Modul Farmacoterapie II

Specialitate Farmacie clinica

Coordonator curs: SL Dr Veronica Bild

ANALGEZICE ANTIPIRETICE
(si AINS)

Baze fiziopatologice si farmacologice

Fiziopatologia termoreglarii
Homeostazia termica

Este rezultanta echilibrului dintre procesele de:

termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult
termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult

Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:

receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece)

cai nervoase aferente
centrii termoreglatori
cai nervoase eferente
mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;
reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

Centrii termoreglatori controleaza:

termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior)
termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

Tulburarile termoreglarii
hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii)
hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia)
Reprezinta:
cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor
termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic
(dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si
termoliza)
reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un
agent nociv
pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice
(aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

Tipuri de febra in functie de cauza:

infectioasa
de resorbtie
de deshidratare
toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanism de producere
Febra:
se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator
poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni
tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)
este un mecanism chimic fiind datorata unor substante pirogene
(exo sau endogene).
pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni
patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din
celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen
(Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce
formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul
termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol

adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine
nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt

adesea cauza de discomfort

 DEFINITIE
Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care
diminua sau suprima durerea si combat febra.
Sunt un grup de medicamente cu structura chimica
variata care au drept caracteristica asocierea in
proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale:
analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare
In functie de structura chimica
Derivati de acid salicilic

Acid acetilsalicilic
acetilsalicilat de lizina
salicilamida
diflunisal
benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

Derivati de pirazolona

fenazona
aminofenazona
noraminofenazona (metamizol)
propifenazona
salipirina ??

Derivati de p-aminofenol
fenacetina
paracetamol (acetaminofen)

- Derivati de chinolina glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine

descrescatoare)
analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic,
paracetamol
antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic,
paracetamol
antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona
antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie
actiunile farmacodinamice principale (utile in
terapeutica), de intensitate variabila in functie de
grupa chimica, sunt:
analgezica
antipiretica
antiinflamatoare
antispastica (pe musculatura neteda,
musculotropa)
nu au actiune sedativa sau euforizanta

 Actiunea analgezica
este de intensitate moderata (intensitate slabmedie), inferioara analgezicelor opioide
in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace
in special fata de durerile somatice, indeosebi de
natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale),
ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee,
dismenoree, dureri postoperatorii)
durerea pornita de la viscerele cavitare este mai
putin influentata de acest tip de medicamente
prezinta avantajul lipsei pericolului de
farmacodependenta

 Mecanism de actiune
periferic analgezic si antiinflamator prin inhibarea
biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in
nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol
important in formarea lor, ciclooxigenaza
PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile
nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina,
5-HT)
prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea
terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si
eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie

eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare

in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

 Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra

nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune
readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor
termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)
la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2
cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului
termoreglator hipotalamic;

Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS

Actiunea antispastica
Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid
din opiu cu structura izochinolinica).

Farmacotoxicologie
Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta,
toxicomanie, deprimare respiratorie
Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in
grupele analgezicelor-antipiretice si AINS
Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe
chimice

Farmacoterapie

analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe

actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:

Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care

pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera
indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta
contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu:

Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona

pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie
singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai
accentuate).
utilizare sub forma de asocieri:
Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism
de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice
Analgezice neopioide +
codeina (potentarea analgeziei)
fenobarbital (efect sedativ)
cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee
vasculara)

Indicatii
a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea
antiinflamatoare):

nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),

mialgii
afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)
dureri postoperatorii moderate
cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare

infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie

simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)
in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si
chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra
aparatului cardio-vascular si SNC

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica

colici (renale, biliare)

dismenoree

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(AINS)
Baze fiziopatologice
Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat
de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata
de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice,
infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)
Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun
(d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala
pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor
patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri,
scapata de sub un control riguros, devine un fenomen
patologic, o adevarata boala

 Farmacocinetica
diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o
gama larga de caracteristici farmacocinetice
totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda
unele proprietati generale comune:
aproape toti compusii sunt acizi organici slabi
cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar
alimentele nu se le modifica substantial
biodisponibilitatea
cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in
proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai
importanta cale de eliminare
toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa
administrari repetate

 Farmacodinamie AINS prezinta

urmatoarele actiuni:
actiune antiinflamatoare relativ mai redusa
fata de antiinflamatoarele steroidiene, care
variaza in intensitate intre diferitele substante
actiunea analgezica comparabila cu cea a
AAS sau a paracetamolului
actiunea antipiretica nu este utila terapeutic
actiunea antiagreganta plachetara prezenta
la AAS, indometacina, fenilbutazona
inhibarea contractiilor uterine (actiune
tocolitica) AAS, indometacina, fenilbutazona

Mecanism de actiune mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS,

incomplet cunoscut, cuprinde:
a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)
reprezinta un mecanism extrem de important (schema)
AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX
Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic
Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei
gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului
Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si
analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune:

inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii

de endoperoxizi si radicali liberi
diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele
epiteliale, leucocite, plachete
inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii
inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

 Farmacotoxicologie Reactii adverse

digestive

disconfort gastric
greturi, voma, diaree
ulcer gastro- duodenal
hemoragie digestiva
din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona

cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac
cu cel mai mic risc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic

respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la
alergici)
nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari
auditive (tinitus)
hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie
medulara, agranulocitoza, risc trombotic pentru coxibe
hepatotoxice (rare)
retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar)
accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

 Farmacoterapie
AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in
tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale
(inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)
S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri
postoperatorii, dureri neoplazice

