argininei in sange si urina.
B: GALACTOZEMIA CONGENITALA
-Deficitul enzimatic intereseaza galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza.
-Boala se transmite autosomal recesiv si are o frecventa medie de
1:40000.
-Blocul enzimatic face posibila degradarea galactozei pe caile sale
metabolice accesorii, permitand transformarea galactozo-1fosfatului(care se acumuleaza in toate tesuturile), in UDP-galactoza in
prezenta unei pirofosforilaze, conform reactiei:
- Galactozo-1-fosfat + UTP-> UDP-galactoza+pirofosfat-
A: CERAMIDOZE:
Boala Farber(lipogranulomatoza diseminata):
Deficitul enzimatic intereseaza ceramidaza acida lizozomala(evidentiabil
in culturi de fibroblasti, rinichi, cerebel). Produsul acumulat in exces este
ceramida, alaturi de hematozid, mai ales la nivelul nodulilor
subcutanati(GM) si mucopolizaharide acide.
B: SFINGOMIELINOZE:
Boala Niemann-Pick: In functie de natura deficitului enzimatic,
distributia sa tisulara si tabloul clinic al bolii au separat 5 tipuri distincte
de boala, la care, in ultimul timp, tinde a fi adaugata o a 6-a forma.
Transmisia ereditara se face separat, in functie de tip, insa autosomal
recesiv pentru toate tipurile.
a) Forma acuta infantila(tipul ,,A,,: Crocker si Farber) reprezinta 75-85%
din toate cazurile de boala Niemann-Pick, frecventa sa absoluta fiind
de 1 caz/330000 nascuti vii(mai frecventa la evrei: 1 caz/100000
nascuti vii).
-Boala se datoreste deficitului de sfingomielinaza lizozomala de la
nivelul ficatului(activitate enzimatica redusa la 10%), rinichiului, splinei,
creierului, intestinului subtire, etc.
deceniu de viata.
C: CEREBROZIDOZE:
Boala Gaucher(glucocerebrozidoza, glucozil-ceramidoza):
-Deficitul enzimatic intereseaza glucocerebrozidoza, are loc o acumulare de
glucocerebrozide in celulele reticulare din toate organele, predominand insa
in splina. In sistemul nervos, acumularea de produsi anormali consta in
glucocerebrozide si gangliozide GM si GM si nu apare decat in deficitul
enzimatic total.
-Se descriu 3 forme clinice de boala Gaucher:
TIPUL 1(forma cronica, forma adultului)
TIPUL 2(forma acuta infantila, forma acuta neuropatica)
TIPUL 3(forma juvenila, forma subacuta neuropatica).
Hepatomegalia este in general mai putin marcata, apare mai tarziu, iar
alterarea testelor functionale hepatice ramane discreta.
-Poliadenopatia superficiala este inconstanta, ca si afectarea pulmonara, care
poate avea traducere exclusiv radiologica sau poate evolua sub forma unor
infectii acute bronhopulmonare recidivante.
-Semnele de afectare osteoarticulara, prezente in 50-75% din cazuri, pot
evolua fara semne clinice, cu manifestari clinice discrete, deseori
conversie a angiotensinei.
- Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracetrul familial si etnic al
bolii, tabloul clinic, prezenta anomaliilor radiologice ale scheletului si
eventual pulmonului si prezenta celulelor Gaucher in maduva, ficat,
splina.
Confirmarea diagnosticului se face prin studiul activitatii
glucocerebrozidazei, precum si prin evidentierea histochi- mica sau
- Dupa cateva saptamani sau luni se constituie tabloul complet al bolii, care se
traduce prin regres psihomotor marcat(,,stare vegetativa,,), tetraplegie
spastica(membrele superioare in flexie, cu pumnii stransi, membrele inferioare
in extensie incrucisata, opistotonus) care se accentueaza in paroxisme legate
de mobilizare sau de alti stimuli externi. Reflexele osteotendinoase
-La cateva luni de la debut, boala atinge stadiul sau avansat cand tabloul se
traduce prin cecitate, surditate si hipertonie de decerebrare.
-Punctia lombara evidentiaza hiperproteinorahie(1-5g/l), cu cresterea
albuminelor si alfa-2-globulinelor si scaderea beta-globulinelor si
gamaglobulinelor.
-Viteza de conducere la nivelul nervilor periferici este precoce scazuta.
-Diagnosticul se confirma prin biopsie de filet nervos periferic, dar mai ales
Ceramid-lactozidaza(lactocerebrozidoza):
-Boala este exceptional de rara si se datoreste deficitului de lactozilceramidaza.
-Supraincarcarea(produsul acumulat in exces) intereseaza ceramidlactozidul.
-Clinic, tabloul este similar unora din formele de boala Gaucher asociind
manifestarile neurologice cu cele de supraincarcare viscerala.
-Manifestarile neurologice apar de obicei dupa varsta de 2 ani, tabloul
constituindu-se progresiv: initial hipotonic, apoi sindrom spinocerebelos
cu hipertonie, hiperreflexie, Babinski pozitiv, ataxie, tremor, nistagmus,
retard si apoi regres psihic si diminuarea acuitatii vizuale(atrofie optica).
- Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin splenomegalie,
hepatomegalie si eventual poliadenopatie. Manifestarile osoase lipsesc.
- Sindromul cutaneomucos
D: SULFATIDOZE:
Leucodistrofia metacromatica(ScholzGreenfield):
-Deficitul enzimatic se transmite autosomal recesiv si
intereseaza arilsulfataza A, determinand acumularea de
sulfatide in substanta alba cerebrala, nervii periferici, rinichi,
ficat etc.
-Boala imbraca trei forme clinice: FORMA INFANTILA TARDIVA,
FORMA JUVENILA, FORMA ADULTULUI.
