Hipersensibilitatea de tip

III
Mediata de complexe imune

G. B. sex masculin, 10 ani

Este adus de catre parinti la spital de 2 zile:

tuse,
dispnee,
temperatura > 39.50C
Debut brusc, in plina sanatate aparenta
Examen fizic:
tegumente palide, deshidratate
ritm rapid al respiratiei, cu miscari ample, inclusiv la nivelul aripilor nazale
ritm respirator 62/min (N= 20/min)
puls: 120 batai/min (N= 60-80/min)
Auscultatie: cracmente la nivelul lobului inferior al plamanului stang
Rx: arie opaca la nivelul intregului lob inferior stang

Diagnostic: Pneumonie Lobara

Leucocite: 19 000/l (N = 4 000 7 000/l)

PMN-N = 87% (N = 60%)
prezenta anormala a unor forme imature de neutrofile
Analiza sputei: cultura pozitiva pentru cocci Gram +
Cultura din sputa si sange: Streptococcus pneumoniae

Internare in spital
Tratament cu ampicilina i.v (1g/6 ore)
*Nu exista nici un istoric de alergie la penicilina ampicilina a fost aleasa pentru a
acoperi atat bacteriile Gram cat si cele Gram +

Dupa a 4-a zi de tratament imbunatatire semnificativa a starii generale:

ritm respirator: 40/min
temperatura: 37.50C
leucocite: 9 000/l
Deoarece S. pneumoniae era sensibil la penicilina ampicilina este inlocuita de
penicilina

Dupa a 9-a zi:

absenta febrei
leucocite: 7 000/l
Rx: aspect aproape normal
Se decide externarea a 2-a zi
A 2-a zi dimineata:
zona perioculara edematiata
petesii (welts) cu aspect asemanator eruptiei urticariene

Penicilina este intrerupta imediat

Se administreaza Benadryl (hidroclorid de difenhidramina) anti-histaminic
2 ore mai tarziu senzatie de constrictie in gat, edem facial, extinderea eruptiei,
wheezing pe ambele arii pulmonare.
Simptomatologia pulmonara raspunde la administrarea de agent adrenergic
(salbutamol)
Seara: febra 390C, glezne umflate si dureroase, rash cu aspect de urticarie generalizat
de-a lungul trunchiului, gatului, fatei si, in unele localizari, petele devin confluente
Ganglionii cervicali, axilari, inghinali devin palpabili, cu dimensiuni intre 1-2 cm
Splina: palpabila la 3 cm sub rebordul costal
Articulatiile gleznelor si genunchilor edematiate si moi la palpare; senzatie de
durere care impiedica deplasarea.
Examenul neurologic normal
Leucocite: 19 800/l
Limfocite: 72% (N= 30%)
Frotiu: prezenta plasmocitelor (in mod normal, plasmocitele nu sunt prezente in
sange)
VSH: 30 mm/h (N <20 mm/h)
Complement total si fractiile C3 si C1q scazute

Diagnostic: boala serului

Tratament:
anti-histaminic: Benadryl
anti-inflamator ne-steroidic
A 2-a zi:
rash-ul si edemul articulatiilor mai severe
apar, in plus, durerile abdominale
apar leziuni purpurice produse de hemoragia vaselor mici de la nivelul pielii.
scaunele nu prezinta hemoragii
In cursul zilei, pacientul devine agitat, are perioade de dezorientare vorbirea
devine ne-inteligibila si nu isi mai recunoaste parintii
Computer tomografie negativa
Examen al lichidului cefalo-rahidian: nu exista celule inflamatorii, nu prezinta o
concentratie proteica crescuta, nu prezinta o descrestere a glucidelor (semne de
infectie si inflamatie)
EKG: circulatie diminuata la nivelul partii posterioare a creierului

Leucocitele: 23 700 /l
VSH: 54 mm/h
Eritrocite si proteine: prezente in urina
Biopsie din una din ariile purpurice de pe picior: edem moderat, in jurul
capilarelor, infiltrat perivascular cu limfocite in dermul profund
Imunofluorescenta: depozite de IgG si C3 in ariile perivasculare

Se instituie tratament cu prednison

Edemul articular si splenomegalia se remit pe parcursul urmatoarelor zile
Este externat dupa 7 zile poate merge fara probleme
Se recomanda scaderea treptata a dozei de Prednison
Re-examinare dupa 2 saptamani:
Nu apar IgE fata de penicilina sau ampicilina (test i.d si RAST)
*Nu se va mai administra niciodata penicilina, derivati de penicilina sau cefalosporine

Care este mecanismul cel mai probabil?

