Sunteți pe pagina 1din 50

FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI LIPOPROTEINELOR
ef Lucrri DR. CRISTIAN FURU

LIPOPROTEINELE (LP)
1. DEFINIIE: forma de transport plasmatic a lipidelor:
colesterol i trigliceride (TG)
2. STRUCTUR: LP prezint 2 componente:
Invelisul extern hidrofil ce conine:
- apoproteine
- fosfolipide
- colesterol neesterificat
Nucleu central hidrofob ce conine:
- colesterol esterificat
- trigliceride

APOPROTEINELE
(APO)
Exista 4 clase majore de apo: A, B, C i E cu urmtoarele funcii:
a) Rol structural = mentinerea stabilitii si asigurarea solubilitii plasmatice a
lipidelor
b) Rol de liganzi = pentru receptorii celulari (furnizeaz lipide celulelor)
Ex: apo E (din VLDL si IDL) i B100 (din LDL) pentru receptorii hepatici
corespunztori
c) Rol de activatori enzimatici = cofactori ai enzimelor implicate n metabolizarea
LP: Ex: - apo CII (din CHY si VLDL) pentru lipoproteinlipaza de la nivel
endotelial
- apo AI i II (din HDL) pentru lecitin-colesterol-aciltransferaz (LCAT)
d) Rol de markeri/predictori de boal:
- apo CIII (VLDL, IDL): marker al LP aterogene bogate in TG
- apo B (LDL, VLDL): predictor al aterosclerozei
apo AI (HDL): invers proporional cu riscul de boal coronarian
Observaie:Au fost identificate i alte tipuri de apoproteine: H, I, L, M, in special
la nivelul HDL, dar rolul lor este inc necunoscut.

CIRCUITUL EXOGEN I ENDOGEN AL LP


Circuitul exogen al LP
TG exogene incorporate in chilomicroni, sunt
hidrolizate la nivelul capilarelor din esutul adipos
i muscular de ctre lipoproteinlipaz (LPL) in acizi
grai liberi (AGL) i glicerol. Apo CII acioneaz ca
i cofactor al LPL. Resturile de chilomicroni
rezultate, srcite in TG, sunt transportate la ficat
i captate de ctre acesta prin legarea de receptori
specifici via apoE. Particulelesunt endocitate,
furnizand TG, colesterol i esteri de colesterol.

Circuitul endogen al LP
Sistemul apoproteinei B100
Include clasele de lipoproteine: VLDL, IDL si LDL.
Ficatul sintetizeaz TG endogene pe care le incorporeaz in VLDL
(VLDL conin ins i colesterol). Particulele de VLDL ajung la
nivelul esuturilor periferice (esutul adipos i muscular), unde
sunt hidrolizate sub aciunea LPL cu eliberare de AGL. Rezult
resturile de VLDL (srcite in TG i bogate in colesterol, care au
pierdut apoCII) care se numesc IDL.
In continuare, IDL:
- 50% sunt convertite in LDL (prin pierderea apoE). IDL este
principala surs de colesterol pentru LDL! Lipaza hepatic a TG
hidrolizeaz TG din IDL i realizeaz conversia IDL in LDL.
- 50% sunt captate de ficat via apoE, care se leag de receptorul
pentru LDL, fiind reutilizate in sinteza VLDL.

LDL este principala clasa de LP cu efect aterogen, fiind captat:


- 70 %, pe o cale dependent de receptorii pentru LDL prin
legarea apoB100 de receptorii pentru LDL de la nivel:
- hepatic (2/3)
- in esuturile extrahepatice (1/3): celulele glandelor suprarenale,
celulele musculare netede, celulele endoteliale, etc) cu eliberarea
colesterolului la nivel celular.
Creterea colesterolului intracelular are urmtoarele consecine:
- inhibarea enzimei cheie a sintezei colesterolului (hidroximetilglutaril-CoA-reductaza, HMGCoA-reductaza)
- activarea enzimei responsabile de reeesterificarea colesterolul
(acil-CoA-colesterol-aciltransferaza) pentru a fi stocat
- inhibarea sintezei receptorilor pentru LDL (sinteza receptorilor
LDL este stimulat de un nivel intracelular redus al
colesterolului)

- 30%, pe cale independent de receptorii


pentru LDL (LDL oxidat, glicozilat), fiind
indeprtat din circulaie de ctre celulele de
tip scavenger (monocite, macrofage) rol
aterogen.