-FORMA INFANTILA TARDIVA: este cea mai frecventa si
debuteaza intre 1 si 2
- FORMA JUVENILA:
- debutul are loc intre 5 si 10 ani prin tulburari psihice(labilitate
E: GANGLIOZIDOZE:
Gangliozidoza generalizata GM:
Deficitul enzimatic intereseaza GM-UDP-N acetil-galactozaminiltransferaza, enzima extralizozomala implicata in sinteza
GM(precursorul metabolic fiind GM). Ca urmare, in creier si ficat, se
acumuleaza GM si GD, cu absenta homologilor superiori.
- Boala se transmite recesiv legat de sex.
traducand megalencefalia
-Examenul fundului de ochi poate evidentia inca de la sfarsitul primei
luni de viata prezenta petei rosii ciresii la nivel macular.
- EEG evidentiaza alteratii diverse, luand uneori aspectul de hipsaritmie.
-Electroretinograma si lichidul cefalorahidian sunt normale.
- Biologic se noteaza un numar de modificari nespecifice: cresterea
transaminazelor, lactic-dehidrogenazei, scaderea activitatii fructozo1P-aldolazei hepatice etc.
- Diagnosticul este confirmat prin evidentierea deficitului de
hexozaminidazei ,,A,,(leucocite, fibroblasti in cultura), precum si prin
biopsia de mucoasa rectala care permite evidentierea ,,balonizarii,,
neuronilor din plexurile mienterice, a ,,corpilor membranosi,,
citoplasmatici si a supraincarcarii cu lipide PAS pozitive reprezentate de
gangliozide GM.
Supraincarcarea metabolica are loc la nivel cerebral( GM si asialoGM) si in mai mica masura in viscere(ficat, splina, rinichi, unde se
stocheaza in plus si mucopolizaharide si oligozaharide).
-Clinic, boala poate debuta in perioada neonatala sau in primele
luni.
-Tabloul clinic asociaza trei categorii de manifestari: SINDROMUL
DISMORFIC, SEMNELE DE SUPRAINCARCARE VISCERALA SI SEMNELE
NEUROPSIHICE DE TIP IDIOTIE AMAUROTICA.
-Dismorfia se traduce prin trasaturi grosolane, bose frontale,
epicantus, hipertelorism, macroglosie, par jos implantat, buze
groase, hipertrofie gingivala, mana patrata, limitarea mobilitatii in
marile articulatii, cifoscolioza, la care se asociaza edeme
ale extremitatilor.
4: HIPERLIPOPROTEINEMIILE FAMILIALE
A: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP I(HIPERCHILOMICRONEMIA;
HIPERGLICERIDEMIA MAJORA EXOGENA):
- Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de lipoproteinlipaza si este foarte rara(1% din toate hiperlipoproteinemiile idiopatice).
-Deficitul enzimatic conditioneaza capacitatea de utilizare a trigliceridelor
plasmatice de origine alimentara, aflate in stare de chilomicroni.
-Boala poate fi depistata intamplator(aspect lactescent al serului) sau poate avea o
traducere clinica proprie, evidenta inca din primii 10 ani de viata; dureri
abdominale in crize(insotite de varsaturi, febra, leucocitoza si uneori semne ,,de
aparare,, sugerand un abdomen chirurgical), somnolenta postprandiala(sugestiva
hiperlipoproteinemiilor), hepatosplenomega lie, xantomatoza cutanata,
- Tratamentul este in
-In stare heterozigota, boala este de obicei clinic asimptomatica la copil, pentru
ca dupa 20 de ani sa se traduca prin xantoame(tendinoase, aponevrotice,
subperiostale, cutanate) si manifestari pseudoreumatismale: tendinite(achiliana
etc), poliartrita insotita de VSH accelerat si ASLO fals crescut(ca urmare a
hiper-beta-lipoproteinemiei)
- In stare homozigota, debutul clinic este precoce(uneori de la nastere), tabloul
clinic traducandu-se prin xantoame cutanate(plane sau tuberoase, dispuse
periarticular, de culoare galbena, reprezentand depozite extravasculare de
colesterol avand evolutie extensiva).
- In plus, se constata prezenta de xantoame tendinoase si
Atherolip, Clofibrat etc) in doze de 2g/zi, acidul nicotinic(8090mg/kg/zi), colestiramina(Questran) in doze de 0,60g/kg/24 ore,,
in acest din urma caz fiind necesara suplimentarea cu vitamina A,
5: HIPOLIPOPROTEINEMIILE
FAMILIALE
A: DEFICITUL CONGENITAL IN ALFA-LIPOPROTEINE(DEFICITUL
FAMILIAL IN HDL; BOALA TANGIER):
- Boala este extrem de rara, se transmite autosomal recesiv si pare legata
de un deficit de sinteza a apoproteinei A, fractiune proteica ce intra in
compozitia alfa-lipo-proteinelor(HDL).
- Ca urmare a deficitului are loc o stocare anormala de esteri ai colesterolului
in citoplasma nestructurata a numeroase celule: macrofagele diferitelor
tesuturi si organe(realizeaza aspectul de ,,celule spumoase,,), celulele
Schwann, celulele musculare netede din muscularis mucosae de la nivel
jejunal. Aproximativ jumatate din cazurile de boala au fost descrise la
copil(sub 15 ani).
in HDL: malnutritia severa, obstructii biliare, boala Gaucher, boala NiemannPick, deficitul de lecitin-colesterol-acetiltransferaza(descrisa la adult, asociaza:
proteinurie, opacitati corneene, anemie, hipercolesterolemie cu fractiune
esterificata redusa, iar electroforetic absenta benzii alfa si benzii pre-beta).
- - Boala are evolutie de lunga durata, fiind la copil in general bine tolerata, cu