Recomandari si preacutii
sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru
tratamentul initial, la dozele cele mai mici
nu se utilizeaza asocieri de AINS
inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina
(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt
clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale)

ANALGEZICE
OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE
n transmiterea i perceperea impulsurilor
nociceptive, n algezie i analgezie sunt
implicate dou mari categorii de sisteme:
Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie
cu sistemul substanei P (algezic) i peptidele
antiopioide
Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i
serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

Funcii fiziologice:

Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei

durerii i pragul reaciei la durere;
Euforie (senzaie de bine)
Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici,
adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)
Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel
corticosteroid)
Ingestie de alimente
La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P,
algic, prin mecanism denumit control de poart (gate control).
In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune
i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente,
modulnd nocicepia prin:
Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii
(substana P)
Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE)
Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic
aparinnd la patru tipuri:

Endorfine (, , , ) sunt polipeptide

Dinorfine (A, B) sunt polipetide
Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide
Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu

difuzeaz prin bariera hematoencefalic
Rezult prin scindri enzimatice succesive de la percursori inactivi cu
structur proteic: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i
proenkefalina
Stocarea se face n vezicule presinaptice
Metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub aciunea unor enzime
proteolitice
Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva spinrii,
medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI

Tipuri de receptori:
Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (1-2), (specifici
pentru opioide)
Sigma () (nespecifici)

Agoniti selectivi farmacologici

miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil
Kappa (k): pentazocin

EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR OPIOIZI

miu ():
Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1),
deprimarea centrului respirator (3), scderea motilitii
gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie,
farmacodependen (fizic) imunodepresie (3), hiperalgezie (1,
2)

Kappa (k)
Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie,
efecte psihotomimetice

Delta ()
analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare
recompens, hipotensiune midriaz, disforie, efecte psihotomimetice

 Neuropeptidele endogene anti-opioide

Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK),
vasopresina, ocitocina.
Acestea sunt eliberate ca reacie la administrarea
unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic al
acestuia

 Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt

medicamente care au aciune de suprimare a
durerii (aciune analgezic intens), nsoit
frecvent de calmarea anxietii, sedare i euforie,
prezentnd potenial de a dezvolta
farmacodependen
Clasificare
Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice
aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a
forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru
receptorii opioizi.

CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN

Naturale (alcaloizi din opiu)
Morfina
codeina

Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu):

oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,

dihidrocodeina, codetilina;

Sintetice:

Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida,

levorfanol, metadona, dextromoramida,
dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina,
tramadol

CLASIFICARE N FUNCIE DE EFICACITATE I POTENA

ANALGEZIC, DE TIPUL DE ACIUNE AGONIST-ANATAGONIST I
DE RECEPTOR
Agoniti totali puternici ( i k): sufentanil, fentanil,
piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida,
hidromorfona, oximorfona, morfina;
Agoniti totali medii i slabi ( i k): hidrocodona, oxicodona,
petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina
Agoniti parial () antagoniti (k): buprenorfina
Agoniti parial (k) antagoniti (): pentazocina, nalbufina,
butorfanol, nalorfina
Antagoniti ( i k) (antidoi): naloxon, naltrexon, nalmefen
Mecanism complex (opioid i monoaminergic): tramadol

FARMACOCINETIC
Absorbia:
Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte
nalt spinal (epidural, intratecal)
Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat)
este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor.
De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea
mai mic se absoarbe p.o. lent i neregulat astfel c raportul dozelor
eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este subunitar,
cca 20%).
n consecin, pentru morfin calea p.o. este rezervat preparatelor
retard, adresate durerii cronice

 Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de

absorbie, impune dou condiii:
lipofilie nalt
i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon,

buprenorfin
Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru
majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult
mai ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea
parenteral
Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele
analgezice opioide: codein, oxicodon, metadon,
levorfanol i n consecin potena relativ a cii p.o. Fa de
calea parenteral este mai ridicat (cca 60%)

 Biodisponibilitatea per os este redus

datorit efectului intens al primului pasaj
hepatic care este dependent de starea
funciei enzimatice hepatice.
ATENIE!
CI la copiii sub 2 ani, datorit sistemelor
enzimatice microzomiale hepatice (SOMH i
glucuronoconjugaze) aflate n cursul procesului
de maturare

 Biodisponibilitatea p.o. este mai mic (i marcat la o

variabilitate individual larg) datorit efectului ridicat al
primului pasaj hepatic n cazul compuilor cu radicali hidroxili
liberi (tip morfin) (deoarece aceti radicali pot fi
biotransformai rapid)
Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) (i fr
mari variaii individuale) datorit efectului primului pasaj
hepatic mai sczut, n cazul compuilor coninnd hidroxilul
esterificat deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai
dect dup dezalchilare (de ex. codeina, hidrocodona,
oxicodona, codetilina)
Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% n cazul
compuilor biotransformai lent (de ex. metadona, 70-95%)

 Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai bun (i fr

variaii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o.
Datorit evitrii primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina
are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual, fa de
15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizat frecvent pe
cale sublingual
Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (5070%) fa de calea p.o., de asemenea datorit evitrii
posibile a primului pasaj hepatic
Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi comparat
cu cea pe cale parenteral (datorit vasculariaziei foarte
bogate (ex. butorfanol)