Simptome ca: artralgia, rash-ul, cefaleea patognomonice pentru un raspuns alergic la

medicamente
Totusi: instalarea simptomelor s-a facut dupa ce medicamentul a fost intrerupt (ridica semne
de intrebare asupra relatiei cauzale dintre medicament si efect)
Sindromul post-infectie
Instalarea tardiva a simptomelor reflecta necesitatea ca antigenul sa ramana in circulatie
pentru o perioada mai lunga de timp, astfel incat sa existe un interval suficient pentru
sinteza anticorpilor. Cand s-a produs o cantitate suficienta de anticorp, se formeaza
complexe imune circulante care precipita la nivelul unor variate tinte tisulare.
Oriunde se depun aceste complexe, are loc activarea (fixarea) complementului si lezarea
tesutului.
*Pacientul a prezentat proteinurie afectarea membranei bazale glomerulare;
Edematierea articulatiilor si artralgii afectare articulara
Petesii afectare dermica
Scaderea fractiilor complementului C3 si C1q complementul este consumat; crestere a
produsilor de scindare: C3a, C5a (anafilatoxine) pot activa mastocitul in mod direct
eliberare de mediatori.
Rezulta un tablou complex, care poate fi confundat dpdv clinic cu socul anafilactic

Poate o alergie pre-existenta la un medicament sa faca pacientul

respectiv mai susceptibil sa reactioneze si la alte medicamente in
viitor?

Daca un pacient a prezentat o reactie alergica la penicilina, exista de 10 ori mai

multe sanse sa reactioneze anormal si la alte antibiotice.
Daca un pacient a prezentat o reactie alergica la un agent antimicrobian, exista
mult mai multe sanse sa dezvolte o reactie anormala la penicilina.

Exista o serie de factori de risc cunoscuti:

genotipul,
statusul metabolic,
terapii concomitente cu alte medicamente,
chiar rolul bolii in alterarea prelucrarii medicamentului (infectie cu HIV, boli
autoimune).
Exemplu: pacienti astmatici prezentand o infectie virala teofilina (aminofilina):
virusul reduce degradarea aminofilinei de catre sistemul enzimatic al citocromului
P450, creste perioada de injumatatire si produce toxicitate

Care este ratiunea de a cere un screening pentru autoanticorpi

Pacientul a prezentat un rash, articulatii dureroase, leziuni renale se impune un
diagnostic diferential cu LED (printre altele)
S-ar fi putut ca simptomele sa fi fost induse de catre anticorpi anti-nucleari.
O serie intreaga de medicamente: hidralazina si procainamida de ex. sunt capabile sa
induca anticorpi antinucleari intr-o proportie semnificativa de pacienti (aprox.
60%). La majoritatea pacientilor, anticorpii se dovedesc ne-patogenici si pot
ramane la titruri crescute chiar si dupa ce administrarea lor a fost stopata timp de
ani de zile.
La un procent mic de pacienti, se dezvolta un sindrom clinic asemanator cu LED.
Simptomele principale sunt pulmonare si poliserozita, dar lipseste afectarea
rinichilor si a sistemului nervos.
Mecanismul exact prin care aceste medicamente produc anticorpi anti-nucleari este
necunoscut.
Medicamentele inducand lupus pot fi administrate la pacienti cu lupus pre-existent fara
ca afectiunea sa devina mai severa.

Ce factori ne-imunologici pot conduce la reactii la

medicamente?
O multime de medicamente pot produce reactii adverse datorita activarii unor cai
efectorii prin mijloace ne-imunologice.

Opiaceele pot induce eliberarea de mediatori din mastocit prin actiune directa
asupra celulei, fara implicarea IgE.
Substantele de contrast din radiologie (administrate i.v.) pot activa direct calea
alternativa a complementului si genera anafilatoxine actiune asupra
mastocitului soc anafilactic.
Aspirina si NSAID afecteaza caile de metabolism ale acidului arahidonic pot
conduce la soc anafilactic.