Sistemul apoproteinei AI
Cuprinde clasa de lipoproteine HDL care este responsabil de transportul invers
al colesterolului (reverse cholesterol transport), fiind principala clasa de LP cu
efect antiaterogen. Colesterolul eliberat la nivelul esuturilor periferice se intoarce
la ficat cu ajutorul HDL. Particulele de fosfolipide si apoAI (sintetizate de ficat i
intestin) preiau acest colesterol rezultand particulele de HDL3 care se transform
in HDL2 sub acinea LCAT (lecitin-colesterolaciltransferazei, activat de apoAI),
care catalizeaz esterificarea colesterolului liber.
Particulele de HDL2:
- pot fi captate de ctre ficat, captare favorizat de receptorul SR-B1 (scavenger
receptor B1)
- pot transfera esterii de colesterol pe LP ce conin apoproteina B100 (LDL, VLDL,
IDL), transfer catalizat de CETP (proteina de transfer a esterilor de colesterol).
- pot fi captate de glandele endocrine productoare de hormoni steroidieni (ovare,
testicule,suprarenale) care prezinta receptori pentru HDL.

HIPERLIPOPROTEINEMIILE (HLP)
Definiie: creterea nivelului plasmatic al lipidelor
circulante (colesterol, trigliceride sau a ambelor)
Clasificare:
1. Clasificarea veche (Fredrickson): HLP tip I,
IIa, IIb, III, IV, V
2. Clasificarea actual:
A. HLP PRIMARE
B. HLP SECUNDARE

Clasificarea Fredrickson

Clasificarea actuala:
HLP PRIMARE:
1. HIPERCOLESTEROLEMII
Hipercolesterolemia familial (HLP tip IIa)
Defectul familial al APO B100
Hipercolesterolemia poligenic
2. HIPERTRIGLICERIDEMII
Hipertrigliceridemia familial (HLP tip IV)
Deficiena familial de lipoproteinlipaz (HLP tip I)
Deficiena familial de apoprotein CII
3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)
Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb)
Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III)

HLP PRIMARE

Hipercolesterolemia familial (HLP tip IIa)

Definiie: defect genetic de sinteza a receptorilor pt. LDL nivelului plasmatic de LDL
Etiopatogenie: mutaia genei responsabile de sinteza receptorilor pt. LDL consecine:
1. Lipsa sintezei receptorilor (absena complet a receptorului)
2. Alterarea transportului receptorilor la nivelul membranei celulare (scderea expresiei
membranare)
3. Deficit de legare a LDL
4. Deficit de endocitoz
5. Deficit de eliberare din endozomi.
Prin reducerea captrii celulare a LDL lipsa inhibrii aciunii HMG-CoA reductazei sintez
crescut de colesterol in esuturile extrahepatice
Manifestri:
- Hipercolesterolemie de la natere: = 200-400 mg/dl la heterozigoti
> 500 mg/dl la homozigoti
- LDL
- aspectul plasmei la 4 C: clar

Clinic:
- Xantelasm, arc senil (depozit de colesterol in
iris), xantoame tendinoase (depozitarea
colesterolului la nivelul tendoanelor)

- ATS accelerat infarct miocardic acut (IMA)


la varste sub 30 de ani & risc de moarte subit

Defectul familial al APO B100


Definiie: defect genetic care determin scderea metabolizrii LDL
nivelului plasmatic de LDL
Etiopatogenie: mutaie genetic (AA 3500: GLU cu ARG) responsabil
de sinteza unei apo B100 defectuoase legrii LDL plasmatic, dei
exist un numr normal de LDL receptori
Manifestri:
- Hipercolesterolemie severa (250-450 mg%)
- Xantoame tendinoase
- ATS accelerat
- antecedente heredo-colaterale: cardiopatie ischemic (CI) prematur
NU se deosebete clinic de forma heterozigot a hipercolesterolemiei
familiale

Hipercolesterolemia poligenic
Definiie: cea mai frecvent HLP (25%), cu determinare
multifactorial.
Etiopatogenie:
- Factori genetici: activitii LDL receptorilor, metab.
colesterolului, acizilor bilairi
- Factori de mediu: alimentaia hipercaloric/bogat in AG
saturai sinteza hepatic de colesterol ce determin:
= densitii membranare a LDL receptorilor
= clearance-ul LDL plasmatic Hipercolesterolemie
= legarea crescut de celulele de tip scavanger, care mediaz
incorporarea colesterolului in macrofage (la nivel cutanat, in
peretele vascular)

Manifestri
- Hipercolesterolemie moderat (160-250 mg%)
- Risc de ATS accelerat b. coronarian cu
debut precoce (20% din cazuri)
Observaie: Se impune reducerea aportului de
AG saturai. Grsimile saturate, de origine
animal, cresc sinteza de colesterol la nivel
hepatic, reduc densitatea receptorilor pt. LDL
i favorizeaz legarea de scavangeri cu
incorporarea colesterolului in macrofage i
peretele vascular.
Nivelul LDL colesterolului poate fi redus de
ingestia de grsimi vegetale (nesaturate).

