Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

REPERE FIZIOLOGICE
A. INTRODUCERE
Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de
etape, i anume:
a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;
b) etapa de transmisie prin structuri specializate;
c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr
contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.
Percep]ia durerii
Percep]ia durerii

colaterale

CORTEX
NUCLEI
SUBCORTICALI

inhibi]ie
descendent\

TRUNCHI
CEREBRAL
control de poart\
M| DUVA
SPIN| RII

influen]e
simpatice

SEGMENT PERIFERIC
factori de sensibilizare
(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor
STIMUL
STIMUL

ETAPA PERIFERIC
Se desfoar dup urmtorul algoritm:
1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme ale
musculaturii netede.
2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante.
3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.
SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC
CATEGORIA
DENUMIREA
Amine
Serotonina (5 HT)
Noradrenalina
Histamina
Peptide
opioide
endogene

Enkefaline
Beta-endorfine
Dinorfine

OBSERVAII
Extrem de activ. Implicat n modularea descendent a
durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de
receptori.
Implicat n modularea descendenta a durerii probabil
prin intermediul receptorilor alfa2.
Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit
Derivai din precursorii biologic inactivi produi n
corpul neuronal i transportai n terminaiile
neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special n
locurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogeni
pentru receptorii opioizi(, i ).Au efect inhibitor.
1

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Aminoacizi

Acetilcolina (Ach)
Glutamat
Aspartat
GABA
Glicina

Neuropeptide
Kinine

Factorul de cretere nervoas (NGF) Acioneaz central i periferic

Peptidul legat genetic de calcitonin
(CGRP)
Tahikinine
Transmitor lent al durerii
Substana P (receptor NK1)
Se gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelul
ganglionilor spinali dorsali i n fibrele C.Eliberarea sa
induce semne inflamatorii.
Neurokinina A (receptor NK2)
Neurokinina B (receptor NK3)
Bradikinine (receptor B1 i B2)

Prostaglandine
Metabolii

Transmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate,

determin hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDA
i nu numai.Implicate n dezvoltare, memorizare i
plasticitate neuronal.
Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul generat
de stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor substane
produc durere la stimuli normal nealgogeni.

Colecistokinina
Angiotensina II
Oxitocin
Somatostatin
VIP
E, F
Leucotriene (?)
Acid lactic
ATP, ADP
Ionul de potasiu
Oxidul nitric

Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de

prostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specific
cuplat cu proteina G.
Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv,
icatibant, cu proprieti analgezice.
Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i
tracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate n
perceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot duce
la depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal.
Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogen
al serotoninei i kininelor.
Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschiderea
canalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canale
de calciu).
Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii ischemice.
Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar la
nivel central ar potena analgezia beta-endorfinic
(6).Este legat de activitatea NMDA.

B.1. STIMULI NOXICI

La nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din
activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre sunt
investigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte,
"tail-flick" etc.).
Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni
chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilor
vasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

ATP PG

K+
BK

MASTOCIT

SP

SP
BK

5HT

TROMBOCIT

H
SP
5HT
TROMBOCIT

SINTEZA KININELOR
BRADIKININA

~
n snge:

Kallikreina

Factor XII
Traumatism
Leziune
Endotoxina

Factor XII activat

Prekallikreina

HK

Suprafa]a endotelial\

~
n ]esuturi:
Traumatism
Leziune
Endotoxina

Enzime
proteolitice

Prekallikreina
Kallikreina

KALLIDINA

LK

esuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic",

determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de
calcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului de
axon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dup
ali autori i "supa periferic".
Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice n
procesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilor
nervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere,
edem i creterea temperaturii locale.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995),
care demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i a
catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel
periferic.
Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie
perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i
hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile
nervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar aciona
i celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).