*Exista triada: astm, polipi nazali si sensibilitate la aspirina (Vidal-Samter): daca unui
astfel de pacient i se administreaza aspirina sau alt NSAID risc de status
astmaticus

Supradoza simptomele sunt predictibile si cauzate de actiunea principala a

medicamentului respectiv. De cele mai multe ori, actiunea apare ca urmare a
excretiei intarziate, dificile sau ca urmare a metabolizarii prea incete.

Efecte secundare: actiuni ale medicamentelor, altele decat cele pentru care este
administrat. De ex., medicamentele imunosupresive pot da alopecie, afectare
intestinala, toxicitate la nivelul maduvei osoase.

Locul de actiune al medicamentului: antibioticele cu spectru larg modifica flora

bacteriana intestinala dezvoltarea infectiilor cu Candida la nivelul tractului
gastrointestinal (vagin).

1. Urticaria si edemul de la nivelul gurii si pleoapelor au fost primele simptome ale

bolii serului. Ce a cauzat aceste simptome precoce?
2. La un moment dat, pacientul a devenit confuz si dezorientat si nu si-a mai
recunoscut parintii. Lichidul cefalo-rahidian era normal, la fel ca si tomografia
computerizata a creierului. Totusi, electroencefalograma arata un pattern anormal
al undelor. Ce a condus la aceste manifestari clinice si paraclinice?
3. Ce alte manifestari de vasculita au mai fost observate?
4. Pacientul prezenta adenopatii generalizate si spenomegalie. Daca s-ar fi efectuat
o biopsie ganglionara ce s-ar fi gasit?
5. Pacientul a prezentat un scurt episod de raspuns tip faza acuta. Ce este acesta
si cine il cauzeaza?
6. Penicilina poate cauza mai mult decat un singur tip de hipersensibilitate. Ce teste
paraclinice au furnizat cea mai buna dovada ca pacientul suferea de o afectiune
produsa de complexe imune?
7. Cand pacientul a revenit la control, s-a efectuat un test cutanat pentru
hipersensibilitatea de tip imediat prin injectarea i.d de penicilina. Reactia a fost
negativa. Aceasta inseamna ca a fost pus un diagnostic incorect si ca defapt nu a
suferit de o afectiune de tip boala serului ca raspuns la penicilina?

M.F., sex masculin, fermier, 46 de ani

In ultimele 18 luni:
alterarea starii generale,
incapacitatea de a efectua o serie de munci grele in ferma
apetit pastrat
tuse
pierderea in greutate
Nefumator convins (spre deosebire de fratele sau, un pachet pe zi)
dificultate la respiratie, progresiva
La debutul primavarii: sputa sanguinolenta
Nu a avut concediu (parasirea fermei) de foarte multi ani
De Pasti si-a vizitat niste rude s-a simtit mult mai bine
La reintoarcerea la ferma gripa

Nici un episod in antecedente de afectare pulmonara sau cardiaca

Lucreaza in aceeasi ferma de la varsta de 10 ani
Antecedente heredo-colaterale: nu exista nici un episod de alergie (febra fanului, astm,
eczema)
Nici unul dintre cei 4 copii nu este atopic
Examen fizic:
Expansiune toracica redusa simetric
Cracmente fine la sfarsitul expirului, la bazele ambilor plamani
Nu are unghii in cioc de papagal
Sistem-limfoganglionar: nepalpabil
Sistem cardio-vascular: normal
Testul Mantoux la tuberculina: negativ
Rx pulmonar: umbre retico-nodulare bilaterale in zonele mijlocii si inferioare.
Teste functionale pulmonare: FEV1 redusa defect restrictiv

Diagnostic preliminar de fibroza pulmonara teste suplimentare

Diagnostic de alveolita alergica extrinseca (EAA)
Pacientul a inhalat Actynomycetes gasita pe furajele din ferma
Prevalent mai ales primavara, cand animalele primeau fanul stocat peste
iarna
Varianta a bolii numita Plamanul Fermierului

Anticorpii precipitanti sunt caracteristici EAA?