HIPERTRIGLICERIDEMII
Hipertrigliceridemia familial (HLP tip IV)
Definiie: cresterea nivelului plasmatic de VLDL
Etiopatogenie: defect genic necunoscut care determin:
- Sintezei hepatice de VLDL (TG)
- Catabolismul VLDL (si secundar a chilomicronilor) prin deficit de lipoproteinlipaz i/sau apo
CII
Manifestri:
- VLDL (TG a jeun = 200-700 mg%)
- +/- chilomicroni chiar dup un post de 14 h (HLP tip V )
- +/- pancreatita
Diagnostic pozitiv:
- Plasma la 4 C: clar la TG <400mg%; devine opalescent/lactescent la TG>400mg%;
- HDLrisc aterogen crescut

Observaie:
Pacienii sunt deosebit de sensibili la factorii care determin hipertrigliceridemie
(DZ, obezitate, alcool, diuretice, glucocorticoizi, beta-blocante).

Deficiena familial de lipoproteinlipaz


(HLP tip I)
Definiie: cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor
Etiopatogenie: scderea/absena lipoproteinlipazei
Manifestri:
- Hipertrigliceridemie (1000-5000 mg%, moderat la heterozigoi)
- Xantoame eruptive
- Hepato/splenomegalie
- Pancreatit acut
Diagnostic pozitiv:
- Plasma la 4C: supernatant cremos (CHY), infranatant clar
- Nivelul seric al lipoproteinlipazei NU crete dup administrarea de heparin
(heparina produce, in mod normal, eliberarea de lipoproteinlipaz de la nivel
endotelial)

Deficiena familial de apoprotein CII


Definiie: cresterea nivelului plasmatic al
chilomicronilor
Etiopatogenie: deficitul de apo CII, cofactorul
lipoproteinlipazei deficit funcional al LPL
Manifestri:
- Atacuri recurente de pancreatit acut
- Hipertrigliceridemie ce scade dup
administrarea de plasm (ce contine apo CII)
- ELFO pe gel: absena apo CII

HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)


Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb)
Este cea mai frecvent HLP primar (1 la 200)
Definiie: creterea nivelului plasmatic al VLDL si LDL
Etiopatogenie: creterea sintezei apo B100 creterea LP ce conin apo B100
(VLDL i LDL)
Manifestri:
- Hipercolesterolemie
-Hipertrigliceridemie
- ATS accelerat boal coronarian cu debut precoce la
rudele de grd. I
- Asociere cu ali factori de risc coronarieni: HTA, DZ, obezitate, hiperuricemie
- Antecedente familiale de boal coronarian prematur
- Fenotipul se poate modifica in timp!!!!

Diagnostic pozitiv:
- LDL (colesterol = 250-350 mg%)
- TG: 200-800 mg%
- apoB , SDLDL

Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III,


boala resturilor)
Definiie: creterea nivelului plasmatic al IDL (+ a resturilor de chilomicroni)
Etiopatogenie: defect de sintez a apo E cu rol in eliminarea din circulaie a resturilor de
CHY, a IDL i a VLDL
Exista 3 izoforme ale apo E (E2, E3, E4) care sunt recunoscute de receptorii pentru LDL;
apoE3 este varianta normal,apo E2 are afinitatea cea mai redus pentru receptorii hepatici
(NU este recunoscut de receptori)
Predominena fenotipului apo E2/E2 determin:
= reducerea conversiei IDL LDL
= scderea captrii hepatice a resturilor de chilomicroni i IDL
Manifestri:
- Xantoame palmare si tuberoase
- ATS accelerat boal coronarian precoce
Diagnostic pozitiv:
- Hipertrigliceridemie (400-800 mg%) + hipercolesterolemie
- IDL, ser opalescent

HLP SECUNDARE
HLP SECUNDARE
HLP din diabetul zaharat
HLP din hipotiroidism
HLP din alcoolismul cronic
HLP din tratamentul cu
anticoncepionale estrogenice
HLP din bolile hepatice
HLP din bolile renale

HLP din DIABETUL ZAHARAT (DZ)


