Toma Victor

Grupa: S1201

FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR

ANTIINFLAMATORII.
Inflamaia eate un proces patologic complex, prezent n diferite afeciuni i n
patogenia cruia intervin diverse substane endogene. Medicaia antiinflamatorie
include mai multe grupe de preparate cu mecanisme i durat de aciune diferite,
care ntr-un fel sau altul influenaz procesul inflamator sau manifestrile acestuia.
Clasificarea preparatelor antiinflamatorii:
I. Antiinflamatorii nesteroidiene:
A. Neselective (acioneaz prin intermediul ciclooxigenazei I i ciclooxigenazei
II):
1. Salicilaii:
- acidul acetilsalicilic
- acetilsalicilatul de lizin
- salicilatul de metil
- salicilamida
- diflunisalul
2. Derivaii de pirazolon i pirazolidin:
- fenazona
- aminofenazona
- propifenazona
- fenilbutazona
- oxifenbutazona
- kebuzona
- azapropazona
- metamizolul sodic
3. Acizii indolacetici i analogii lor:
- indometacina
- sulindacul
- etodolacul
- ketorolacul
- tolmetina

4. Acizii arilacetici:
- diclofenacul
- alclofenacul
- nabumetona
- lonazolacul
5. Acizii arilpropionici:
- ibuprofenul
- flurbiprofenul
- ketoprofenul
- fenoprofenul
- naproxenul
- acidul tiaprofenic
6. Fenamaii:
- acidul flufenamic
- acidul mefenamic
- acidul meclofenamic
- acidul niflumic
7. Oxicamii:
- piroxicamul
- tenoxicamul
8. Derivaii paraaminofenolului:
- fenacetina
- paracetamolul
B. Selective:
- nimesulida
- meloxicamul
- celecoxibul (n curs de evaluare clinic)
II. Antiinflamatorii steroidiene:
- Glucocorticoizi:
- hidrocortisonul
- prednisolonul
- metilprednisolonul
- triamcinolona
- parametazona
- dexametazona
- prednisolonul
- betametazona

III.Medicamente cu aciune lent, de durat lung (medicamente de baz):

1. Compuii de aur:
- aurotiomalatul de sodiu
- aurotiosulfatul de sodiu
- aurotioglucoza
- aurotioprolul
- auranofinul
2. Derivaii 4-aminochinolinici:
- clorochina
- hidrohiclorochina
3. Penicilamina:
4. Sulfanilamidele:
- sulfasalazina
- salazopiridazina
5. Citotoxicele:
- ciclofosfamida
- azatioprina
- metotrexatul
- ciclosporina
Farmacodinamia: printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului
antiinflamator o importan deosebit i revine mecanismului de inhibare a sintezei
prostaglandinelor. Intervenia preparatelor se face la o etap pecoce a activitii
sistemului prostaglandin sintetazic. Este inhibat enzima ciclooxigenaza, care
catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi
ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor. Sunt
cunoscute dou izoforme (izoenzime) a ciclooxigenazei ciclooxigenaza1 (COX-1) i ciclooxigenaza-2 (COX-2).
Ciclooxigenaza-1 este prezent n diverse esuturi din organism unde contribuie la
anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu: citoprotecia mucoasei
gastrointestinale, homeostazia vascular, funcia renal, tonusul uterin, funcia
plachetelor etc.
Ciclooxigenaza-2 nu se gsete practic n esuturile normale. Apariia enzimei este
indus de stimuli de felul citochinelor. Consecutiv, n esutul supus agresiunii
factorilor care declaneaz inflamaia se formeaz n cantiti mari
prostaglandinele, n special prostaglandina E 2 (PGE 2 ), care contribuie la
vasodilataie cu apariia congestiei i edemului, la provocarea durerii i a
febrei. Antiinflamatoriile nesteroidiene neselective inhib ambele izoenzime COX-1i COX-2. Inhibarea COX-2 se manifest prin aciunea antiinflamatorie,
aciunea analgetic i antipiretic. Inhibarea COX-1 are ca consecine unele efecte
adverse cum ar fi aciunea ulcerigen, afectarea rinichilor etc. Antiinflamatoriile