Anticorpii precipitanti sunt considerati semnul distinctiv al EAA. Sugereaza un mecanism
de tipul Hipersensibilitate de tip III, ca urmare a prezentei de complexe imune locale
dupa inhalarea de Ag.
*Ac precipitanti sunt insa gasiti la 50% din fermierii expusi dar asimptomatici.
In modelele experimentale ale bolii pe animale, transferul serului de la un animal afectat la
unul sanatos nu determina aparitia bolii atunci cand animalul recipient este expus la
antigen!
Complementul seric nu scade dupa expunerea bronhica la Ag mecanismul
hipersensibilitatii III nu este principalul in declansarea bolii.
Vasculita nu este intalnita in biopsiile pulmonare din plamanul fermierului, asa cum s-ar
fi asteptat daca depunerea complexelor imune ar fi fost principalul eveniment
imunopatologic.
Se pare ca raspunsul imun celular reprezinta mecanismul principal de
distructie.
Pentru screening, este foarte importanta determinarea anticorpilor precipitanti la un
pacient suspect de EAA. Daca precipitinele sunt prezente, atunci extractul de praf va
contine si antigenul relevant la care fermierul este expus.
Testul dermic va putea releva o reactie imediata (Arthus), dar si una intarziata, la 24-72 de
ore (ca si in cazul prezentei precipitinelor, reactia nu este diagnostica fermierii
asimptomatici putand prezenta aceeasi reactivitate dermica)

Care este mecanismul de afectare a tesutului?

Exista mai multe mecanisme de actiune incriminate pentru prafurile organice.
sunt adjuvanti puternici care pot stimula macrofagele alveolare in mod direct.
pot activa sistemul complement pe cale alternativa producerea unei reactii locale
puternice, eliberarea de mediatori cresterea permeabilitatii vasculare, cresterea
chemotaxiei pentru neutrofile si alte celule in parenchimul pulmonar
contin substante toxice care pot actiona local
Exista dovezi experimentale pentru implicarea componentei celulare a raspunsului
imun!
Animalele imunizate cu antigenul pot transfera aceasta hipersensibilitate prin
intermediul celulelor.
Lavajul bronhoalveolar (BAL) al animalelor sensibilizate contine limfokine si
macrofage activate.
In extrase de granuloame pulmonare se gasesc nivele crescute de IL-1, sugerand ca
macrofagele si limfocitele T din interiorul leziunilor sunt active si produc citokine.

In BAL au fost evidentiate nivele crescute de IL-6.

Studii care implica modelul animal de EAA al iepurelui au aratat ca administrarea

de ciclosporina A inaintea stimularii bronhice, inhiba aparitia leziunilor
pulmonare.

Raportul dintre celulele CD4+ si CD8+ din BAL de la fermierii afectati este inversat
(in mod persistent). Stoparea contactului cu antigenul conduce la scaderea
numarului celulelor CD8+ si revenirea CD4+ la normal.

Aspectul histopatologic: alveolita limfocitica

Instalarea fibrozei pulmonare va continua cand

pacientul nu mai ia contact cu antigenul?
Prezentara clasica a EAA este a unor simptome care apar la cateva ore de la expunerea
la antigen (fan mucegait). Totusi, unii fermieri pot prezenta, dupa cativa ani,
fibroza terminala. De-a lungul anilor se poate sa fi prezentat cateva episoade de
febra asociate cu lucrul la ferma, fara sa le dea importanta.
Teoriile actuale despre alveolita fibrozanta se bazeaza pe ideea ca afectarea celulei
endoteliale sau a celulei epiteliale este asociata cu acumularea de celule inflamatorii
in interstitiul plamanului si in spatiile alveolare. Aceasta conduce la eliberarea de
mediatori care vor stimula productia de colagen de catre fibroblaste.
Depunerea de tesut fibros ar putea fi controlata prin (re) epitelizarea bronhiilor si a
traheei. Atunci cand re-epitelizarea este impiedicata (prin aparitia de episoade
inflamatorii repetate), tesutul fibros se depune (si se acumuleaza).
Celulele pulmonare epiteliale sunt de asemenea implicate in imunoreglare prin
suprimarea expansiunii clonale a limfocitelor in spatiul alveolar. Astfel, afectarea
celulelor epiteliale modifica micromediul imunologic si va permite proliferarea
limfocitelor (aspect caracteristic pentru EAA si alveolita fibrozanta).
Macrofagele alveolare elibereaza in mod spontan factori mitotici pentru fibroblast (in
vitro) si reprezinta un alt potential stimul al fibrozei.