In DZ tip 1:
Dac este controlat: nivel normal al lipidelor plasmatice
Dac este necontrolat i/sau complicat cu cetoacidoz diabetic
nivelului plasmatic al TG i colesterolului pe seama VLDL
si LDL.
Mecanisme-> Deficitul absolut de insulin determin:
- Cronic: activitatea lipoproteinlipazei (LPL)
catabolismului VLDL si CHY
- Acut: lipolizei in esutul adipos sintezei hepatice a VLDL
- activitii receptorilor pentru LDL, produciei LDL
(datorit VLDL) LDL (NU este caracteristic diabetului,
dar contribuie la aterogeneza accelerat la pacienii diabetici)

In DZ tip 2:
HLP secundara apare prin urmtoarele
mecanisme:
- insulinorezistena determin lipolizei in
esutul adipos sintezei hepatice de VLDL
- reducerea activitii lipoproteinlipazei
determina catabolismului VLDL i CHY

HLP din HIPOTIROIDISM


- reprezint 2% din HLP
- locul 2 dup DZ ca frecven
La pacienii cu LDL i IDL crescute trebuie evaluat
funcia TIROIDIAN!!!
Se caracterizeaz prin:
-cresterea VLDL datorit reducerii activitii
lipoproteinlipazei
-cresterea LDL datorit: creterii sintezei i scderii
metabolizrii (reducerea activitii receptorilor, conduce la
creterea i a IDL)
- creterea LDL apare inc din stadiile subclinice ale bolii
- corecia hipotiroidismului rezolv HLP

HLP din ALCOOLISMUL CRONIC


Etiopatogenie:
Alcoolul determin:
- Inhibiia beta-oxidrii hepatice a AGL exces de
AGL
- [NADH] hepatic stimularea sintezei de novo a
AGL crete sinteza de TG, VLDL, apare steatoz
hepatic
Manifestri:
- pancreatit acut
- xantoame eruptive

XANTOAME ERUPTIVE

HLP din TRATAMENTUL CU


ANTICONCEPIONALE ESTROGENICE

Etiopatogenie:
Estrogenii determin:
- sintezei hepatice a VLDL
- simultan a catabolismului VLDL apare
hipertrigliceridemie manifest DOAR la
femeile cu hipertrigliceridemie familial
preexistent ( creterea chilomicronilor)

HLP din BOLILE HEPATICE


- in sindroamele de colestaz, coninutul
veziculei biliare NU poate ajunge in duoden, in
schimb reflueaza in sange colesterolul,
fosfolipidele si lipoproteina X (o LP anormal)
- in leziunile hepatice severe, scade sinteza de
colesterol i TG

HLP din BOLI RENALE


In sindromul nefrotic:
LDL si VLDL proporional cu gradul hipoproteinemiei
VLDL (TG) datorit eliminrii urinare a lipoproteinlipazei
LDL deoarece se pierd pe cale renal albuminesintez
compensatorie hepatic de globuline, care intr in compoziia LDL
In insuficiena renal cronic apare:
- TG (VLDL) datorit eliminrii urinare a lipoproteinlipazei
- HDL
Observaie:
Pacienii supui transplantului renal au nivele crescute ale lipidelor
plasmatice datorit medicaiei imunosupresoare (ciclosporine,
glucocorticoizi).

HLP din ALCOOLISMUL CRONIC


Etiopatogenie: alcoolul determin:
Inhibiia oxidrii hepatice a AGL -> exces de AGL
- [NADH] hepatic ->stimularea sintezei de novo a AGL
- Sintezei hepatice de VLDL
Depozitarea hepatic a TG(steatoz hepatic)
- Secundar a CHY (competiie cu VLDL la niv. LPL)
HLP tip IV sau V
- HDL

HIPOLIPOPROTEINEMII

DEFICITUL DE HDL
(hipo-alfalipoproteinemia familial,
boala TANGIER)
Definiie: scderea nivelului plasmatic al HDL
Etiopatogenie : mutaia genei ABC1 (ATP-binding casette 1) responsabil
de efluxul colesterolului din celule
Manifestri:
- HDL-C i apoAI in plasm
- HDL<5 mg% (la homozigoi)/ 15-30 mg% (la heterozigoi)
- ATS accelerat in prezena factorilor de risc asociai: fumat, obezitate,
sedentarism
Observaie: ABC1 joac un rol critic in generarea i stabilizarea
particulelor de HDL. In absena sa, HDL este rapid indeprtat din
circulaie

A-betalipoproteinemia
Definiie: Afeciune transmis recesiv autosomal,
cauzat de un deficit al apo B
Etiologie: sintez deficitar de apoB-48 i apoB100
Consecine:
absena LDL (hipocolesterolemie)
chilomicronii nu pot prsi mucoasa intestinal
nivele reduse ale CHY in plasm, malabsorbie
de lipide, steatoree
VLDL nu pot prsi ficatul (steatoz hepatic).