selective (care inhib numai COX-2) sunt lipsite de astfel de reacii adverse. n
ultimii ani s-a mai constatat c antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund n stratul
fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibnd, prentmpinnd
activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei. Antiinflamatoriile nesteroidiene
mresc cancentraia n T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea
lor i la sinteza interleikinei-2. nc un mecanism posibil al aciunii antiinflamatorii
a compuilor nesteroidieni inhibarea activitii neutrofilelelor cauzat de aciunea
asupra proteinei-G.
Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene:
1. efectul antiinflamator;
2. efectul analgezic;
3. efectul antipiretic;
4. diminuarea agregrii plachetelor (efectul antiagregant);
5. efectul desensibilizant moderat.
Efectul antiinflamator: Aciunea antiinflamatorie se datoreaz celor dou
mecanisme descrise anterior:
a. Inhibarea sintezei prostaglandinelor;
b. Blocarea a ctivrii neutrofilelor datorit interaciunii cu proteina G (la
concentraii mari a preparatelor).
Prostaglandinele, ndeosebi prostaglandina E 2 , se formeaz n cantiti crescute n
esuturile supuse agresiunii. Ele contribuie la generarea inflamaiei provocnd
vasodilataie, creterea permeabilitii capilarelor, apariia edemului, eritemului i a
durerii. Inhibnd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene
mpiedic fenomenele congestiv exudative ale inflamaiei. Diminuarea activrii
neutrofilelor de ctre stimulii inflamatori determin reducerea formrii de
endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la
generarea inflamaiei. n comparaie cu glucocorticoizii, care au efect
antiinflamator intens, efectul compuilor nesteroidieni este de intensitate moderat.
Efectul analgezic. Prostaglandinele, ndeosebi PGE 2 i prostaciclinele (PGI 2 )
intervin activ n procesul de generare a durerii. Aceste substane tisulare active
stimuleaz terminaiunile senzitive i favorizeaz efectul algogen al bradikininei,
serotoninei, histaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datoreaz unui exces local
de prostaglandine n SNC. Durerea cauzat de inflamaie sau intervenia
chirurgical are ca baz formarea crescut de prostaglandine, n special PGE 2 n
esutul afectat.
Efectul analgezic se datoreaz inhibrii sintezei prostaglandinelor n focarul de
inflamaie cu diminuarea aciunii algogene a bradikininei, totodat diminuarea
exudrii contribuie la o presiune mecanic sczut asupra terminaiunilor nervoase
sensitive. n efectul analgezic al preparatelor pe lng componenta periferic este
important i aciunea la nivelul SNC. Aciunea analgezic predomin asupra
aciunii antiinflamatorii la preparatele care au PH neutru i care mai uor
penetreaz bariera hematoencefalic influentnd centrii durerii din hipotalamus.