Fumatul influenteaza evolutia bolii?

Exista dovezi clare ca anticorpii precipitanti din Plamanul Fermierului si Boala

crescatorilor de porumbei etc. sunt mai des intalniti la fumatori decat la
nefumatori. Ar putea reflecta o afectare generalizata a fagocitozei si prezentarii
antigenului de catre macrofagele alveolare.

S-a demonstrat ca fumatul are o actiune bifazica asupra nivelului de IgE. La nivele
scazute ale fumatului, IgE este crescut, dar la nivele crescute este suprimat. Unii
pacienti reclama episoade de rinita alergica doar atunci cand se lasa de fumat.

N.C., sex feminin, 16 ani

Pacienta afirma ca s-a bucurat de o sanatate excelenta pana in luna

august.

Isi petrece vacanta la mare si, dupa cateva zile de expunere excesiva la
soare, dezvolta un rash pe ambii obraji.

Parintii o duc la medic, care recunoaste imediat pattern-ul in fluture al

rash-ului de pe obraji si deasupra nasului ca fiind tipic pentru LED.

Este internata la spital.

Anamneza releva ca dimineata articulatiile degetelor si soldurilor sunt

usor intepenite, dar, pe masura ce face putina miscare, lucrurile revin la
normal. Simptomatologia este simetrica.

Se prescrie Plaquenil (hidroxicloroquine) antimalaric

Se recomanda evitarea expunerii directe la soare.
*I se atrage atentia sa consulte un oftalmolog dupa 6 luni, datorita
potentialelor efecte secundare ale cloroquinei.

Pacienta se simte bine dupa inceperea tratamentului, dar, dupa o luna,

durerile revin la nivelul articulatiilor degetelor si simptomele se
inrautatesc. La un moment dat, apare febra, 390C, in fiecare seara,
insotita de frisoane.

Se palpeaza ganglioni retro-auriculari si latero-cervicali. Pe parcursul

urmatoarelor 2 luni, pierde in greutate 4,6 kg.

Controlul tensiunii arteriale.

Este reinternata.
Se constata disparitia rash-ului.
Prezinta tumefierea difuza a articulatiilor proximale ale degetelor de la
maini si picioare.
Analiza sangelui releva ca nivelul anticorpilor anti-ADN este crescut;
nivelul C3 este in continuare scazut (0,46 g/l).
Functia renala: nivel crescut de creatinina, hematurie, proteinurie
biopsie renala: nefrita lupica proliferativa difuza.

Desi nu este in mod frecvent asociat cu LED, este diagnosticata cu

sindrom antifosfolipidic.

Tratament:
Corticosteroizi orali: 10 mg prednison de 2 ori pe zi
NSAID:
Imunosupresoare
Controlul tensiunii arteriale.

LED este afectiunea mediata de complexe imune cu cea mai mare

prevalenta.
Pacientii cu LED prezinta anticorpi fata de multe autoantigene. Cel mai
comun astfel de antigen (la aprox. 60% din pacienti) este dsADN. In
fiecare zi, milioane de nuclei sunt expulzati din eritroblasti la nivelul
maduvei osoase pe masura ce se transforma in celule mature (eritrocite).
Acest eveniment, printre altele, furnizeaza o sursa foarte bogata de ADN
care se comporta ca un antigen la acei indivizi predispusi sa produca un
raspuns imun impotriva ADN.
Alti auto-anticorpi gasiti frecvent sunt directionati impotriva unor
ribonucleoproteine mici. Autoanticorpii anti-celule sanguine, cum ar fi
eritrocitele si trombocitele, ca si impotriva complexului fosfolipidic care
este format din activarea proteinelor din sistemul de coagulare (anticorpi
anti-fosfolipidici), sunt uzuali in LED, dar mai putin intalniti decat cei
anti-ADN.
Majoritatea pacientilor prezinta o gama oarecare din acesti autoanticorpi.