Factori careinfluen
]eaz\ nociceptorii
n]e
Stimuli mecanici [i termici
Agen]i neurogeni:
neurokinine
galanina
somatostatin

Factori elibera]i
din celulele imune:
citokine
enkefaline
endorfine

Factori vasculari:
kinine
5-HT
oxid nitric
ATP

Receptori
polimodali
VIP

Galanina
Leziune tisular\ :
bradikinina
5-HT
H+
prostanoizi
NGF

neurokinina
A
neurokinina
B

CGRP

Fibra C
Influen]e simpatice
NPY
noradrenalina
prostanoizi
ATP

Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"

("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variate
specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici
care n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi
(sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroase
violente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense
cercetri.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Cascada prostaglandinic:
ICOSANOIZI
ICOSANOIZI
Fosfolipide membranare
leziuni
activarea receptorilor
proinflamatori

A c i d

Fosfolipaze

Corticosteroizi

a r a h i d o n i c

AINS

Ciclooxigenaza

15 lipooxigenaza

Endoperoxizi

PG E2

PG D2

PG I2

5 lipooxigenaza

12 lipooxigenaza

Tx

8R1155
diHETE

LT B4

PG F2

Leucotriene
Prostaglandine

Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC

Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunit
studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic.
Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar
precum i substanele rezultate din acest proces :

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

KERATINOCIT

FIBROBLAST

MACROFAG

NGF
kinine
kalicreina

Eferen]\
simpatic\

TNF / IL

5-HT
Histamina

MASTOCIT
kalicreina

Reglareascendent\
areceptorilor BK1

KININE

AFEREN}A
NOCICEPTIV|

KININOGENE

Rapid

Lent

Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) este
dovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGF
este sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale.
Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pe
suprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru
NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz
NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic.
n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF
crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezena
fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Ca
extracelular i nu este dependent de existena celulelor care leag IgG i IgE.
Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGFdependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie
termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996).
Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi
care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGF
asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile
periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF a
terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice.
n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activarea
nociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare c

evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este
documentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin
canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale n
determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive.
S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o
acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF este
foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce
hiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etape
distincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dup
administrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;
b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA.
Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea
prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele
3 ore dup utilizarea NGF exogen.
Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o
singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determin
instalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. De
asemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce
degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 i
METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul a
fost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta
precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cu
o hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru
hiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i
activarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlat
central prin intermediul receptorilor NMDA.
Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic de
NGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale
(intraplantare), de NGF. Aman i colab., au realizat experimente pe loturi de obolani aduli
crora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n doz
de 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile
compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectat
intraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus.
Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul
termic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3
ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a
pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrul
controlateral s fie afectat.
Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de Geddy
P.M. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase i
nedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urma
atingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere
al durerii, i anume:
- compresiune nervoas;
- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar
(ipotez nerelevant);
- modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de
snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificri
de temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentului
de Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumori
asociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile de
ALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% din
ALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar
local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9
celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2).
Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora
creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determin
relaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) i
compresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar
putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.
Parcurgnd literatura semnificativ care se refer la implicarea mastocitelor (via NGF) n
procesul algezic, remarcm:
- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;
notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;
- existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic
prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest
proces;
- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesul
algezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit.
C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE
Aa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care
sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse la
primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei,
sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius,
1995, cu completri):
Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:
TIP DE RECEPTOR
Nociceptor
Termoreceptor
Nociceptor
Termoreceptor
Mecanoreceptor
Mecanoreceptori cu
prag sczut
Mecanoreceptori

AFERENA
PRIMAR
Adelta

PROIECIA N CORNUL POSTERIOR (LAMINA)

II (substana gelatinoas Rolando)

Adelta
Aalfa
Abeta

III (substana gelatinoas Rolando)

IV
V

I (patura Waldeyer)

C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LA

NIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR
n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuronii
sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui
prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelor
subiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numita
durere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s
capete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea,
1996).
n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz pe
niveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.
8

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe
(cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de
tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releu
anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive.
Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor
provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variate
procese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,
transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive.
n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltarea
teoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniile
urmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca n
cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea
proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.
C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART"
ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au
propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de a
postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi
tehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan).
Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se
atribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sens
inhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.

Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asupra

fibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte
mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de
aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip I
moduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea i
respectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse la
nivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor
fenomene biofizice cu cele biochimice.