 Transportul n snge sub forma legat de proteinele

plasmatice se face n procente mici i medii (morfin,
petidin, pentazocin) i n procent mare pentru metadona
(90%)
Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie
Difuziunea prin placent este semnificativ, cu RA la ft,
nou-nscut i sindrom de abstinen (sevraj) la nou-nscuii
mamelor toxicomane
Epurarea este majoritar hepatic. Eliminarea metaboliilor
glucuronoconjugai are loc urinar i biliar. T1/2 este mediu
(2-6 ore) cu durat de aciune analgezic medie (2-7 ore)
(excepie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de
aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

Mecanismul aciunii analgezice de tip opioid

(morfinomimetic)
Analgezicele opioide sunt agoniti ai receptorilor
opioizi:
Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa agoniti
puternici, tip morfin) i submaximal (grupa de agoniti
medii i slabi, tip petidin i codein);
Pariali n general cu eficicacitate submaximal: (grupa
de agoniti k - antagoniti tip pentazocin i grupa de
agoniti - antagoniti k, tip buprenorfin)

 Agonitii pariali se comport ca agoniti cnd sunt

singuri (n absena morfinei) i pot declana
sindromul de abstinen la morfinomani
Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia
acut cu analgezice opioide (pentru combaterea
deprimrii respiratorii) sunt antagoniti .
Antagonitii pot fi:
Antagoniti totali i k (naloxon, naltrexon), fr aciune
analgezic
Antagoniti i agoniti k (nalorfina), cu aciune
analgezic slab

ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE

Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele

categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate
variabil n funcie de substan:
Aciunea analgezic
mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile
spino-talamice i talamo-corticale)
mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical
Creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la
durere, cu nlturarea reaciei psihice, vegetative i somatice
Eficacitate n durerea somatic i visceral

 SNC

Aciune analgezic
Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic;
diminu capacitatea de concentrare, munca intelectual i fizic;
Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii
centrului la CO2), semnificativ pentru agonitii miu (2)
Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

Aparat respirator

Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze

mici, frecvena; la doze mari frecvena i amplitudinea (agoniti 2)
Bronhoconstricie prin eliberare de histamin
Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)

Ochi

Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism

colinergic i opioidergic i k

 Aparat digestiv

Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei)

Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea
peristaltismului
Scderea secreiilor digestive
Contracia sfincterelor (piloric, anal)
Consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie
Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice
Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar

Aparat excretor renal

Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i

ureterelor cu tendin de retenie urinar

Aparat genital

Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i

reducerii frecvenei contraciilor

Aparat cardiovascular

Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE
Potenial de farmacodependen (toxicomanogen) ridicat la
agonitii 1
Cile implicate n toxicomanie
Cile opoid-ergice (1)
Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii

Dependena psihic este consecina activrii cilor

dopaminergice mezolimbice
Tolerana dobndit (mecanism de reglare down), instalat
pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie,
emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz)
Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este
produs de agoniti .
Dependen fizic limitat produc agonitii kappa (tip
pentazocin)

 Sindromul de abstinen (de sevraj)

Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i
externalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n
sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i
opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul
Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA,
transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii
puternice, crampe abdominale)
Sdr. de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor
toxicomane

Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei,

toxicomaniei) se efectueaz n spitale de psihiatrie, prin reducerea
treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen
mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea
treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti 2
presinaptici (clonidina)

 Efecte secundare

Deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator

bulbar, prin agoniti miu-2), mai intens la administrarea
pe cale injectabil; la gravide, nainte de expulzie,
ntrzie, apariia respiraiei la nou-nscut;
Greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei);
Constipaie, retenie urinar, oligurie
hipoTA, bradicardie
Efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii
Imunodepresie (3)

Reacii alergice (prurit urticarie)

Sunt consecina eliberrii de histamin (morfin i

analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina,
butorfanol.

 Supradozarea i intoxicaia acut

Frecvent la toxicomani
Simptome:

Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat)

Respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee; cianoz
hipoTA, fr oc
Retenie urinar
Coma
Exitus prin paralizia centrului respirator

Antidot:
Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat
deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie
Indicatii

durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme,

infarct miocardic) (cai injectabile)
durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian)
in obstetrica, (i.v.)
in chirurgie (epidural)

cai de administrare:

per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural,

intratecal), epidermic, intranazal
calea spinala (riscuri mari):

durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local)

durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI
ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE
1. HISTAMINA
unul dintre cei mai importanti mediatori ai
alergiei si inflamatiei, avand si functie de
neuromediator.
amina biogena prezenta intr-o varietate de
tesuturi animale si vegetale (histos=tesut).
molecula hidrofila larg raspandita in regnul
animal, virusuri, bacterii, plante (urzica).

 Sinteza, depozitare, metabolizare

Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea
aminoacidului histidina, sub influenta enzimei
histidindecarboxilaza (enzima dependenta de
piridoxal fosfat).
Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub
forma legata, biologic inactiva, preformata si
depozitata in granulele citoplasmatice ale
mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.
Eliberarea continutului granulelor din mastocit
poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin
cresterea Ca2+ intracelular:

Factori imunologici
Reactia Ag-Ac IgE
de tip I
Citokine IL-1, IL-3, IL-8
-Subst P

Factori chimici

Factori fizici

Morfina
Endorfine
D-tubocurarina
Subst 48/80
Dextran
Polimixina B
Substante de
contrast

Caldura
Frig
Lumina solara
Traumatisme
Grataj
Arsuri

 Histamina intervine si in raspunsul inflamator

acut, unde in tesutul inflamat produce
vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce
contine mediatori ai inflamatiei acute
(complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si
celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile,
bazofile, monocite si limfocite)
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate
de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2,
H3 :