Efectul antipiretic. Aciunea antipiretic se manifest prin scderea temperaturii

crescute din sindromul febril pn la valori normale. Patogenia febrei implic
formarea crescut de prostaglandine, mai ales PGE 2 la nivelul hipotalamusului
sub influena inductoare a substanelor pirogene i a citokinelor.
Antiinflamatoriile nesteroidiene, inhibnd ciclooxigenaza diminuiaz respectiv i
sinteza local a prostaglandinelor n hipotalamus, fapt ce permite normalizarea
temperaturii crescute. n patogenia febrei este important i aciunea interleikinei-1
asupra hipotalamusului. Interleikina-1 se produce n macrofage, se elimin n
inflamaie i este necesar pentru activarea limfocitelor. Antiinflamatoriile
nesteroidiene odat cu inhibarea sintezei prostaglandinelor n hipotalamus
modific i rspunsul din partea SNC la aciunea interleikinei-1 , cu alte cuvinte
restructureaz controlul termic al hipotalamusului. La aciunea antipiretic a
preparatelor nesteroidiene de asemenea contribuie inhibarea sintezei pirogenilor
endogeni cu masa molecular 10000 20000D n neutrofile, monocite i
reticulocite. Scderea temperaturii e condiionat i de creterea donrii cldurii.
Aciunea antiagregant se datoreaz mpiedicrii sintezei de tromboxan A 2,
compus de tip prostaglandinic care declaneaz faza a II-a a agregrii. Intensitatea
aciunii antiagregante difer de la un preparat la altul. Acidul acetilsalicilic
ireversibil inhib ciclooxigenaza n plachete. Din aceste considerente, utilizarea
preparatului ntr-o singur priz diminuiaz agregarea plachetelor pe 48 ore, timp
mult superior eliminrii preparatului din organism. Restabilirea capacitii de
agregare are loc odat cu formarea plachetelor noi. Alte preparate antiinflamatorii
nesteroidiene inhib reversibil enzima, de aceea n msura diminurii concentraiei
plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plachetelor circulante cu
sngele se restabilete.
Aciunea desensibilizant moderat are la baz urmtoarele mecanisme:
1. Inhibarea sintezei PgE n focarul de inflamaie, n leucocite, diminuarea
hemotaxisului monocitelor.
2. Diminuarea sintezei acidului hidroheptanotrienic cu diminuarea hemotaxisului
Tlimfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor n focarul de inflamaie.
3. Inhibarea blasttransformrii limfocitelor n urma blocrii sintezei
prostaglandinelor.
Aciunea desensibilizant este mai pronunat la indometacin, diclofenac, acidul
mefenamic, acidul acetilsalicilic. Efectul analgezic i antipiretic se dezvolt repede
peste 30 minute 2 ore dup administrarea unei doze de preparat, efectul
antiinflamator peste 3-4 zile dup nceputul admiistrrii, totodat efectul
desensibilizant se manifest doar n tratament cronic, peste 3 luni i mai mult de
administrarea regulat. Alte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor
nesteroidiene:
a. Efectul protector fa de arsurile solare i prin raze ultraviolete se datorete
mpiedicrii sintezei locale n piele a PGE 2 cu blocarea apariiei eritemului i
edemului dureros.

b. Efectul antidiareic se datoreaz micorrii cantitii de prostaglandine E i F n

peretele intestinal cu diminuarea motilitii intestinale i diminuarea micrii apei,
electroliilor ctre lumenul intestinal (prostaglandinele E i F acioneaz stimulator
motilitatea intestinal i favorizeaz trecerea apei i srurilor din interstiiu n
lumenul intestinului.
c. Efectul tocolitic se explic prin micorarea producerii prostaglandinelor E i
F, care au proprieti ocitocice, intervenind n spasmele uterine din dismenoree i
stimulnd activitatea fazic a uterului n timpul naterii.
Farmacocinetica antiinflamatoriilor nesteroidiene: toate prepartele au o absorbie i
o biodisponibilitate nalt dup administrarea oral. Asupra gradului de absorbie
poate influena interaciunea preparatelor cu antiacidele i substanele alimentare.
Timpul de njumtire (T 1/2 ) plasmatic la majoritatea preparatelor este scurt (24 ore) cu unele excepii: derivaii de pirazolon (oxifenbutazona 27-64 ore,
fenilbutazona 50-100 ore, azapropazona 10-15 ore), oxicamii (piroxicamul
31- 57 ore, tenoxicamul 60-75 ore), sulindacul 7-16 ore, indometacina 5-10
ore, acidul flufenamic 9 ore, naproxenul 12-15 ore, fenclofenacul 10 ore.
Toate preparatele, cu excepia acidului acetilsalicilic, se leag de proteinele
plasmatice n proporie mare (90-99%), fapt ca contribuie la interaciunea cu alte
medicamente la aceast etap a procesului farmacocinetic. Antiinflamatoriile
nesteroidiene se metabolizeaz de regul n ficat, metaboliii se limin cu urina.
Produsele biotransformrii majoritii covritoare a preparatelor nu posed
activitate farmacologic cu excepia fenilbutazonei, un metabolit al creia
(oxifenilbutazona) are aciune antiinflamtorie. Eliminarea din organism a
metaboliilor se face preponderent pe cale renal. Unele preparate parial se
elimin sub form neschimbat cu urina (indometacina 10-30%, azapropazona
65%, tolmetina 17%, fenoprofenul 30%, flurbiprofenul 15%, acidul
mefenamic 21%). Dereglarea funciei de excreie a rinichilor poate influena
considerabil concentraia acestor preparate n plasm, crescnd i riscul reaciilor
adverse.
Efectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene n afeciunile articulare
este dependent i de viteza de acumulare, de concentraia preparatului n lichidul
sinovial. Aceast concentraie crete treptat pe parcursul administrrii i se menine
un timp mai ndelungat ca n plasma dup suspendarea administrrii.
Aciunea nefrotoxic. Administrarea ndelungat a antiinflamatoriilor
nesteroidiene n doze mari poate provoca leziuni renale. Iniial apare o infiltraie
eozinofilic n esutul interstiial al rinichilor care poate progresa (dac nu este
suspendat administrarea) n nefrit interstiial nsoit frecvent de un sindrom
nefritic cu proteinurie. n continuare se poate produce ischemie i necroz papilar.
Mecanismul apariiei acestor leziuni este acela formarea unui deficit de
prostaglandine n parenchimul renal i lipsa efectului vasodilatator al acestora. Este
posibil i un mecanism imuno-alergic.
Aciunea hepatotoxic. Aciunea toxic asupra ficatului se ntlnete mai rar i
poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. Hepatitele imuno-alergice
apar ca regul la nceputul adminitrrii compuilor nesteroidieni (n special din
irul pirazolidinelor). Gravitatea simptomelor nu este dependent de doza