Complexe imune din LED sunt mici si tind sa fie capturate sau formate
inauntrul tesuturilor, mai ales la nivelul rinichilor si, intr-o masura mai
mica, la nivelul sinovialelor articulatiilor. Din acest motiv,
glomerulonefrita si artrita sunt doua dintre cele mai intalnite simptome
ale LED.
Complexele imune din LED fixeaza foarte eficient complementul.
Leziunile tisulare sunt mediate prin intermediul acestui mecanism.
Cuvantul lupus este termenul latin pentru lup si este aplicat ca urmare
a semnului cel mai caracteristic din LED : rash-ul facial in forma de
fluture. In secolul XIX, acest rash producea teama si a fost numit asa
pentru ca ar fi semanat cu muscatura lupului.
Nu exista posibilitatea distinctiei intre LED si lupus vulgaris, un rash
produs de tuberculoza.
Din motive inca necunoscute, declansarea acestui rash se face prin
expunerea la raze ultraviolete si exista o variatie sezoniera de declansare a
simptomului, care este mai mare in emisfera nordica intre martie si
septembrie, cand cantitatea de raze UV care patrunde este mai mare.

De ce credeti ca nivelul de C3 a fost masurat,

atat la prima internare, cat si la a doua, dupa
inceperea tratamentului?

De ce este sfatuita pacienta sa evite expunerea

directa la soare?

Se efectueaza analize repetate ale urinii. Care

este motivatia?

Pacienta prezinta un nivel seric crescut de IgG,

aspect frecvent la pacientii cu LED. Cum se
explica acesta? Daca s-ar efectua o biopsie a
ganglionilor, ce v-ati astepta sa gasiti?

Antigenul din componenta complexelor imune

formate in LED este adesea un antigen
complex, cum ar fi o portiune din nucleosom
sau o particula de ribonucleoproteina, care
contine de fapt o serie de molecule diferite.
Pacientii produc adesea autoanticorpi
impotriva fiecaruia dintre componente. Care
este motivul producerii acestei varietati de
autoanticorpi si ce tip de esec al tolerantei ar
putea fi raspunzator pentru productia de
autoanticorpi?

Ce informatii pot fi
obtinute de la testarea
autoanticorpilor la
pacientii cu LED?

Care este mecanismul

imunopatologic care conduce
la glomerulonefrita?

Care sunt principalele

caracteristici ale sindromului
antifosfolipidic (APS)?

Este LED o boala autoimuna

clasica?

ANA
anti-nuclear antibody

 anti-nuclear factor - ANF

Auto-Ac directionati impotriva unor structuri de la nivelul
nucleului
Prezenti in diferite autoimunitati la un titru crescut
Testele pt ANA masoara nu doar cantitatea de Ac ci si patternul acestora
AutoAc anti-ANA: prezenti in populatia generala (titru
scazut)
Titrul normal este de max. 1:40
5% prezinta un titru crescut
din acest procent sunt diagnosticati cu o autoimunitate

Clasificare
Identificarea unui titru de peste 1:160 conduce, in etapa urmatoare, la
identificarea subtipurilor
Se utilizeaza celule din linia HEp-2.
Anti-ENA (extractable nuclear antigen)

Anti-Ro (SS-A)
Anti-La (SS-B)
Anti-Sm (Smith)
Anti-RNP (nuclear ribonucleoproteins)
Anti Scl-70 (topoisomeraza I)
Anti-Jo

Anti-gp-210 (nuclear pore gp-210)

Anti-p62 (Nucleoporin 62)
Anti-dsDNA (double-stranded DNA)
Anti-centromere

Sensibilitatea tipurilor de ANA pentru diagnosticul unor afectiuni

(procentul pacientilor pozitivi). Unele ANA apar in diferite tipuri de boala
specificitate scazuta Sensibilitate
a testului.
ANA

Antigen tinta
LED

Lupus indus
medicamentos

Scleroza
difuza
sistemica

Scleroderma

Sindrom
Sjgren

Miopatie
inflamatorie

Various

>95

>95

70-90

70-90

50-80

40-60

DNA

4060

Core proteins of
snRNPs

2030

Anti-histon
e
AntiU1 RNP

Histones

5070

>95

An snRNP

3040

15

10

Anti Scl-70

Type I topoisome
rase
Centromeric
proteins

28-70

10-18

22-26

90

ANAs
(IF
indirecta)
Anti-dsDNA
Anti-Sm

Anticentromere
SS-A (Ro)

RNPs

3050

70-95

10

SS-B (La)

RNPs

1015

60-90

25

Jo-1

Histidine-tRNA li
gase

- <5%