H1-localizare
Endoteliu vascular
Creier
Retina
Ficat
Limfocite
Muschi netezi
mastocite
H1
(activitati mediate)
Contractia musculaturii
netede
cresterea permeabilitatii
vasculare
prurit
generarea de PG

H2-localizare
Mucoasa gastrica
Miocard
Creier
Adipocite
Bazofile
Musculatura neteda
vasculara
H2
(activitati mediate)
cresterea secretiei
gastrice acide
cresterea secretiei de
mucus in caile aeriene
inhibarea eliberarii de
histamina din bazofile

H3-localizare
SNC
Tract gastrointestinal
Aparat respirator
Aparat cardiovascular

H3
(activitati mediate)
inhibarea sintezei de
histamina
inhibarea
neurotransmisiei sinaptice
(modularea NA, DA)

Socul histaminic
apare la administrarea de doze mari de
histamina:
scaderea presiunii arteriale (progresiva si
profunda),
tahicardie,
bronhoconstrictie,
tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte
sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE
Sunt antagonisti competitivi ai histaminei
care blocheaza receptorii histaminergici
(datorita asemanarii structurale cu
histamina) impiedicand fixarea acesteia pe
receptori.
Corespunzator primelor doua tipuri de
receptori histaminergici, exista doua grupe de
antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1
Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice)
sunt compusi de sinteza care blocheaza
receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand
aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.
Structura chimica a antihistaminicelor blocante
H1 cuprinde si gruparea etilamino (libera sau
incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula
histaminei.

Farmacodinamie
Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:
Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1
Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1
(efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea

receptorilor H1
Apar numai in conditiile existentei in organism a unei
cantitati de histamina libera care produce efectele ei
evidente
Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea histaminei
asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul
bronsic, intestinal, uterin
Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia
partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor
alergige de tip anafilactic de tip I, care implica
eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea

receptorilor H1
Actiuni anticolinergice:
efecte secundare anticolinergice ce constau in:
uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului
un beneficiu in rinoreea nealergica,
pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere.
Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea
unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor
parkinsoniene, datorate unor medicamente
antipsihotice

 Anestezie locala:
unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand
membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor
de sodiu ca si procaina si lidocaina.
Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor
centrale histaminergice in nociceptie

 Sedarea:
majoritatea antihistaminicelor din prima
generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele
dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa
fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului,
fiind numite si antihistaminice de noapte.
Acestea potenteaza efectul deprimant central al
bauturilor alcoolice, tranchilizantelor.
nu se recomanda in tratament ambulator in
timpul zilei, la soferi sau la cei care care
manipuleaza masini.

 Actiunea antivomitiva:
Unii antagonisti H1 (difenhidramina,
prometazina) previn raul de miscare (sunt putin
eficace curativ intr-o situatie deja prezenta).
Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1
sunt implicati in patogenia raului de miscare si a
vomei.

Farmacoterapie Indicatii
prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor
alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul
febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea,
pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.
Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta
controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si
de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)
Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele
histaminice provocate de medicamentele histaminoeliberatoare
Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o
ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie
Sedarea
efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1
de prima generatie, dar care nu mai este prezent la
cei din generatia a 2-a.
Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera
nedorit activitatile zilnice ale pacientului.
Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la
copii, hipotensiunea posturala si reactii alergice in
special dupa aplicarea topica.
Alte efecte adverse asupra sistemului nervos:
activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate,
tremor.

 Aritmii cardiace
supradozare cu blocantii H1mai noi, in special
astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de
interactiunea cu inhibitorii enzimatici.
Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia
ventriculara polimorfa (torsada varfurilor).

 Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:

efecte excitante centrale, halucinatii,
incoordonare motorie, convulsii, midriaza,
tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea
gurii, febra simptome asemanatoare cu cele din
intoxicatia cu atropina.
Se poate termina cu coma profunda, colaps
cardio-respirator si exitus in 2-18 ore.
Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie

(clasice)
Clorfeniramina
efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa
administrarea in seara precedenta.

Clorfenoxamina
efecte sedative marcate, miorelaxant central,
antiparkinsonian.
Contraindicat in glaucom, adenom de prostata,
conducatori auto.
Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte
deprimante centrale.

Cloropiramina
actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol
se leaga puternic de proteinele plasmatice
trece greu prin bariera hematoencefalica.
Este supus metabolizarii hepatice (izoforma
CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai
acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul
de grapefruit) pot creste concentratia
plasmatica de astemizol sau metaboliti care
pot avea semnificatie clinica;
Ocazional s-au observant efecte secundare
cardiac ca torsada varfurilor;

Terfenadina
Se absoarbe rapid dupa administrare orala
(nefiind afectata de alimente).
Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se
acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce
poate contribui la aparitia unor aritmii
ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.
se recomanda in rinite alergice, urticarie,
dermite alergice cand suprima prompt
simptomele induse de histamine.
este lipsita de efecte sedative si anticolinergice
la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina
se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se
metabolizeaza putin;
se administreaza o doza pe zi in rinita alergica,
urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte
Loratadina
este bine absorbita oral
eliminarea nu este semnificativ scazuta la
subiectii cu lezare renala
se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera
alergica, dermatozele alergice
nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte
adverse cardiace.
Alte antihistaminice: azelastina, elastina,
levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT); agonisti

serotoninici si antiserotoninice
Serotonina (5-HT) (enteramina)
amina biogena care se formeaza in
organism din triptofan biosintetizandu-se
si depozitandu-se in SNC, celulele
mucoasei gastrointestinale, mastocite si
plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE
Dispozitie
Somn
Activitate sexuala
Apetit
Temperatura corpului
Durere
Voma