administrat. Hepatita toxic poate aprea la tratament ndelungat i ca regul este

nsoit de icter. Manifestrile cutanate ale complicaiilor farmacoterapiei cu
antiinflamatoriile nesteroidiene au o inciden de 10-15% din toate reaciile
adverse a preparatelor i pot aprea la 1-3 sptmni dup nceputul administrrii,
n unele cazuri din primele zile. Se pot manifesta prin erupii cutanate
pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare. Sunt posibile i leziuni mai grave a pielii
toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului (mai frecvent la administrarea
pirazolidinelor, oxicamilor). Ibuprofenul poate cauza apariia alopeiei.
Dereglrile din partea SNC apar la 1-6 % din pacienii care administreaz
antiinflamatorii nesteroidiene. Se pot manifesta prin cefalee, ameeli, dereglri de
somn, halucinaii. Indometacina se poate depozita n retin, cornee provocnd
retinopatie, cheratopatie. Administrarea ndelungat a ibuprofenului poate provoca
nevrita nervului optic. Este posibil a diminuare tranzitorie a auzului la
administrarea indometacinei, ibuprofenului, pirazolidinelor, acidului acetilsalicilic.
Dereglrile hematopoezei se ntlnesc comparativ rar i se pot manifesta prin
anemie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz (la administrarea derivailor
pirazolidinici, indometacinei, acidului acetilsalicilic). Sunt reversibile dup
suspendarea administrrii. O evoluie mai grav are afectarea neutrofilelor.
Neutropenia poate duce la sfrit letal din cauza infeciilor secundare, ca regul
rezistente la tratament antibacterial. Neutropenia poate fi provocat de metamizol,
fenacetin, mai rar de fenilbutazon, indometacin.
Antiinflamatoriile nesteroidiene pot diminua fertilitatea masculin, n special la
brbaii cu fertilitate la limit (prostaglandinele sunt importante pentru
funcionalitatea spermatozoizilor).
Administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n timul sarcinii trebuie evitat
sau se face cu mare pruden deoarece exist un risc dismorfogen ipotetic.
Administrarea preparatelor n preajma naterii poate provoca ntrzierea travaliului,
hemoragiile postpartum, nchiderea intrauterin a canalului arterial la ft.