PROCESE PATOLOGICE
Alergii
Inflamatii
Migrena

a. Agonisti serotoninici
Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan,
rizatriptan (triptani)
agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu
restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si
diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este
responsabila 5-HT
reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena.
Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea
fenomenelor de greata si voma
CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct
miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce
spasm coronarian
Interactiuni NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot
din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor
ischemice

b. Antagonisti serotoninici
(antiserotoninice)
Antagonizeaza specific actiunile serotoninei
la nivel de receptori.
Tratamentul profilactic al migrenei, pentru
blocarea efectelor periferice ale serotoninei
in boli alergice si ca antiemetice
(antivomitive).
Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina,
oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele
substante cu structura polipeptidica care se
formeaza in sange si tesuturi din precursori
inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime
endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere,
inflamatie.
Kalidinogenaza enzima proteolitica ce produce
formarea unei kinine kalidina (din precursorul
kalidinogen), cu efect vasodilatator
Indicatii:
vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si
periferice (stadii initiale).
Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina
Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina
plasmatica angiotensinogen sub influenta
reninei si a enzimei de conversie:

 Renina:
enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de
aparatul juxtaglomerular renal
catalizeaza transformarea angiotensinogenului in
angiotensina I inactiva

ECA
Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II,
prezinta pe suprafata endoteliului vascular)
catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei
I in angiotensinei II.

 Angiotensina II:
cel mai puternic vasoconstrictor endogen
Activeaza receptorii specifici AT-1 si
provoaca:

vasoconstrictie
stimularea eliberarii de catecolamine,
stimularea sintezei de aldosteron,
modularea secretiei de renina prin feed-back
negativ,
antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai
ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie
(remodelare)

1. Angiotensinamida:
- vasoconstrictor mai puternic ca NA;
- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

 Antiangiotensinele sunt:
fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril)
fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de
receptori
utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

Substante active (ca atare): tip captopril

(captopril, lisinopril)
Prodroguri (bioactivate in organism): tip
enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune
IECA inhiba specific enzima de conversie a
angiotensinei (ECA), impiedicand astfel
transformarea angiotensinei I (decapeptid) in
angiotensina II (octapeptid activ
vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II

(antagonisti AT-1)
Reprezentanti: saralazina, sartani:
candesartan, eprosartan, irbesartan,
losartan, telmisartan, valsartan
Indicatii HTA esentiala (indicatiile
IECA), in caz de tuse dupa IECA
Avantaj durata lunga de actiune, cu
administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE

I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE
Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si
colesterolul
5 clase de lipoproteine:

chilomicroni,
lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL)
lipoproteine cu densitate scazuta (LDL)
lipoproteine cu densitate intermediara (IDL)
lipoproteine cu densitate crescuta (HDL).

Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL

transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta
colesterol esterificat.

 Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in

peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea
aterosclerozei si aparitia bolii coronariene.
HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii
depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

 Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) tulburari de transport a lipidelor,

caracterizate prin cresterea concentratiei
plasmatice a unuia sau mai multor fractii
lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si
degradarii lor.

 Definitie:
Medicamentele hipolipemiante
(normolipemiante) sunt substante care scad
nivelul plasmatic al diferitelor fractiui
lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc
mortalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari

1. Colestiramina
rasina schimbatoare de ioni cu greutate
moleculara mare neabsorbabila digestiv care
fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui
complex insolubil, inhiband circuitul lor
enterohepatic si multiplicand (de 3-10ori)
eliminarea acestora prin materii fecale.
este responsabila de aparitia multor interactiuni
medicamentoase, de aceea alte medicamente
trebuie administrate cu cel putin o ora inainte
sau la 4 ore dupa ingerarea colestiraminei

B. Acidul nicotinic
compus cu activitate hipolipidemianta
semnificativa dar cu utilizarea limitata ca urmare
a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea
pacientilor.
vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari,
inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos,
producand reducerea sintezei hepatice de VLDL
si LDL, scazand apoi atat concentratia plasmatica
a trigliceridelor, cat si cea a colesterolului. ene.
efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie
gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea
glicemiei si acid uric etc

C. Fibratii
Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat,
ciprofibrat, gemfibrozil
scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor
prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei (enzima
responsabila de hidroliza trigliceridelor din
chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea
acestor lipoproteine din plasma.
efectul hipocolesterolemiant modest.
se administreaza p.o. cu 30 min inaintea mesei
Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe
proteinele plasmatice fibratii potenteaza efectul
farmacologic al anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine)

substante de origine naturala a caror actiune
principala consta in reducerea sintezei de colesterol
ca urmare a inhibarii enzimei 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA
reductaza).
Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina.
statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce
catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic,
etapa limitativa in sinteza de colesterol.
au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice
coronariene ce implica functia endoteliala
stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE
Guta:
boala metabolica datorita tulburarii metabolismului
nucleoproteinelor, fie cu formare exagerata de acid
uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia.
caracterizata prin crize de artrita acuta cu un exces
de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid
uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii.

Clinic :
Criza de guta (accesul acut);
Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta

medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in
criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a
atacului de guta si prevenirea aparitiei sale
a. Colchicina
blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile,
inhiband polimerizarea tubulinei, o proteina ce intra in
componenta microtubulilor celulari implicati in multe
functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza).
Astfel impiedica acumularea acestor celule in jurul
cristalelor de urati si inhiband procesul inflamator.
b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac,
piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a
colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante
a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in organism:
alopurinol si acid orotic;
1. Alopurinol
compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al
carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantinoxidazei
b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea urinara a acidului
uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal
Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona
c. Uricolitice:
1. Uratoxidaza
preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care reduce in mod
rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului uric in alantoina
solubila, usor de eliminat urinar.
se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din
hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE
1930 virus simian, Africa Centrala
1959 virus mutant HIV1
Ipoteze
Congo (primul caz) tardiv demonstrat din
probele de sange conservat
New York City caz neobisnuit Pneumocystis
carinii (subiect 49 ani, deces)

 1960 HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest

(maimute)
1966 America, (12 ani ??)
1969 St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare
dupa 18 ani a probelor conservate)

 1977
Medic danez Grethe Rask moare de SIDA
contractata n Africa.
prostituat (San Francisco), d natere la primul
din cei trei copii (mai trziu diagnosticat cu SIDA,
mama decedeaza in 1987).

1978
deces la subiect expui la boal n GuineeaBissau, n 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE
1981 comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate
distincta
Descrisa la un grup de homosexuali (SUA)
Deficit imunitar
Penumonia PCP (5 cazuri)
Sarcom Kaposi

Apare terminologia de sindrom de deficienta umana

dobandita
Cauza
Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984)
HIV-2 (retrovirus)

 Posibilitati de transmitere
Contact sexual (anal, vaginal)
Contact cu sange sau produse de sange
contaminat
Comportamente cu risk
Sex ano-rectal
Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei
care folosesc droguri injectabile, hemofilici
Heterosexuali si de la femei fertile catre copii lor in
crestere (transmisie verticala)

 1996
tari dezvoltate (stabilizare),
tarile subdezvolate

1990-2000 UK
nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg
celor depistate intre homosexuali

 Tratamentele nu au fost incununate de succes

Combinatii puternice de agenti antiretrovirali
cunoscute terapia antiretrovirala foarte
activa (HAART)
Suprima replicarea HIV
Intarzie instalarea HIV
Prelungesc rata de suupravietuire
Toxicitatea crescuta pe temen lung

 SCOP
Manifestari clinice si epidemiolgie
Strategii terapeutice rerefitoare la inhibarea
virusului
Managementul infectiilor oportuniste asociate cu
HIV

ETIOLOGIE
Lentivirine (retrovirus)
HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier),
HIV2 -6 linii filogenetice A-E
Forme recombinate circulante
Zoonoze-maimute (SIV virusul deficientei
simiene)
SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si markeri

Test ELISA - anticorpi anti HIV
Test sensibil (99%) si specific (99%)
Rezultate Fals pozitive

Multipare
Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic
Transfuzii multiple
Hemodializa cronica

Rezultate fals negative

pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu

Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere

initiala

 Over-the-counter - Home acces

Test urinar CALPIT
Rezultatele ELISA se repeta in duplicat
ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot,
test de imuno-fluorescenta)
infectie HIV stabilizata
Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

 Test de incarcare virala

masurare ARN viral in plasma

nr de copii de ARN viral/ml
100000 copii/ml 10000 copii 1 log10
Raspuns clinic > 0,5 log10

Numararea de celule CD4

Limfocite CD4 500-1600/mcl
limfocite CD4 infectii oportuniste, cancere

Transmisia HIV
Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie
cervicala)
01-3% sex ano-rectal/contact sexual
01-02% sexul vaginal/contact sexual
Sexul oral date controversate

Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu

avansat al bolii
Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile
Sangerare vaginala in timpul sexului
Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori
Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori
Barbati circumcisi rata mai mica de infectie
Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este

intr-un stadiu avansat al bolii
Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile
Sangerare vaginala in timpul sexului
Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori
Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori
Barbati circumcisi rata mai mica de infectie
Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Preventia
Prezervative
Reducerea comportamentului cu risc inalt
(promiscuitatii)
Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale
Abstinenta incurajata intre adolescenti
Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar
putea limita infectia

 Transmiterea parenterala
Expunerea la sange contaminat:
Transplant de de organ (1% din rapoarte)
Transfuzii, (1/493.000)
Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de transmitere (25
% cazuri SUA)

Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit

Inteparea cu un ac transcutan (redusa)
Leziuni profunde, cu un instrument contaminat vizibil cu sange

 Transmisia verticala
In timpul sau in apropierea nasterii
Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terapie
antivirala
Factori de risc

Ruptura prelungita de membrane

Infectii genitale in timpul sarcinii
Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala
Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g
Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii
Incarcare virala materna mare

 Hranirea la san - 16,2% (primele 6 luni)

Hrana artificiala - 44 %, supravietuire mai mare
dupa 2 ani

PATOGENEZA
Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul
replicarii HIV
Gp160 permite HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T
helper, monocite, macrofage, microglii)
Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula

Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)

Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis
sexuala
Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii
Amestec de R5 si X4 tropism dual
Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la aparitia
SIDA

GP41

 Fuziunea si internalizarea virusului - GP41

Decapsidare replicare - transcriere ARN-ADN (AND
polimeraza dependenta de ARN = reverstranscriptaza)
ADN-final migreaza in nucleu
Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna
Integraza HIV in cromozomul gazda (Integrarea
este aleatorie)

 AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral

integrat transcris la ARN mesager
Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub
influenta unor proteine
Asamblarea noilor particule de viron graduat
prin coalescenta particulelor HIV sub bistratul lipidic
al celulei gazda
Virionul inmugureste prin membrana plasmatica
obtinand caracteristicile membranei bistratului
lipidic
Maturarea virionului (proteaza HIV)

 HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi

Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo
Celulele infectate sunt distruse

Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire

Mediata prin Limfocite T citotoxice
Formarea de sincitii

Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate celule

gigant multinucleare
X4 progresie mai rapida
Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna
compromisa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica
Sindrom retroviral acut, boala de tip
mononucleozic
Simptome: 2 saptamani
15% cazuri spitalizare
Incarcare virala mare, prognostic rezervat
CD4 evolutie in curs

 181 barbati /11 ani

In primii 5 ani
8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii
mortalitate 5 %

26% 4500-13000copii/ml
mortalitate 10%

62 % > 270000 copii/ml

mortalitate 49 %

 Simptomatologie adulti

Febra
faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi
Pierdere in greutate
Meningita aseptica
Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii
Asimptomatici

Limfadenopatie
hepatomegalie
Splenomegalie
Crestere deficitara
Pierdere in greutate
Greutate scazuta la nastere fara
explicatii
Febra de origine neprecizata
Anemie
Functie mononucleara alterata
Nivel CD4 mult diferit fata de
adulti

Infectii bacteriene (salmonela)

mai frecvente la copii
Pneumonite limfocitare fara PC
Convulsii cu instalare tardiva
Lipsa caracteristicilor de
dezvoltare neuropsifica
Encefalopataii
Candidoza orala cronica
Sunt excusi copii cu
citomegaloviroza dobandita
perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Supresie maximala a replicarii HIV

Scaderea incarcarii virale
Cresterea limfocitelor CD4
Sacderea mortalitatii si morbiditatii

 1997
principii ce servesc drept ghid
Trialuri clinice
Opinii stiintifice

 Replicarea curenta a HIV produce leziuni la

nivelul sistemului imun.
Infectia cu HIV este daunatoare
Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii
imune este neobisnuita

 Nivelele de ARN plasmatic indica

magnitudinea replicarii HIV si asocierea
distrugerii de CD4
Numaratoarea de CD4 indica nivelul de
leziuni imune produs
Acestea sunt necesare pentru a determina
riscul de progresie a bolii

 Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele

de tratament sunt individualizate
nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de
modificare a terapiei creste rezistenta

TRATAMENT
Este recomandat pentru toate persoanele
infectate cu HIV
CD4
ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea
de CD4

 Posibilitati
Inhibarea replicarii virale
Vaccinarea (nu exista strategii optime de
vaccinare)
Restaurarea sistmului imun cu
imunomodulatoare (Il-2CD4)

Agenti antiretrovirali
Inhibarea intrarii
Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purina si
pirimidina)
Nucleotide NRTI

analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina

Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina
Derivat de inozin: didanozina
Analog de guanozina: abacavir
Derivati de adenozina: tenofovir

Non-NRTI

Nevirapin
Efavirenz

Inhibitori de proteaza
Indanavir
lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de tratament

recomandate
Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)
prima alegere

efavirenz+ zidovudina (exceptie

femeile insarcinate)
Efavirenz + emtricitabina+zidovudina
(exceptie femeile insarcinate)

alternativa

Efavirenz + didanozina (exceptie

femeile insarcinate)
Nevirapine +(lamivudin
sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin
sau didanozin)

Inhibitori de proteaz
prima alegere

alternativa

Lopinavir/ritonavir +
lamivudina+zidovudina
Amprenavir/ritonavir +
lamivudina + zidovudina
(stavudina)
Atanazavir +
lamivudina+zidovudina
Lopinavir/ritonavir +
emtricitabina+zidovudina

TRIPLA TERAPIE
Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni
Tipuri de interactiuni
Scaderea concentratiei de medicament
Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tipranavir inductori enzimatici
Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori
enzimatici
Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca
stimulator famacocinetic pentru alte IP
Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA
Adresarea problemelor specifice
Prevenirea transmisiei verticale

 Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia

Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi
Perfuzie continua de zidovudina in timpul travaliului (2
mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu)
Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6
saptamani
Rata de transmisie scade de la 25,5% la 8,3%
RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE
Se adrseaza lucratorilor din sanatate
Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la
expunerile transcutane semnificative
Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si
cutanate
Durata optima minimum 4 saptamani cu initiere
la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3

luni:
numaratoare de CD4,
ARN-HIV plsmatic
evaluare clinica

 Modificarea terapiei apare in doua indicatii:

Toxicitate semnificativa
Esecul tratamentului
Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna
de terapie sau imposibilitatea de a obtine supresie
maximala a replicarii HIV in 4-6 luni
Scaderea persistenta a numaratorii de CD4, revenirea
la valorile pretratament,
Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5 log10 de la
minim
Progresie clinica de obicei aparitia unei infectii
oportuniste

Complicatiie infectioase
Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4
Infectiile oportuniste (IO) consecinta
deprimarii sistemului imunitar
Majoritatea IO sunt produse de
microorganisme comune in mediu
Riscul de contractare a unei IO
direct dependent de numaratoarea de CD4
ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare
decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice
Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP)
Cea mai comuna cauza de morbiditate si
mortalitate
Debut insidios
Tuse seaca
Disnee de efort, incapacitate de inspir profund
Imunosupresie marcata

TRATAMENT
Prima alegere:
cotrimoxazol in doza mare
oral in cazuri usoare,
iv in cazuri severe

Alternativa:
boala usoara
Trimetoprim
oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi

 Boala severa:
Clindamicin
600 mg de 4 ori/zi iv
Si primaquina 4 mg/kg zi

Pentamidina
4mg/kg/zi/iv,
600 mg nebulizata in primele 3 zile

Atovaquone
oral 750 mg de 2 ori/zi

 Terapie adjuvanta:
prednisolon
75 mg/zi/5 zile
50 mg/zi/5 zile,
25 mg/zi/5 zile

 Profilaxie:
Cotrimoxazol
960 mg/zi de 3 ori/saptamana

Pentamidina
nebulizat 30 mg/luna,
sau 150 mg la 2 saptamani

Dapsona
100 mg/zi

 Candidoza orofaringiana
Placi albe pe mucoasa orala
Placi eritematoase
Cheilita angulara
Disfagie si odinofagie

TRATAMENT
Local
Nistatin suspensie sau
Acadele - amfotericina combinat cu gel cu miconazol

Sistemic pentru cazuri severe

Fluconzol
50 mg/zi

sau itraconazol
200 mg 1-2 ori/zi

 Criptococoza
Cryptococcus neoformans
Infectie diiseminata cu implicare meningeala
Febra
Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei

TRATAMENT
Amfotericina B iv
cu flucitozina
100 mg/kg/zi oral sau iv
Durata 2 saptamani
Se continua fluconazol
400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare
Toxoplasmoza Toxoplasma gondii
Boala a SNC

Febra
Confuzii
Cefalee
Convulsii

TRATAMENT
Prima alegere
Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic

Alternativa
clinidamicina, pirimetamina, atovacon si
eventual claritromicina doxiciclina

Edem cerebral sau covulsii:

terapie corticosteroizi
anticonvulsivante

 Criptosporidioza
Cryptosporidium parvum
indivizi normali diaree
Imunocompromisi,
infectii presistente cu durerii abdominale
scadere in greutate
diaree severa

 TRATAMENT
Control cu suplimente nutritive
Hidratare adecvata
Loperamid 16 mg zi
Codeina doza maxime, si chiar morfina
Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare
Utilizarea octreotdidului in nutritie parenterala este
controversata
Terapia optima rol functia imunologica cu terapie
antiretrovirala

Infectii bacteriene
Penumonia recurenta (streptococus),
Boala diareica (Salmonela, Shigella
Campilobacter)
Tratament:
Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii
Micobacteriile
Risc crescut de reactivare a bolii latente
Imbolnavire de novo cu TB
Progresie rapida a bolii clinice TB
Progresie rapida a bolii HIV

 TRATAMENT
Ghidurie conventionale pentru pacientii
imunitate normala
Profilaxia secundara si primara este
controversata

 Mycobacterium avium intracellulare

Manifestare frecventa a bolii HIV de termen final,
scaderea supravieturii

Febra
Hepato-splenomegalie
Scadere in greutate
diaree

 TRTAMENT
Azitromicina si etambutol, rifabutin
Chinolone, amikacina
Control simptomatic:
Corticoizi

Infectii virale
Cytomegalus virus
90% - homosexuali
Imunosupresie reactivare
Retina si tractul gastrointetsinal mai susceptibile
Vedere incetosata, scotoame
Retinita netratata- orbire

 TRATAMENT
Gancicovir
prin cateter venos central timp de o ora

Foscarnet
in caz de esec cu gancilovir

Cidofovir
saptamanal timp de 2 saptamani

Oligonucletide antisens
fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se
numeste valganciclovir

Neoplazii
Sarcom Kaposi
Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV
Se datoreaza unei infectii cu virusul herpetic
uman 8 (HHV 8).
Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau
multiple
cazuri severe edeme, ulceratii si infectii

TRATAMENT
Leziuni usoare

tratamentul bolii cauzale

Lezuni majore

radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina

Tratament sistemic combinat

Vincristina cu Bleomicin
Doxorubicin cu Daunorubicin

Cazuri dificile

Etoposid si Paclitaxel

 Limfoame
Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate
Pot afecta orice organ dar specific pentru SIDA este
afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV

TRATAMENT:
cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon

Prognostic:
rezervat

Manifestari neurologice
Encefalopatia HIV
complexul dementei SIDA datorat infectiei direct
a SNC cu HIV
Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive
profunde si amnezie

TRATAMENT
terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B, C

Progresia hepatitei
accelerata de catre HIV pentru Hepatita C
incetinita pentru Hepatita B

TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient

in cazul coinfectiei
Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si
pentru HepB
Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in
vitro

Infectia cu HIV la femei

Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie
interpretate diferit
Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati
Manifestarile ginecologice HIV si screeningul
cervical nu trebuie neglijate
Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC
Interactiuni - CO orale sau injectabile

de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie

Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor

toxicitatii la mama si la copil
Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea
transmisiei verticale
Riscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza terminala

Ingijirie la domiciliu sau spital
Pacientii pot continua cu terapii active sau
profilactice pana in etapa finala
Decizia de a opri tratamentul cu antiretrovirale se
face de comun acord cu pacientul
Insuficienta imunologica si progresia bolii continua
impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea
terminala

Ingrijirea pacientilor
SIDA tulburare multisistemica
Managementul copiilor difera mult de al adultiilor
Toate persoanele infectate trebuie sa:
Primieasca informatii adecvate care sa le permita
propriile decizii de sanatate
Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat
Trebuie sa primeasca consilierea adecavata in ceea ce
priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei

 Necesitatile de ingrijire farmaceutica

pacientii in varsta,
pacientii cu transplant
pot fi pe incluse sub acronimul PANDA

P - Polipharmacy
A Adverse drug reactions
N New drugs
D Drug interactions
A - Adherence

 Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul

terapeutic (necsara 95% pentru nelbinavir)
Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bun,
mai putine internari
Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente,
mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive
Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie:
Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New
York, 2005.
Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura
McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001.
Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of Pharmacy. Sixth
ed., 2003.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill ,
Livingstone, Elsevier, 2007
*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata