Sunteți pe pagina 1din 636

Augustin Cupa

Boli infecioase
transmisibile
curs universitar
cu recomandri pentru activitile practice

Editura Medical Universitar


Craiova
2007

Cursul a fost aprobat in Biroul Senatului UMF din Craiova: 1040/20.06.2007

Refereni tinifici:

Prof. Univ. Dr. Lucian Negruiu, UMF Victor Babe Timisoara;


Prof. Univ. Dr. Dumitru Cristina, UMF Iuliu Haieganu Cluj Napoca;
Conf. Univ. Dr. Sorin Rugin, UMF Ovidius Constana;
Conf. Univ. Dr. Vasile Melinte, UMF Craiova

Augustin Cupa, MD, MP, DM


profesor universitar
Colectiv de colaboratori
Conf. univ Iulian Diaconescu MD, MP, DM (cap. 7, 11)
ef lucrri Dan Hurezeanu MD, MP, DM (cap.10)
ef lucrri Valentina Ionescu,MD, MP, DM (cap. 10)
ef lucrri Elena Volosciuc Gadza, MD, MP, DM (cap. 10)
Asist.univ. Carmen Canciovici, MD, MP, DM (cap. 8, 9)
Asist.univ. Livia Dragonu, MD, MP, DM (cap. 12, 17)
Asist.univ. Florentina Dumitrescu, MD, MS, drnd (cap. 2, 4, 13)
Asist.univ. Lucian Giubelan, MD, MS, drnd (cap. 13)
Asist.univ. Irina Niculescu MD, MS (cap. 9, 11, 13, 14, 15)
Amalia Romanescu, MD, MS, drnd (cap. 8)
Componenta sintez i evaluare
A. Cupa, L. Giubelan, F. Dumitrescu, I. Niculescu
Tehnoredactare
A. Cupa, Cl. Popescu

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei (11340/12.07.2007)


CUPA, AUGUSTIN
Boli infecioase transmisibile / Augustin Cupa - Craiova:
Editura Medical Universitar, 2006
Bibliogr.
Index
ISBN 978-973-106-053-8
616.9

EDITURA MEDICAL UNIVERSITAR CRAIOVA


Acreditat CNCSIS Nr. 54/2001

Str. Petru Rare 4, 200654 Craiova


Tel / Fax: +40 251 502 179
e-mail: emuc@umfcv.ro; editura.medicala.universitara@gmail.com

Copyright 2007 Editura Medical Universitar


Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate EMUC. Orice reproducere integral sau parial,
prin orice procedeu, a unor pagini din aceast lucrare, efectuate fr autorizaia editorului este ilicit
i constituie o contrafacere. Sunt acceptate reproduceri strict rezervate utilizrii individuale sau citri
justificate de interesul tiinific, cu specificarea respectivei citri.
Copyright 2007 Editura Medical Universitar
All rights reserved. This book is protected by copyright. No part of this book may be reproduced n any
form or by any means, including photocoying, or utilized by any informaqtion storage and retrival
system without written permision from the copyright owner.

Prefa

Studenilor notri,
mpreun cu care nvm mereu...

Cursul actual, ca i ediia precedent, se adreseaz studenilor mediciniti din anii superiori
i medicilor rezideni, dar poate fi util i altor categorii de medici interesai de bolile infecioase
transmisibile i de diversele probleme de decizie i conduit asociate acestora n lumea
contemporan.
Scopul final al cursului este ca absolventul s neleag mai bine boala infecioas, n
permanena sa Planetar, s-i nsueasc principiile de diagnostic i tratament n infecii, s
poat lucra i decide profesionist n principalele boli infecioase transmisibile din arealul nostru,
s fie informat i pregtit s intervin eficient n actuala tranziie epidemiologic, cu ale sale
ngrijortoare emergene i re-emergene infecioase, cu extinderea alarmant a rezistenelor
microbiene la antibiotice, cu ameninrile la diseminarea intenionat a unor boli de ctre indivizi
sau grupri teroriste.
Cursul a suferit, pe lng actualizrile impuse de achiziiile tiinifice recente i de evoluia
epidemiolgic a bolilor infecioase transmisibile, schimbri fundamentale n ceea ce privete
concepia didactic i organizarea materialului. Am acordat o atenie sporit obiectivelor de nvare,
fixrii cunotinelor i autoevalurii, n acord cu principiile pedagogiei contemporane. Astfel,
cursanii, ghidai de cadrele didactice, vor putea s-i organizeze mai bine i mai eficient studiul
individual sau n grup, mai adaptat propriilor nevoi de nvare i la ceea ce se ateapt de la ei n
cadrul evalurii sumative.
Benzile laterale, i ele o noutate, conin elemente facilitatoare pentru nvatul bazat pe
dovezi, dar i o ncercare de spargere a tiparelor rigide de prezentare a materialului didactic,
ncurajnd meditaia, reflecia, nvatul din curiozitate, discuia n grup, nvatul asistat de
calculator i oferind unele sugestii pentru activitile practice. ntoarcerea unor file din istoria
bolilor infecioase nu are alt menire dect de a sublinia c n spatele oricror date sau informaii
tiinice prezentate au stat, i vor sta ntotdeauna, profesionitii, cercettorii, savanii, care au fost
i ei cndva cursani, au avut preocupri diverse, medicale i extramedicale, au avut succese i
eecuri, ntr-un cuvnt Oamenii.
Materialul iconografic, foarte bogat, este n parte creaie original sau a fost preluat de pe
diverse site-uri (n general, domenii publice sau educaionale, crora i aparine de drept), pe care
i invitm pe cursai s le viziteze la adresele prezentate pentru a studia pe ndelete materialele
originale in extenso), rostul su principal fiind o susinere ct mai eficient a obiectivelor didactice
i de nvare.
n timp, pn la o ediie urmtoare, vor surveni, fr ndoial, schimbri conceptuale i de
abordare medical i antiepidemic, se vor modifica sau se vor nchide o parte din adresele web,
dar permanenta documentare individual, ca i participarea la toate activitile organizate de
disciplina de boli infecioase, vor permite meninerea corect n actualitate.
Orice sugestii, observaii, critici constructive din partea celor interesai de acest curs sunt
nu numai binevenite, dar sunt i dorite pentru c vor fi, fr ndoial, i o surs deosebit de util
pentru viitoarele materiale educative.
Augustin Cupa

Cuprins
Sindromul Tucidide
1. Bolile infecioase - o permanen planetar
Obiectivele nvrii
I. Trecutul
La nceput au fost microbii
i apoi, Omul
nceputurile umanitii, nceputul bolilor infecioase
Revoluia neolitic
Tranziiile epidemiologice
Prima tranziie epidemiologic:agro-pastoralismul
i urbanizarea
A doua tranziie epidemiologic:boli cronice
i degerative
II. Prezentul...
A treia tranziie epidemiologic:boli infecioase
emergente i re-emergente
1. Boli infecioase emergente i re-emergente
2. Boli recent recunoscute/suspectate ca
avnd o etiologie infecioas
3. Boli produse de microbi rezisteni
la tratamentul etiologic
III. Viitorul bolilor infecioase
Evaluare

2. Etiologia bolilor infecioase


Obiectivele nvrii
Relaiile dintre microorganism i macroorganismul uman
Flora microbian normal a organismului
Caracteristicile generale al claselor de microbi implicate
n patologia uman
Evaluare

3. Patogeneza bolilor infecioase


Obiectivele nvrii
Cadrul conceptual al patogenezei bolii infecioase
I. Intlnirea microbului cu gazda
II. Ataarea i ptrunderea microbilor n interiorul gazdei
III. Multiplicarea i rspndirea microbilor n organismul gazdei
IV. Conflictul microorganism-gazd
1. Factorii de agresiune microbieni
2. Mecanismele de aprare ale gazdei
3. Strategii microbiene de evitare/inactivare a
mecanismelor de aprare ale gazdei
V. Apariia leziunilor tisulare
a. Mecanisme directe
b. Mecanisme indirecte
1. Inflamaia
2. Imunopatologia
Alte efecte/rezultate ale infeciei
Febra
Erupiile cutanate
Forme generale de manifestare a infecie
Evaluare

4. Elemente de epidemiologie a bolilor infecioase


Obiectivele nvrii
Factorii epidemiologici determinani

1.1
1.1
1.1
1.5
1.7
1.8
1.9
1.9
1.11

1.11
1.12
1.14
1.16
1.17
1.22

2.1
2.1
2.1
2.2
2.4
2.10

3.1
3.1
3.1
3.2
3.3
3.3
3.5
3.5
3.8
3.16
3.16
3.17
3.17
3.17
3.22
3.22
3.25
3.25
3.32

4.1
4.1
4.1

Factorii favorizani ai procesului epidemiologic


Formele de manifestare a procesului epidemiologic
Msuri generale de prevenire i combatere a bolilor transmisibile
Evaluare

5. Laboratorul clinic n bolile infecioase

4.5
4.5
4.7
4.8

5.1

Obiectivele nvrii
Observaii generale preliminare
Metode i tehnici de stabilire a diagnosticului etiologic
Erori n utilizarea laboratorului clinic
Evaluare

6. Principii de diagnostic n bolile infecioase


Obiectivele nvrii
Probleme generale
Procesul de dezvoltare a diagnosticului unei boli infecioase
Opiuni decizionale
Evaluare

7. Principii de tratament in bolile infecioase


Obiectivele nvrii
I. Combaterea agentului etiologic
Date generale despre antibiotice
Clasificarea antibioticelor
Mecanismele de aciune
Reaciile adverse
Rezistena microbian la antibiotice
Elemente de farmacocinetic a antibioticelor
Caracterizarea pricipalelor clase de antibiotice
Principii de terapie antimicrobian
Alegerea antibioticului
Stabilirea schemei de tratament
Laboratorul n conducerea tratamentului cu antibiotice
Antibioticoterapia n situaii speciale
Asocierea de antibiotice
Profilaxia cu antibiotice
Erori n folosirea antibioticelor
Eecul terapeutic
Medicaia antiviral
Medicaia antifungic
II. Restabilirea macroorganismului gazd
Tratamentul patogenic
Tratamentul imunomodulator
Tratamentul de susinere i corectare a dezechilibrelor
funcionale
Tratamentul simptomatic
III. Tratamentul igieno-dietetic
Evaluare

8. Infecii cu manifestri majore la nivelul tegumentelor i mucoaselor


Obiectivele nvrii
Aspecte generale
I. Boli infecioase cu erupie generalizat
Scarlatina
Rujeola
Rubeola
Exantemul subit
Varicela
Variola i vaccina
Rickettsiozele
II. Boli infecioase cu manifestri cutanate localizate
Erizipelul
Herpes zoster
Infecii cu virus herpes simplex

VI

5.1
5.1
5.2
5.8
5.9

6.1
6.1
6.1
6.3
6.5
6.6

7.1
7.1.
7.2
7.2
7.2
7.4
7.4
7.6
7.7
7.9
7.32
7.32
7.34
7.36
7.37
7.39
7.40
7.42
7.42
7.43
7.47
7.51
7.51
7.52
7.55
7.55
7.56
7.58

8.1
8.1
8.1
8.3
8.3
8.10
8.15
8.19
8.20
8.24
8.25
8.31
8.31
8.34
8.38

Evaluare

8.41

9. Infeciile tractului respirator

9.1

Obiectivele nvrii
Introducere n bolile infecioase respiratorii
I. Infeciile cilor respiratorii superioare
II. Infeciile cilor respiratorii inferioare
Coriza acut
Faringitele acute
Difteria
Gripa
Gripa aviar
Infecii cu adenovirusuri
Infecii cu virusuri paragripale
Infecii respiratorii produse de enterovirusuri
Pneumonii
Pneumonia cu Legionella pneumophila
Pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae
Febra Q
Ornitoza-psitacoza
Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
Sindromul respirator acut sever (SARS)
Tusea convulsiv
Evaluare

10. Infeciile aparatului digestiv

9.1
9.1
9.1
9.4
9.8
9.11
9.14
9.21
9.32
9.36
9.39
9.43
9.44
9.47
9.50
9.53
9.56
9.58
9.61
9.66
9.72

10.1

Boala diareic infecioas (BDI)


Obiectivele nvrii
Aspecte generale
Etiologie
Patogenie
Clinica i diagnosticul BDI
Diagnostic
Principii de tratament
Dizenteria bacilar
Febra tifoid
Febrele paratifoide
Holera
Toxiinfecii alimentare
Gastroenterite virale
Alte diarei infecioase (Salmonella, E. coli, Campylobacter sp. C. difficile)
Evaluare
Infecia urlian
Evaluare
Hepatite acute virale (HAcV)
Model general clinico-evolutiv i diagnostic al unei HacV
Particularitile formelor etiologice de HVA
I. Hepatite cu transmitere fecal-oral
I. a. Hepatita acut viral de tip A
I. b. Hepatita acut viral de tip E
II. Hepatite acute virale cu transmitere predominent parenteral
II. a. Hepatita acut viral de tip B
II.b. Hepatita acut viral de tip C
II. c. Hepatita acut viral de tip D
II.d. Hepatita acut viral de tip G
Principii de tratament in hepatita acut viral
Evaluare

11. Infecii ale sistemului nervos

10.1
10.1
10.1
10.2
10.3
10.5
10.7
10.9
10.15
10.21
10.28
10.29
10.35
10.41
10.44
10.57
10.59
10.64
10.66
10.67
10.74
10.74
10.74
10.77
10.78
10.78
10.84
10.87
10.89
10.90
10.94

11.1

Obiectivele nvrii
Aspecte generale
Meningite
Meningite acute bacteriene - forme etio-clinice

11.1
11.1
11.6
11.14

VII

I. Meningite la nou-nscut
II. Meningite bacteriene comunitare dup vrsta de nou-nscut
1. Meningita meningococic
2. Meningita pneumococic
3. Meningita cu H. influenzae tip b
Alte meningite acute bacteriene
Meningite virale
Meningite cronice
Encefalite
Rabia
Poliomielita
Botulismul
Tetanosul
Evaluare

12. Sindromul mononucleozic

11.14
11.16
11.16
11.18
11.20
11.21
11.23
11.27
11.32
11.41
11.46
11.54
11.56
11.63

12.1

Obiectivele nvrii
Aspecte generale
Mononucelza infecioas
Citomegaloviroza
Toxoplasmoza
Evaluare

12.1
12.1
12.3
12.12
12.16
12.23

13. Infecii la persoane cu mecanisme de aprare deficitare

13.1

Obiectivele nvrii
Definirea cadrului problemei
I. Infecii la persoane cu deficite de aprare primare
II. Infecii la persoane cu deficite de aprare secundare
Corelaii ntre categoriile majore de PDAS i modificrile
mecanismelor de aprare
Corelaii ntre deficitele de aprare i etiologia infeciilor
Elemente de evaluare, management i profilaxie
Infecii la diverse categorii de PDAS
I. Infecii asociate cu vrstele extreme
I.1. Nou-nscutul i sugarul mic
I. 2. Vrstnicii
II. Infecii asociate cu malnutriia
III. Infecii asociate cu suferine hepatice cronice
IV. Infecii asociate cu diabetul zaharat
V. Infecii asociate cu bolile maligne
VI. Infecii asociate cu cateterele intravasculare
VII. Infecii asociate cu dializa
VIII. Infecii asociate cu tratamente imunosupresive
IX. Infecii asociate cu consumul de substane recreaionale
Infecia cu virusul imunodeficienei umane
Etiologie
Patogenie i imunopatologie
Epidemiologie
Aspecte clinice asociate cu infecia cu HIV
Clasificarea infeciei cu HIV la aduli (CDC, 1993)
Diagnostic
Indicaiile testrii i consilierea
Aspecte particulare ale infeciei cu HIV la copii
Infecia cu HIV la femei
Tratamentul infeciei cu HIV
Supravegherea activ a persoanelor infectate cu HIV
Profilaxia primar a infeciei cu HIV
Evaluare

13.1
13.1
13.2
13.3

14. Strile septicemice i ocul septic

13.4
13.4
13.6
13.7
13.7
13.7
13.11
13.14
13.16
13.17
13.19
13.22
13.24
13.26
13.28
13.34
13.34
13.36
13.38
13.43
13.49
13.49
13.51
13.53
13.58
13.60
13.63
13.64
13.68

14.1

Obiectivele nvrii
Probleme conceptuale (septicemie, SIRS, sepsis)
Elemente de fiziopatologie

VIII

14.1
14.1
14.3

Sindromul rspunsului antiinflamator compensator (CARS)


Atitutidine practic n faa unei stri septicemice
Septicemia cu bacili gram-negativi aerobi
Septicemia cu stafilococi
ocul septic
Sindromul ocului toxic stafilococic
Sindromul ocului toxic streptococic
Principii de tratament
Evaluare

15. Zoonoze

14.4
14.6
14.11
14.13
14.15
14.17
14.18
14.18
14.21

15.1

Obiectivele nvrii
Aspecte generale (Importana problemei, clasificare, epidemiologie)
Antrax
Boala ghearelor de pisic
Borelioza
Bruceloza
Leptospiroze
Trichineloza
Evaluare

16. Bioterorism, arme biologice, boli infecioase

15.1
15.1
15.6
15.13
15.15
15.19
15.23
15.30
15.34

16.1

Obiectivele nvrii
Definiia bioterorismului
Istoric
Ageni biologici folosii ca arme biologice
Tipuri de atac bioterorist
Elemente indicatoare pentru un atac terorist
Rspunsul la atacul bioterorist
Rolul medicului din reeaua primar n prevenirea
i combaterea unui atac bioterorist
Antraxul de inhalaie (pulmonar)
Variola
Tularemia de inhalaie
Pesta pulmonar
Botulismul de inhalaie
Evaluare

17. Infecii nozocomiale

16.1
16.1
16.1
16.3
16.5
16.6
16.6
16.6
16.7
16.9
16.11
16.13
16.15
16.19

17.1

Obiectivele nvrii
Aspecte generale
Epidemiologie
Clasificarea i clinica infeciilor nosocomiale
Infecii nosocomiale virale
Infecii nosocomiale fungice
Profilaxia
Evaluare

17.1
17.1
17.2
17.3
17.7
17.8
17.8
17.11

18. Boli infecioase asociate cu turismul internaional i imigraia


Obiectivele nvrii
Aspecte generale
Probleme infecioase asociate cu turismul internaional
Diareea turistului
Malaria
Leishmanioza
Amibiaza
Schistosomiaza
Febrele hemoragice
Evaluare
Sindromul Tucidide
Rspunsuri la evaluri

IX

18.1
18.1
18.1
18.2
18.5
18.5
18.9
18.10
18.11
18.12
18.18

Sindromul Tucidide

n cartea a doua, capitolul 49, a Rzboiului Peloponesian, istoricul grec Tucidide a descris
o boal care a decimat populaia din Atena n perioada 430-427 .Ch. (cca 300000 de mori, i.e.
30% din populaie), nsui scriitorul supravieuind numai printr-o minune zeiasc teribilei epidemii
(cf II.48).
Boala ncepea brusc cu febr (thermai), congestie (erythemata) i senzaie de arsur
(phlogosis) a globilor oculari (dysodes). Faringele i limba bolnavului erau intens congestionate
(haimatodes), iar respiraia era dezgusttoare (atopos) i fetid (dysodes).
n evoluie, simptomatologia se amplifica i se diversifica, aprnd strnuturi (ptarmos),
rgueal (branchos) i tuse tenace (bex). Bolnavul mai putea prezenta vrsturi bilioase (chole)
i spasme gastrice (spasmos). Tegumentele erau umede i livide, adesea cu vezicule sau pustule
(phlyktaina). Temperatura corporal era att de ridicat nct bolnavul nu suporta hainele sau
lenjeria de pat, solicitnd n permanen ap rece pentru a-i domoli setea intens (dipsa). Muli
bolnavi nu se puteau odihni (aporia) i prezentau insomnie (agrypnia) rebel.
Decesul survenea de obicei ntre a 7-a i a 9-a zi. La supravieuitori, suferina se extindea
la intestine, aprnd ulceraii (helkosis) i diaree sever (diarrhoia). Nu rareori, bolnavii prezentau
contracturi ale extremitilor i afectarea organelor genitale (aidoia). Fotii bolnavi i puteau pierde
vederea sau prezentau alterri ale memoriei (lethe).
Istoricul mai noteaz c animalele au fost i ele afectate de molim.

De-a lungul timpului au fost numeroase ncercri de identificare a teribilei maladii ateniene, fr
a se ajunge la un diagnostic de certitudine unanim acceptat.
Parcurgnd cursul de boli infecioase ai ansa s gseti soluia enigmaticei boli !

Tucidide (gr. , Thoukudds, cca 460-398 .Hr.), om politic i istoric grec,


autor al unei ample cronici a Rzboiului peloponesiac, care a angajat Atena (ajutat de
Liga de la Delos) i Sparta (mpreun cu aliatele ei) n cea de-a doua jumtate a secolului
V .Cr.

Despre sindromul Tucidide:


Olson, E., Hames, C., Benenson, A.S., Genovese, E.N. The Thucydides syndrome : Ebola dj vu ? (or Ebola reemergent?)
Emerg Infec. Dis 1996, 2, 15556.
Retief , F.P., Cilliers, L. - The epidemic of Athens, 430426 BC. S Af. Med. J. 1998, 88, 5053.
Langmuir, A.D., Worthen, T.D., Solomon, J. et al.- The Thucydides syndrome : a new hypothesis for the cause of the
plague of Athens. NEJM 1985, 313, 102730
David , E.M.- The good and the bad dying indiscriminately: the Athenian plague reconsidered. Pharos of Alpha
Omega Alpha Spring 2000, 63, 47
Holladay ,A.J. - The Thucydides syndrome: another view. NE JM 1986, 315, 117073

Bolile infecioase
- o permanen planetar

La sfritul cursului, absolventul trebuie :


- s argumenteze permanena i importana
bolilor infecioase n evoluia uman;
- s descrie caracteristicile evoluioniste ale
relaiilor microbi - om;
- s defineasc particularitile bolilor infecioase
n paleolitic i neolitic (revoluia neolitic - efecte asupra
bolilor infecioase);
- s explice conceptul de tranziie epidemiologic i
s descrie comparativ prima i a doua tranziie;
- s aduc argumente n favoarea celei de a treia
tranziii epidemiologice;
- s prezinte situaia actual n lume a bolilor
infecioase (emergene, re-emergene infecioase, boli
cronice infecioase, expansiunea microbilor rezisteni);
- s cunoasc prioritile n cercetarea tiinific i
n activitile de prevenire i combatere a bolilor infecioase.

F 1.1. Primele cauze de deces prin boli


infecioase
(Klauke, 2002)

La nivel Planetar, bolile infecioase au reprezentat din


totdeauna componenta cea mai important a suferinei umane,
depind de departe oricare alt cauz, inclusiv dezastrele
naturale i toate rzboaiele cu impact asupra condiiei umane
din cele peste 2 milioane de ani de evoluie.
La nceptul mileniului III, bolile infecioase continu s
reprezinte, la nivel mondial, cauze majore de morbiditate i
mortalitate. n raportul Worldwatch Institute, din 2005, dedicat
strii de sntate a Planetei, se consemneaz c, n cursul anului
2002, rzboaiele au realizat 0,3% din totalul deceselor, n vreme
ce bolile transmisibile s-au fcut responsabile de 26%! Se
estimeaz c, n toate rzboaiele purtate de-a lungul secolului
XX, cumulativ, au murit 111 milioane de militari i civili, adic n
medie 1,1 milioane/an; bolile infecioase ns, omoar anual de
cca 14 ori mai multe persoane.
n zilele noastre, mor anual cca 2,3 milioane de
pmnteni prin 8 boli care ar putea fi prevenite prin vaccinare.
Se apreciaz c n fiecare or bolile infecioase omoar cca
1500 de persoane, cu precdere n rile cu resurse limitate.
Astfel, cu toate progresele senzaionale ale omenirii n
confruntarea cu lumea agresorilor microbieni (i.e. antibiotice,
vaccinuri, msuri de igien i sanitaie), starea de beligeran
persist, i capt chiar aspecte noi, ngrijortoare.

I. Trecutul
La nceput au fost microbii
Dac este greu de spus cu exactitate cnd a aprut
(sau a ajuns !) Viaa pe Pmnt, exist ns suficiente argumente
c microbii, prin precursorii lor, sunt prezeni aici de cel puin 3,5

F 1.2. Arborele universal al vieii.


Rezultat din secvenionarea ss rARN, include trei
domenii majore ale viului: Archaea, Bacteria i
Eucaryota.
Distana evoluionist ntre dou organisme este
proporional cu distana dintre sfritul unei ramuri la
un nod de la sfritul ramurii de comparat. Ex omul
(HOMO) este mai aproape de porumb (zea) dect de
alge i evident n alt domeniu dect bacteriile.
(www.textbookofbacteriology.net)

1. 1

T.1.1. Sinopsis cu cronologia principalelor evenimente din evoluia Viului


pe planeta Pmnt

Ani anterior
(nu scal)

Convertit la dimensiunea unui


an calenderastic
Cu ct timp
Ora i data
nainte

Eveniment
Climatul actual; omul modern; mamiferele
contemporane.

40 000

Glaciaiunea recent; variate specii umane; mamuii

1 640 000

Specii apropiate de om, australopitecii.

6 minute
4 ore

23,54 h 31 Dec
20 h

31 Dec

5 200 000

Maimuele se extind; apar savanele.


Se dezvolt rumegtoarele.

13 ore

11 h

31 Dec

23 300 000

Evolueaz familia hominide i maimuele.

2 zile 10 ore

14 h

28 Dec

35 400 000

nfloresc prosimienii; precursorii i primele maimue.

3 zile 17 ore

07 h

27 Dec

56 500 000

Primele primate (protoprosimienii).

5 zile 19 ore

05 h

25 Dec

65 000 000

Extincie

6 zile 19 ore

05 h

24 Dec

Mamifere i psrile arhaice ncep s nlocuiasc


dinozaurii; plantele cu floare.
146 000 000

Domin dinozaurii; disemineaz mamiferele primtive;


primele psri cu dini; broate i salamandre.

15 zile

16 Dec

208 000 000

Primatele timpurii (protoprosimienii).

22 zile

09 Dec

245 000 000

Extincie

25 zile

06 Dec

Disemineaz reptilele i insectele.


290 000 000

Domin amfibienii; pduri de conifere.


Apar reptilele i insectele actuale

30 zile

01 Dec

363 000 000

Extincie

37 zile

24 Nov

Domin petii; apar amfibienii


409 000 000

Primele plante de cmpie; petii cu mandibul;

43 zile

18 Nov

439 000 000

Extincie

45 zile

16 Nov

53 zile

08 Nov

59 zile

02 Nov

Nivel nalt de oxigen


83 zile

07 Oct

Domin nevertebrale; primii peti cu mandibul


510 000 000

Extincie
Domin nevertebrale; viermii, trilobiii etc.;
Primele plante ?
Stratul de ozon format?

570 000 000

Extincie
Predomin unicelularele; primele multicelulare ca
nevertebrate

Explozia eukariotelor
800 000 000

Eukariote aerobe cu mitocondrii i cloroplaste ca


protociste fagocitate;

1 500 000 000

Predomin formele unicelulare; se dezvolt oxigenul


atmosferic

156 zile

26 Iul

1 800 000 000

Predomin unicelularele; cianobacteriile; algele roii

187 zile

24 Iul

2 000 000 000

Predomin unicelularele.

208 zile

03 Iun

2 700 000 000

Predomin unicelularele.
Primele eukariote (anaerobe fr mitocondrii).

281 zile

22 Mar

3 000 000 000

Prima dovad de via; prokariotele.

321 zile

20 Feb

354 zile
3 400 000 000
Compui de carbon simpli gsii n roci din acest timp.
3 500 000 000
Crusta permanent a oceanelor i atmosfer ofer condiii favorabile apariiei vieii.

10 Ian

Apare oxigenul

Prima form de via

Viaa devine posibil


4 000 000 000
4 600 000 000
15 000 000 000

Se formeaz planeta Pmnt.


BIG BANG

Se observ precedena cu miliarde de ani a


microbilor fa de Homo Sapiens (cruia i aparin doar

1. 2

To

0,0

01 Ian

cteva minute de la sfritul unui an din calendarul imaginar)


al Evoluiei).

miliarde de ani (v. T 1.1.), prokariotele fiind vreme de 500 de


milioane de ani chiar singurii locuitori ai planetei. n timp, microbii
au ajuns s ocupe, singuri, toate niele fundamentale ale acesteia,
mai mult dect tot restul formelor de via la un loc.
Apariia, cu cca 2 milioane de ani anterior, i evoluia
ulterioar a hominidelor pn la Homo sapiens sapiens au
presupus o permanent competiie, nu neaprat i nu ntotdeauna
dumnoas, uneori fiind vorba chiar de parteneriate reciproc
avantajoase, ntre cele dou entiti: micro- i macroorganisme.
n evoluie, fiecare competitor i-a dezvoltat strategii
proprii de cooperare sau, dup caz, de confruntare cu anse de
ctig imediat sau pe termen lung.
Considerai, tradiional, dumanii nverunai ai omului
(pe principiul Noi suntem buni, ei sunt Rul), asimilai cu
putrefacia i boala, considerai forme primitive de via, microbii
sunt n realitate o paradigm evolutiv diferit fa de celelalte
entiti vii.
Probabil, primele bacterii au fost iniial anaerobe,
consumnd din materia din jur (supa primitiv), ca prokariote
independente, trind fr oxigen i mitocondrii, dar n condiiile
creterii concentraiei oxigenului atmosferic, s-au adaptat rapid
noii situaii dezvoltnd fotosinteza i alte mijloace de utilizare a
energiei solare pentru construcia propriei structuri.
Obligate s nfrunte, perioade geologice ndelungate,
condiiile de mediu cele mai stresante (temperaturi extreme, pHuri i condiii de umiditate variabile, anaerobioz etc), bacteriile
au ctigat enorm n plasticitatea i flexibilitatea genetic. Pe
de alt parte ns, dei se confrunt i consum reciproc, att
de numeroasele specii bacteriene, contribuie cu informaie
genetic la gsirea unor soluii ulterioare, succesele fiind
transmise descendenilor codificate genetic. Bacteriile au ajuns
s constituie, la scar planetar, o librrie uria cu soluii
cumulate de cteva miliarde de ani, iar fondul informativ este n
permanent mbogire. Astfel, microbii evolueaz n timp, iar
ctigtorii n confruntarea cu adversarii i pot prolifera rapid
genele de succes (informaia) i pot folosi aceste mbuntiri,
cel puin pe termen scurt, pentru a trece eficient la o nou gazd.

Care este cea mai puternic for


care conduce evoluia uman? Unii
spun c este mediul, alii argumentez c ar putea fi sexul. Dar
dovezi noi, extrem de incitante, pledeaz pentru un
juctor la care nu ne-am fi ateptat - microbii. Se
pare c bacteriile, virusurile i ali profitori care
ncearc s triasc n organismul nostru ne-au
modelat genomul ntr-o msur mult mai mare
dect ne-am fi putut vreodat imagina, i continu
s o fac i n prezent.

David Weatherall
genetician, Oxford Univ.

Dac majoritatea microbilor are o soart


strns legat de gazd, n mod deosebit
virusurile, unele bacterii, datorit capacitii de a forma spori n condiii de
mediu vitrege, pot s-i pstreze,
perioade ndelungate de timp, nealterat, informaia genetic (n ateptarea unor vremuri mai bune!).

Studii experimentale pe diverse bacterii au dovedit clar


evoluia molecular rapid, urmat de schimbri extinse n genom. E.
coli, de exemplu, n numai 4 ani de adaptare la un mediu n care
microbii au primit zilnic nutrimeni, a prezentat modificri genetice
semnificative Divergena cu strmoii a crescut n timp, iar diversitatea
genetic cu fiecare populaie. Divergene evoluioniste i diversificare
genetic se produc n mod asemntor chiar i n absena suportului
nutritiv , dar mai lent.

Cercettorii de la California Polytechnic


University au reuit s extrag dintr-un
chihlimbar vechi de 25 de milioane de ani o
albin, n stomacul creia au evideniat prezena
unor spori bacterieni, pe care i-au separat i
cultivat. Modelul genetic unic al bacteriei care s-a
dezvoltat este similar cu Bacillus sphaericus,
microb ntlnit i la albinele moderne (cu rol n
digestie, i productor al unui antibiotic natural).

Diversele specii microbiene se remarc printr-o


plasticitate genetic surprinztoare. Mutaiile spontane, care
reprezint un aspect important, deloc neglijabil, sunt estompate
de variaiile genetice induse de diverse provocri mutagene
naturale sau de artefacte (e.g. lumina solar, anticorpii, noxele
industrializrii, antibioticele i chimioterapicele etc), iar microbii
haploizi pot imediat s-i exprime variaiile genetice. Schimburile

Early Creatures Are Found Intact, The New York


Times, 1993. Scientists Revive Very Old Bacteria
Entombed In Extinct Bee, Associated Press, 1995

1. 3

Permanena microbilor

De la primii pai ai hominidelor


(site-ul arheologic Laetoli/Tanzania) ...

...la primii pai pe Lun,

Omul a fost n permanen nsoit, supravegheat


(i modelat) de lumea microbilor!

1. 4

genetice conduc la proliferarea mecanismelor de depire/


atenuare a presiunii stressorilor i contribuie la diversitatea
speciilor. n plus, microbii beneficiaz de mecanisme de reparare
a erorilor (controlate la rndul lor genetic), dei unele specii
sunt nalt mutante tocmai datorit nereparrii ADN-ului propriu.
Pe de alt parte, plasmidele disemineaz larg n lumea
microbian, putnd depi graniele fungiilor i bacteriilor.
Patogenitatea, toxicitatea, rezistena la sistemele de
aprare .a. sunt legate de transferul lateral de informaie
genetic, nefiind limitate la nivelul unei singure clone proliferate.
S-a dovedit c sistemele bacteriene de restricie sunt mult mai
permisive la introducerea de ADN strin, probabil datorit unor
condiii n care doar modificarea genetic este soluia
supravieuirii.
S-a vorbit de o inteligen a microbilor, dar microbii,
cel puin dup cunotinele actuale, nu tiu ce mutaii trebuie s
efectueze ca rspuns la diverse provocri ale mediului; ns,
mutaia de succes, odat realizat, este rapid transmis
descendenilor.
Relaiile microbilor cu lumea Viului sunt surprinztor de
complexe, desfurate pe o palet foarte larg, de la indiferen
i ignorare pn la agresivitate fatal. Dificultile de
previzionare a relaiilor din lumea microbian sunt recunoscute.
Iat cteva exemple. n urm cu 2,5-3 miliarde de ani,
eukariotele primitive anaerobe au fost invadate de bacterii cu capaciti
oxidative, care au devenit mitocondriile regsite azi n toate celulele
speciilor eukariote (i au constituit premiza evoluiei multicelulare,
tisulare). Un alt exemplu: n genomul uman sunt integrate 4-500 de
retrovirusuri umane endogene (HERV), probabil dinainte de separarea
Homo sapiens de restul liniei hominidelor. Prezena HERV, implicate n
modificrile genetice, face posibil duplicarea genelor, diversitatea
alelelor i polimorfismul, care probabil influeneaz nivelul de diversitate
al genelor umane polimorfe, ca cele din complexul major de
histocompatibilitate, MHC (la genele MHC clasa II s-au identificat
HERV i uniti repetitive terminale HERV). De asemenea, exprimarea
genelor HERV ar putea produce imunosupresia timpurie din sarcin,
care permite pstrarea produsului de concepie; imunosupresia
tranzitorie din timpul diferenierii sinciio-trofoblastului ar putea explica
un posibil avantaj adaptativ n evoluia mamiferelor placentare.

Originea virusurilor nu este cunoscut, dar este sigur


c ele interacioneaz cu genomul gazdei n diverse feluri (v. i
exemplele anterioare): particulele pot prsi oricare genom,
devenind entitii vii libere (uniti replicative autonome,
independente n celulele gazdei) i pot reintra n genom (ca
retrovirusurile), repetnd acest ciclul de numeroase ori. Evoluia
lor este ns greu, dac nu imposibil, de anticipat pe termen
lung, oricnd fiind posibile limitri, unificri, bifurcri sau
reemergene de noi specii.
Microbii, s-a spus pe drept cuvnt, au o abilitate special
de a mbolnvi omul, a-l omor i chiar s-i recicleze n geosfer
rmiele pmnteti. Pe termen lung ns, interesul speciei
este ca gazda s supravieuiasc, domesticirea gazdei aprnd
ca o strategie mult mai util. Mitocondriile la eukariote (la plante,
cloroplastele) sunt exemple de succes microbian n procesul de

endosimbioz. La polul opus se situeaz insuccesul modificrilor


celulelor canceroase de ctre microbi, cu pierderea gazdei
furnizoare de nutrimeni. ntre ele se situeaz strategia unor
parazii de a fora intrarea n gazd cu producerea unor fenomene
toxice locale pentru depirea aprrii gazdei, urmate de
temperarea virulenei.

i apoi, Omul
Cu cca 55 milioane de ani anterior, n aceast lume
microbian complex, au aprut primele primate (protoprosimienii), iar acum 6 milioane de ani s-au desprins maimuele
antropoide de hominini. Primii hominizi primitivi (mers biped,
creier mic, dini mari, niciun fel de unelte de piatr) se vor
diversifica de-a lungul ctorva milioane de ani, pentru ca Homo
sapiens s se rspndeasc mai apoi din Africa (cf. modelului
out of Africa) n regiunile nvecinate, ajungnd n cele din urm
n Australia, Europa i cele dou Americi (probabil pn la 60 000,
40 000 i respective 15 000 de ani n urm). Studiul ADN-ului
mitocondrial sugereaz c singurul strmo comun al
contemporanilor n via a trit n Africa anterior cu cca 171 000
de ani (Eva mitocondrial).
Pe toat durata acestei evoluii, strmoii notri i-au
dezvoltat i au vehiculat cu ei propria flor endogen, dar i
diverse specii parazitare, trind permanent noi i noi experiene
microbiologice. Omul a ajuns s gzduiasc mai muli ageni
infecioi dect oricare form de via studiat, i pentru c a
intrat n lume nzestrat cu mecanisme de aprare complexe,
unele nscute (vechi de cnd lumea vie!), altele dobndite i
perfecionate n evoluia sistemelor vii complexe, superioare.
Rspunsul imun adaptativ (anticipativ) a aprut destul
de recent, fiind construit pe mai vechiul filogenetic rspuns imun
nnscut, de care este controlat i susinut. n absena rspunsului
imun nnscut, rspunsul anticipativ ofer o protecie slab (fapt
evident la pacienii cu granulocitopenie).
Imunitatea nnscut a aprut nainte de separarea vertebratelor de nevertebrate. Ultimul strmo comun al insectelor i
mamiferelor a trit cu mai bine de 500 milioane de ani anterior. n acele
vremuri s-a produs divergena fundamantal ntre fiziologia insectelor
i animalelor: aprarea nscut bazat pe peptide antimicrobiene la
insecte i inflamaia mediat de citokine la mamifere. Multe organisme
multicelulare depind exclusiv de sistemul de aprare nnscut, care
acioneaz fr expunere anterioar la microb, intervine instantaneu i
ofer protecie fa de o gam larg de agresori.
Fagocitul, prezent la toate animalele existente i care, probabil,
a existat de asemenea la majoritatea speciilor disprute, ofer un sprijin
n trasarea dezvoltrii unei componente majore a sistemului de aprare
de-a lungul timpului evoluionist (geologic). Fagocitoza fiind tot att
de veche ca viaa animal nsi, este probabil ca arsenalul fagocitar
s fie la rndul su la fel de vechi.
Protistele, plantele i animalele au dezvoltat ns sisteme de
aprare nnscut mult mai diverse i eficiente. Strmoii vertebratelor
au folosit componentele complementului, inhibitori de proteaz,
proteine de legare a metalului, proteine de legare a carbohidrailor i

venim dup un lung ir de eecuri. Suntem


maimue antropoide, un grup care era aproape
s dispar cu cincisprezece milioane de ani n
urm n competiia cu maimuele mai bine
proiectate. Suntem primate, un grup care
aproape a disprut cu 40 de milioane de ani n
urm n competiia cu roztoarele mai bine
proiectate. Suntem cordate, o categorie care,
cu 500 de milioane de ani n urm, n
Cambrian a supravieuit pe muchie de cuit n
competiia cu artropodele, care nregistraser
un succes strlucitor. Succesul nostru
ecologic vine mpotriva unor anse absolut
modeste
Ridley, M. - Genome: The autobiography
of a species in 23 chapters.
2000, HarperCollins Publishers,
New York, NY

1. 5

alte molecule plasmatice ca ageni umorali de aprare. Imunocitele cu


receptori Toll-like erau nzestrate cu un repretoriu de comportamente
defensive - producia de radicali de oxigen toxici i de oxid de azot,
peptide antimicrobiene i enzime litice.
Multe din componentele rspunsului nnscut al nevertebratelor au fost pstrate i joac un rol esenial n funcionarea
sistemului imun al vertebratelor (ex. omologul uman al proteinei Toll
ntlnit la Drosophila, care induce activarea limfocitelor T umane naive
dup recunoaterea unor produi microbieni).

Capacitatea de autoprotecie fa de microbii i paraziii


potenial patogeni, ca i fa de neoplazii (imunocompetena) a
aprut timpuriu n evoluia vieii. Imunocompetena presupune
existena unor celule i molecule care recunosc i neutralizeaz
agresorul, iar organismele eukariote posed astfel de componente
eseniale.

Bayne, J. C. - Origins and Evolutionary


Relationships Between the Innate and Adaptive
Arms of Immune Systems Integ Comp Biol., 2003,
43(2), 293-99 icb.oxfordjournals.org/cgi/reprint/
Karlen, A - Man and Microbes,Disease and
Plagues in History and Modern Times
G.P. Putnams Sons, New York, 1995
Kimbrell, D. A., Beutler, B.- The Evolution
And Genetics Of Innate Immunity Nature 2001, 2,
256-67 www.nature.com/reviews/genetics
Klein , J. - Did Viruses Play a Part in the
Origin of the Adaptive Immune System ( adaptive
immune system / vertebrates / RAG / MHC /
evolution ) Folia Biologica (Praha), 2004, 50, 87-92
Papadopoulos, D. et al - Genomic evolution during a 10 000-generation experiment with
bacteria Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 30, 96(7),
380712
Stringer, C., Andrews, P.- Istoria complet
a evoluiei umane (trad. rom), Ed. Aquila, 2006
W oolhouse, M.E., Gowtage-Sequeria, S.Host range and emerging and reemerging pathogens. Emerg Infect Dis 2005, 11 (12), 1842-

1. 6

Trecerea filogenetic de la sistemul imun al nevertebratelor


la cel al vertebratelor este marcat de apariia imunitii adaptative.
Diversitatea sistemului imun adaptativ depete ca magnitudine
numrul total de gene al unui individ
La originile sale, braul adaptativ (limfoid) al sistemului imun
al vertebratelor a fost subordonat braului aprrii nnscute. Exist
dovezi c sistemul imun nnscut i impune experiena evoluionist
limfocitelor, instruindu-le pentru declanarea unui tip de rspuns
adecvat. Astfel, limfocitele, nzestrate cu capacitatea nou de a produce
receptori capabili s recunoasc specific o gam larg de epitopi, se
asociaz arsenalului complex, competent i diversificat al mecanismelor
de aprare nnscute, care pot astfel s-i exercite mai bine funciile.
Vertebratele cu mandibul posed un sistem imun adaptativ
(anticipativ) bazat pe moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC), receptorii celulelor T (TCR) i imunoglobuline
sau receptorii celulelor B (Ig sau BCR), denumite de imunologi sfnta
treime. n cadrul sistemului de aprare, pe lng tripleta fundamental,
mai acioneaz mii de alte molecule, n absena crora sistemul de
aprare ar suferi serios. O parte important din genomul uman privete,
direct sau indirect, mecanismele de aprare fa de toate tipurile de
agresori
Conflictul dintre microb i macroorganism este omniprezent
de-a lungul tuturor formelor de via, dar numai vertebratele posed
un sistem imun adaptativ (anticipativ), care devine astfel atributul
definitoriu al mecanismelor de aprare ale acestora. Sistemele de aprare
ale vertebratelor au un grad avansat de omogenitate: de la petii
cartilaginoi la mamifere, sunt prezente, ntr-o form sau alta, toate
elementle sistemului imun. Toate vertebratele au capacitatea de a
distinge selful de non-self; broatele, petii i omul au esuturi limfatice
difereniate, dezvoltate, afieaz la suprafaa celulelor molecule ale
MHC clasa I i II, au celule B productoare de anticorpi cu o gam
larg de specificiti de legare a antigenului.
Conservarea de-a lungul evoluiei a sistemului imun la
vertebrate este dovada plasticitii, desenului elegant i soliditii
funcionale n att de diversele ecologii ale bolilor infecioase n lume.
Sistemul imun s-a conservat att de bine (spre deosebire de alte sisteme
fiziologice care s-au adaptat specific strmilor mamifere i hominide),
probabil i datorit faptului c desenul sistemului de aprare al gazdei
se bazeaz pe proprieti funcionale mediate specific ontogenic, care
repet ele nsele procesul evolutiv la nivelul individului n care opereaz.

Toate vertebratele adevrate prezint celule clar identificabile


ca limfocite i pot efectua funcii de celul T (ex. respingerea grefei) i
dovedesc capacitatea celulelor B de a sintetiza i secreta
imunoglobuline. Ganglionii limfatici adevrai nu sunt prezeni la
vertebratele mai primitive dect mamiferele, dar psrile posed agregate
de esut limfatic cu funcie similar.
Oamenii posed 5 izotipuri de imunoglobuline: molecula de
IgM este prima care apare ontogenetic, i prima aprut filogenetic.
Ciclostomele, rechinii i unii peti osoi prezint exclusiv IgM, psrile
posed IgM i IgA. IgG similare celor ntlnite la om i la mamiferele
adevrate se mai ntlnesc numai la membrii subclaselor de mamifere
placentare, marsupiale i mamiferele poikiloterme ovipare. Natura
exact a precursorilor elementelor specifice ale sistemului imun n
evoluie rmne de stabilit, dar evenimentele genetice i celulare care
au condus la capacitatea de recunoatere imun specific, diversificare
i reactivitate au aprut timpuriu n evoluia vertebratelor.

Omul este nzestrat cu un sistem de aprare puternic,


peste 5 % din genomul uman este destinat funcionrii sistemului
de aprare (nnscut i adaptativ). Dar sistemul imun s-a
modificat foarte puin de la originile sale la vertebratele timpurii
(cca 200000 ani anterior). n intimitatea sa, imunitatea este un
proces darwinist - o diversificare randomizat a leucocitelor
care sunt pregtite n colectiv pentru o confruntare pe durata
vieii cu agresori impredictibili. Deoarece confruntrile au loc n
soma gazdei, rezultatele pozitive ale confruntrilor nu rmn
consemnate genetic i n consecin nu sunt transmise urmailor
gazdei.
Unele modificri genetice umane dezvoltate n timp
confer protecie fa de unele boli infecioase, cum este cazul
hemoglobinopatiilor heterozigote cu efecte protectoare fa de
malarie, dar cu un efect pervers ns: homozigotismul aduce cu
sine greaua povar a siclemiei.
Rspunsurile adaptative la presiunile exercitate de mediu pot
influena genomul, morfologia i chiar comportamentul primatelor.
Microbii au fcut parte, de mii/milioane de ani din mediul primatelor iar
variaia n susceptibilitate la infecie i boal observat la primate
sugereaz c genomurile unora sunt mai bine adaptate pentru coexistena cu anumii microbi.

nceputurile umanitii, nceputul bolilor


infecioase
La nceputurile lor, oamenii au trit n mici grupuri
nomade, de culegtori-vntori. Acetia erau mai nali dect
descendenii lor sedentari, aveau o diet preponderent vegetal,
cu puine proteine animale i o durat medie de via de 40 de
ani.
Grupurile umane se aflau ntr-o continu deplasare,
pendular, circular chiar, n limitele unui anumit teritoriu, sezonier, n
funcie de anotimp i de animalul vnat; acest fenomen, evident nc
la nivelul paleoliticului mijlociu, l prezint pe omul primtiv nu ca un
nomad propriu-zis, ci mai curnd ca un seminomad: n pofida realelor
sale deplasri, oamenii se menineau, totui, n limitele unui anumit
teritoriu, care poate fi chiar conturat.

F 1.3. Pduchele de cap a fost ntre primele


parazitoze ale omului din Paleolitic.
O serie de studii au confirmat c pduchele
cimpanzeului i cel al omului au suferit o
divergen n urm cu 5,6 milioane de ani
(consistent cu dovezile divergenei cimpanzeilor
i oamenilor dintr-un strmo comun).
Unele mijloace de combatere se menin de sute
de ani aceleai (un pipeten egiptean din sec VI i
actualul piepten ignesc)

1. 7

Tranziia epidemiologic (TE)

Concept n demografie, formulat de


Omran Adnan, n 1971, care se refer la schimbarea modelului dominant de boal ntr-o
comunitate, de la boli infecioase spre boli
degenerative; de ex. TE se produce ntr-o ar pe
msur ce aceasta se dezvolt economic i se
modernizeaz.
Clasic se disting 2 tranziii:
Prima TE, legat de trecerea omului de
la stadiul de culegtor-vntor la cel de productor
de hran, sedentar, este dominat de boli
infecioase i parazitoze.
A doua TE, asociat perioadei postindustrializare, din rile dezvoltate, cu un control
mai eficient al bolilor infecioase, este caracterizat de o cretere semnificativ a bolilor
cronice, non-infecioase, degenerative; concomitent, rile n curs de dezvoltare continu s fie
afectate n principal de bolile infecioase.
Exist suficiente argumente pentru a
susine apariia, n contemporaneitate, a unei a
treia tranziii epidemiologice, reprezentat de
emergena i re-emergena bolilor infecioase
acute, extinderea bolilor cronice infecioase i a
celor provocate de microbi rezisteni la antibiotice.

Omran, R. A. The Epidemiologic Transition. A Theory of the


Epidemilogy of Popultion Change
2005 Milbank Quarterly, 83, 4, 731-57 (reproducere
integral a textului original din 1971).
Armelagos, J.G., Barnes, K.C., Lin, J.
Disease in human evolution: the re-emergence of
infectious disease in the third epidemiological
transition AnthroNotes, 1996, 18,3, 1-7
Barrett, R., Kuzawa, W.C., McDade, T.,
Armelagos, J.G. Emerging and Re-emerging
Infectious Diseases: The Third Epidemiologic
Transition Annu Rev Anthropol 1998, 27, 247-71

1. 8

Fiind organizai n grupuri mici, dipersate, ntr-o


permanent micare n spaiu, oamenii din Paleolitic nu ofereau
un suport eficient microbilor transmisibili, obinuit ntlnii n
comunitile dense sedentare, n special celor care aveau ca
unic gazd omul i o evoluie endemo-epidemic.
n procesul de adaptare la mediu, strmoii notri s-au
confruntat cu dou categorii de boli:
- boli produse de organisme deja adaptate hominidelor,
cu care au stabilit relaii pe termen lung, acestea devenind
adevrate moteniri de familie, cum ar fi paraziii intestinali
(ex. Enterobius vermicularis), ectoparaziii (Pediculus
humanus) sau unii enteropatogeni, ca Salmonella sp.
- unele boli trecute accidental de la animale la om
(zoonoze) prin nepturi sau dejecte de insecte, mucturi sau
zgrieturi de animal, n timpul pregtirii i consumului crnii :
tripanosomiaza, trichineloza, tularemia, leptospirozele,
tuberculoza, rabia .a.
Bolile s-au diversificat pe msur ce primii oameni au
exploatat noi i noi nie ecologice, ca i prin trecerea de la
climatul glaciar la cel al perioadelor interglaciare, precum i prin
Marea Deplasare dinspre Africa spre Asia i Europa.

Revoluia neolitic
Acum cca 14 000 de ani, la sfritul perioadei glaciare,
vremea s-a nclzit, hrana a devenit, dup mii de ani, relativ mai
abundent. Spre 10 000 .Cr., oamenii ncep s devin mai stabili,
domesticesc animale (capre, oi, vite, porci), selecteaz i cultiv
anumite cereale (gru, secar, ovz) pentru hrana unor grupuri
mari, pe care nva s le depoziteze i pstreze peste iarn. n
jurul anului 7 000 .Cr. agricultura i creterea animalelor devin
ocupaiile principale n Orientul Mijlociu, dar i n ampl extindere
n sudul Europei i n nordul Africii. Schimbrile produse n
aceast perioad vor conduce la o cretere a populaiei de 1050 de ori fa de cea din paleolitic, precum i la modificri
importante, cu implicaii sociale, economice, ecologice, spirituale
i de sntate, cu rsunet pn n zilele noastre.
Starea de sntate a populaiei va fi influenat decisiv
de coexistena, pentru prima oar n istorie, ntr-un acelai
perimetru stabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduuri
fecaloid-menajere i gunoaie. Aceasta a permis selectarea unor
microbi cu transmisibilitate interspecii s afecteze pentru
prima oar un numr mare de oameni.
Bolile infecioase emergente, att de discutate justificat!- n prezent, au nsoit in facto omul pe tot parcursul
evoluiei sale, cu precdere dup apariia agriculturii. Incidena
bolilor infecioase a crescut semnificativ prin dezvoltarea unor
condiii favorizante:
- sedentarismul, la care a obligat activitatea agricol
alimentar deliberat, a nlesnit extinderea bolilor parazitare prin
contactele mai strnse cu reziduurile fecaloid-menajere (pe cnd
culegtorii-vntori se deplasau permanent, lsnd n urm aceste
rezervoare de microbi !); aezrile umane s-au organizat n
apropierea surselor de ap, care erau cu uurin expuse
contaminrii microbiene.
- domesticirea animalelor a oferit un suport i un vector
eficient pentru zoonoze (iclusiv prin roztoarele atrase de
depozitele de hran); produsele de origine animal folosite n

alimentaie i n gospodrie (lapte, carne, piele, ln .a.) au


putut fi la originea unor mbolnviri de bruceloz, tuberculoz,
antrax, febr Q .a.
- despduririle, irigaiile au favorizat circulaia intens a
unor vectori de tipul narilor anofel i extinderea malariei i a
schistosomelor bilharziozei. Unii vectori transmitori ai febrei
galbene, tripanosomiazei s-au adaptat sngelui uman.
- utilizarea dejectelor umane i animale ca ngrminte
naturale a contribuit la extinderea diareii infecioase.
Multe din bolile nou aprute sau extinse (emergente)
n neolitic (ex. tuberculoza, rujeola, gripa, rabia, salmonelozale,
malaria, diverse parazitoze digestive), cu toate progresele
medicinei, se regsesc n populaia Lumii contemporane, cu toate
efectele lor negative.

Tranziiile epidemiologice

F1.4. Micile grupuri de vntori-culegtori, n


continu micare pentru cutarea hranei, nu
ofereau un suport bun pentru implantarea
infeciilor endemo-epidemice; caracteristice erau
parazitozele i zoonozele sporadice..

Prima tranziie epidemiologic


- agro-pstoritul i urbanizarea
Bolile infecioase au nsoit omul pe tot parcursul evoluiei
sale, cu precdere dup apariia agriculturii, cnd, aa cum s-a
precizat, s-au creat condiii favorabile pentru apariia i
diseminarea unor variai ageni patogeni.
Mai merit reinut c, schimbarea alimentaiei (i.e.
trecerea agricultorilor la o alimentae mai monoton n nutrimeni)
a antrenat malnutriia i carene de oligominerale (desigur,
amplificate de concomitena unor parazitoze), oferind terenuri
propice unor variate grefe infecioase.
Dezvoltarea oraelor, iniial n Orientul Mijlociu, apoi pe
celelalte continente, a fcut ca, printr-o urbanizarea suficient
de larg a populaiei, s apar condiii favorabile suplimentare
pentru evoluia endemic a unor boli. Or, starea de endemie
poate oricnd genera epidemii severe cu afectarea (prin migrare,
cltorii, comer etc.) altor grupe populaionale, aa cum a fost
cazul Ciumei Negre, din secolul XIV, care a omort aproximativ

F 1.5.Odat devenit pstor-agricultor sedentar,


riscul infecios a crescut considerabil pentru Om,
n bun parte i din cauza modificrilor de mediu
pe care le-a produs pe msura extinderii speciei
i a creterii standardelor de via.

1. 9

un sfert din populaia Europei. Deci, prima tranziie epidemiologic este dominat de boli infecioase endemo-epidemice.
Marile contacte ntre centrele de civilizaie, ncepute cu 2500
de ani n urm, au nlesnit schimburile de boli i au accelerat
diseminarea lor. Cltoriile transoceanice dup secolele XIV i
XV au dus la un schimb mai intens: ciuma bubonic din Asia n
Europa, variola, rujeola i gripa din Europa n America, la schimb
cu o spirochetoz care avea s devin sifilisul de nimeni asumat
(de unde i numeroasele denumiri cu implicarea adversarului:
boala de Neapole, boala francez, boala polonez, boala chinez,
boala cantonez .a. ).

F 1.6. Colapsul populaiei native din Mexic n sec


XVI. Cocoliztli nume dat de amerindieni unei
boli cu totul nou pentru ei = gripa.

n vremea Imperiului Roman, drumurile comerciale


legau Europa, Asia i Africa ntr-un uria mediu de cultur
pentru microbi - milioane de romani a fost omori n 15 ani,
cnd variola a ajuns la Roma n secolul II (molima lui
Antonius, 165-180 d.Cr.). La jumtatea secolului al VI-lea
d. Cr., ciuma bubonic lovete pentru prima oar puternic Europa
(ciuma lui Justinian, 542-543 d.Cr.); dup zece secole, Y. pestis
avea s revin ucigtor (Moartea Neagr), datorit noilor
drumuri comerciale cu China, pe care vor ajunge din Asia
Central n Europa, blnuri de animal infestate cu purecii-vector
ai bacilului. n timpurile moderne, drumul tirurilor de-a lungul
coastei de est a Africii a favorizat circulaia HIV ntre populaia
local, prostituate, oferi, iar prin comportamentul permisiv sexual
din anii 60- 70, diseminarea intra- i intercontinental.

Pandemii istorice

0 Ciuma neagr din Evul mediu (sec. XIV),


importat n Europa, favorizat de creterea
rezervorului, obolanul, n oraele n extindere
0Holera, din antichitate, siflisul din secolul XV n
Europa, urmnd deplasrile unor grupuri umane
mari
0Malaria i febra tifoid
0Tuberculoza - a decimat populaia urban n
sec XIX
0 Variola omniprezent, scarlatina, rujeola,
difteria (bolile copilriei, aproape tot secolul XX n
Europa)
0Gripa spaniol la nceputul secolului XX

Revista Boli Infecioase Emergente, a CDC/USA


www.cdc.gov/ncidod/EID/

1. 10

Aadar, procesul de cunoatere a Lumii, urbanizarea i


industrializarea au condus la intensificarea schimburilor de
persoane i bunuri, la migrarea forei de munc (liber sau prin
sclavie), marile drumuri comerciale fiind i culoare de circulaie
a microbilor dintr-o regiune n alta (evolund, adaptndu-se, la
rndul lor, noilor condiii ntlnite). Revoluia industrial, nceput
cu 2 secole anterior n Europa, ca i marile conflagraii mondiale,
au adus cu ele importante modificri ecologice i sociale, care
au favorizat rspndirea variolei, tifosului, tuberculozei, rujeolei,
gripei, pneumoniilor .a.
n acelai timp, industrializarea i progresele tehnologice

au permis dezvoltarea tiinelor fundamentale n general, a celor


medicale n particular, o cunoatere mai bun a bolilor i a
epidemiologiei acestora. mbuntirea condiiilor de via i a
gradului igienico-sanitar individual i comunitar, apariia
chimioterapicelor, antibioticelor i vaccinurilor, au facut ca lumea
occidental dezvoltat s apar mai puin penetrabil la marile
flageluri infecioase, pe primul plan, n vitrina patologiei, fiind
etalate diverse suferine non-infecioase.

A doua tranziie epidemiologic


- boli cronice i degerative
Apariia celei de a doua tranziii epidemiologice
caracterizat de creterea bolilor cronice i degerative (HTA,
diabet, obezitate, colagenoze, boala Alzheimer, cancere .a.),
este legat tocmai de progresele tehnico-tiinifice, de prelungirea
duratei de via, precum i de controlul relativ bun al bolilor
infecioase tradiionale. De aici, i un sentiment de siguran,
de sfidare arogant i minimalizare a pericolului bolilor
infecioase de ctre autoritile din Lumea Occidental
dezvoltat.
Pe la mijlocul anilor 60, o nalt autoritate guvernamental american, cu responsabiliti n domeniul sntii
publice, spunea c a venit vremea s nchidem cartea despre
bolile infecioase i s ne ndreptm toat atenia naional (i
dolarii) spre ceea ce se numete Noua dimensiune a sntii:
bolile cronice. n anii care au urmat, America, dar i multe alte
ri dezvoltate economic, a fost copleit de o gam larg de
boli infecioase emergente, ntre care boala legionarilor, sindromul
ocului toxic, SIDA, boala Lyme, encefalita West Nile, SARS
.a. Se confirmau afirmaiile fcute cu decenii n urm de
autentici oameni de tin: n domeniul viului, nimic nu este
definitiv.
n ultimele decenii ale secolului XX, venise vremea
emergenelor i re-emergenelor infecioase!

II. Prezentul...
A treia tranziie epidemiologic
boli infecioase emergente i re-emergente
Apariia sau reapariia unei boli este rezultatul interaciunii
dintre modificrile sociale, demografice i de mediu, ntr-un
context ecologic global, n care adaptarea i genetica microbian
sunt influenate de presiunile exercitate de comerul i turismul
internaionale, de transformrile tehnologice, de deficienele n
sistemele de sntate public, modificrile ecologice (F1.7.).
n prezent asistm la un adevrat mozaic de boli
infecioase, n care coexist:
- boli infecioase caracteristice primei perioade de
tranziie epidemiologic (ex. tuberculoz, sifilis, malarie);
- boli infecioase emergente, re-emergente;
- boli anterior cunoscute, cu etiologie infecioas
recent identificat/suspectat;

F1.7. Modelul convergenei determinanilor


emergenei bolilor infecioase - zona central
reprezint zona de convergen a factorilor
asociai cu emergena bolilor infecioase;
periferia alb a acestuia reprezint datele
cunoscute despre factorii de emergen, n
vreme ce zona neagr pe cei necunoscui.
Actorii principali n procesul de emergen/reemergen sunt microbii i gazda uman.
Interaciunea dintre acetia este influenat de
intervenia altor determinante ale emergenei:
factori genetici, biologici, ecologici, de mediu,
sociali, politici, economici, culturali.
(dup IOM, AAP, 2003)

1. 11

- boli provocate de microbi rezisteni la antibiotice.


Boli infecioase emergente i re-emergente
(NIAID, SUA, 2006)

GRUP I Microbi i boli nouidentificate n ultimele dou


decenii
Acanthamebiaza
Lyssavirusul liliacului australian
Babesioza, atipic
Bartonella henselae
Ehrlichioza
Encephalitozoon cuniculi
Encephalitozoon hellem
Enterocytozoon bieneusi
Helicobacter pylori
Hendravirus sau virusul bolii ecvine
Virusul hepatitic C
Virusul hepatitic E
Herpesvirus uman 8
Herpesvirus uman 6
Boala Lyme
Microsporidioza

GRUP II Microbi re-emergeni


Enterovirus 71
Clostridium difficile (din iunie 2006)
Coccidioides immitis
Virusul urlian (din iulie 2006)
Bolile prionice (encefalopatii
spongiforme)
Streptococcus, grup A
Staphylococcus aureus

GRUP III Microbii potenial


utilizabili n bioterorism
-

categoriile A, B i C

- v. capitolul 16

1. 12

1. Boli infecioase emergente i


re-emergente
Dei boli infecioase noi au aprut permanent n evoluia
umanitii, conceptul modern de emergen-reemergen s-a
conturat la nceputul anilor 90 din secolul trecut.
Definiii
O boal infecioas este considerat emergent dac
este de apariie recent, se manifest (devine vizibil) ntr-o
manier nou sau inedit,se propag rapid i potenial poate avea
un impact medical local, regional sau internaional. Boala
emergent trebuie distins de creterile aparente ale incidenei
unor boli prin ameliorarea recent a metodelor de diagnostic i
de depistare i/sau a modalitilor de supraveghere epidemiologic
i/sau prin sporirea mediatizrii.
Termenul nu trebuie folosit fr menionarea coordonatelor temporo-spaiale corespunztoare.
Boli infecioase re-emergente sunt entiti nosologice
cunoscute, care au reaprut, adesea sub o form diferit, n
general mai sever, dup un declin semnificativ al incidenei,
precum i boli cunoscute care depesc, mai mult sau mai puin
rapid, fluctuaiile medii cunoscute (ex. epidemii cu salmonelle,
BTS prin modificri de comportament sexual, encefalita West
Nile n bazinul mediteraneean n 2000-2001).
Inciden
n ultimele 3 decenii, 37 de noi ageni patogeni au fost
identificai ca ameninri morbide pentru om, i se estimeaz c
12% din microbii patogeni cunoscui au fost recunoscui ca
emergeni sau reemergeni.
Factori cauzali i favorizani
Cauzele emergenei i re-emergenei bolilor
infecioase sunt numeroase, cu ponderi variabile, adesea
acionnd intricat:
Factori umani i de mediu - sunt numeroi: schimbrile
climaterice - renclzirea planetei; modificrile diversitii
biologice, globalizarea; comportamentul uman; comerul, turismul
i transporturile internaionale; rzboaiele i conflictele armate;
migraiile umane i animale; urbanizarea; managementul surselor
de ap; zootehnia i agricultura intensive; modificarea vectorilor;
managementul reziduurilor fecaloid-menajere, spitaliceti i
industriale; deficienele n sistemele de sntate public;
Factori medico-sanitari: tehnicile invazive de diagnostic
i tratament; securitatea transfuzional; extinderea chimioterapiei
i a tratamentelor imunosupresive; antibioticoterapia abuziv;
insuficiena politicilor i strategiilor de prevenire (discontinuiti
n programele de vaccinare, de ex.) i combatere a bolilor
infecioase; programe indecvate de lupt antivectorial.
Factorii legai de microbi: apariia unor variante noi,
cu patogenitate diferit, sau chiar a unor microbi anterior
necunoscui (HIV-1980, Hendra 1994, Nipah- 1999, SARSCoV n 2003) ; producia de toxine noi; modificri antigenice
majore (cazul pandemiilor de grip); lipsa vacinurilor pentru noile

variante microbiene; introducerea microbilor, prin purttori sau


bolnavi, umani sau animali, n regiuni pn atunci indemne.
Factori legai de vectori: schimbarea climatului i a
regimului vnturilor, deplasrile rezervorului animal; intervenia
unor mecanisme antropice n deplasarea vectorilor n noi zone
geografice; vectori rezisteni la insecticide; vectori cu virulen
modificat.
Factori legai de gazda vertebrat: diversificarea
rezervoarelor animale; modificarea terenului gazdei (lipsa
imunizrii n zone endemice, creterea numrului gazdelor cu
aprare modificat; gazde cu comportamente la risc, i.e.
prostituie, toxicomanie; gazde cu susceptibilitate genetic
crescut).
Clasificare
1. Boli infecioase nou aprute
1. 1. Boli necunoscute
Microbul i/sau condiiile de mediu nu au existat nainte
ca primele manifestri clinice s fie detectate (ex. SIDA n anii
80, sindroamele cardio-pulmonare cu Hantavirus din 1993, noua
variant a bolii Creutzfeld-Jakob (nv-MCJ) n 1995, SARS-CoV
(2003).
1.2. Boli noi pentru om
Boli ntlnite la animale, dar care nu au mai fost
raportate vreodat la om, iar transmiterea interuman este dificil
(ex. gripa aviar H5N1, care n 1997 a fost raportat la om n
Asia, apoi n Orientul Mijlociu i n Africa).
2. Boli infecioase cunoscute
2.1. Boli fr o nosogragrafie cunoscut : boala a
existat, dar nu a fost difereniat i recunoscut ca entitate
nosologic la om (ex. legioneloza, boala Lyme, hepatita viral
C, E, G) sau boala era cunoscut fr a fi fost asociat cu agent
etiologic infecios pn la introducerea unor tehnici diagnostice
noi (ex. gastrita i/sau ulcerul gastro-duodenal - Helicobacter
pylori, cancerul de col uterin - Human Papillomavirus,
carcinomul hepatic v. hepatitice, unele limfoame HTLV I).
2.2. Schimbri semnificative cantitative sau calitative:
Calitative - apariia de variante de microbi, care prezint
sensibilitate mai redus la antibiotice, la testele de depistare
sau au o patogenitate modificat (virulen crescut, producie
de toxine noi), induc forme clinice noi;
Cantitative epidemii sau aglomerri de cazuri cu boli
care preau s nu mai fie de actualitate (boli transmise prin
vectori, alimente sau bioterorism).
2.3. Schimbarea teritoriului geografic al bolii
O boal care nu a mai existat ntr-o regiune nainte de a
fi introdus din alte zone. (encefalita cu West Nile n America i
n Romnia, virusul fiind adus de psrile cltoare; arboviroza
cu Chikungunya (Alphavirus, Togaviridae), endemic n
Africa, care a afectat regiuni din Oceanul Indian i India n
2005 i 2006).
3. Boli infecioase re-emergente
- Boli transmisibile cunoscute care au re-aprut, adesea
sub o form diferit de cea cunoscut, de obicei mai sever
(ex. tuberculoza, recrudescent n rile dezvoltate, febra

La nceputul anului 1962, pentru c trei


oameni fuseser izolai n spital cu
variol, n faa clinicilor din Birmingham
se ntindeau nesfrite cozi n ateptarea vaccinrii. n aceeai perioad, n ora
mureau sptmnal peste 100 de persoane din
cauza gripei dar aceasta nu a provocat mare
agitaie public.

T.H. Flewett Postgrad Med J 1963, 39, 563

(apud Prevention Arizona Bureau Epid, 2003)

Dup 4 decenii , percepia deformat a emergenei (re-emergenei)


rmne nealterat la nivelul populaiei (de
data aceasta, cazurile de encefalit W est
Nile vs grip, n SUA, de ex.); media au o
contribuie important n apariia i
ntreinerea falselor emergene

1. 13

File de istorie

Charles Nicolle
laureat al premiului Nobel
A publicat, n anul 1928, monografia
:Naterea, viaa i moartea bolilor infecioase ,
titlu care sugereaz ideea actual de emergen.
n lucrare, Ch. Nicole nota : Bolile infecioase
sunt nsoitoare

fatale, constante ale vieii

noastre... ... O boal infecioas se schimb,


evolueaz fr ncetare ... ... Boala infecioas este un fenomen biologic ca oricare altul.
Ea are caracterele vieii care caut s se
perpetueze Vor
fi deci boli noi. Este
inevitabil.
De asemenea, inevitabil este i faptul c
noi nu vom ti niciodat s le depistm
de la nceputul lor.

Onyongnyong (Flavivirus, Togaviridae) re-aprut dup 35


de ani n Africa, formele actuale severe de febre hemoragice);
- Boli cunoscute care depesc, mai mult sau mai puin
rapid, fluctuaiile medii obinuite (bolile cu transmitere sexual,
legat de comportamentul la risc, reemergena salmonelozelor).
4. False emergene
Boli cunoscute ca stabile, percepute ca emergene prin
supradimensionare mediatic: n multe ri exist o mai bun
supragherere epidemiologic i mijloace de diagnosticare mai
perfecionate, ceea ce face ca o boal anterior subdiagnosticat
din motive obiective, s apar n cretere, mai ales dac se
cupleaz cu un prognostic sever (general sau la anumite categorii
de pacieni) ex. legionelloza la vrstnici sau listeriozele la
vrste extreme.
5. Eecul emergenei
Anumite boli pot, la un moment dat i ntr-o anume
regiune, s provoace episoade repetate de izbucniri/aglomerri
de cazuri ngrijortoare, dar care, n timp, nu mbrac totui
caracteristicile emergenelor. Aa s-a ntmplat de exemplu, n
Australia, cu virusul Hendra, care, n 1994 i 1995, a produs 3
mbolnvri la om, cu dou decese, ca virusul s reapar n
1999 i n 2004, dar numai la cai.
6. Re-emergena unui risc
O aceeai boal infecioas poate fi emergent ntr-o
ar, re-emergent n alta i s constituie o ameninare/risc de
emergen n altele.

Cnd vom avea noiunea acestor boli, ele


vor fi deja constituite,
mature

am

putea

2. Boli recent recunoscute/suspectate ca


avnd o etiologie infecioas

spune. Ele vor aprea ca Atena, ieind gata


narmat din creierul lui Zeus. Cum vom recunoate aceste boli noi, cum vom suspecta
existena lor nainte de a-i mbrca haina de
simptome?

Trebuie s ne resemnm cu

ignorarea primelor cazuri evidente. Nu vor fi


recunoscute, vor fi confundate cu boli dej a
existente i abia dup o lung perioad de tatonri
vom desprinde noul tip patologic din taboul

Suspiciunea etiologiei infecioase a unor boli cronice


inflamatorii fr vreo cauz dovedit, ca i a unor cancere nu
este nou. Cu circa un secol n urm, medicii au asociat cancerul
cervical cu promiscuitatea sexual sau unele cancere animale
cu virusuri; mycoplasmele au fost propuse cauz a artritei
reumatoide n 1930, i curnd s-au confirmat ca implicate cauzal
n artritele cronice ale animalelor. Pn recent, n lipsa izolrii
unui agent infecios ntr-o boal cronic, dar n prezena unor

suferinelor deja clasate

Boala
Ateroscleroz accelerat post transplant
Anemie, artrita
Boala inflamatorie pelvin
Boala ulceroas peptic gastro-duodenal
Crioglobulinemie mixt
Paraparez spastic tropical
Poliarterit nodoas
Sindrom Guillain Barre
Sindrom hemolitic uremic

T 1.2.. Boli cronice cu dovezi ferme pentru o


etiologie infecioas

1. 14

Agent etiologic
Citomegalovirus
Parvovirus B19
Chlamydia trachomatis
H. pylori
VHC
HTLV-I
VHB
Campylobacter jejuni
E. coli O157 H7

argumente clinico-epidemiologice, obliga la investigaii centrate


pe mecanismele inflamaiei, tumorogenezei, probe terapeutice.
Progresele biologiei celulare i moleculare, ca i noile
tehnologii de diagnostic microbiologic i imunologic au readus n

atenia cercettorilor boli i suferine orfane etiologic pn n


prezent (T1.2., T1.3.).

nelegerea tot mai bun a mecanismelor de aprare ale


gazdei, a faptului c rezultatele infeciei sunt determinate n esen
de genetica gazdei i a microbului sugereaz c o parte din
bolile cronice cu etiolgie neidentificat ar putea fi cauzate de
un microb. Ar putea fi vorba de: microbi cunoscui, dar extrem
de pretenioi, care nu au permis identificarea curent i deci
nici evaluarea potenialului patogen; ageni infecioi neidentificai
pn n prezent; microbi inductori ai unui rspuns autoimun
responsabil de o inflamaie cronic, persitent dup dispariia
microbului din gazd. i n primele dou situaii, n absena
recunoaterii etiologiei i implicit administrrii tratamentului
adecvat, prin intervenia unor factori intrinseci gazdei sau
intrinseci se pot dezvolta inflamaii cronice.
Numeroase studii au dovedit rolul microbilor n
etiopatogeneza unor boli cronice, ntre care
diverse tipuri de cancere (T 1.3.) i o mare
varitate de boli cardio-vasculare, gastrointestinale,
respiratorii, neuropsihice (T 1.4.).
n plus, exist i un numr de boli cronice
n care etiologia infecioas este posibil, dar nu
sunt dovezi peremptorii (ex. asocierea ntre
infecia cu Chlamydia pneumoniae i dezvoltarea aterosclerozei la om i la modele animale
(T 1.4.).
n alte boli cronice s-a sugerat o etiologie
infecioas: n boala Crohn - Mycobacterium
paratuberculosis sau E. coli aderent; n
cancerul colorectal - Streptococcus bovis i schistosoma.
Microbii ar mai putea fi implicai n patogeneza unor
suferine cronice urologice i renale (i.e. nefrolitiaza, prostatita
cronic, cistita interstiial, unele glomerulonefrite sau boli renale
prin complexe imune), hepatice i gastro-intestinale (colita

T 1.3.

Boli maligne de etiologie infecioas


dovedit

F 1.8. Focare de infecii emergente i


re-emergente 1996-2001
(Klauke, 2002)

1. 15

ulcerativ, sprue tropical, enterocolita necrotizant, boala celiac,


colangita sclerozant, atrezia biliar, achalasia, hepatitele
autoimune i criptogenetice, insuficiena hepatic acut),
obezitate, diabet zaharat tip 1.

Categoria de boli
Cardiovasculare

Boala
Accidente vasculare
cerebrale
Ateroscleroza
Cardiomiopatie de dilataie
Boala Crohn

Microb(i) posibil de implicat


Ch. Pneumoniae, infecii periodontale
Ch. pneumoniae, CMV
Virusuri Coxsackie
Mycobacterium paratuberculosis .a
(Clostridium, Campylobacter jejuni, C. faecalis,
L. monocytogenes, Brucella abortus, Yersinia
pseudotuberculosis, Y. enterocolitica, Klebsiella
sp., Chlamydia sp., Eubacterium sp., Peptostreptococcus sp., Bacteroides fragilis, Enterococcus
faecalis, E. coli)

Boli digestive

Boli neuropsihice

Ciroza biliar primitiv


Boala Alzheimer
Epilepsie
Paralizia Bell
Oboseala cronic
Scleroza multipl
Schizofrenia

Scleroza lateral amiotrofic


Ticuri i tulburri compulsivobsesive
Diabet zaharat tip 1
Endocrine, imunologice,
diverse

Boala Sjogren
Sarcoidoza
Cancer de prostat

Helicobacter pylori, retrovirus


Chlamydia pneumoniae
Plasmodium falciparum, helmini
Virus herpes simplex
HTLV-1, virus Epstein-Barr
Virus Epstein-Barr
Expunere intrauterin la v gripal,
Toxoplasma gondii, virus herpes
simplex2, Bornavirus
Prioni
Streptococcus agalactiae Grup A
Enterovirusuri (Coxsackie), rubeola
congenital
H. pylori
Mycobacterium sp
Virus BK

3. Boli produse de microbi rezisteni la


tratamentul etiologic
T1.4. Boli cronice pentru care se suspecteaz/
speculeaz o etiologie infecioas

pune de-un chat!


Sunt microbii biei detepi cu bun tiin?

1. 16

Rezistena la antibiotice
Fenomenul rezistenei (-R) la antibiotice a fost semnalat
curnd dup introducerea acestora n practic, la nceputul
deceniului cinci din secolul trecut, dar semnalele de alarm
serioase sunt trase ncepnd cu anii 60-70.
Printre bacteriile-R emergente, cele mai serioase
probleme sunt puse de :
Staphylococcus aureus rezistent la meticilin (MRSA),
care s-a extins din spitale spre comunitate, dup anul 1990. Pe
la sfritul anilor 90 s-a semnalat i apariia S. aureus
vancomicino-R (VRSA)?
Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium sunt
microbi emergeni, care au devenit recent rezisteni la
vancomicin (EVR) i la alte glicopeptide. S-a descris transferul
unei gene (vanA) de la EVR la MRSA.
Enterobacteriile secretoare de beta-lactamaz cu
spectru extins (ESBL), precum Klebsiella pneumoniae
rezistent la imipenem, devin o problem n unitile de ngrijire
a persoanelor cu mecanisme de aprare modificate.
Streptococcus pneumoniae a devenit tot mai rezistent
la penicilin (PRSP), carbapeme, fluorochinolone, macrolide
(eritromicina), precum i la noua clas a ketolidelor (Telitro-

micina).
n rile cu resurse limitate s-au raportat rezistene la
antibiotice a numeroi microbi : Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis, ageni etiologici ai meningitelor, S.
pneumoniae, N. gonorrhoea, Salmonella typhi, Shigella sp.,
Vibrio cholerae.
Rezistene la multiple antibiotice (-MDR) s-au raportat
la Salmonella typhi, agentul patogen al febrei tifoide, dar mai
ales la Mycobacterium tuberculosis, agentul cauzal al
tuberculozei. Bacilii ultrarezisteni (UR) la toate antituberculoasele actuale au fost identificai n toate regiunile
Globului (Europa fiind printre cele mai expuse).
Rezistena la antivirale
Dei nc puine, antiviralele s-au dovedit inductoare de
rezisten. Este de acum binecunoscut cazul antiretroviralelor
utilizate n tratamentul infeciei HIV/SIDA, la care mai devreme
sau mai trziu apar tulpini rezistente. S-au descris tulpini de HIV
la pacieni naivi (i.e. fr tratamente antivirale n antecedente)
rezistente la toate antiretroviralele existente la un moment dat
n circulaie. De asemenea, sunt n emergen virusurile
hepatitice B i C rezistente la antivirale (Lamivudina, Entecavir).
Rezistena la antiparazitare
Plasmodium falciparum, agentul etiologic al celei mai
grave forme de malarie, a nceput s devin rezistent la clorochin
la nceputul anilor 50, ca astzi, n unele ri, nivelul de rezisten
s ating 100%, iar multirezistena este n continu extindere.

III. Viitorul bolilor infecioase...

Modaliti de evoluie a bolilor infecioase cu


etiologie iniial necunoscut
(dup Toma, B., Thiry, E., 2003)

SITUAIA 1 Infecia este prezent, dar nu a fost


nc detectat n regiune (+/- n lume); sunt boli
care vor fi descoperite n viitor.

SITUAIA 2 : Situaei similar precedentei, dar


boala nu este permanent prezent (cazuri
sporadice)

Ferete-ne, Doamne, de
rzboaie, foamete i molime
n prezent planeta Pmnt este locuit de cca 6,5
miliarde de oameni, majoritatea (61%) n regiunile asiatice, iar
restul n cele dou Americi (14%), Africa (13%) i Europa
(12%), precum i n numeroase insule din Oceania. Spre 2030,
se apreciaz c vor fi cca 8-9 miliarde, iar la sfritul secolului
cca 11-14 miliarde. De curnd, ponderea populaiei din centrele
urbane a depit 50%. Ce se expecteaz la o populaie de
asemenea dimensiuni este prezentat n T1.5.

Vor fi n continuare, i probabil


ntotdeauna, boli infecioase
Exist numeroase motive pentru care bolile infecioase vor rmne i n deceniile urmtoare o provocare serioas.
Este dificil ca omul s concureze n cursa evoluiei cu
microorganisme la care durata replicrii se msoar n minute,
ale cror populaii se msoar n exponeni de ordinul 1012-14 n
cteva zile i care se bucur de o plasticitate i flexibilitate
genetic uimitoare. Mai mult, pn n prezent cunoatem mai
puin de 1% din speciile microbiene existente la nivel planetar!
Este foarte probabil c, la scara evolutiv, bolile
infecioase sunt abia la nceputul lor.

SITUAIA 3 Situaie apropiat de 1, dar la un


moment dat, incidena depete pragul de
detecie i boala este descoperit sau
prezena sa este identificat n regiune: o boal
nou, o boal care apare. Dac incidena revine
rapid la un nivel inferior pragului de detecie, nu
se poate vorbi de emergen fiind o prezen
accidental; este mai curnd o tentativ de
emergen sau emergen nereuit

1. 17

Din fericire, Omul, graie inteligenei superioare, a mai


dezvoltat, pe lng propriile sisteme imunologice defensive, i
complexe sisteme culturale i comportamentale de aprare
antimicrobian.
Organizaia Mondial a Sntii, consider necesar
focalizarea ateniei organizaiilor guvernamentale i neguvernamentale asupra unor probleme int, hotrtoare pentru
succesul activitii de prevenire i control a bolilor infecioase la
nivel Planetar:
Grad de ncredere
n producerea
evenimentuluii
Sigur

Probabil
Posibil

Incert

Consecinele atingerii pragului de 10 miliarde de locuitori


pe Pmnt (dup Louria, D.B., Carbon, C.)
S Rzboaie i conflicte armate interstatale
S Migraie i dislocri masive de populaie
S Distrucia pdurilor tropicale
S Dispariia solurilor mltinoase
SPierderea considerabil a unor specii
SPercepia scderii calitii vieii
T Aprovizionarea cu ap (ar putea fi evitat cu ajutorul noilor
tehnologii)
S Creterea srciei (ar putea fi evitat prin creterea
economic)
S Creterea potenialului de diseminare a bolilor infecioase
S Creterea malnutriiei severe i a foametei (se poate evita
cu ajutorul noilor tehnologii de producere a hranei i prin
creterea economic)

T 1.5. Efectele estimate ale creterii populaiei


mondiale la 10 miliarde

Carbone, K. M. etal - Microbial trig-gers of


chronic human illness, American Academy of Microbiology,
New Orleans, Louisiana, 2004 (www.asm.org)
Drexler, M. - Secret Agents: The Menace of
Emerging Infections Madeline 2002 Joseph Henry Press,
Washington, D.C. (www.nap.edu/catalog)
Ending the War Metaphor: The Changing Agenda
for Unraveling the Host - Microbe Rela-tionship - Workshop
Summary, 2006, IOM, National Academy of Sciences.
(www.nap.edu)

1. 18

Srcia - n cretere, expune zilnic milioane de oameni


cu condiii de via mizere riscului infecios: cca 1/5 din populaia
globului se afl ntr-o srcie extrem i 1/3 din copii sunt
subnutrii;  din populaie nu are acces regulat la majoritatea
medicamentelor eseniale;
Creterea populaiei Globului (90% din creterea
previzionat pentru deceniile urmtoare se va produce n Africa,
Asia i America Latin) i urbanizarea rapid (s-a depit pragul
de 50% populaie urban) cu supraaglomerri umane n condiii
neigienice, deficite n aprovizionarea cu ap i n ndeprtarea
reziduurilor fecaloid menajere;
Sisteme de sntate - insuficiente, ineficiente sau
chiar lips, responsabile de resurgena unor boli cndva sub
control sau controlabile;
Migraia i micrile n mas a milioane de refugiai
sau persoane deplasate dintr-o ar n alta ca rezultat al
rzboaielor, frmntrilor civile sau dezastrelor naturale;
Creterea semnificativ a transporturilor aeriene
internaionale i a traficului comercial i turistic (cca 5 000 de
aeroporturi cu orare internaionale; cretere anual cu 7% a
zborurilor internaionale n ultimii 20 de ani i o cretere
previzionat de 5% anual n urmtoarele 2 decenii);
Permisivitatea crescut a comportamentelor sexuale
i expunerea crescut la boli cu transmitere sexual (1 milion
de infecii noi/zi);
Creterea schimburilor internaionale de hran i
alimente cu noi oportuniti pentru diseminarea infeciilor

(transportul de animale de hran; producia, depozitarea i


comercializarea hranei; schimbarea obiceiurilor alimentare);
Schimbrile sociale cu expunerea unor grupe de vrst
la un risc infecios crescut (copii n centre de zi, vrstnici n
instituii de ngrijire pe termen lung);
Extinderea ariilor umane de locuit cu riscul de expunere
la microbi anterior necunoscui sau rar ntlnii; modificrile
climatice (nclzirea global a vremii); utilizarea n continu
cretere a antibioticelor; diseminarea rezistenelor microbiene
la antibiotice;
Pe lng aceste inte, trebuie avute n vedere costurile
economice i sociale deloc neglijabile pentru indivizi, familii i
comuniti.
n rezolvarea crizei actuale trebuie luai n considerare
i o serie de factori politici, sociali, environmentali, precum i
multe dintre binefacerile lumii moderne.

SITUAIA 4: Situaie similar cu 3, dar tentativa


de emergen apare dup o evoluie cu cazuri
sporadice.

Prioriti actuale n cercetarea tiinific i


n activitile de prevenire i combatere a bolilor
infecioase
Inteligena noastr contra genelor lor
Joshua Lederberg, genetician american,
laureat al premiului Nobel (1958)

1. nelegerea factorilor de mediu care favorizeaz


apariia, meninerea i transmiterea acestor boli;
- efectele despduririlor, cu extinderea localitilor i/
sau activitilor umane; efectele dezvoltrii barajelor hidro-tehnice
i a sistemelor de irigaie; efectele secetei sau a ploilor abundente;
efectele nclzirii globale asupra vectorilor; ecologia urban i a
vectorilor; definirea grupelor de populaie cu risc crescut de
mbolnvire; evoluia focarelor naturale etc.
2. Cunoaterea evoluiei microbilor n urma schimbrilor
n patogenitate, virulen, transmisibilitate, adaptare;
- descifrarea codului genetic a microbilor importani n
patologia uman n vederea elaborrii de vaccinuri i tratamente
noi; descifrarea mecanismelor biochimice i genetice moleculare
implicate n replicarea i dezvoltarea microbian (inte terapeutice
poteniale); mecanismele de rezisten la antibiotice; dezvoltarea
unor tehnici moleculare care s permit o mai bun urmrire
epidemiologic; identificarea tipurilor de transmitere interregional etc.
3. Identificarea caracteristicilor gazdei care influeneaz
apariia i transmiterea noilor infecii;
-mecanismele de aprare; efectele imuno-supresiei;
mecanismele moleculare responsabile de sechelele pe termen
lung a infeciilor; comportamente de risc; fatori demografici,
economici, sociali, culturali care influeneaz apariia i
diseminarea infeciilor; abuzul de antibiotice;
4. Dezvoltarea de tehnici i tehnologii de diag-nostic,
tratament, control i profilaxie;
- aplicarea achiziiilor din domeniul diagnosticului n
sistemele de supraveghere i control; transfer de tehnologii noi

SITUAIA 5 : Emergen adevarat :


boala apare iar incidena sa urmeaz un trend
ascendent lent.

SITUAIA 6: Boala recent descoperit, are un


potenial epidemic (epizootic) mai mare dect n
situaia 5, se aprinde n flacr .
Emergena este flagrant (ex. o nou pandemie
de grip).
Emergena real trebuie distins de falsele
emergene.

1. 19

F 1.9. Cadrul de supraveghere global a bolilor


infecioase: o reea de reele

Sistemul de avertizare precoce


Global (global early warning
system (GLEWS) s-a lansat n 2006 de UN Food
and Agriculture Organization (FAO), the W orld
Organization for Animal Health (OIE) and the World
Health Organization (W HO) - primul program
comun de alertare prococe i rspuns cu scopul
de a anticipa i rspunde la bolile animalelor,
inclusive zoonoze, la nivel mondial.

1. 20

n producia de vaccinuri i medicamente; eficientizarea


sistemelor de supraveghere prin proceduri de avertizare globale,
supraveghere sindromatic etc; identificarea i neutralizarea
surselor de contaminare a apei, alimentelor; dezvoltarea unor
modele animale experimentale pentru bolile infecioase
emergente/reemergente umane, pentru testarea de vaccinuri i
molecule noi; simulri matematice pentru nelegerea dinamicii
transmiterii etc.
5. Pregtirea infrastructurii n vederea
unui rspuns adecvat la provocrile emergenelor i re-emergenelor;
- reele de supraveghere activ i de
ngrijiri n condiii de siguran; laboratoare
cu niveluri de sigurn biologic adecvat;
asigurarea de reactivi i consumabile n
cantiti suficiente pentru situaii epidemice;
asigurarea i actualizarea rezervei adecvate
de materiale biologice i antibiotice;
pregtirea profesional continu; exerciii de
mobilizare a forelor de intervenie rapid,
inclusiv mobilizarea rezervitilor (infecioniti, epidemiologi, microbiologi, nurse
pensionare pstrate n programe de pregtire); susinere material corespunztoare
etc.
6. Diseminarea informaiei privind
bolile infecioase emergente;
- buletine informative, cursuri, ghiduri,
criterii comune de diagnostic i raportare; pregtirea publicului
larg: media, cu evitarea senzaionalui i a emergenelor
mediatice...
7. Dezvoltarea unor reele i baze de date care s ofere
dovezile necesare pentru adoptarea strategiilor adecvate;
- sisteme naionale, regionale i globale, bazate pe IT
moderne; reele umane de calitate pentru colectarea, stocarea,
prelucrarea i circularea informaiilor specifice; colaborare i
parteneriat internaional ntre comunitile de clinicieni,
microbiologi, epidemiologi, veterinari pentru mbuntirea
infrastructurii naionale i regionale, pregtirea n epidemiologie
i tehnici de laborator; dezvoltarea de ghiduri de supraveghere
standardizate; editarea de buletine profesionale specifice etc

y La nivel Planetar, bolile infecioase au


reprezentat din totdeauna componenta cea mai
important a morbi-mortalitii umane.
y Cu toate progresele omenirii n confrun-tarea cu
microbii (i.e. antibiotice, vaccinuri, msuri de igien i sanitaie),
starea de conflict persist, i capt chiar aspecte noi,
ngrijortoare prin perspectiva escaladrii n viitor.
yn Paleolitic, oamenii au suferit boli produse de microbi
adaptai hominidelor, cu care au stabilit relaii pe termen lung,
cum ar fi paraziii intestinali (ex. Enterobius vermicularis),
ectoparaziii (Pediculus humanus) sau unii enteropatogeni, ca

Salmonella sp., i boli trecute accidental de la animale la om


(zoonoze).
yn neolitic, prin coexistena, ntr-un acelai perimetru
stabil, a unor grupuri mari de oameni, animale, reziduuri fecaloidmenajere i a gunoaielor, s-a ajuns la selectarea unor microbi cu
transmisibilitate interspecii, capabili s afecteze pentru prima
oar un numr mare de oameni. Condiiile favorizante pentru
apariia unor boli infecioase (fa de paleolitic): sedentarismul,
la care a obligat activitatea agricol, domesticirea animalelor
(zoonoze), despduririle, irigaiile (circulaia vectorilor), utilizarea
dejectelor umane i animale ca ngrminte naturale (boli
diareice infecioase).
yPrima tranziie epidemiologic a fost legat de agropastoralism i urbanizare, fiind caracterizat de boli infecioase
cu potenial endemo-epidemic mare.
y A doua tranziie epidemiologic, caracterizat de
predominana bolilor cronice i degerative n defavoarea celor
infecioase, a fost apanajul rilor dezvoltate economic dup
Revoluia Industrial.
yA treia tranziie epidemiologic i-a nceput evoluia
dup 1990 i este caracterizat de un mozaic de boli infecioase
emergente (nou aprute), re-emergente (reaprute dup o
perioad de acalmie), boli cronice cunoscute anterior cu etiologie
infecioas recent dovedit, boli prin expansiunea microbilor
rezisteni la antibiotice.
y Boala infecioas emergent apare i se manifest
(devine vizibil) ntr-o manier nou sau inedit,se propag rapid,
i potenial poate avea un impact medical local, regional sau
internaional. Termenul nu trebuie folosit fr menionarea
coordonatelor temporo-spaiale corespunztoare.
yn ultimele 3 decenii, cca 40 de noi ageni patogeni au
fost identificai ca ameninri morbide pentru om, i se estimeaz
c 12% din microbii patogeni cunoscui au fost recunoscui ca
emergeni sau reemergeni.
yBolile infecioase sunt n perioada lor de pionierat, ele
vor continua, n condiii naturale, s apar, s se modeleze
epidemiologic, s dispar i s reapar, cu fee schimbate, mai
devreme sau mai trziu.
yPrevenirea i combaterea bolilor infecioase presupune
nu numai msuri de ordin medico-sanitar, ci i intervenii la nivel
social, economic, politic, cultural, comportamental.
yLa nivel naional, regional i mondal, sunt necesare
investiii consistente, umane i materiale, pe termen mediu i
lung, n cercetarea tiinific a bolilor infecioase i a sistemelor
de supraveghere i control a bolilor emergente i reemergente.
evalueaz-te

n cazul bolilor infecioase, indiferena, lipsa de


transparen i comunicare constituie importani
factori de emergen

n foarte interconectatul i uor de strbtut sat


global al vremurilor noastre, problema unei
naiuni devine repede problema fiecrei naiuni

Microbial Threats to Health: Emergence, Detection, and


Response, Institute of Medicine, 2003

Fagherazzi-Pagel, H. - Maladies mergentes et


rmergentes chez lhomme (Concepts , Fac teurs
dmergenc e, Les dernires alertes , rus sites
mergentielles , Stratgies de riposte et c oopration
mondiale), 2006, CNRS
Knobler, S.L., OConnor, S., Lemon, S.M., Najafi,
M. (Editors) - The Infectious Etiology of Chronic Diseases:
Defining the Relationship, Enhancing the Research, and
Mitigating the Effects, 2004, National Academies Press,
Washington, DC http://www.nap.edu/catalog/11026.html
Pirages, Dennis. 2005. Containing infectious
dis eas es . Pp 42-59 In State of the W orld 2005
Worldwatch Institute, WRI.
Toma, B., Thiry, E. - Quest-ce quune maladie
mergente Epidmiol. et sant anim., 2003, 44, 1-11

1. Omul primitiv culegtor-vnator, fr stabilitate


teritorial, suferea cel mai probabil de:
a). Ectoparazitoze b). Endoparazitoze c). Zoonoze
d). Boli bacteriene cu evoluie endemo-epidemic
e). Boli virale cu evoluie endemo-epidemic
1. 21

Weboteca emergenelor
i reemergenelor
infecioase

y European Centre for Disease Prevention and


Control (ECDC)
www.ecdc.eu.int
y European Network for Diagnostics of Imported
Viral Diseases (ENIVD)
http://enivd.de
y Inventory of Resources for Infectious Diseases
in Europe. (IRIDE)
http://iride.cineca.org
y Network for Prevention and Control of Zoonoses
(MED-VET-NET
www.medvetnet.org
y DoD Global Emerging Infections System
www.geis.fhp.osd.mil
y National Institute of Allergy and Infectious
Disease (NIAD). Research on Emerging
Infectious Diseases, Division of Microbiology and
Infectious Diseases
www.niaid.nih.gov/dmid/eid/
y Institute Of Medicine (IOM)
www.iom.edu/
y CDC About the Emerging Infections Programs
www.cdc.gov/ncidod/osr/site/eip/*
y Les maladies infectieuses mergentes
http://disc.vjf.inserm.fr/BASIS/medsci/

2. Care boli infecioase sunt comune omului din neolitic i


celui contemporan: a). tuberculoza b). infecia cu HIV c).
malaria d). rujeola e). sifilisul
3. Afirmaii adevrate n legtur cu prima tranziie
epidemiologic: a). este caracteristic vntorilor culegtori din
paleolitic b). este dominat de boli infecioase sporadice
c).evoluia bolilor infecioase este asociat cu stabilizarea
teritorial (sedentarismul) i practicarea agriculturii d).este
dominat de boli infecioase cu evoluie endemo-epidemic e).la
nivel Global, s-a ncheiat odat cu dezvoltarea Revoluiei
Industriale (sec.XVIII)
4.Afirmaii adevrate n legtur cu a doua tranziie
epidemiologic: a).a aprut n rile dezvoltate dup Revoluia
Industrial b). bolile epidemice i pandemice sunt dominante c).
evoluia bolilor infecioase este asociat cu creterea duratei de
via, creterea gradului de igien individual i comunitar,
dezvoltarea antibioticelor, programele de prevenie vaccinal
d). este dominat de boli cronice i degenerative e). este prezent
la nivel Global i astzi
5.Afirmaii false n legtur cu a treia tranziie
epidemiologic: a). este caracterizat de boli infecioase
emergente i re-emergente b). a nceput n anii 80-90 ai
secolului XX c). este asociat cu creterea semnificativ a
populaiei, urbanizarea, eecul sistemelor sanitare, modificarea
vectorilor i gazdelor umane i animale d). exclude bolile produse
de microbi cu rezistene dobndite la antibiotice i bolile cronice
cunoscute cu etiologie infecioas recent dovedit e). exclude
coexistana la nivel mondial a bolilor caracteristice primei tranziii.
6. O boal infecioas este considerat emergent dac:
a). este de apariie recent b). apare/se manifest (devine vizibil)
ntr-o manier nou sau inedit c). se propag rapid d). potenial
poate avea un impact medical local, regional sau internaional
e). este nsoit de o morbi-mortalitate foarte mare

y Eurosurveillance
www.eurosurveillance.org/index-01.asp
yESCIMD News
www.escmid-news.org

Rezultate:

1. 22

-./

Etiologia bolilor infecioase

 Dup parcurgerea cursului, absolventul trebuie:

- s prezinte diferitele tipuri de relaii existente


ntre micro- i macroorganism folosind corect terminologia
asociat problemei;
- s argumenteze importana florei bacteriene normale a
organismului pentru existena uman;
- s cunoasc compoziia florei normale n diverse zone
ale organismului;
- s descrie caracteristicile generale ale claselor de microbi
implicate n patologia uman.

2
Majoritatea vieii pe Planet este
microbin. Cu certitudine se poate crea o
lume fr dinozauri sau oameni, dar nu se
poate face fr microbi
Andrew H. Knoll

Relaiile dintre microorganism i macroorganismul


uman
De-a lungul evoluiei, vertebratele au fost obligate s-i
dezvolte modaliti tot mai eficiente de convieuire cu microorganismele, care le-au precedat apariia cu mai multe miliarde de
ani (v.capit.1, T2.1.).
Supuse timp ndelungat agresiunilor microbiene,
vertebratele i-a u dezvoltat sisteme de recunoatere,
neutralizare i ndeprtare a agresorilor. Aceste mecanisme
ns, nu sunt nici complete, nici absolut eficiente, dovad numeroasele
infecii ntlnite pe durata vieii unui vertebrat, eliminarea lent a
multor microbi sau persistena acestora n organism pentru perioade
lungi de timp.
Pe de alt parte, microbii i-au dezvoltat, la rndul lor, o
serie de proprieti care i fac capabili s depeasc sau s
ocoleasc mecanismele de aprare ale gazdei, chiar s
exploateze n favoarea lor punctele slabe ale acesteia.
Din aceast confruntare, n timp, ntre micro- i macroorganismul vertebrat s-au stabilit o serie de relaii favorabile,
nefavorabile sau indiferente:
- relaia comensal - microorganismele consum pe
seama gazdei substane nutritive indispensabile, fr a-i aduce
prejudicii evidente;
- relaia simbiotic - ntre gazd i microorganisme se
stabilesc legturi de cooperare, reciproc avantajoase;
- relaia de parazitism - microorganismele se dezvolt pe
seama gazdei, creia i aduc prejudicii, care pot culmina cu boala
infecioas.
Aceste relaii pot suferi modificri n timp. n anumite condiii
(ex. perturbri ale mecanismelor de aprare ale gazdei sau
dobndirea de ctre microb a unor proprieti noi, care i permit s
depesc mecanismele de aprare intacte ale gazdei), unii dintre
comensali sau simbionii pot deveni patogeni - microbi oportuniti,
germeni condiionat patogeni.
Cile i mecanismele prin care se stabilesc aceste relaii,
sunt la rndul lor diferite:
- contaminarea semnific prezena unui microorganism
pe o suprafa corporal, obiecte i substane (inclusiv apa sau
alimentele), fr multiplicare i fr vreo reacie din partea gazdei;
- colonizarea reprezint multiplicarea unor microorganisme pe esuturile gazdei sau alte suprafee, fr producerea

T 2.1. n evoluie, pentru a supravieui, hominidele


au fost obligate s interacioneze i s
stabileasc relaii cu microbii, care le-au precedat
cu mult apariia i-i dezvoltaser deja abile
strategii de supravieuire.

G=Giga=1 miliard M=Mega=1 milion a=ani

y Peste 99% din microbii existeni n


natur nu sunt duntori pentru om (cel puin
deocamdat!).

2. 1

Germen - termen folosit n mass


media (i nu numai!) cu semnificaia microorganism care poate
produce boal; rmne util cnd
ne adresm unor persoane fr
pregtire medical. Deoarece termenul nu are o
semnificaie bine definit, nu este recomandat
utilizarea lui n comunicarea profesional i
tiinific.
Infestaie - colonizarea organismului
gazd cu ectoparazii sau endoparazii mari.

vreunei reacii detectabile din partea acesteia;


- infecia reprezint ansamblul proceselor biologice legate
de interaciunea dintre microorganismele patogene aflate n
multiplicare i gazd.
Pentru realizarea infeciei, microbii trebuie s ptrund n
organismul-gazd, s depeasc sau s neutralizeze barierele i
mecanismele de aprare ale acesteia, s se multiplice i s intre
ntr-un lan de transmitere, care s le asigure persistena n natur.
Infecia poate sau nu s fie urmat de boal.
Boala infecioas este expresia unor alterri ale integritii
morfofuncionale a macroorganismului gazd n raport cu localizarea
i proprietile patogene ale microbului agresor, a reaciilor gazdei
fa de infecie sau prin intervenia conjugat a ambelor mecanisme.
Semnele i simptomele de boal apar cnd leziunile
din macroorganism depesc o anumit limit.
n situaia n care singura reacie detectabil a gazdei este
numai la nivelul rspunsului imunologic (i.e. apariia de anticorpi ),
se vorbete de infecie inaparent.

Flora microbian normal a organismului

Denumirea tiinific a
unei bacterii curpinde dou
cuvinte latinizate: primul se
refer la gen (ex. Staphylococcus), al doilea este
un epitet sau termen specific referitor la specie (ex.
aureus). Genul mpreun cu epitetul formeaz
numele speciei, care este sinonim cu denumirea
tiinific: ex. Staphylococcus aureus. Denumirile
tiinifice sunt aceleai n toat lumea.
Genul se scrie cu majuscul, iar termenul
specific cu liter mic. Denumirea tiinific se scrie
cu italice sau se subliniaz. Alte elemente
taxonomice (ex. clas, ordin, familie) se scriu
obinuit.
Cnd denumirea tiinific se repet ntrun text, prima apariie se desemneaz complet (ex.
Staphylococcus aureus), la urmtoarele genul se
abreviaz (ex. S. aureus).

Flora microbian normal provine din:


tractul genital matern
tegumentele personalului de ngrijire
cavitatea bucal i faringele persoanelor din anturaj
atmosfera nconjurtoare
mediu i hran

2. 2

Colonizarea organismului uman ncepe din momentul


naterii, la trecerea produsului de concepie prin canalul pelvin
matern, cu flora local, din vagin i de pe tegumente, apoi continu
cu flora de pe minile i mucoasele personalului de ngrijire, din aer,
de pe suprafee, din alimente. Organismul uman este colonizat pe
tegumente i mucoase cu un numr uria de microbi, care formeaz
flora normal.
Bine adaptat micromediului local, unde, n condiii normale,
nu produce leziuni, flora normal este potenial patogen n cazul
ptrunderii n esuturi.
Flora normal a organismului uman este ntr-o stare
dinamic permanent determinat de intervenia unui complex
de factori: vrsta, sexul, statusul hormonal, starea sntii, condiiile
igienico-sanitare, comunitare i individuale.
Flora microbian normal joac un rol critic n existena
omului, intervenind n:
sinteza i eliberarea unor factori nutriionali eseniali (ex.
vitamina K, vitamine B);
procesul de metabolizare a hranei;
protecia fa de agresiunea unor microbi patogeni, prin:
- competiia pentru receptori i factori nutritivi;
- meninerea n stare de veghe a sistemului imunitar;
- producia de bacteriocine.
n organismul uman, exist diferene regionale privind flora
normal:
- zone practic sterile - mediul intern, esuturile, cavitile
seroase;
- zone cu contaminare redus i tranzitorie - sinusuri
paranazale, urechea medie, cile biliare, cile urinare de la rinichi
la uretra proximal, organele genitale interne;
- zone contaminate, dar necolonizate -stomac, duoden,
ileon proximal;
- zone normal colonizate - tegumentele, conjunctiva,
cavitatea nazal, cavitatea bucal, colonul, ileonul terminal, uretra
distal, vaginul.

Tegumentul, dei vine n contact permanent cu o mare


varietate de microbi, constituie un mediu neprielnic pentru
majoritatea acestora. Flora local este supus unor mari variaii,
legate de presiunea exercitat de mediul exterior, particularitile
fizico-chimice individuale, structurile anatomice (i.e. plici,
apropierea de orificiile naturale).
Stafilococii coagulazo-negativi, mai rar S. aureus,
corinebacteriile i propionibacteriile sunt prezene obinuite. C.
perfringens este izolat la aproximativ 20% din oameni, iar unii
fungi (Candida, Malassezia) sunt frecveni mai ales n zonele
tegumentare umede. Streptococii colonizeaz numai tranzitor
pielea, acizii grai volatili produi de propionibacteriile anaerobe
fiind toxici pentru ei. Bacilii gram-negativi (cu cteva excepii)
sunt, de asemenea, numai colonizatori tranzitori, mediul oferit de
tegument fiind prea uscat.
Cile respiratorii superioare sunt intens colonizate.
Bacteriile anaerobe (Peptostreptococcus, Prevotela, Bacteroides etc.) i unii microbi aerobi (stafilococi coagulazo-negativi,
streptococi viridans, neisserii nepatogene, haemophili) domin flora
local. Fiind relativ slab virulent, rareori aceast flor este
asociat cu boala. Excepie: ptrunderea constituienilor n locuri
normal sterile - sinusuri, ureche medie, creier.
La acest nivel se gsesc ns, i microbi cu potenial
patogen crescut: streptococi grup A, S. pneumoniae, S. aureus,
N. meningitidis, H. influenzae tip b, M. catarrhalis, enterobacteriacee. Izolarea acestor microbi din cile respiratorii
superioare nu semnific obligator implicarea n etiologia unei
boli. De exemplu, cu excepia streptococilor din grupul A, aceti
microbi sunt rareori implicai n etiologia anginelor acute, dei se
izoleaz relativ frecvent de la persoane cu manifestri anginoase
acute.
Cile respiratorii inferioare sunt n general sterile, dar
colonizarea tranzitorie este posibil dup aspiraie. Infeciile sunt
produse, de obicei, de microbi relativ patogeni cu origine n cavitatea
bucal (S. pneumoniae, S.aureus, unele enterobacteriacee).
Tubul digestiv, colonizat nc de la natere, este pentru
toat viaa gazda unui numr impresionant de microbi, cu variaii
largi de la un segment la altul. Din cauza condiiilor locale
nefavorabile, stomacul i duodenul, n condiii normale, sunt practic
lipsite de o flor proprie permanent. Ileonul poate gzdui
stafilococi, streptococi i variate specii de bacili gram-negativi.
Regiunea ileo-cecal i colonul conin o flor bogat,
compus din bacili gram-negativi (enterobacterii, piocianic), bacili
anaerobi, care sunt componentele cele mai importante (Prevotella
sp., clostridii), coci gram-pozitivi, mai ales anaerobi, fungi. Fecalele
conin 1011 bacterii/gram, bacteriile anaerobe fiind predominante.
Administrarea de antibiotice poate rupe rapid
echilibrul dintre diversele specii, cu proliferarea microbilor
rezisteni la antibiotic, cum ar fi enterococii, Pseudomonas, fungii
sau C. difficile.
Aparatul genito-urinar - Ariile anatomice colonizate
cu microbi sunt uretra anterioar i vaginul. Vezica urinar poate
fi colonizat tranzitor cu microbi provenii din uretr pe cale
ascendent, dar care sunt eliminai prin intervenia activitii
bactericide a uroepiteliului i mecanic (i.e. evacuarea ritmic, fluxul
urinar).

weboteca microbilor

* Ken Todars Microbial World


www.bact.wisc.edu
* Medical microbiology
www.geocities.com/CapeCanaveral/3504/
*The World of Microbes
www.bact.wisc.edu/Microtextbook

Corpul uman conine 10 13 celule eukariote


Bacteriile reprezint 10% din greutatea
materiei uscate a organismului
Tegumentul gzduiete 10 12 bacterii,
cavitatea bucal - 1010,
tubul digestiv - 1014

Caut, citete,
completeaz...

Completeaz csuele cu flora regional normal

2. 3

File de istorie

El I-a vzut i I-a desenat primul!

Flora normal a vaginului sufer modificri importante n


funcie de profilul hormonal al vrstei:
- la natere i n urmtoarele 6 sptmni, vaginul fetielor
este colonizat cu lactobacili;
- scderea ulterioar a nivelului de estrogen, duce la
colonizarea cu stafilococi, streptococi, enterobacteriacee;
- creterea pubertar a nivelului de estrogeni conduce la
reapariia lactobacililor, la care se adaug stafilococi, streptococi
grup B, enterococi, clostridii, enterobacteriacee, bacili anaerobi,
spirili, micoplasme, fungi.
Flora normal a uretrei anterioare conine lactobacili,
corinebacterii i stafilococi coagulazo-negativi, toi relativ aviruleni,
rareori asociai cu boal. Alturi de acetia, este posibil colonizarea
cu enterococi, enterobacteriacee i Candida, care pot invada tractul
urinar i produce boal.
Izolarea unor gonococi sau Chlamydia trachomatis trebuie
ntotdeauna considerat semnificativ, indiferent de prezena sau
absena manifestrilor clinice.
Cunoaterea florei microbiene normale :
-ofer orientare asupra posibilei etiologii a unei infecii
aprut n urma injuriei ntr-o anumit zon a organismului;
-permite o mai bun interpretare a izolatelor microbiene de
la bolnavii cu infecii;
-faciliteaz nelegerea consecinelor supracreterii unor
microbi normal abseni ntr-o anumit regiune a organismului.

Caracteristicile generale ale claselor de microbi


implicate n patologia uman

Antoine Van Leeuwenhoeck,


(1632-1723)
Inventatorul primului microscop, cu ajutorul cruia a
observat particule provenind de la suprafaa pielii,
gurii sau dinilor, i le-a desenat. Primele bacterii au
fost observate de inventivul i iscoditorul textilist
olandez n anul 1683.

Nu mi s-a artat ceva mai frumos n faa ochilor


dect miile de mici creaturi vii dintr-o pictur de
ap

2. 4

Agenii infecioi implicai n patologia uman reprezint


un procent extrem de mic din pletora de microorganisme cu care
omul vine n contact de-a lungul vieii. Microbii sunt clasificai n :
virusuri, bacterii, protozoare, fungi, metazoare.
Virusurile (T 2.2.) sunt un grup de microorganisme larg
rspndite n natur, care, dei extrem de eterogene ca mrime,
form, compoziie, au o serie de proprieti comune:
-dimensiuni reduse, sub limita vizualizrii cu microscopul
optic (10-300 nm);
-prezena unui singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN);
- inerie metabolic, care le determin s fie obligator
parazii intracelulari.
Structura general - Virionul prezint un miez de acid
nucleic (core) nconjurat de un nveli proteic (capsida), care l
protejeaz de factorii inactivatori din mediu i are proprieti
antigenice. Capsida este format din uniti structurale proteice
(capsomere). Miezul mpreun cu capsida constituie nucleocapsida, care se aranjeaz dup o arhitectur bine stabilit i
prezint o simetrie icosaedric, elicoidal i, foarte rar, este dispus
ntr-un mod neregulat.
Unele virusuri prezint un nveli lipoproteic, care conine
structuri antigenice. Virusurile au un echipament enzimatic srac,
folosind pentru replicare bagajul enzimatic al celulei gazd.
Nu cultiv pe medii artificiale abiotice. n laborator,
evidenierea virusurilor se face prin culturi celulare, inoculare la
animale sau pe oul embrionat.
Ataarea virusurilor la celula gazd este o etap esenial

a dezvoltrii infeciei. Virusurile au dezvoltat structuri destinate


acestei etape, proteinele virale de ataare (ex. hemaglutinina
pentru virusul gripal, glicoproteina de suprafa a HIV).
Caracteristici
I. Virusuri ADN,
simetrie cubic,
lipsite de nveli

Familia

T 2.2 Principalele virusuri implicate in patologia


uman
Gen

Exemple de boli

Parvovirridae

Parvovirus

ParvovirusB19-eritem
infecios, crize de hemoliz
Veruci vulgare
Leucoencefalopatie
multifocal progresiv
Boli respiratorii,
conjunctivite, angine, boli
febrile

Papovaviridae

Papillomavirus
Polyomavirus

Adenoviridae

Mastadenovirus

Hepadnaviridae
Herpesviridae

Hepadnavirus
H.simplex v.
Varicellovirus
Cytomegalovirus
Lymphocitovirus
Orthopoxvirus

Hepatita B
Infecii cutanate, genitale,
infecii ale sistemului
reticuloendotelial, sindr.
mononucleozice etc
Variola

Enterovirus
Rhinovirus
Heparnavirus
Aphtovirus
Norovirus
Hepevirus
Orbivirus
Reovirus
Rotavirus
Alphavirus
Rubivirus
Flavivirus
Hepacavirus

Boli paralitice, meningite,


boli respiratorii, hepatita A

Paramixovirus
Morbilivirus
Influenzavirus
Rabivirus
Filovirus
Coronavirus
Hantavirus
Bunyavirus

Boli respiratorii, oreion


Rujeola
Gripa
Turbarea
Febre hemoragice
Boli respiratorii, enterale
Encefalite

Arenavirus
HIV
HTLV

Meningite
Infecia HIV/SIDA
Limfoame/leucemii

II. Virusuri ADN, cu


nveli sau structuri
externe complexe

Poxviridae
III. Virusuri ARN cu
simetrie cubic
Picornaviridae

Caliciviridae
Reoviridae
Togaviridae
Flaviviridae

Asociate cu gastroenterite
Hepatita E
Boli diareice
Encefalite
Rubeola
Encefalite
Hepatita C

IV. Virusuri ARN cu


simetrie elicoidal
Paramyxoviridae
Orthomyxoviridae
Rhabdoviridae
Filoviridae
Coronaviridae
Bunyaviridae
V. Virusuri ARN cu
arhitectur complex
Arenaviridae
Retroviridae

Asupra celulelor gazd virusurile pot produce mai multe


tipuri de efecte: moartea celulei (efect citopatogen), transformare
celular (celula ctig proprieti de celul malign), infecie
latent ( virusul rmne n celul potenial activ, dar fr a produce
modificri evidente n aceasta).
Bacteriile sunt microorganisme cu organizare celular
primitiv, de tip procariot, de dimensiuni mai mari dect virusurile
(1- 10 mm), ceea ce permite vizualizarea la microscopul optic.
Clasificarea bacteriilor se face pe diverse criterii, cele
mai utilizate fiind: aspectul la coloraia gram, forma microbului
(coc, bacil cocobacil, spirochet), necesitile atmosferice pentru
respiraie (aerobi obligatori, microaerofili, facultativ anaerobi,
anaerobi obligatori) i dup prezena sporilor (sporulai/nesporulai).

F2.1. - Adenovirusurile sunt virusuri tipic...ADN

2. 5

File de istorie
Intuiia tiinific dincolo de SF

Martinus W Beijerinck
(1851-1931)
Botanist, fiziolog, fizician, zoolog olandez
Pe baza studiilor proprii privind boala mozaicului tutunului, Beijerinck a concluzionat, n 1898, c
patogenul filtrabil este un contagium vivum fluidum,
termen creat pentru a exprima concepia sa despre un
agent infecios viu ntr-o form fluid (non-celular) o
idee revoluionar la vreme respectiv, cnd viaa i
celularitatea erau privite ca inseparabile.
Lucrarea original
Beijerinck, M. W. - Ueber ein contagium vivum fluidum
als Ursache der Fleckenkrankheit der Tabaks-blatter.
Verhandelingen
der
Koninklyke
akademie
van
Wettenschappente, Amsterdam 1898, 65, (2), 3-21

In forma sa cea mai primitiv, viaa nu mai este


legat, aadar, de celul ... viaa este ca focul, ca o
flacr nscut din substana vie, ca o flacr care
apare la sfritul diversitii i are nc specificitate
n ea

Beijerinck

2. 6

Un tablou sinoptic, bazat pe criteriile menionate, cu principalii


microbi ntlnii n practica medical uman este prezentat n T2.3.
i 2. 4.
Bacteriile cresc bine pe medii acelulare, dac le sunt
satisfcute necesitile nutriionale, de pH i de temperatur.
Structura bacteriilor, mai complex dect cea a virusurilor,
este totui relativ simpl: nucleoplasma n centrul unei mase
citoplasmatice (protoplast), totul nvelit de membrana i peretele
celular. Unele bacterii mai pot prezenta: o capsul extern, organite
de suprafa (pili, flageli) sau spori. Bacteriile se multiplic prin
diviziune binar.
Peretele celular este structura de rezisten a bacteriei,
care se opune cu succes diferenei de presiune osmotic uriae
ntre interiorul i exteriorul celulei, i asigur forma caracteristic
bacteriei. Rigiditatea i soliditatea peretelui este legat de
peptidoglican (polimer al acidului muramic cu N-acetilglucozamina,
consolidat cu puni peptidice transversale).
Peretele bacteriilor gram-pozitive este format din membrana
plasmatic i nveliul de peptidoglican dispus n reea tridimensional,
n timp ce bacteriile gram-negative prezint un perete mai subire,
dar mai complex, cu: membran plasmatic, un nveli subire de
peptidoglican dispus bidimensional, membrana extern fosfolipidic
dublu stratificat, lipoproteine i lipopolizaharide. Peretele celular
este inta a numeroase antibiotice (beta-lactamine, glicopeptide), cu alterarea sintezei acestuia, reducerea rezistenei
i, n final, distrugerea celulei prin fore osmotice. La nivelul
peretelui celular sunt cantonate, de asemenea, numeroase antigene
bacteriene, cu rol n patogenie (ex.endotoxina bacililor gram-negativi).
Structura peretelui extern (care nu este colorabil)
condiioneaz ns proprietile de colorabilitate a protoplastului
diverilor microbi la coloraiile difereniale Gram i Ziehl-Nielsen.
n anumite condiii, unele bacterii pierd peretele celular,
devenind protoplati, sferoplati, forme L. Antibioticele sau
carenele nutritive induc modificri structurale mai discrete (forme
filamentoase, nmugurite). Membrana citoplasmatic este compus
din fosfolipide dispuse bistratificat, cu extremitile hidrofile expuse
contactului cu apa pe ambele fee i cu extremitile hidrofobe orientate
spre stratul mijlociu.
Se mai gsesc glicoproteine i glicolipide de membran,
dar, spre deosebire de celulele eukariote, lipsesc sterolii.
Membrana citoplasmatic are funcii multiple: barier
osmotic selectiv, contribuind la meninerea compoziiei citoplasmei;
sediu al metabolismului energetic; excreie de enzime hidrolitice;
participare activ la biosintezele celulare; chemotactism.
Genomul bacterian este constituit dintr-o molecul
circular de ADN dublu catenar. Ribosomii bacterieni - constant
de sedimentare de 70S - se afl liberi n citoplasm sau fixai pe
membrana citoplasmatic. Sunt formai din 3 molecule de ARN
(ARNr) i numeroase proteine. Ribosomii reprezint aparatul de
sintez proteic a celulei bacteriene. Numeroase antibiotice i au
drept int principal (macrolide, antibiotice cu spectru larg,
aminoglicozide).
Bacteriile pot adposti mici molecule de ADN circular
(plasmide), care codific funcii accesorii (ex. rezistena la antibiotice,
producia de colicine, de toxine extracelulare).
Capsula bacterian este o structur exterioar de natur

polizaharidic, vizibil la microscopul optic, pe preparate colorate


negativ, ca un halou incolor n jurul bacteriei. Are rol protector prin
capacitatea de schimb ionic i excluderea unor substane tenT 2.3. Bacterii gram-pozitive cu importan n
sioactive, ca i fa de unele aciuni antiinfecioase (fagocitoz,
patologia uman
activarea complementului pe cale altern, atacul imun) sau de condiii
defavorabile (desicaie).
Familie
Boli reprezentative/
Microbii capsulai ( S. pneuSpecie
Gen
frecvente
moniae, H. influenzae, N. meninCOCI GRAM POZITIVI
gitidis, S. agalactiae, S. typhi, B. Staphylococcus
S. aureus
Abcese, septicemii,
anthracis, K. pneumoniae) pot
oc toxic
produce cantiti mari de material
S. epidermidis
Infecii nosocomiale
S.pyogenes
Angine, infecii
capsular, care apare ca un puroi Streptococcus
cutanate,
gelations la locul infeciei. Gazda uman
scarlatin, oc
nu rspunde eficient prezenei antigeS. agalactiae
Infecii la nou-nscut
nelor polizaharidice capsulare (antigene
S. pneumoniae
Pneumonie lobar,
meningit
independente de celulele T) deoarece
n dezvoltarea anticorpilor celulele T Enterococcus
Infecii secundare
faecalis
sunt ocolite, astfel c memoria imu- BACILI GRAM-POZITIVI SPORULAI
nologic nu se realizeaz eficient. S. Bacillus
B. anthracis
Antrax (crbune)
pyogenes conine antigenul M, o
C. botulinum
Botulismul
C. difficile
Colita
protein fibrilar, care formeaz o
pseudomembranoas
structur extracelular de tip capsular,
C. perfringens
Gangrena gazoas
cu importan major n ocolirea
C. tetani
Tetanos
fagocitozei PMN. Streptococii piogeni BACILI GRAM-POZITIVI NESPORULAI
L. monocytogenes
Meningita
pot fi endocitai numai dup opsonizare Listeria
C. diphteriae
Corynebacterium
Difteria
cu anticorpi anti-M.
MYCOBACTERIA
Fimbriile intervin n fenomenul
M. tuberculosis
Tuberculoza
de aderen bacterian la structurile
M. avium
Infecii diseminate la
receptoare ale gazdei i contribuie la
gazde cu aprare
M. intracellulare
compromis
trecerea microbului de la o gazd la alta
sau la meninerea sa n apropierea sursei
de substane nutritive.
Pilii sunt proteine filamentoase care permit ataarea
microbului de antigenele gazdei acionnd ca lectine.
Flagelii sunt principalele structuri ale motilitii microbilor
(bacili, vibrioni sau spirili, foarte rar coci), iar antigenele flagelare
sunt folosite pentru clasificarea unor microbi (ex. salmonelele).
Sporul bacterian este o form de rezisten a unor microbi
(ex. genul Bacillus i genul Clostridium) n condiii de mediu extern
nefavorabile. Ajuni ns n condiii favorabile, sporii germineaz i
dau natere la forme vegetative.
Micoplasmele i ureaplasmele, dou genuri ale familiei
F 2.3. Structuri flagelare la bacterii mobile
(B.cereus, V. cholerae, B. brevis)
Mycoplasmataceae, clasa Molicutes, sunt cei mai mici microbi
capabili s triasc liber. Spre deosebire de bacterii, nu au perete
celular. Prin dimensiuni (125-250 nm) se apropie de virusurile mari.
Genomul este reprezentat de un ADN dublu catenar, iar n
citoplasm au un echipament enzimatic complex. Micoplasmele se
reproduc prin nmugurire i fragmentarea formelor filamentoase n
forme cocoide. Spre deosebire de virusuri, se pot cultiva pe medii
artificiale i sunt sensibile la antibiotice.
M. salivarium i M.orale fac parte din flora respiratorie
normal. Mai frecvent, n patologia uman, respiratorie i
Cine a folosit pentru prima dat termenul
extrarespiratorie, sunt implicate M. pneumoniae, M. hominis iar
bacterie ?
n infeciile genitale: U. urealyticum.
Unele specii (M. hominis, M. fermentans, M. orale)
(rspuns la pg.2.8)
produc infecii persistente (osoase, articulare, renale, hematologice)
la gazdele cu aprare compromis.
2. 7

Chlamidiile (familia Chlamidiaceae) mpart proprieti comune


att cu virusurile, ct i cu bacteriile. Cele trei specii cu impor-tan n
patologia uman ( C. pneumoniae, C. psittaci, C. trachomatis) se
caracteri-zeaz prin: dimensiuni care permit vizualizarea la micro-scopul
optic (250-500 nm), prezena
Familie
Boli
peretelui celular i a ambilor
Specie
Gen
reprezentative/frecvente
acizi nucleici.
COCI I BACILI GRAM-NEGATIVI AEROBI
Bordetella
B. pertusis
Tusea convulsiv
Replicarea se face prin diviBrucella
B. abortus
Bruceloza
ziune binar, obligator intraB. melitensis
celular.
Francisella
F. tularensis
Tularemia
Legionella
L. pneumophila
Pneumonii atipice, boala
Sunt sensibile la aciunea unor
legionarilor
antibiotice. n laborator, chlamiNeisseria
N.gonorrhoeae
Gonoree
N. meningitidis
Meningita cerebro-spinal diile cresc numai pe culturi de
epidemic
esuturi i pe oul de gin
Pseudomonas
P. aeruginosa
Infecii urinare, respiratorii
embrionat. La om produc
(pneumonii n fibroza
chistic), ale plgilor,
infecii respiratorii, oculare i
arsurilor etc.
genitale.
BACILI GRAM-NEGATIVI FACULTATIV ANAEROBI
Rickettsiile sunt microbi
Enterobacteria
E.coli, Klebsiella pneumoniae,
Infecii digestive, urinare,
Proteus mirabilis, Salmonella
respiratorii, nervoase,
cu parazitism strict intracelular.
typhi, Salmonella spp, Shigella
septicemii
n general, prezint un rezerspp, Yersinia spp
vor animal i se transmit la om
Vibrio
V. holerae
Holera
V. parahaemolyticus
Toxiinfecii alimentare
prin intermediul vectorilor
Pasteurella
P. multocida
Infecii dup muctura de
(artropode).
pisic
Haemophillus
H. influenzae
Meningit, diverse infecii
Rickettsiile se coloreaz
pediatrice
gram-negativ i, avnd dimenBACILI GRAM NEGATIVI
siuni asemntoare chlamidiilor
AEROBI/MICROAEROFILI
Campylobacter
C. fetus
Septicemii
(300-500 nm), se pot observa
C. jejuni
Entecolita
la microscopul optic. Structura
Helicobacter pylori
Ulcer peptic, gastrit cr.
lor este mai complex, cuprinBACILI GRAM NEGATIVI ANAEROBI
Prevotella
P. melaninogenica
Infecii ORL, SNC,
znd perete celular, ambii acizi
Bacteroides
B. fragilis
respiratorii, abdominale,
nucleici, echipament enzimatic
Fusobacterium
F. nucleatum
genitale, cutanate .a
bogat. Cresc numai pe celule
eukariote, dar sunt sensibile la
T 2. 4. Bacterii gram-negative cu importan n
unele antibiotice.
patologia uman
Din familia Rickettsiaceae fac parte: Rickettsia spp (R.
rickettsii, R. prowazekii, R. mooseri), Coxiella, Erlichia i
Bartonella spp.
Rickettsiile sunt agenii etiologici ai tifosurilor, febrelor ptate,
febrei de tranee a unor pneumonii atipice (febra Q), erlichioza, boala
ghearelor de pisic .a.
Fungii sunt microorganisme eukariote multinucleate,
majoritatea saprofite, trind pe materiile organice moarte. n patologia
uman sunt implicate peste 100 de specii de mucegaiuri i levuri.
Mucegaiurile sunt fungi formai din filamente ramificate (hife)
cuprinse n structuri tubulare polizaharidice, adesea septate transversal.
F 2. 4. Candida albicans face parte din flora
Prin cretere i ramificare, mucegaiurile formeaz reele complicate
normal din intestin, vagin i gur, dar poate
(micelii).
produce i infecii invazive la gazdele cu aprare
deficitar.
Levurile apar ca celule simple, independente, rotunde sau
ovale. Formeaz celule fiice prin nmugurire.
Fungii de interes medical au o patogenitate redus, dar constituie
o problem redutabil la gazdele cu aprare compromis.Majoritatea
(rspuns la ntrebarea de la pg.2.7)
fungilor de interes medical nu sunt pretenioi i cresc bine la pH 4-6 pe
mediul Sabouraud sau pe agar-dextroz-cartof. Sunt sensibile la
medicaia antifungic, dar pot dezvolta n timp rezisten.
Protozoarele sunt microorganisme unicelulare, larg rspndite

Termenul de bacterie a fost indrodus n


1828 de Christian Gottfried, naturalist, zoolog,
anatomist german

2. 8

n ntreaga lume, trind n cele mai variate condiii de mediu. Unele


protozoare se transmit la om prin intermediul vectorilor (nari, cpue),
altele prin ap, alimente contaminate, aerogen sau prin contact sexual.
n structura protozoarelor se disting: membrana celular
extern i protoplasma cu organite (nucleu, reticul endoplasmatic,
vacuole digestive i contractile).
Motilitatea este asigurat de pseudopode sau de structuri mai
complexe - flageli sau cili. Unele protozoare se reproduc prin diviziune
binar simpl, altele au un ciclu de via n care alterneaz diviziunile
multiple cu perioade de reproducere sexuat.
O clasificare simpl mparte protozoarele n:
Sporozoare - Toxoplasma gondii, Plasmodium sp.,
microsporidii (Encephalitozoon cuniculi, Enterocytozoon beneusii
implicate mai ales n patologia bolnavilor cu SIDA
Flagelate - Giardia lamblia, Trichomonas sp., Leishmania
sp.
Amebe - Entamoeba histolytica (dizenteria amebian)
Ciliate - Balantidium coli
Metazoarele - organisme multicelulare, majoritatea vizibile
cu ochiul liber (viermi) - fac obiectul de studiu al parazitologiei .
Principalii parazii implicai n patologia uman, se pot clasifica n:
Nematode intestinale - Enterobius vermicularis, Ascaris
lumbricoides, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis,
Ancylostoma intestinale
Nematode tisulare - Toxocara sp., Trichinella spiralis
Cestode - Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepsis
nana, Echinococcus granulosum
Trematode - Fasciola hepatica, Paragonimus, Schistosomas.
Ageni neconvenionali transmisibili (ANCT) - prionii
Prionii sunt particule infecioase care produc, la animale i
la om, un grup de boli caracterizate prin deteriorarea progresiv a
sistemului nervos central, urmare a degenerescenei vacuolare a
neuronilor. La om, cele mai cunoscute sunt: bola Creutzfeld-Jacob
(CJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnia
fatal familial (FFI), boala Kuru i sindromul Alpers (ntlnit numai
la copii), iar la animale: scrapie (la oi i capre), encefalopatia
spongiform bovin (BSE) sau boala vacilor nebune .a.
Prionii sunt lipsii de orice tip de acid nucleic, aspect cu
totul particular ntre agenii patogeni infecioi, iar modul lor de
replicare rmne un mister. Procesul care declaneaz boala este
reprezentat de conversia unei proteine normale, sintetizat n mod
natural n creierul tuturor mamiferelor (PrPc), ntr-una mutant,
anormal (PrPSc). Conversia precursorului n PrPsc s-ar putea
produce spontan sau prin intervenia unor factori neidentificai. Perioada de laten a acestor maladii este variabil (luni
sau chiar zeci de ani). Odat instalat, boala evolueaz spre debilitate
mintal, demen, pierderea controlului motor, imobilizare etc. Este
posibil ns, ca aceste encefalopatii s fie produse de particule
conintoare totui de acid nucleic, dar extrem de mic, nedetectabil
prin mijloacele actuale.

Curioziti care merit investigate...

F 2.5.Celule limfatice infectate cu rickettsii


(CDC)

Analizele filogenetice indic faptul c R.


prowazekii este nrudit cu mitocondria mai mult
dect oricare microb studiat pn n prezent.(1)
Rickettsiile reprezint una din mariile
ironii ale biologiei. Pe de o parte, strmoii R .
prowazekii au produs unele dintre cele mari
epidemii care au afectat specia uman. Pe de alt
parte, ntr-un antecedent evoluionist, R. prowazekii
a participat la un eveniment germinal al celulei
eukariote formarea mitocondriei. (2)

1 . Andersson, S.G.E. et al - The genome


sequence of Rickettsia prowazekii and the
origin of mitochondria - Nature 1998, 396,
133-40
2. Gray, M.W.- Rickettsia, typhus and the
mitochondrial connection Nature 1998, 396, 109110)

pune de-un chat!


Apariia mitocondriei a fost un
eveniment cu adevrat formidabil?
!
Ce consecine ar fi avut acea
infecie primordial
asupra altei celule prokariote?

y n evoluie, ntre micro- i macroorganism s-au


stabilit relaii favorabile, nefavorabile sau indiferente (i.e.
comensal, simbiotic, parazitar). Cile prin care se

2. 9

T2.5. Caracteristicile generale ale microbilor

Caracteristica
Ac .nucleic
Membrana
nuclear
Perete celular
extern
Sensibilitate
la antibiotice
Replicare/
reproducere

stabilesc aceste relaii sunt contaminarea, colonizarea, infecia.


y Boala infecioas are la baz ntotdeauna o relaie de tip
parazitar.
yOrganismul vertebrat este tapetat i cptuit de flora
normal, dar exist i zone practic sterile sau cu contaminare
redus, tranzitorie.
y Funciile florei sunt eseniale pentru existen ,
intervenind n nutriie, metabolisme, i aprare. Flora este
potenial patogen n cazul ptrunde n esuturi i spaiii sterile.
y Dezechilibrele florei sau distrugerea regional a
acesteia au consecine nefaste, n primul rnd prin favorizarea
suprainfeciilor cu microbi rezisteni la antibiotice sau cu fungi.
 yPentru caracterizarea microbilor, v. T2.5 i revezi
cursul de microbiologie.

Virusuri

Bacterii

Fungi

Protozoare

ADN sau ARN

ADN i ARN

ADN i ARN

ADN i ARN

Nu

Nu

Da

Da

Nu

Da (obinuit)

Da

Nu

Nu

Da

Nu

Unele

n celula gazd

n interiorul i n
afara celulei gazd
- fisiune binar

n interiorul i n
afara celulei gazd
- fisiune binar i
sexual

n interiorul i n
afara celulei gazd
- fisiune binar i
sexual

evalueaz-te
1. n cadrul diverselor tipuri de relaii stabilite, de-a
lungul timpului, ntre microorganism i gazd, fiecare
partener are avantaje i deza-vantaje. Coreleaz n
tabelul alturat tipul de relaie cu efectele asupra
partenerilor folosind codificarea: (0) = fr efect (+) = efect
favorabil
(-) = efect defavorabil
Nr.
crt

n 1997, americanului Stanley B. Prusiner i s-a conferit


premiul Nobel pentru medicin/fiziologie pentru
descoperirea Prionii un nou principu biologic al
infeciei, bazat pe o munc de cercetare susinut timp
de 25 de ani

2. 10

Tip de relaie

I.

Indiferent

II.

Simbioz

III.
IV

Comensalism
Parazitism

Microb

Gazd

2. Unele zone ale gazdei umane sunt lipsite de flor normal;


care anume din urmtoarele: a). tractul respirator superior b).
tegumentul c). sngele d). colonul e). cavitatea bucal
3. Ribosomii bacterieni reprezint ________________
i sunt inta unor antibiotice de tipul _______________
4. De ce micoplasmele, chlamidiile i rickettsiile nu sunt sensibile
la beta-lactamine ?
5. Ce proprieti comune au virusurile ?
Rezultate:  - . /

Patogeneza bolilor infecioase

3
La sfritul cursului, absolventul trebuie:
- s prezinte cadrul conceptual al patogenezei
bolilor infecioase i s descrie diversele etape ale
acesteia;
- s enumere i s caracterizeze factorii de agresiune
microbieni i s defineasc doza infectant;
- s sistematizeze mecanismele de aprare ale gazdei
i implicaiile clinice ale perturbrilor acestora;
- s descrie conflictul microb-gazd i consecinele
sale;
- s defineasc i s diferenieze inflamaia local
i sistemic;
- s defineasc febra, s-i descrie patogenia i
implicaiile clinice , inclusiv ale febrei de etiologie obscur;
- s identifice i s caracterizeze principalele forme
de manifestare a procesului infecios.

Cadrul conceptual al patogenezei bolii


infecioase
Infecia reprezint un tip particular de relaie ntre
microorganismele patogene sau condiionat patogene i
macroorganismul gazd. Din punct de vedere biologic, infecia
este o relaie de tip parazitar, care poate sau nu s fie urmat
de boal. Pentru realizarea infeciei, microbii trebuie s ptrund
n organismul-gazd, s depeasc sau s neutralizeze barierele
i mecanismele de aprare ale acesteia, s se multiplice i s
intre ntr-un lan de transmitere, care s le asigure persistena n
natur.
Procesul infecios definete ansamblul relaiilor intrai postinfecioase dintre microorganismul agresor i macroorganismul gazd, care reacioneaz la agresiune prin mijloace
proprii, nespecifice i specifice. n cadrul procesului infecios,
se poate ajunge la distrugerea agentului patogen sau la
mbolnvirea gazdei.
Boala infecioas este consecina ptrunderii
microorganismului agresor n mediul intern al gazdei, cu
dezvoltarea conflictului dintre acetia i constituirea unor
modificri anatomo-funcionale, care, cnd depesc un anumit
prag, se exprim clinic printr-o gam larg de simptome i semne,
i se nsoesc de modificri biologice, mai mult sau mai puin
specifice.
n situaia n care singurele reacii detectabile ale gazdei
sunt numai la nivelul rspunsului imunologic (ex. apariia de
anticorpi), se vorbete de infecie inaparent.
Dei n producerea unei infecii intervin o multitudine
de factori i variabile, o serie de elemente comune permit
conturarea unui cadru conceptual al patogenezei:

Am motenit un sistem imunitar robust, dar


puine s-au schimbat de la originile sale
vertebrate din urm cu 200 milioane de ani.
n interiorul su, imunitatea este o btlie
darwinist : o diversificare generat randomizat a
leucocitelor, care sunt pregtite colectiv s lupte
cu invadatori imprevizibili.
Aceste lupte au loc n organismul gazdei, dar
confruntrile soldate cu succes imunologic nu
sunt nscrise genetic i transmise
descendenilor gazdei.
Din contr, microbii care nving n lupt
prolifereaz rapid genele de succes, i astfel pot
pot folosi aceste ntriri pentru a trece la alte
gazde.
Joshua Lederberg
genetician bacteriolog american
laureat al premiului Nobel

F3.1. Conflict deschis microb-gazd:


anticorpii atac un intrus nsemnat
(www.gcarlson.c om)

3. 1

I. ntlnirea microbului cu gazda;


II. ataarea / ptrunderea microbului n organismul
File de istorie

Postulatele lui Koch

gazd;
III. multiplicarea i rspndirea, local sau sistemic, a
microbilor, dup depirea mecanismelor de aprare ale gazdei;
IV. apariia leziunilor tisulare prin aciunea microbului
sau/i a rspunsurilor de aprare ale gazdei;
V. evoluia infeciei, soldat cu: distrugerea/ndeprtarea
microbului; mbolnvirea gazdei (cu diverse forme de exprimare
clinic) sau stabilirea unei coabitri ntre micro- i macroorganism.
I. Intlnirea microbului cu gazda

Robert Koch (1843-1910)


Microbiolog german
Fondator al bacteriologiei moderne
Laureat al premiului Nobel (1905)

n anul 1892, Koch a formulat condiiile pe


care trebuie s le ndeplineasc un microb pentru a fi
acceptat ca agent etiologic al unei boli:
1.Microbul trebuie s fie prezent n fiecare
caz de boal, dar nu i la indivizi sntoi;
2. Microbul trebuie izolat de la bolnav i s
creasc n cultur pur;
3.Inocularea experimental a microbilor din
cultura pur la animal trebuie s produc boala;
4.Microbul trebuie re-izolat de la gazda
infectat experimental.

Rafinate n timp, n corelaie cu achiziiile

tiinifice, postulatele lui Koch rmn valabile i azi n


judecarea relaiei cauz-efect.
.
Care sunt ns limitele formulrii iniiale?
(rspuns la pg 3. 16 )

3. 2

n mod normal, prima ntlnire a organismului uman are


loc n momentul naterii. n timpul sarcinii exist o protecie
proape absolut a produsului de concepie fa de agresiunile
biochimice, fizice i microbiene. Naterea pune n contact nounscutul cu flora microbian existent n vaginul i pe tegumentele
mamei, dar i cu flora de pe minile personalului de ngrijire, din
mediul exterior etc. Beneficiar al zestrei imunologice primit
de la mam, sugarul i va maturiza i dezvolta progresiv
sistemele proprii de aprare.
Ulterior, pe tot parcursul vieii, se vor produce
numeroase ntlniri i rentlniri cu o gam larg de microbi.
Acetia pot proveni din mediul exterior (fiind la originea
infeciilor exogene) sau din/de pe organismul gazdei (infecii
endogene).
Rezistena de specie unele animale sunt natural
rezistente (non-susceptibile) la anumite infecii; ex. Shigella sp.
infecteaz omul i numai anumite tipuri de maimue; rujeola,
poliomielita, sifilisul afecteaz numai omul. Diferena de
susceptibilitate ntre specii este parial elucidat, putnd fi
incriminai factori variai: absena unor receptori tisulari sau
celulari specifici pentru anumii microbi, lipsa unor elemente
nutritive cheie pentru metabolismul microbian, temperatura
gazdei defavorabil creterii microbiene; lipsa unor inte pentru
toxinele microbiene .a.
Rezistena individual este variabil n cadrul aceleiai
specii, cauza fiind multifactorial (ex. vrsta, sexul, stresul, starea
de nutriie, bolile asociate, tratamentele aplicate .a.).
Microbii din mediul extern pot ptrunde n organism
odat cu alimentele, apa, aerul, sperma sau secreiile vaginale
contaminate . Ali microbi ptrund n organism prin nepturi de
insecte, cum este cazul tifosului exantematic, febrelor
hemoragice sau al malariei, sau prin mucturi sau zgrieturi,
de animale - ex. rabia, boala ghearelor de pisic. Transfuziile de
snge i derivate sau transplantul de organe contaminate, ca i
diversele manopere invazive constituie alte modaliti de
infectare.
n multe situaii, pentru producerea infeciei, este nevoie
de alterarea prealabil a barierelor externe (plgi cutanate,
obstrucii ale emonctorilor, leziuni ale mucoasei produse de ali
microbi).

n fine, infeciile oportuniste se produc numai n


condiiile existenei unor alterri ale mecanismelor de aprare
ale gazdei.
Rezultatele ntlnirilor microb-macroorganism sunt
diferite: majoritatea microbilor va fi ndeprtat rapid din
organism, o parte va deveni component a florei endogene
normale i numai o minoritate va produce boal.
II. Ataarea i ptrunderea microbilor n
interiorul gazdei
Unii microbi posed mecanisme specifice de ataare i,
uneori, de penetrare n interiorul gazdei.
Ataarea (F 3.2., 3.3.) se face prin intermediul unor
adezine, care aparin structurilor de suprafa ale microbului
(ex. hemaglutinina n cazul v. gripal, v. rujeolic sau hemaglutinina filamentoas a B.pertussis, proteinele de legare
de fibronectin i de colagen pentru stafilococi i streptococi,
pilii i fimbriile n cazul meningococilor, respectiv a unor tipuri
de E.coli etc.)
Adezinele se fixeaz pe proteinele matricei extracelulare
i pe constituienii membranei bazale sau pe receptorii aflai la
suprafaa celulelor eukariote, mai ales cei din familia integrinelor
i selectinelor.
Anticorpii blocani ai aderenei pot preveni iniierea
infeciei.
III. Multiplicarea i rspndirea microbilor n
organismul gazdei
Multiplicarea microbilor n organismul gazdei este
un moment esenial n dezvoltarea unei boli infecioase. Acest
lucru este necesar deoarece rareori cantitatea de microbi
ptruns n organism este suficient pentru a produce direct
boal (v. F3.7.).
Multiplicarea poate preceda sau poate urma diseminrii
(invaziei) microbiene.
Doza infectant repr ezint numrul de microorganisme necesar pentru a produce boala.
Boala se dezvolt doar dup atingerea unui prag critic
al numrului de microbi. n intervalul de timp dintre ptrunderea
microbului n organism i apariia primelor semne de boal
(perioada de incubaie) are loc depirea mecanismelor de
aprare timpurii i multiplicarea microbilor. O ntrziere de 1-2
zile a rspunsurilor de aprare ale gazdei permite microbilor s
ating pragul critic cu apariia leziunilor anatomo-funcionale i
a bolii infecioase.
n organismul gazdei, microbii pot urma evoluii diferite:
a) Multiplicare n epiteliul de la nivelul porii de
intrare, cu apariia unui rspuns inflamator, dar cu invazie minim
(sau chiar fr) a esuturilor subiacente. La acest nivel, va fi
infectat majoritatea celulelor locale, fapt care, mpreun cu
intervenia factorilor rezistenei nespecifice, poate duce la
stingerea rapid a infeciei. Evenimentele se succed att de

F 3.2. Fenomenul de aderen microbian se


realizeaz prin mecanisme specifice i este
suficient pentru declanarea procesului
patogenic (SNI)

Doza infectant este variabil de


la germen la germen sau de la
situaie la situaie. Astfel, pentru a
infecta o tietur curat este nevoie de cteva mii
de stafilococi, dar numai cteva sute pot infecta o
sutur

F 3.3. Exemplu de aderen a unui microb (aici


S. aureus), prin structuri de suprafa (ex.
ac.teihoic mural, ATM) la celulele gazdei (aici,
celule endoteliale), la o structur complementar, specific sau nespecific (receptorul);
n urma aderrii, S. aureus induce fagocitoza,
urmat de activarea i lezarea celulelor
endoteliale. (apud A. Peschel www.endothelialinfections)

3. 3

F3.4. Model de diseminare microbian - infecii


virale

[x ]n locuri de multiplicare
- replicare activ
V1 viremia primar
V2 viremia secundar

Se dau genurile urmtoare i ID 50:


Escherichia spp. ID50 = 108 microbi
Salmonella spp. ID50 = 105 microbi
Shigella spp
ID50 = 2x102 microbi
Treponema
ID50 = 5x101 microbi
Care gen este cel mai infecios ?
R - Treponema

3. 4

repede, nct rspunsul imunologic sistemic nu se poate realiza


complet nainte de rezolvarea bolii. Astfel de situaii se ntlnesc
n virozele respiratorii i n gastroenteritele virale. n unele boli
bacteriene, microbii pot rmne la suprafaa epiteliului porii de
intrare (ex. difterie, angina streptococic, tusea convulsiv), n
mare msur datorit interveniei mecanismelor de aprare ale
gazdei.
b) Penetrarea membranei bazale i trecerea n
esuturile subepiteliale, unde microbii sunt supui aciunii
conjugate a lichidelor tisulare, fagocitelor i sistemului limfatic
local. Muli microbi reuesc s evite aceste mecanisme de
aprare i s disemineze n organismul gazdei:
- Diseminare direct, lateral, n esuturile vecine
porii de intrare este o posibilitate frecvent ntlnit n practic.
Amploarea i viteza acestei invazii sunt legate de proprietile
intrinseci ale microbului (ex. capacitatea de a secreta o serie
de substane promotoare ale difuziunii) i de mecanismele de
aprare ale gazdei.
- Diseminarea limfatic este, de departe, calea cea
mai folosit pentru difuziunea microbilor. Tegumentul, aparatele
digestiv i respirator au reele limfatice bogate, astfel c microbii
ajuni n esuturile subepiteliale ptrund aproape inevitabil i
sunt purtai de fluxul limfei spre ganglionii locali. La acest nivel,
microbii vin n contact cu macrofagele din sinusurile marginale
iar antigenele sunt prezentate celulelor limfoide, cu iniierea
rspunsului imunologic. nc din primele etape ale procesului
infecios la nivelul ganglionilor ajung substane proinflamatorii,
cu instalarea dilataiei vaselor sanguine i limfatice, extravazarea
leucocitelor, avnd ca expresie clinic adenopatia (F 3.5.).
Tumefacia este accentuat prin multiplicarea celulelor implicate
n rspunsul imun i acumularea local de noi celule limfoide
din snge.
Cea mai mare parte dintre bacteriile, virusurile, fungii
sau protozoarele ajunse la acest nivel va fi inactivat. O mic
parte reuesc s supravieuieasc i s treac n circulaa
sistemic via canalul toracic. Exist, ns, i microbi cu
capacitate de multiplicare n interiorul ganglionilor, care devin
astfel rezervoare i surse de diseminare a microbilor sau a
celulelor infectate n organismul gazdei (brucelele, rickettsiile,
herpesvirusurile, adenovirusurile, HIV).
Diseminarea pe cale sanguin permite microbilor s
ajung rapid la distane mari, n orice organ sau esut al gazdei.
Microbii diseminai pe cale limfatic sfresc pn la urm prin
a ajunge n torentul circulator sanguin.
Penetrarea direct a microbilor n snge este posibil n
cteva circumstane: lezarea pereilor vaselor sanguine de ctre
microbi, care se multiplic n endoteliu, sau prin introducerea
direct n circulaie a microbilor - prin nepturi, mucturi de
animale, injecii cu ace contaminate, transfuzii de snge
contaminat etc. n snge, microbii pot circula liberi sau purtai
de elementele figurate ale sngelui (v. Epstein-Barr, CMV,
virusul rujeolic, HIV sunt transportai de limfocite i monocite,
ultimele vehiculnd i unele bacterii intracelulare - brucele,
listerii).

n infeciile virale sistemice (ex. rujeol, rubeol, infecie


urlian), ntr-un stadiu timpuriu, virusurile ajung n circulaia
sanguin fie prin intermediul sistemului limfatic, fie prin
penetrarea direct a unui vas epitelial. Se realizeaz o viremie
primar, lipsit de expresie clinic, cu nsmnare i replicarea
ulterioar n anumite organe int (ficat, creier, muchi). Dup
atingerea unui prag cantitativ, virusurile trec din nou n circulaia
sanguin (viremie secundar) i nsmneaz noi esuturi
(tegumente, glande salivare, rinichi etc.) cu apariia diverselor
simptome i semne de boal (v. F3.4.).
Prezena tranzitorie a bacteriilor n snge (bacteriemia)
este un eveniment frecvent ntlnit de-a lungul vieii. n condiii
normale, nu are consecine, microbii fiind rapid inactivai i
ndeprtai din circulaie prin activitatea bactericid a sngelui.
Astfel de bacteriemii pot aprea uneori n condiii banale: dup
extracii dentare, dar i dup mucatul dintr-un aliment consistent
sau splatul pe dini energic. Bacteriemii se produc ns i n
unele infecii severe (de ex. n pneumonii).
n anumite situaii, microbii nu pot fi ndeprtai din
circulaie i nsmneaz n diferite organe i sisteme - plmni,
ficat, rinichi, creier, oase .a., situaie n care se vorbete de
septicemie. Unii microbi au caracteristic dezvoltarea unei
infecii sistemice (S. typhi, B. anthracis).
Calea nervoas este mai puin implicat n invazia
oranismului de ctre microbi. Pe aceast cale pot difuza unele
virusuri i toxine microbiene, dinspre periferie spre sistemul nervos
central (v. rabic, toxina tetanic) sau n sens invers (v. herpetic,
virusul varicela-zoster).

F 3.5. Adenopatia hilar urmeaz unei difuziuni


microbiene limfatice; la nivelul ganglionilor,
substanele proinflamatorii induse de prezena
microbului provoac vasodilataie, extravazare
leucocitar, acumulare de celule limfoide
sanguine i multiplicarea celor locale.
(www.netmedicine.com)

IV. Conflictul microorganism-gazd


1. Factorii de agresiune microbieni
Patogenitatea definete capacitatea microorganismelor de a produce boal.
Virulena apreciz gradul patogenitii, fiind deci o
msur a acesteia, i cuprinde 2 trsturi ale microorganismului
productor de boal:
- infectivitatea, respectiv capacitatea de a coloniza i
invada gazda;
- severitatea bolii produse.
Factorii de virulen sunt reprezentai de componentele microorganismului care i determin capacitatea de a
produce boal, dar nu influeneaz viabilitatea acestuia. Microbii
capabili s produc mbolnviri posed deci o serie de caliti
(factori de virulen), care nu se regsesc la organismele
nepatogene sau oportuniste, acestea fiind capabile s infecteze
gazda numai n anumite condiii speciale.
S-au identificat o serie de gene (insule de patogenitate)
care codific unii factori de virulen.
Virulena este multifactorial, factorii de virulen
putnd fi comuni microbilor dintr-un anumit gen sau specie, dar
pot fi i specifici numai unei anumite tulpini patogene :
1. Adezinele sunt structuri de suprafa (pili/fimbrii,
proteina M a S. pyogenes .a.), care interacioneaz cu celulele

Implicaii practice ale aderenei,


un exemplu...

E. coli (ME, CDC)

Studii dedicate diverselor tulpini de E. coli

au demonstrat c numai un numr mic de tipuri


este implicat n infeciile tractului urinar, dei
intestinul din vecintate este colonizat de o larg
varietate de tipuri.
Motivul?
(rspuns la pg 3. 13 )

3. 5

F 3.6. Endotoxina, fiind o component a peretelui


bacteriilor gram-negative, se elibereaz numai n
momentul ruperii acestuia.

Lipidul A responsabil de efectele toxice principale;


stimuleaz macrofagele care produc IL-1, TNF.
Grupul polizaharidic O are funcie antigenic.

Spre deosebire de endotoxine,


unele toxine tratate fizico-chimic
(ex. cu formol i cldur)
i pierd proprietile biologice (i.e.
toxice), dar pstreaz n continuare
capacitatea imunogen, devenind
anatoxine utilizate n imunizrile
active (ex. anatoxina difteric,
tetanic).

3. 6

i esuturile n funcie de expresia receptorilor pentru care au


afinitate;
2. Capacitatea de invazie a celulei gazd este un
proces complex, multifactorial. Unele microorganisme invadeaz
monocitele sau neutrofilele, unde scap activitii sistemului imun
umoral, altele (ex. shigellele, salmonelele, listeriile) invadeaz
celulele fagocitare neprofesioniste (celulele epiteliale) i se
multiplic n citoplasm. La unele bacterii s-au identificat proteine
de suprafa care promoveaz invazivitatea (ex. la Yersinia sp,
invazina se leag strns de integrinele celulei gazd).
3. Mecanismele antifagocitare permit anumitor
microbi s reziste acestui mecanism de aprare.
Factorii antifagocitari sunt reprezentai de: structuri
speciale de suprafa (capsula pneumococilor i meningococilor,
care previne legarea anticorpilor opsonizani, fimbriile), producia
unor subtane toxice (ex.eucocidinele streptococilor grup A),
inhibiia fuziunii fagozomului cu lizozomul (M. tuberculosis).
4. Sideroforii au o mare afinitate pentru fier, iar dup
fixarea acestuia, se leag de receptorii de pe membrana bacteriei,
elibernd fierul necesar creterii microbului.
5. Numeroase bacterii produc i secret exo-enzime
cu rol patogenic deosebit : hialuronidaza rupe acidul hialuronic,
materialul intracelular al esutului conjunctiv, favoriznd
penetrarea tisular microbian; streptokinaza streptococilor i
stafilococilor produce, prin activarea plasminei, disoluia
cheagurilor de snge; coagulaza stafilococilor este asociat
cu coagularea plasmei i producia unui nveli de fibrin cu
care se nconjoar i previne/inhib fagocitoza; colagenaza
produs de unele clostridii rupe colagenul favoriznd diseminarea
germenului.
6.Toxinogeneza se refer la producia de substane
proteice cu efect toxic, care pot amplifica procesul infecios
sau pot produce singure boala (difterie, holer, tetanos, botulism).
6.1.Toxinele produse de microbi i eliberate n mediul
exterior se numesc exotoxine (T 3.1.).
Exotoxinele se pot clasifica dup modul de aciune:
a. Toxine cu aciune asupra membranelor celulare acioneaz asupra unor inte intracelulare, omornd celula (toxine
citotoxice) sau dereglndu-i activitatea (toxine citotonice).
Toxinele au o structur asemntoare, de tip A-B:
subunitatea B realizeaz ataarea de receptorul celular i
faciliteaz preluarea de ctre celul a subunitii A, fragmentul
responsabil de activitatea biologic toxic.
- toxine citotoxice: toxina difteric, toxina Shiga,
verotoxina (Shiga-like) a E.coli, exotoxina A a P. aeruginosa,
toxina C2 botulinic;
- toxine cu efecte dereglatoare celulare: toxina holeric,
pertusigenul i adenilatciclaza-hemolizina B. pertussis, toxina
B. anthracis, toxina tetanic, toxina termolabil a E.coli.
b) Toxine care lezeaz membrana celular - prin
activitate proteolitic (P. aeruginosa, L. pneumophila),
degradarea componentelor lipidice (alfa-toxina C. perfringens,
hemolizina-beta stafilococic), formare de pori.

c) Alte exotoxine: toxinele stafilococice (toxina


sindromului ocului toxic, enterotoxinele) sau cele streptococice,
ambele tipuri avnd i caliti de super-antigene i promovnd
apoptoza.
Proprieti
Natura chimic
Relaia cu microbul

Denaturare prin fierbere


Putere relativ
Antigenitate
Specificitate
Activitate enzimatic
Pirogenitate

Exotoxina
Protein
Sintetizat specific cu
aciune toxic;
extracelular, difuzibil
Obinuit
Mare (1 g)
Da
nalt
Obinuit
Ocazional

Exotoxinele mai pot fi clasificate dup simptomatologia


pe care o realizeaz n: enterotoxine, neurotoxine, citotoxine.
6.2. Endotoxinele (T 3.1.,F 3.6.), spre deosebire de
precedentele, sunt componente ale peretelui celular al bacterilor
gram negative i se elibereaz n momentul lizei acesteia.
Endotoxinele joac un rol important n patogenia febrei tifoide,
brucelozei, tularemiei i a unor infecii nosocomiale cu bacterii
gram-negative oportuniste (E.coli, Proteus, Ps.aeruginosa,
Klebsiella etc.).
Lipopolizaharidul (LPS) din nveliul extern al
bacteriilor gram-negative, important factor de patogenitate, este
constituit dintr-un miez responsabil de principalele efecte toxice

(lipidul A), o regiune oligo-zaharidic, i un lan polizaharidic,


responsabil de specificitatea antigenic. LPS produce eliberarea
de substane vasoactive, activeaz cascada complementului (pe
cale altern) i cascada coagulrii, induce producia IL-1 i este
un mitogen puternic pentru limfocitele B. n infeciile cu bacili
gram-negativi, este pirogen, induce toleran non-imun,
hipotensiune i oc. Prin rspunsul pe care l induce la nivelul

Endotoxina
Lipopolizaharid
Component normal a
membranei celulare externe
Nu
Sczut (> 100 g)
Da
Redus
Nu
Da
T 3.1. Comparaie ntre proprietile
exo- i endotoxinei

F 3.7. Relaia doz infectant-rezisten


i expresia clinic a infeciei

3. 7

T 3.2. Elemente de difereniere ntre tipurile de


aprare majore

macrofagelor i polimorfonuclearelor, LPS ar putea avea i unele


efecte pozitive pentru gazd, susind recunoaterea i
distrugerea unor bacterii.
7. Moleculele de suprafa care pot crete
capacitatea de colonizare amplificnd astfel virulena, prin
promovarea aderenei la celule i prin scderea atraciei
fagocitelor.
Virulena se exprim de obicei prin cantitatea de germeni
care infecteaz sau distruge 50% din animalele inoculate; se
exprim prin doza infectant 50 (ID50) sau prin doza letal
(LD50). Doza infectant corelat cu gradul de rezisten a gazdei
fa de agentul microbian agresor influeneaz modul de
manifestare a infeciei (v. F 3.7.)

Aprare nespecific
- nnscutRspuns indepedent de antigen
Rspuns maximal imediat
Rspunsul nu este antigen specific
Dup expunere nu se instaleaz memoria
imunologic

Aprare specific
- adaptativ, dobnditRspuns dependent de antigen
Interval de timp ntre expunerea la antigen
i rspunsul maximal
Rspunsul este antigen-specific
Dup expunere se dezvolt memoria
imunologic

2. Mecanismele de aprare ale gazdei

F 3.8. Lizozim - structur 3D- opsonin


nespecific nnscut, facilitnd fagocitoza.
(content.answers.com)

3. 8

Mecanismele de aprare ale gazdei pot fi separate


didactic n: mecanisme nespecifice (aprare nnscut) i
mecanisme specifice (aprare adaptativ), dar, n condiii
normale, ele acioneaz conjugat, cooperant. (v. T 3. 2.)
2.1.Prima de linie de aprare n faa agresiunii
microbiene este reprezentat de barierele cutaneo-mucoase,
la nivelul crora acioneaz factori nespecifici i specifici:
- tegumentul: descuamaia stratului cornos superficial,
acizii grai produi de glandele sebacee, acidul lactic din
transpiraie;
- mucoase: micarea cililor din mucoasa respiratorie,
aciditatea gastric, motilitatea intestinal, evacuarea periodic
a urinii, lizozimul i lactoferina din lacrimi, imunoglobulinele A
secretorii, flora local.
n afara structurilor menionate, mai exist o serie de
bariere de organ: bariera histo-hematic (peretele capilarelor
i al precapilarelor care separ sngele i mediul nutritiv), bariera
hemato-oftalmic (endoteliul vascular prin care se realizeaz
schimburile ntre snge i lichidele intraoculare), bariera
placentar, barierele sistemului nervos central (bariera hematoencefalic, format din endoteliul capilarelor sanguine, epiteliile
i endoteliile reelei vasculare ale ventriculelor cerebrale i
elementele gliale; barierea hemato-lichidian).
La nivelul tegumentelor, mucoaselor i anumitor caviti
n legtur cu exteriorul este localizat o flor normal, cu rol
deosebit n aprarea antiinfecioas (v. capit.2)
2.2. A doua linie de aprare intervine n momentul
cnd microbii au reuit s depeasc bariera cutaneo-mucoas.

Extrem de complex, linia a doua de aprare cuprinde mecanisme


umorale i celulare, nespecifice i specifice. (v. T 3.3.).
2.2.1. Aprarea nespecific umoral.
Lizozimul, protein polipeptidic cu activitate
enzimatic, este prezent n multe din lichidele i secreiile
organismului (lacrimi, saliv, secreii nasale, plasm, lapte
matern), precum i n granulaiile polimorfonuclearelor fagocitare.
Lizozimul interfereaz cu sinteza peretelui celular microbian (n
special cocii gram pozitivi) i amplific aciunea componentelor
efectorii ale sistemului complement.
Lactoferina, prezent n granulaiile specifice ale
polimorfonuclearelor, acioneaz ca un chelator de fier, lipsind
astfel microbii de un element necesar creterii.
Sistemul complement este format din peste 34
proteine plasmatice i are activiti importante n mecanismele
de aprare: iniiaz rspunsul inflamator, ndeprteaz
complexele imune, moduleaz producia de imunoglobuline,
opsonizeaz microbii, distruge o seam de microbi.
Componentele
mecanismului de aprare
Umoral

Celular

Aprare nespecific
Lizozim, lactoferina
Sistemul complement
Fibronectina
Citokine .a.
Celule fagocitare
Celule natural ucigae
(natural killer, NK)

T 3.3.Componentele i factorii de suport


ai mecanismelor de aprare ale gazdei

Aprare specific
Imunoglobuline
(anticorpii)
Limfocite T
Macrofage

Componentele sistemului acioneaz n cascad, i.e.


una cu alta, cu formare de complexe cu activitate enzimatic,
care vor folosi ca substrat urmtorul component al sistemului.
Activarea sistemului se poate face pe cale clasic, prin
complexe antigen-anticorp, sau altern, prin componente
structurale microbiene, n absena anticorpilor.
n calea clasic de activare, componenta C1, activat de
complexele antigen-anticorp, induce activarea urmtoarelor
componente ale sistemului (C4, C2), cu formarea complexului C4C2 (C3convertaz), care are ca substrat C3. n urma aciunii enzimei se
genereaz: C3a - cu activiti chemotactice i eliberatoare de histamin,
i C3b , care se leag de complexul antigen-anticorp, permindu-i astfel
fixarea pe receptorii C3b de pe macrofage i polinucleare.
n cazul cii alterne, polizaharidele microbiene i endotoxinele
au capacitatea de a activa direct C3, mecanismele de aprare acionnd
astfel mai prompt, i.e. nainte de formarea anticorpilor (infecii cu
stafilococi sau cu pneumococi).
Indiferent pe ce cale s-a produs, activarea C3 este urmat de
formarea complexul de atac la membrana celular (complexul
C5bC6,7,8,9). Acesta se va insera n membrana celular cu formarea de
pori prin care se produce un eflux de potasiu i influx marcat de Na+ i
ap, avnd ca rezultat moartea celulei (fie ea: microb, eritrocit, celul
tumoral).
Depozitarea C3b pe celulele infectate crete citotoxicitatea
mediat celular (ADCC).

caut, citete, explic...

1. Cine a descoperit lizozimul


2. Mecanismul de aciune al lizozimului

(rspunsuri la pg. 3. 31 )

3. 9

F 3.9. Un macrofag internaliznd bacili la locul


infeciei (ME) (www.ecbody.com)

Macrofagul (makros = mare, phagein = a mnca)


a fost descoperit de E. Metchnikoff

F 3.10. Diapedeza i activarea neutrofilelor, cu


formare de pseudopode, la locul de infecie
(www.ec body.c om)

3. 10

Sistemul complement induce inflamaie i leziuni tisulare,


mai ales datorit fenomenului de amplificare.
Deficitul, cantitativ sau calitativ, a unor componente
ale sistemului complementului a fost asociat cu incidena crescut
a unor infecii. Astfel, persoanele cu deficit de C3 prezint infecii
recidivante, mai ales cu bacterii ncapsulate. n cazul deficitului
de C5, activitatea chemotactic n ser este compromis i apar
infecii piogene recidivante. n lipsa unui component al complexului terminal C5-8, incidena infeciilor cronice sau recidivante
cu Neisseria sp. este crescut, iar mortalitatea n rndul acestor
bolnavi este ridicat.
n unele infecii severe cu bacteriemie se poate produce
o activare masiv a cascadei complementului, asociat cu
hipotensiune, insuficien respiratorie i coagulare intravascular
diseminat.
Dei complementul intervine i n aprarea antiviral,
deficitele unor componente ale sale nu par s se asocieze n
mod special cu anumite infecii virale.
Fibronectina este o glicoprotein care intervine n
fenomenul de aderen intercelular, inducia receptorilor pentru
endocitoz pe fagocite i amplificarea activitii bactericide a
mononuclearelor. n septicemii, coagulare intravascular
diseminat, oc i traumatisme exist deficite de fibronectin.
Citokinele sunt polipeptide elaborate n principal de
leucocite, n special de limfocite i mononuclearele fagocitare,
dar i de alte celule (fibroblaste, endoteliale, astrocite etc.), n
urma interaciunii acestora cu diverse antigene sau cu stimuli
solubili nespecifici (i.e. alte citokine). Secreia de citokine poate
fi provocat de endotoxine, complexe imune, injurii fizice,
inflamaie.
Citokinele au rol n transmiterea unor semnale ntre
celulele sistemului imunitar (dar i ntre alte celule), fiind astfel
adevrai mediatori intercelulari activi, locali sau sistemici, ai
rspunsului imunologic al gazdei fa de agresiunile
infecioase. Acioneaz ntr-o manier autocrin, paracrin sau
endocrin.
Aceste substane nu sunt antigen-specifice, fiind
considerate ca o punte ntre aprarea nnscut i adaptativ.
Ele interacioneaz ns cu receptori transmembranari celulari
permind transducia semnalului pn la nivelul genelor.
Citokinele realizeaz o reea de aciuni i interaciuni
(stimularea sau inhibiia produciei unei citokine de ctre o alta,
sinergie sau antagonism ntre dou citokine).
n rspunsul inflamator sunt implicate n primul rnd
IL-1, TNF, IL-6 i IL-8 (citokine pro-inflamatorii). Acestea
acioneaz local asupra endoteliului (i.e. crete aderena
leucocitelor la perete), particip la reaciile sistemice de faz
acut i afecteaz fibroblastele. IL-1 este pirogen, TNF este
un promotor al leziunilor tisulare, IL-6 induce producia de ctre
hepatocite a proteinelor din faz acut a inflamaiei, iar IL-8 are
proprieti chemoatractante i activeaz neutrofilele.
Alte citokine (i.e. IL-4, IL-10, IL-13, alfa-INF) au
capacitatea de a se opune produciei de citokine proinflamatorii,
induc inhibitori specifici ai TNF i IL-1, se opun unor activiti a

TNF i IL-1 (citokine anti-inflamatorii).


Interferonii (IFN) sunt glicoproteine solubile cu
activitate antiviral, antiproliferativ i imunomodulatoare. Pe
baza specificitilor antigenice se disting trei clase majore: alfaIFN (produs n principal n celulele hematopoietice), beta-IFN
(produs de fibroblaste, celulele epiteliale .a.) i gamma -IFN
(produs de limfocite, celule NK). Alfa-IFN i beta-IFN
acioneaz n primul rnd ca ageni antivirali nespecifici. Efectul
antiviral se realizeaz prin modificri intracelulare care duc la
inhibiia replicrii, dar i prin stimularea mecanismelor de aprare
ale gazdei, n primul rnd a celulelor natural ucigae. g-IFN este
un puternic activator al macrofagelor. Dup stimulare, acestea
devin foarte sensibile la aciunea endotoxinelor i se sintetizeaz
cantiti mari de citokine.
2.2.2.Aprarea nespecific celular este realizat
de celule fagocitare din seria granulocitar (neutrofilele i
eozinofilele) i de celule din sistemul fagocitar mononuclear
(macrofagele i precursorii lor).
Sistemul fagocitar este cel mai puternic mecanism de
aprare care opereaz imediat asupra microbului penetrant
prin epiteliu.
Fagocitoza se produce n mediul intern i n celulele
specializate de la nivelul mucoaselor intraluminale i este realizat
att de celule profesioniste (polinuclearele neutrofile, monocite,
macrofage, eozinofile), ct i de celule amatoare (fibroblati).
Neutrofilele conin mici granulaii, care, clasic, sunt de
dou tipuri: azurofile, primare (conin hidrolaze i proteaze i
sunt asociate cu diverse proteine microbicide, de tipul
defensinelor, proteinei de cretere a bactericidiei/permeabilitii,
azurocidinei .a.) i specifice, secundare (conin lactoferin,
proteina de legare a vitaminei B12, procolagenaza .a.). PMN
circulante se activeaz rapid prin interaciunea factorilor
chemotactici, metaboliilor arahidonici sau fragmentelor de
complement cu receptorii de la suprafa.
Procesul de fagocitoz se desfoar secvenial: sosirea
fagocitelor la locul infeciei, aderena acestora la int, ingestia
particulei int, formarea fagolizozomului, distrugerea intei i
digestia intracelular (v. F 3.9., F 3.10.).
Procesul fagocitozei ncepe prin fixarea microbilor - direct
sau prin intermediul unor liganzi (IgG1, IgG3, i C3b) sau opsonine de receptorii de pe membrana celular (receptorul Fc-g, receptorul
C3b ).
Celula genereaz semnale care declanaz emiterea de
pseudopode, care nconjur particula, cu formarea unei vezicule
(fagozom), care va fi internalizat n citoplasma fagocitului. nc din
momentul contactului microroganismului cu suprafaa fagocitului se
produce activarea mecanismelor microbicide oxigen-dependente, cu
producere de superoxid, peroxid de hidrogen, radicali hidroxil.
n interiorul celulei, fagozomul se unete cu granulele
lizozomale cu formarea unui fagolizozom. Coninutul enzimatic al
granulelor se descarc (degranulare) n fagolizozom i se iniiaz
procesul de distrugere a microbului (mecanism oxigeno-independent).

File de istorie

Elie Metchnikoff
(1845-1916)

n cei 28 de ani n care a lucrat la Institutul


Pasteur/Paris, bacteriologul rus E. Metchnikoff a
abordat trei direcii de cercetare: teoria fagocitar
i problema imunitii; bolile infecioase i
microbismul intestinal; procesul de mbtrnire i
ortobioza.
Laureat al premiului Nobel n 1908
n 1884, E. Metchnikoff a respins paradigmele precedente i a introdus ideea strlucit
c organismele se apar activ fa de agenii cauzali
ai bolii. Bazat pe cercetri privind inflamaia, n
cursul crora a observat comportamentele unor
celule amoeba-like, pe care le-a botezat fagocite,
i care ingerau materiale duntoare, Metchnikoff
a descris fagocitoza ca o reacie normal a
organismului la infecia parazitar i reprezentnd
o form de aprare a gazdei. A denumit aceast
aciune defensiv imunitate
Ed Cohen Queen: a journal of rhetoric and
power, vol 4.1.

Lucrri fundamentale:
- Sur la lutte des cellules de lorganisme
contre linvasion des microbes Annals de LInstitut
Pasteur, 1887, 1, 7
- Phagocytosis and Immunity, British
Medical Association, London, 1891
- Immunity in Infective Diseases. Trans.
Francis Binnie, Cambridge UP, 1905

3. 11

n cazanul cu leukine gseti:


Interleukine (IL-1, IL-2 ...)
Interferoni (INF alfa, beta,
gamma)
Monokine (alfa-TNF)
Factori de stimulare a
coloniilor (M-CSF, G-CSF,
CM-CSF)
Chemokine (MIP-1, RANTES...)
Factori de cretere (N-GF, E-GF...)
...i poate nc multe altele...

Imunoglobuline
Greutate
molecular
Semidurata de
via (zile)
Subclase
Locul principal
de aciune
Fixare de complement
Efect principal

Transfer
mam-copil
Total Ig (%)
Concentraie
seric (mg/dl)

Alterrile sistemului fagocitar, cantitative sau


calitative, sunt urmate aproape inevitabil de infecii bacteriene
sau fungice. Astfel, prezint risc crescut de infecie: bolnavii
neutropenici (< 500/mm3 ), persoanele cu deficite ale
chemotaxiei (cu apariia de infecii tegumentare, subcutanate,
ganglionare, pulmonare cu stafilococi, streptococi, Candida sp,
E. coli), deficite de opsonizare i cele cu deficite n endocitoz
sau ale mecanismelor bactericide intracelulare.
Celulele natural ucigae (NK) sunt limfocite
granulare mari, care dei nu fac parte din sistemul fagocitar, pot
distruge celulele infectate cu virus, unele bacterii (ex. S. typhi),
ca i unele celule tumorale.
Acioneaz fr sensibilizare anterioar, fr implicarea
MHC, n absena anticorpilor i a complementului.
Celula este distrus prin aciunea unor perforine, care
penetreaz membrana celular i provoac liza. Celule NK au
i funcie secretorie pentru unele citokine, fiind cea mai
important surs de g-INF.

IgG

IgM

IgA

IgD

IgE

150 000

900 000

385 000

180 000

190 000

25

6
IgAs-minute
IgA1,IgA2

2,8

Ser

Ser

Secreii

?; Receptor
pt. celulele B

Mastocite

++++

Ig sistemic
major; Protejeaz esuturile de bacterii, virusuri,
toxine.
Activeaz
complementul i amplific fagocitoza
prin opsonizare;
rspuns imun
secundar

Prima Ig care
apare dup
imunizarea
primar (expunere la un
antigen nou)
rspuns imun
primar.
Pentamerul
activeaz
complementul,
are activitate
opsonizant i
aglutinant,
susinnd
fagocitoza

La nivelul
mucoaselor
intervine n
aprarea
timpurie antibacterian i
antiviral
IgA secretorii
sunt produse
n regiunea
subepitelial
a tubului digestiv i a
tractului
respirator

Necunoscut
Ar avea rol n
creterea i
dezvoltarea
celulelor B

Anafilaxie
Rol n aprarea antiparazitar

Nu

Nu

IgG1-IgG4

Transplacentar
85

5-10

Prin lapte
matern
5-15

800-1700

50-190

140-420

Nu

<1

<1

0,3-0,4

<0,001

T 3. 4. Proprietile imunoglobulinelor umane

Celulele ucigae avnd un receptor pentru Fc-IgG


(CD16) sunt implicate n citotoxicitatea celular dependent
de anticorpi (ADCC): recunoaterea i distrugerea celulelor
int nvelite cu anticorpi.
3. 12

2.2.3. Aprarea specific umoral este realizat prin


imunoglobuline (Ig), produi ai limfocitelor B.
n timpul dezvoltrii celulelor pre-B, graie unor
rearanjri genetice, apare o diversitate clonal cu potenialul
generrii unui numr mare de clone de celule B.
Dup ntlnirea cu un antigen, unele celule B se
difereniaz n plasmocite productoare de anticorpi (Ac), care
sunt imunoglobuline cu specificitate bine definit.
Molecula de Ig (F 3.11.) este format din dou lanuri grele
(H) i dou lanuri uoare identice (L), legate ntre ele prin puni
disulfidice, realiznd o configuraie n form de Y.
Molecula de Ig conine dou regiuni majore:
-regiunea variabil (V), localizat n partea distal a braelor
Y, cu o mare diversitate de aminoacizi, care determin capacitatea de
legare de antigen; n interiorul acestora exist regiuni hipervariabile,
care conin determinanii idiopatici, de care se leag anticorpii naturali
(anticorpi anti-idiotip)
-regiunea constant (C), localizat proximal de locul de legare
a antigenului, conine secvene de aminoacizi relativ constante
distincte la fiecare clas de Ig; regiunea conine determinani alotipici.
Cu papain, Ig se rupe n dou fragmente: Fab, dedicat legrii
antigenului, i Fc, responsabil de activarea complementului i legarea
de receptorul Fc de pe fagocite.

n funcie de specificitatea antigenic a lanurilor grele,


Ig se mpart n clase i subclase. Se cunosc 5 clase de
imunoglobuline: trei clase majore (Ig G, Ig M, IgA) i dou
clase minore (Ig D, Ig E). n funcie de diferenele ntre lanurile
grele, Ig A i IgG sunt mprite n subclase (IgA1-IgA2, IgG1IgG4).- v. T 3.4.
Efectele antimicrobiene ale anticorpilor:
- promoveaz fagocitoza i digestia ulterioar a
microbilor;
- neutralizeaz toxinele microbiene;
- neutralizeaz virusurile care circul libere n snge;
- blocheaz ataarea microbilor pe receptorii celulari
sau la suprafaa mucoaselor;
- promoveaz inflamaia prin interaciune cu antigenele
i sistemul complementului;
- n cooperare cu celulele efectoare (celule T citotoxice,
PMN, NK) particip la distrugerea celulelor infectate cu virus
sau a unor microbi;
- contribuie la pierderea mobilitii unor microbi,
favoriznd astfel fagocitarea lor.
Tipuri de rspun imun umoral
Se disting un rspuns imun primar i un rspuns
imun secundar sau anamnestic (v F 3. 13.).
Rspunsul imun primar apare n urma interaciunii
dintre un antigen nou i celulele B. Anticorpii apar n snge dup
o perioad de laten (5-14 zile de la contactul cu un imunogen
nou) i sunt n cantitate mic. n rspunsul primar, iniial apar
IgM, care sunt nlocuii ulterior cu IgG, IgA sau IgE (switch-ul
este asociat cu intervenia celulelor T). n cadrul rspunsului

F 3.11. Structura 3D a unui anticorp; se observ


fragmentul de legare a antigenului (care este o
zon variabil) i cel fix de legare a
complementului (CDC)

F 3.12. Atac cu anticorpi vazut n ME


(www.biotech.ufl.edu)

(rspuns la ntrebarea de la pg 3.5)

Tulpinile de E. coli care exprim pili de tip 1 se


pot ataa de proteina Tamm-Horsfall n mucusul
tractului urinar inferior, prevenind astfel
ndeprtarea lor de ctre fluxul urinar; dac
reuesc s ascensioneza uretra n vezica urinar,
tulpinile de E. coli care nu exprim aceti pili nu
pot adera i sunt ndeprtai mecanic.
n cazul infeciilor urinare superioare, tulpinile de
E. coli i schimb structura de suprafa,
exprimnd pili P, care le permit s se ataeze de
antigenul grup sanguin P, care se gsete pe
celulele din pelvisul renal.

3. 13

F 3.13. Tipuri de rspun imun umoral (observ


timpul de reacie diferit!)

ntr-o familie, mama a prezentat o artrit


cu N. meningitidis, recidivant, iar doi copii
- meningite cu acelai gen de microb.
Ce deficit de aprare ar putea fi implicat?
(rspuns la pg 3.27)

3. 14

imun primar, apar i celule cu memorie, capabile de rspuns la


o nou rentlnire cu antigenul.
Rspunsul imun secundar (anamnestic, booster) apare
cu ocazia rentlnirii cu antigenul. Rspunsul n anticorpi este
mai prompt, limfocitele B prolifernd rapid, mai durabil, nivelurile
de anticorpi sunt mai nalte dect n cazul rspunsului primar, i
este bazat n principal pe IgG (dar, n unele infecii se deceleaz
i IgM).
Rezistena organismului la reinfecie este mediat n
primul rnd de anticorpi, n principal IgG, care persist timp
ndelungat (ani de zile) i mai puin de IgA, care au o persisten
mai redus. Chiar n condiiile n care nivelul anticorpilor
protectori scade n timp sub limita deteciei, intervenia celulelor
cu memorie induce un rspuns anamnestic accelerat n condiiile
reinfeciei, mecanism eficient mai ales n cazul infeciilor cu
perioade de incubaie mai lungi.
n multe boli infecioase, fiecare reinfecie realizeaz un efect booster prin care
se consolideaz rspunsul imun.
Rezistena la reinfecie este legat i
de natura antigenic a microbului infectant iniial.
Ea este solid, pe via, n cazul unor ageni
monotipici antigenic (rujeol, rubeol, varicel,
infecia urlian). Cnd microorganismul prezint
mai multe tipuri antigenice distincte, protecia
este legat de dobndirea rezistenei fa de
fiecare subtip antigenic (ex. poliomielita).
Existena unor tipuri antigenice multiple
poate s fac s nu se instaleze rezistena, fiind
boli n care rembolnvirile repetate sunt
posibile.
Rezistena la reinfecie mediat de imunitatea mediat celular este o realitate, dar
rspunsul la reinfecie este mult mai slab dect
n cazul anticorpilor. Infeciile n care acioneaz acest tip de
rezisten sunt cele persistente intracelular, cu stimulare continu
a rspunsului imun umoral (anticorpi) i celular.
Rspunsul umoral specific se afl sub un control
complex: condiionri genetice complexe, dispariia natural a
antigenului, intervenia anticorpilor i celulelor T, intervenia
reelei idiopatice de anticorpi, intervenia unor citokine.
Scparea de sub control a sintezei de anticorpi poate
conduce la o patologie sever cu autodistrucii tisulare.
Consecinele deficitului de anticorpi sunt variate,
n funcie de clasele i subclasele interesate.
n hipogamaglobulinemie apar infecii cu bacterii
ncapsulate (S. pneumoniae, H. influenzae), cu specii enterale
(salmonele, Campylobacter sp), cu diverse protozoare (giardia)
i cu unele virusuri (ex. poliovirusuri, rotavirusuri).
Bolnavii cu deficit selectiv de IgA sunt expui infeciilor
respiratorii recidivante i la giardioze trenante, iar persoanele
cu deficit de IgM au un risc crescut de infecii meningococice
etc.

2. 2.4. Aprarea specific celular


Suportul aprrii specifice celulare este constituit de
activitatea celulelor T timus-derivate. Limfocitele T sunt
prezente n esutul limfoid, n special n splin i ariile paracorticale
ale ganglionilor, n snge i n limf.
Spre deosebire de limfocitele B, exist mai multe
categorii funcionale de celule T (helper, Th; citotoxice, Tc;
supresoare, Ts), care recunosc antigenul asociat cu moleculele
complexului major de histocompatibilitate (celule Th - MHC
clasa II, celulele Tc - MHC clasa I).
Celulele T au un receptor specific de antigen (Ti) i un
complex receptor (TCR) care include proteina CD3, care
distinge limfocitele T de alte celule ale sistemului imun.
Celulele helper (ajuttoare, Th) prezint la suprafa,
pe lng CD3, i proteina CD4. Rolul lor este esenial pentru
proliferarea i diferenierea celulelor B i a precursorilor
celulelor T i n creterea capacitii fago-citare i bactericidiei
macrofagelor. Adevrai dirijori ai orchestrei imunologice a
organismului, celulele Th activate elibereaz variate limfokine:
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF, INF .a. n funcie de profilul
citokinelor sintetizate, limfocitele Th au fost separate n dou
subseturi distincte:
- Th1 secretoare de IL-1, gamma-IFN i TNF i
- Th2 secretoare de IL-4, IL-5, IL-10.
Subsetul Th1 induce hipersensibilizarea de tip ntrziat
i rspunsul imun mediat celular, n timp ce subsetul Th2
favorizeaz rspunsul n anticorpi de tip IgG1 i IgE.
Tipul de rspuns Th la o agresiune microbian depinde
de aciunea unor citokine secretate de macrofage (IL-12) i
celulele T (IL-4).
Celulele Th recunosc numai antigenele strine asociate
cu celulele prezentatoare de antigen (APC) i cu molecule MHC
clasa II (care au o distribuie restrns la macrofagele activate,
celulele dendritice i celulele B).
Celulele T citotoxice (Tc) au ca markeri de suprafa
moleculele CD8 i rspund la antigenele procesate prealabil sub
form de peptide i asociate cu molecule MHC clasa I (care,
virtual, se gsesc n toate celulele mamiferelor).
Rolul limfocitelor Tc n controlul infeciilor virale
este deosebit de important, dat faptul c virusurile sunt
capabile s infecteze o gam larg de celule care exprim la
suprafa molecule MHC I.
Limfocitele Tc elibereaz proteine penetrante n peretele
celular (perforine), cu apariia unor structuri canaliculare (pori)
la acest nivel, modificarea permea-bilitii i distrugerea celulei
int prin liz osmotic. De asemenea, celulele Tc pot distruge
celula int infectat cu virus prin inducerea fragmentrii ADNului celular, mediat de endonucleaze (moartea programat a
celulei, apoptoza).
Celulele T supresoare exercit un control limitativ
asupra rspunsului imunologic.
ntre diversele componente ale mecanismelor de aprare
dobndit exist o strns cooperare (F 3.15.).

Rspuns
imun primar
apariie lent

amplitudine
joas
durat scurt

IgM

Rspuns imun
secundar:

apariie rapid

amplitudine mare

durat lung

specificitate sau
coresponden mai
bun la antigenul
invadator

IgG (sau IgA, sau


IgE)

CD abreviere de la Cluster Of Differentiation


(ciorchine de difereniere) termen creat pentru
a defini moleculele de la suprafaa celulei
recunoscute de un set dat de anticorpi
monoclonali. Clusterul primete un numr (i.e.
CD1, CD2 exist >100), n funcie de ordinea
descoperirii. n general, fiecare CD este asociat
cu una sau mai multe funcii, care au fost
descoperite prin efectele asupra funciei celulei
sau esutului a anticorpilor care l definesc.

3. 15

Exist deficite congenitale ale imunitii mediat


celular, dar mai ales dobndite n variate circumstane: boli
maligne ale sistemului limfoid, tratamente cu medicamente
supresoare, infecii virale (herpesvirusuri, virus hepatitic C, dar
mai ales virusul imunodeficienei umane dobndite, HIV),
sarcin, malnutriia protein-caloric.
Persoanele afectate sunt expuse apariiei de infecii
severe, oportuniste - bacteriene, virale, fungice, dar i a unor
tumori maligne.

F3.14. Strategia L. monocytogenes de a


supravieui fagocitozei: dup internalizarea n
mcrofag, listeria evadeaz din vacuola fagocitar,
prin lizarea membranei graie unei citolizine,
listeriolozina-O, n citoplasm (unde va
polimeriza actina gazdei, cu ajutorul crei se va
deplasa n celula vecin).

(Rspun la ntrebrea de la pg. 3.2. )

Postulate lui Koch sufer observaii actuale:

1. Bolile pot fi produse i de microbi cu virulen


redus sau de oportuniti, care se ntlnesc
adesea la persoane sntoase;
2. Exist persoane sntoase purttoare de
microbi cu virulen mare;
3. Unele boli pot avea mai mult dect o cauz
(ex. pneumonia, hepatita);
4. Unii microbi, inclusiv virusurile, nu cresc n
cultur pur;
5. Pentru unii microbi nu exist disponibile
sisteme experimentale pentru reproducerea
bolii; experimentul pe animale nu reproduce
ntotdeauna fidel boala uman, iar experimentul
pe om este non-etic.

3.Strategii microbiene de evitare/inactivare a


mecanismelor de aprare ale gazdei
a) Fagocitoza - O mic parte dinte patogeni i-a
dezvoltat strategii de a supravieui celei mai vechi i mai dure
confruntri dintre microorganism i gazd, fagocitoza:
- distrugerea celulei fagocitare (stafilococii, streptococii,
B. anthracis);
- inhibiia chemotaxiei i a mobilizrii polimorfonuclearelor spre focarul de infecie (stafilococi, streptococi,
listerii);
- inhibiia adsorbiei, a opsonizrii i/sau a ingestiei
microbului de ctre fagocite (bacteriile ncapsulate, unele
micoplasme, stafilococii);
- inhibiia fuziunii fagosomului cu granulele lisosomale
(M.tuberculosis, unele salmonele);
- evadarea din fagosom n citoplasm (bacili dizenterici,
listerii- F 3.14.);
- rezistena la digestie i distrugere intravacuolar, i
chiar creterea i multiplicarea n interiorul macrofagelor
(micobacterii, brucele, rickettsii, listerii, unele virusuri).
b) Rspunsul imun specific poate fi ocolit sau
supresat prin mecanisme variate:
-Variaia antigenic: prin modificri repetate ale
structurii antigenice, unii microbi extracelulari reuesc s se
sustrag aciunii anticorpilor (virusurile gripale A i B, HIV,
unele bacterii responsabile de infecii cutanate superficiale,
gonococul, unele protozoare). Variaia antigenic se poate
produce la nivel populaional (gripa, cu apariie de epidemii sau
pandemii) sau la nivel individual (HIV, cu persistena infeciei).
-Interferena/evitarea rspunsului imun umoral sau
celular se poate face prin: inducia sintezei de anticorpi ineficieni,
distrucia anticorpilor, localizarea infeciei n regiuni sau structuri
inaccesibile anticorpilor, infecii silenioase fr exprimarea
antigenelor la suprafaa celulelor gazd, mimetism molecular
(antigenele microbiene mimeaz structura unor antigene ale
gazdei fa de care rspunsul n anticorpi este minim),
nerecunoaterea celulelor infectate de ctre limfocitele T
datorit unei slabe exprimri a moleculelor MHC, inhibiia
citokinelor, sinteza unor inhibitori ai IFN .a.
V. Apariia leziunilor tisulare

Unii microbi au ctigat n evoluie abilitatea de a prelua


de la gazda cu care se afl n relaie de parazitism cele necesare
3. 16

propriei existene i dezvoltri fr ns a-i provoca leziuni


semnificative, astfel ca numrul speciilor gazd s rmn relativ
nemodificat, iar rspunsul gazdei s fie minim, s permit
multiplicarea i trecerea la o alt gazd. Acest stadiu evolutiv
de patogenitate echilibrat permite persistena i circulaia n
natur a acestor germeni. n numeroase infecii virale, leziunile
tisulare sunt minime sau chiar lipsesc. Astfel se ntmpl n multe
infecii acute (v. gripale, poliovirusuri, echovirusuri .a.) sau
persistente (adenovirusuri, herpes simplex virusuri).
Nu toate speciile microbiene au atins ns acest grad de
dezvoltare.
Practic, n majoritatea cazurilor, invazia esuturilor de
ctre bacterii, fungi sau protozoare este urmat aproape obligator
de apariia unor leziuni, care pot fi minime sau, dimpotriv,
severe. Leziunile se pot produce prin mecanisme diferite, uneori
intricate (exist attea modaliti de producere a leziunilor cte
boli infecioase exist) prin aciunea microbilor, prin aciunea
rspunsurilor gazdei sau ale ambelor.
a. Mecanisme directe (T 3.5.)
Virusurile pot produce moartea celulelor infectate prin
oprirea sintezelor proteice i a acizilor nucleici, prin alterarea
permeabilitii membranei citoplasmatice sau prin amplificarea
apoptozei sau moartea programat a celulei (adenovirusuri,
HIV, v. gripale). Principalele modificri celulare induse de
virusuri constau n apariia de incluziuni corpusculare (v. rabic,
herpesvirusuri) sau formare de celule multinucleate gigante
(HIV, v. rujeolic, herpesvirusuri). Bacteriile cu multiplicare
intracelular pot distruge n acest mod celula gazd, de obicei
celule fagocitare (listeria, Brucella, micobacterii). Rickettsiile,
chlamidiile, unele virusuri pot distruge celula gazd printr-o serie
de produi toxici proprii.
Mecanisme toxinice
Exotoxinele, produse de bacterii gram-pozitive i gramnegative, realizeaz leziuni celulare i tisulare locale. Unele dintre
ele acioneaz asupra membranelor i pot produce fie moartea
celulei (ex. toxina difteric, toxina Shiga i verotoxinele, toxina
botulinic), fie deregleaz grav activitatea acesteia (ex. toxina
holeric, unele toxine ale B. pertussis, toxina tetanic).
Prelucrarea chimico-termic a unor toxine le transform n
anatoxine, vaccinuri extrem de eficiente.
Endotoxinele sunt implicate n patogenia unor infecii
sistemice (febra tifoid, bruceloz etc), infecii nosocomiale cu
bacili gram-negativi oportuniti i n unele sindroame severe
(ocul septic, insuficiena organic multipl)
n realitate, i ali produi microbieni au efecte toxice.
b. Mecanisme indirecte
1.Inflamaia
1.1. Rspunsul inflamator local
Inflamaia este un proces complex, bine orchestrat, la
care particip o diversitate de celule i molecule multifuncionale,
cu implicaii diferite: iniiere, amplificare, susinere, sau,
dimpotriv, atenuare sau stingere a procesului.

T 3.5.

Mecanisme directe de producere a


leziunilor tisulare n infecii

Mecanism
Producie
de
exotoxin

Endotoxina

Agent
patogen
S.pyogenes
S. aureus
C. diphteriae
C. tetani
V. cholerae
E. coli
H.influenzae
S.typhi
Shigella
P.aeruginosa

Efect
citopatic
direct

Poxvirus
VVZ
VHB
V. rujeolic
V.gripal
VHS
HHV8

Boli
Angine,
scarlatin
Furuncule,
SSTS, TA
Difterie
Tetanus
Holera
Sepsis
Meningite,
pneumonii
F. tifoid
Dizenterie
Infecia
plgilor
Variola
Varicela
Hepatit
Rujeola
Gripa
Herpes
S. Kaposi

SSTS - sindromul ocului toxic stafilococic TA - toxiinfecii


alimentare

T 3.6.

Mecanisme indirecte de producere a


leziunilor tisulare n infecii

Mecanism
Complexe
imune
Anticorpi
antigazd
Imunitate
mediat
celular

Agent
patogen
VHB
P.malariae
S.pyogenes
S.pyogenes
Mycoplasma
pneumoniae
Micobact.
tuberculosis
VMCL
B.burgdorferi
VHS

Boli
B.renal
Malarie
GNA
RAA
Anemie
hemolitic
TBC
Meningita
B.Lyme
Keratita
herpetic

VMCL - virusul coriomeningitei limfocitare

3. 17

F 3.15. Cooperarea diverselor componente ale


aprrii n faa agresiunii microbiene

MICROB

Ingestie
macrofage

Prin distrugerea celulelor gazdei sau a lezrii vaselor


sanguine de ctre microbi sau toxinele acestora, se elibereaz
substane pronflamatorii.
n complexitatea fiziopatologic a procesului inflamator
interacioneaz numeroi factori: vasodilataia local; creterea
permeabilii venulelor i capilarelor cu exudare de lichide din

Celule T (helper, citotoxice)


imature, inactive

Celule B imature, inactive

n timus

Expunerea unor
structuri moleculare
bacteriene la
suprafaa CPA

n mduva
osoas
Celule B
mature,
inactive

Celule T (helper,
citotoxice)
mature, inactive

Celulele T sunt activate de


CPA, dar numai dac celulele
T recunosc antigenul
specific prezentat

Antigen liber n
snge

Celulele B sunt activate de antigen,


dar numai dac celulele B recunosc
antigenul specific prezentat; este
necesar prezena cTh

Celulele T helper activeaz celulele

Celulele T activate se replic;


se dezvolt i celule cu
memorie
Celulele T citotoxice au nevoie
pentru activare de celulele T

Celulele T
cu memorie
rspund
prompt la o
provocare
ulterioar cu
acelai
antigen

Celulele T
citotoxice
distrug orice
celul
infectat cu
acelai
antigen

Celulele B activate se replic i


produc anticorpi care se pot
lega de antigenele specifice

Anticorpii se
leag de
antigen

Sistemul
complement
distruge
antigenul

Se cunosc peste 220 de toxine


bacteriene. Aproximativ 40% din
ele rup membranele plasmatice!

3. 18

Celulele B
cu memorie
rspund la o
provocare
ulterioar cu
acelai
antigen

Fagocitele
inger
antigenul
opsonizat
cu anticorpi

capilarele dilatate; migrarea neutrofilelor i macrofagelor;


eliberarea substanelor active ale neutrofilelor, care atac microbii
i contribuie la dezvoltarea inflamaiei prin activarea sintezei
prostaglandinelor.
Se elibereaz enzime lizozomale, care produc distrucia
local a fibrelor de colagen i a matricei esutului conectiv.

Clinic, inflamaia produce local roea, cldur,


tumefiere, durere, cu alterarea funcionalitii segmentului
respectiv.
Anatomo-clinic se disting: inflamaii alterative (n care
coexist leziunile distrofice, necrobiotice cu procesele exudative
i proliferative, cum se ntmpl n miocardita difteric),
inflamaii exudative seroase (pleurezii, pericardite, peritonite,
meningite), fibrinoase (n difter ie, dizenterie, infecii
streptococice), purulente (numeroase infecii cu coci piogeni),
hemoragice (prin creterea permeabilitii vasculare sau ageni
patogeni particulari) sau catarale (la nivelul mucoaselor cu
prezena abundent a mucusului) i inflamaii proliferative (n
care predomin proliferarea celulelor mezenchimale ale esutului
sau organului lezat, la care se poate aduga i proliferarea
celulelor specializate ale acestora).
O form particular a acestui ultim tip de inflamaie l
reprezint granulomul (tuberculos, brucelos, sifilitic, parazitar),
care are un caracter cronic nodular, fiind constituit din esut
granulomatos.
Biologic, se detecteaz niveluri crescute ale proteinelor
de faz acut, a cror sintez hepatic este indus n principal
de unele citokine (IL-6, IL-1, TNF-a, gamma-INF, TGF-beta),
care se produc n timpul i particip la procesul inflamator:
proteina C-reactiv, amiloidul A, ceruloplasmina, haptoglobina,
alfa-antitripsina, fibrinogenul .a. Modificrile proteice prin
creterea vscozitii sanguine contribuie la creterea vitezei
de sedimentare a eritrocitelor.
Proteina C-reactiv recunoate unii ageni patogeni,
ca i unele componente ale celulelor lezate, activeaz sistemul
complement, se leag de celulele fagocitare iniiind eliminarea
celulelor int n cooperare cu efectorii imuni umorali i celulari,
induce producia de citokine inflamatorii (v. F 3.16.).
Determinarea proteinei C-reactive (normal < 2 mg/L, dar
valorile < 10 mg/L par s nu aib semnificaie clinic) are o
serie de avantaje fa de determinarea vitezei de sedimentare a
eritrocitelor, care evalueaz indirect concentraia proteinelor
de faz acut i sufer variaii legate de eritrocite i diverii
constituieni plasmatici. S-a constatat c 80-85% din bolnavii cu
concentraii ale proteinei C-reactive > 100 mg/L prezint infecii
bacteriene (v. F 3.17-19.)
Determinarea concentraiei altor molecule proinflamatorii nu este superioar determinrii proteinei C-reactive.
Din punct de vedere evolutiv, se disting:
- inflamaii cu evoluie spre cronicizare (determinate
de structura antigenic a microorganismului, apariia de molecule
autoantigene i complexe imune, persistena stimulilor inflamatori
i a unor fenomene de autontreinere);
- inflamaii cu evoluie spre vindecare, prin restitutio
ad integrum (caracteristic inflamaiilor acute localizate la
nivelul mucoaselor sau organelor parenchimatoase produse de
microorganisme cu patogenitate redus i leziuni uoare/medii)
sau prin cicatrizare (apanajul inflamaiilor cu leziuni marcate).
Combaterea inflamaiei cu substane inhibitoare ale
sintezei de prostaglandine (ac. acetilsalicilic, diclofenac,

F 3.16. Proteina C reactiv are


funcii importante n organismul gazd

Factori de influen ai
proteinei C rective

yVrsta - limita cea mai joas trebuie


utilizat la copil
yFumatul - afecteaz nivelul bazal
yNutriia - malnutriia reduce producia
y Statusul hormonal- hipofuncia
sever reduce producia
ySarcina - nivelul crete uor (pn
la 20 mg/L la natere)
yStarea clinic - inflamaiile influeneaz nivelul
yDurata bolii - poate fi normal n
primele 12 ore de boal
yTipul de infecie - infeciile virale
i cele superficiale genereaz niveluri
reduse
yTratamente preevaluare- antibioticele i corticoizii influeneaz nivelul
yFrecvena determinrilor- de preferat determinri seriale

3. 19

ibuprofen) constituie un element cheie n tratamentul patogenic


al multor procese infecioase.

BV- bron it viral BB - bronit bacterian PV pneumonie viral PB - pneumonie bacterian PA pneumonie atipic (C. pneumoniae, M. pneumoniae, C.
burneti)
T M- tuberc uloz miliar PlB- pleurezie
bacterian L - legionelloz

F3.17. Nivelurile PCR sunt semnificativ


mai mari n infeciile respiratorii bacteriene (L.
pneumoniae ar induce nivelurile cele mai ridicate)

F3 18. Nivelurile PCR sunt semnificativ


mai mari n infecii bacteriene severe vs virale,
chiar complicate

F3. 19. i n infeciile bacteriene ale SNC,


valorile PCR sunt cele mai mari
apud Hanson, O.L. 2005
(www.axis-shield-poc.com); Vazquez, G. E., Eur
Respir J , 2003
,

3. 20

1.2. Rspunsul inflamator sistemic


Fiziopatologia sindromului rspunsului inflamator
sistemic (sepsis cnd este produs de o infecie) nu este pe
deplin clarificat. Este cert ns, c bacteriile, endotoxinele sau
exotoxinele reprezint factori puternici de activare a
rspunsului inflamator. Acest rspuns implic activarea
sistemelor n cascad: complement, kinin-kalikrein, coagulare,
fibrinoliz, precum i aderena leucocitelor la endoteliu, activarea
polimorfonuclearelor, eliberarea de citokine proinflamatorii
(TNF, IL-1, IL-6, IL-8), enzime proteolitice i a radicalilor toxici
de oxigen.
Sepsisul se dezvolt n trei etape. n urma infeciei, se
realizeaz o producie local de citokine (TNF, IL-1, IL-6),
cu rol pozitiv n procesul de reparaie a leziunilor i n recrutarea
de elemente celulare (macrofage) capabile s distrug agentul
patogen. Concomitent, n circulaie se elibereaz mici cantiti
de citokine i se induce secundar un rspuns de faz acut.
n aceste stadii, citokinele contribuie la procesele de
aprare a organismului.
Reacia de faz acut este controlat prin reducerea
produciei de mediatori pro-inflamatori. Normal, rspunsul n
citokine este reglat de o reea complex de mediatori, care include
alte citokine, antagoniti ai receptorilor de citokine, anticorpi.
n anumite circumstane, homeostazia nu poate fi
restabilit i se iniiaz o reacie inflamatorie sistemic masiv.
Similitudinile i diferenele dintre rspunsul inflamator
local i cel sistemic sunt prezentate n T3.7.
Apariia rspunsului inflamator sistemic este multicauzal:
- producie inadecvat de citokine (creteri ale produciei
de TNF, IL-6);
- stimularea mduvei osoase i modificarea tipului de
monocite produse (monocite i limfocite cu funcii aberante,
tulburri metabolice, creterea disproporionat a limfocitelor
cu receptori de IgG, care stimuleaz producia de IgG i, prin
aceasta, creterea produciei de citokine);
- alterarea rspunsului umoral la producia de citokine;
- perturbarea metabolizrii citokinelor;
-apariia de leziuni suplimentare prin mecanismul de
ischemie-reperfuzie a organelor.
n aceast etap, citokinele au un efect distructiv.
Integritatea capilarelor este afectat, iar citokinele
ajunse n organe aflate la distan de infecia iniial produc leziuni
tisulare suplimentare asociate cu intervenia altor factori: aciunea
PMN (aderen, agregare, leucostaz, eliberare de radicali de
oxigen i proteaze), sistemul coagulare/fibrinoliz, factorul de
activare a trombocitelor (PAF), fosfolipaza A2 nonpancreatic,
eicosanide.
Se ajunge, n final, la un sindrom de insuficien
multiorganic
Factorul de necroz a tumorilor (TNF-alfa) ocup poziia
cheia n instalarea sepsisului i a strii septicemice. Activitile

TNF-alfa sunt numeroase: efecte pirogene puternice; aciuni


asupra metabolismului tisular, funciei cardiace i a tonusului
vascular (depresie miocardic, tahicardie, creterea permeabilitii capilare, hipotensiune); crete aderena granulocitelor la
celulele endoteliale cu apariia fenomenului de marginaie rapid;
efecte proinflamatorii fiind un inductor puternic de IL-1, IL-6,
PAF, prostanoide, radicali liberi, oxid nitric. TNF-alfa acioneaz
sinergic cu alte citokine (IL-1, IL-6).
IL-1, dei are o structur diferit de TNF- alfa i
receptori proprii, se elibereaz i acioneaz similar acestuia i
cooperant cu el.
Experimental, s-a dovedit c IL-1 are efecte pirogene,
produce activare neuro-hormonal, acidoz lactic i creterea
catabolismului proteic. mpreun cu TNF- alfa, moduleaz
rspunsul sistemului fibrinolitic la endotoxine i induce producia
de metabolii ai ac. arahidonic i de PAF.
CRITERII
COMPARATIVE
Manifestri
clinice

Modificri
morfologice
Modificri
biochimice

Oxigenare
tisular

INFLAMAIE LOCALA
Semne celsiene:
x rubor
x calor
x tumor
x dolor
x functio laesa

yMarginaia PMN
yAderena PMN la endoteliu
yExtravazarea PMN
yActivarea complementului
yActivarea PMN
yEliberare de enzime proteolitice.
yProducia de radicali de O2.
yEliberare de citokine (TNF,IL-1 ,
IL-6)
yHipoxie hiperemic.
yAport de snge
yExtracia O2
ySaturaia venoas n O2
yHipoxie tisular.
yUtilizarea glucozei
yProducie de lactat

Prezena constant a reaciei inflamatorii n


imunitatea natural este una dintre cele mai
bune dovezi ale corectitudinii punctului de vedere
conform cruia inflamaia este un fenomen util
organismului animal, n special n lupta cu
invazia microbian
Acest fenomen constituie cu adevrat o reacie
de vindecare a organismului.
Elie Metchnikoff. Immunity in Infective Diseases.
Trans. Francis Binnie. Cambridge: Cambridge UP, 1905

T3. 7. Comparaie ntre inflamaia local i cea


sistemic (SIRS, sepsis)

RSPUNS INFLAMATOR SISTEMIC


yTegumente calde, rozate (vasodila-taie
periferic generalizat)
yFebr (chiar n absena unui focar
infecios)
yEdem generalizat bogat n proteine
(balan pozitiv de lichide; concen-traia
proteinelor plasmatice ;
crete-rea
greutii organelor la examenul necroptic)
yInsuficiene organice multiple
yModificri similare, la distan de leziunea primar (ficat, rinichi, plmn,
splin), fr prezena microbului
yModificri similare cu prezena n
circulaie n concentraii foarte mari nainte
de apariia manifestrilor clinice

yModificri similare

IL-6 - iniiaz eliberarea de TNF- alfa i IL-1, dar inhib


eliberarea altor citokine. Este considerat pricipalul mediator al
sintezei accelarate a proteinelor de faz acut dup infecie.
TNF- alfa, IL-1, IL-6 i exercit efectele:
- direct asupra celulelor int, alterndu-le metabolismul;
- direct i indirect asupra organelor vitale, ca ficat,
rinichi, plmni, jucnd astfel un rol important n apariia
sindromului de insuficien multiorganic;
- indirect, prin inducia unor mediatori secundari
(ciclooxigenaza, PAF, radicali liberi, de ex.).
Descifrarea mecanismelor fiziopatologice ale rspunsului inflamator sistemic in sepsis a permis dirijarea

Dintre toate mecanismele de


aprare, n infeciile bacteriene, cel
mai important, probabil, este
rspunsul inflamator, care face ca
toi factorii antimicrobieni circulani s se concentreze la locul infeciei.
n acelai timp ns, inflamaia este un
factor important n patogeneza bolii infecioase
deoarece rspunsul indus de microb poate
produce gazdei leziuni importante.

3. 21

File de istorie

Printele termometriei moderne

Carl Reinhold August Wunderlich


1815 -1877

n 1868, W underlich a publicat cel mai


comprehensiv studiu asupra variaiilor temperaturii corporale, bazat pe aproape 1 milion de
determinri pe 25 000 de subieci.
A stabilit valoarea medie normal la 370 C i
pragul febrei la 380 C. n acelai timp, a
demonstrat existena variaiilor diurne de
temperatur, cu cele mai mici valori ntre orele 2
i 8 a.m., iar cele mai mari ntre 4 i 9 p.m.
Studii ulterioare au confirmat existena
variaiilor diurne ale temperaturii corporale (0,1 1,3 0 C), dar exist controverse privind valoarea
medie normal (W underlich ar fi rotunjit valoarea
medie de 36.80 C spre gradul superior).

Cum se transform gradele Celsius n


grade Fahrenheit i invers?

(vei avea nevoie cnd citeti literatura anglo-saxon !)


(rspuns la pg 3.23.)

3. 22

cercetrilor pentru gsirea unui tratament adecvat. Dat fiind


rolul cheie pe care l joac TNF- alfa n geneza SIRS i a ocului
infecios, se ncearc gsirea de modaliti de modulare a
produciei sau de neutralizare a citokinei (ex. anticorpi antiTNF- alfa). Terapia imunomodulatoare se afl ns n faza de
pionierat.
2. Imunopatologia
n producerea leziunilor intra- sau post-infecioase
intervin i o serie de rspunsuri imune care, atunci cnd depesc
anumite limite pot fi extrem de severe, chiar provocatoare de
moarte. Practic, exist semne ale rspunsului imun n orice
infecie. Dezvoltarea rspunsului imun implic n mod necesar
grade variabile de inflamaie, infiltrat celular, tumefacie
ganglionar i chiar distrucii celulare.
Distrucia celulelor infectate acoperite cu anticorpi este
ntlnit n necroza din hepatita viral B.
Formarea de complexe antigen-anticorp este un
fenomen care apare frecvent n bolile infecioase. Atunci cnd
se formeaz extravascular, complexele contribuie la producerea
inflamaiei i a infiltratului inflamator, iar cnd se formeaz n
spaiul vascular apar complexe imune circulante. Aceste
complexe contribuie la stingerea infeciei, dar n unele cazuri
ele se depun n diverse organe producnd o gam larg de
suferine (glomerulonefrite, artrite, modificri cutanate etc).
Acumularea de limfocite i macrofage n cadrul
rspunsului imun mediat celular se poate solda, la rndul su, cu
leziuni tisulare.
Existena unor similitudini ntre unele antigene microbiene
i componentele tisulare ale gazdei, o face vulnerabil pe aceasta
la apariia unor leziuni prin mecanisme autoimune n contextul
rspunsului imun la agresiune (ex. infecii cu M. pneumoniae
sau cu virus Epstein-Barr, unele complicaii poststreptococice).
Alte efecte/rezultate ale infeciei
Febra

Febra este considerat expresia clinic a unui rspuns


iniial necorespunztor fa de agresiunea microbian.
La om, temperatura corporal medie normal este de
36,80C cu variaii circadiene minime (cca. 0,60 C/24 de ore).
Creterea temperaturii interne peste valorile normale este definit
ca febr.
Meninerea valorilor temperaturii corporale normal este
controlat de aria preoptic din hipotalamusul anterior, care
funcioneaz ca un termostat setat pentru o temperatur intern
de 37 0 C (temperatura intern, set-point). Hipotalamusul
menine un echilibru ntre pierderile periferice de cldur i
producia intern a acesteia. n ultim instan, febra reprezint
o cretere a valorii de referin la care este reglat termostatul
hipotalamic.
Din punct de vedere fiziologic, n perioada de instalare
a febrei crete termogeneza i scade termoliza, cele dou
fenomene reechilibrndu-se la un nivel superior n perioada de

F 3.20. Fiziopatologia febrei


(dup Keusch)

(rspuns la ntrebarea de la pg 3.22)

Celsius = (Fahrenheit - 32) x 5/9


Fahrenheit = Celsius x 9/5 + 32

stare. Prin aceasta, ea se deosebete de hipertermie, care


este o acumulare de cldur prin producie excesiv.
n cazul febrei, resetarea hipotalamusului la normal duce
la restabilirea valorilor cnd producia de cldur nceteaz, iar
vasodilataia i transpiraiile restabilesc temperatura corporal
normal.
Febra poate apare n cadrul proceselor infecioase sau
neinfecioase (neoplasme, boli ale esutului conjunctiv-vascular,
imuno-alergice, metabolice .a).
Inducia febrei este realizat de o varietate de substane
pirogene, care pot fi de provenien exogen (microbi, toxine
sau diveri produi microbieni) sau endogen (polipeptide
sintetizate de gazd, preponderent de celulele sistemului
monocito-macrofagic, sub aciunea pirogenelor exogene).
Pirogenele endogene sunt n esen citokine diverse:
TNF, IL-1, IL-6, IFN. Aceste molecule, ajunse n zona centrului
termoreglator hipotalamic, determin apariia local de
prostaglandine E2 (PGE2), care vor aciona asupra structurilor
nervoase responsabile de creterea produciei interne de cldur
i declanarea mecanismelor de conservare a acesteia. (v.
F3.20.) Prin intervenia cilor eferente (sistemul vegetativ i
sistemul hipotalamo-hipofizar i a organelor efectoare) apar o
serie de evenimente cu expresie clinic: vasoconstricia
periferic, piloerecia, creterea tonusului muscular.
Beneficiile posibile ale febrei: alterarea direct a
multiplicrii i supravieuirii unor microbi (gonococi, treponeme,
pneumococi, virusuri), interferena indirect cu multiplicarea
bacterian (n febr nivelurile fierului seric scad, cantitatea de
feritin este crescut, microbii fiind privai astfel de un element
important pentru dezvoltare), accelerarea unor rspunsuri imune
(fagocitoza, migrarea leucocitelor, transformarea limfocitelor,
producia crescut de IFN).
Efecte negative ale febrei: o serie de studii asupra
metabolismului n infecii experimentale sugereaz c
meninerea normotermiei este mai benefic pentru organism
comparativ cu hiper- sau hipotermia.
n timpul febrei, metabolismul bazal crete cu 10-12%
pentru fiecare grad Celsius, cu creterea consumului de oxigen,
a produciei de CO2, a nevoilor calorice i lichidiene.
Febra constituie un factor de stres pentru sistemul
cardio-pulmonar (cresc frecvena cardiac, debitul cardiac,
frecvena respiraiei). n plus, febra se asociaz cu diverse
manifestri neuropsihice (iritabilitate, delir, dezorientare,
halucinaii).
Creterile brutale ale temperaturii produc convulsii la
cca. 4% din copiii cu vrsta ntre 6 luni i 6 ani.
Febra fiind o manifestare a rspunsului inflamator la
agresiunea tisular se nsoete de reacii de faz acut
nespecifice. Dei creterea proteinei C reactive i a VSE este
frecvent ntlnit, unii bolnavi febrili pot avea concentraii
plasmatice normale de proteina C-reactiv.
Clinic, febra poate fi acut, subacut sau cronic, nsoite
sau nu de semne de localizare (ultima situaie punnd probleme
deosebite de diagnostic).

Pentru ce nivel de temperatur valorile


n scala Celsius i Fahrenheit sunt egale?

(rspunsul i o medalie la
pg.3.26)

3. 23

T 3. 8. Tipuri de febr n funcie de durat

Acut
< 5 zile
Infecii virale sau
cu bacterii virulente

Subacut
5-21 zile
Infecii cu bacterii mai puin
virulente; elimin infeciile
virale, cu excepia CMV,
VEB, HIV, VHB

Febra per se nu este un


motiv de instituire de rutin a
tratamentului cu antibiotice !
(pentru detalii, vezi cap.7 )

T 3.8. Tipuri de febr de etiologie


obscur (FEO)

Tipuri de FEO
FEO clasic

FEO nosocomial
FEO la neutropenici
FEO asociat cu HIV

Durack, D.T., Street , A.C. - Fever of unknown


originreexamined and redefined. Curr Clin Top Infect
Dis 1991, 11, 35-51

3. 24

Clasic, febra poate mbrca diverse aspecte: n platou,


intermitent, remitent, invers, ondulant utile clincianului, dar
n prezent frecvent modificate de tratamentele aplicate precoce
(nu rareori din iniiativa bolnavilor!).
Extrem de util pentru clinician este identificarea
diverselor simptome i semne asociate febrei (hepatomegalia,
splenomegalia, adenopatiile, erupiile cutanate, icterul etc.).
Prelungit
> 21 zile
Infecii - 40%
Cauze neinfecioase - 60%
(boli de colgen, tumori,
febr fictiv .a.)

Febra se poate instala brutal sau progresiv, iar durata


febrei vaziaz de la o boal infecioas la alta i de la un bolnav
la altul. Defervescena se poate face lent (in lysis) sau brusc
(in crysis).
Administrarea de antipiretice i steroizi modific modelul
i evoluia febrei. n bolile febrile neinfecioase defervescena
nu apare n absena tratamentului specific. Majoritatea bolilor
infecioase acute se amelioreaz sau se agraveaz n circa 2
sptmni, dar nu rareori febra poate persista 3 sptmni dup
ameliorarea clinic (febr prelungit) - (T. 3.7.)
Febra de etiologie obscur (FEO) definete situaiile
n care temperatura corporal depete 38,20 C, dureaz cel
puin 3 sptmni i etiologia ei nu a putut fi stabilit dup 3
vizite medicale n ambulatoriu sau 3 zile spitalizare (v. T 3. 8.)
Tratarea febrei este indicat ori de cte ori este
disconfortant pentru bolnav, are valori mari (>400 C), exist
risc de convulsii febrile, insuficien cardiac sau respiratorie,
sepsis, boli neurologice, boli metabolice, dezechilibre
hidroelectrolitice.
Febra trebuie sczut gradual prin administrare de
antipiretice (ac. acetilsalicilic, paracetamol, care scad sinteza
de prostaglandine) n combinaie cu rcirea extern cu burei
nmuiai n ap la temperatura de 29-320 C.
Criterii
T > 380 C, > 3 sptmni, 3 vizite medicale sau
3 zile de spitalizare
T > 380 C, > 3 zile, lipsea/nu era n incubaie la
internare, culturi negative dup 2 zile
T > 380 C, > 3 zile, < 500 neutrofile/mm3, culturi
negative dup 2 zile
T > 380 C, > 4 sptmni n ambulatoriu, >3 zile
n spital, infecie cu HIV confirmat
Erupiile cutanate
Erupiile cutanate, frecvent ntlnite n bolile infecioase,
au o patogenie complex, n care produi toxici microbieni,
inflamaia i imunopatologia se intric adeseori.
Astfel, erupiile maculopapuloase apar cnd inflamaia
este la nivelul dermului, iar infecia este cantonat la nivelul

patului vascular sau n imediata sa vecintate. n rujeol, virusul


se gsete la nivelul vaselor sanguine din derm, dar erupia apare
n condiiile existenei unui rspuns imun adecvat producerii unui
proces inflamator cu leziuni cutanate.
Dimpotriv, n cazul toxinei eritrogene a S. pyogenes,
aceasta produce, dup localiza rea n va sele sanguine
tegumentare, leziuni i inflamaie fr a necesita intervenia
rspunsului imun.
Virusurile capabile de difuziune extravascular n
straturile superficiale ale tegumentului produc leziuni cu
acumulare de lichid i apariia de vezicule (virusul varicelozosterian, virusul herpes simplex, unele enterovirusuri non-polio).
n aceste situaii este implicat ntotdeauna, n grade variabile,
rspunsul imunopatologic. Infiltrarea secundar cu leucocite
transform veziculele n pustule, care ulterior se usc i formeaz
cruste.
Leziunile cutanate pot fi consecina depunerii n vasele
mici din derm a complexelor imune circulate (rashul prodromal
de la sfritul perioadei de incubaie a unor boli febrile eruptive,
unele micoze, hepatita viral acut B .a.).
n cazul cazul rickettsiilor, care se localizeaz i se
multiplic n endoteliul vaselor mici, exantemul este consecina
tumefaciei endoteliale, trombozelor, micilor infarcte i hemoragii.
n fine, erupiile cutanate pot fi consecina diseminrii
germenilor pe cale sanguin (embolii n septicemii) sau limfatic
(rozeolele din febra tifoid)
Factorii implicai n apariia leziunilor cutanate intervin
i n producerea leziunilor de la nivelul mucoaselor.
VI. Evoluia infeciei
Conflictul microb-gazd se poate finaliza n mai multe
moduri: distrugerea/ndeprtarea microbului, mbolnvirea gazdei
(cu diverse forme de exprimare clinic) sau stabilirea unei
coabitri ntre micro- i macroroganism. Principalele modaliti
evolutive ale conflictului microb-gazd, n funcie de rspunsul
mecanismelor de aprare, sunt prezentate n F3.21.

Forme generale de manifestare a infeciei


Modificrile clinice, biologice i histopatologice aprute
n cadrul procesului infecios sunt rezultatul aciunii conjugate a
mai multor elemente:
- microorganismul agresor, cu toate proprietile sale
de patogenitate i virulen;
- mecanismele de aprare specific i nespecific ale
gazdei;
- reactivitatea particular a gazdei legat de vrst, sex,
zestrea genetic, stri patologice anterioare sau concomitente,
disfuncii neuroendocrine, stil de via .a.
- intervenia unor factori favorizani exogeni (alimentaia,
factori geo-climatici i meteorologici, factori socio-economici i
culturali .a.).
Aceste elemente acioneaz cu diverse grade de
intensitate i conduc la manifestri variate, de la forme subclinice
la forme severe, uneori letale.

&

L-au confirmat pe Wunderlich ...

... un om poate menine mediul intern


la o temperatur constant de 37 C
Campbell, N. A. - Biology , 3rd ed. California, Benjamin Cummings, 1987, 790.
la un adult sntos n repaus...
temperatura este de 98.6 F (37.0 C)
Temperature, Body. World Book
Encyclopedia Chicago, Field Enterprises,
1996.
limitele normale ale temperaturii corporale
sunt cuprinse ntre 97 i 100 grade Fahrenheit
sau 36,1 to 37, 8 grade Celsius
Simmers, L. - Diversified Health Occupations,
2nd ed. Canada, Delmar, 1988, 150-151.
...temperatura constant corect este de
98,6 grade (Fahrenheit)
Eisman, L. - Biology and Human Progress. Englewood Cliffs, NJ, Prentice Hall,
1972,125.

'

L-au infirmat pe Wunderlich ...

Rezultatele noastre vin n conflict cu cele


ale lui Wunderlich n sensul c 36,8 0 C (98,2 0 F)
mai curnd dect 37 0 C (98,6 0 F) a fost media
temperaturii normale la subiecii notri. Valoarea
de 370 C (98,60 F) trebuie abandonat ca un concept
relevant al termometriei clinice.
Mackowiak, P. A., Wasserman, S. S., Levine,
M. M. - A Critical Appraisal of 98.6 Degrees F, the
Upper Limit of the Normal Body Temperature, and
Other Legacies of Carl Reinhold
August
Wunderlich. J A MA, 1992, 268, 12, 1578-80.

pune de-un chat!

Discutai n grup, fr a v ncinge prea


tare!, cu argumente pro i contra, care valoare a
temperaturii corporale, la o persoan sntoas,
este mai ... sntoas: 36,80 C, 36,90 C sau
370 C !?

3. 25

1.Starea de purttor de germeni patogeni - Purttorii


de microbi pot fi fotii bolnavi sau persoane sntoase, care
adpostesc i elimin agenii patogeni, continuu sau intermitent.
n aceast categorie se disting mai multe situaii:
- purttori de scurt durat: fotii bolnavi, care pot
elimina germenii nc 3-6 luni dup episodul acut; purttorii
pasivi, ocazionali sau temporari, de obicei persoane aflate n
anturajul bolnavilor, i care au fost anterior imunizate, natural
sau artificial;

Rspuns la ntrebarea
de la pg 3. 23
( ...i medalia promis pentru cei care au
tiut)

 -40 C = -40 F

3. 26

- purttorii de lung durat - foti bolnavi care elimin


germeni patogeni peste 6 luni dup terminarea bolii. O parte
dintre acetia se poate negativa n cursul primului an, alii vor
rmne purttori cronici, uneori pentru toat viaa.
n organismul purttorului de germeni are loc o
multiplicare a microbilor, cel mai adesea la nivelul porii de intrare,
dar leziunile lipsesc sau sunt minore i fr rsunet supra condiiei
generale a persoanei (purttori aparent sntoi).
Aceast categorie are o importan epidemiologic
deosebit, fiind surse de infecie pentru alte persoane sau chiar
pentru colectivitate.
2. Infecia inaparent (asimptomatic) evolueaz fr
manifestri clinice de boal i fr dezechilibre funcionale,
umorale sau organice. Infeciile inaparente apar n condiiile
existenei unor microbi cu patogenitate redus sau ale unei
rezistene crescute a gazdei.
Infecia inaparent se deceleaz numai prin mijloace
de laborator: evidenierea agentului patogen sau a
modificrilor imunologice specifice.
Pentru multe infecii (> 90%), este forma major de
manifestare a procesului infecios (poliomielita, hepatita viral
acut, gripa,rubeola etc) i constituie o cale important de
imunizare ocult (F 3.22.).

Din punct de vedere imunologic, persoanele cu infecii


asimptomatice constuie surse majore de rspndire a bolii n
comunitate.
3. Infecia subclinic are o expresie clinic discret,
dar bolnavul prezint leziuni organice i tulburri funcionale,
care pot fi puse n eviden prin examene biologice i paraclinice.
Diagnosticul acestor infecii este dificil, adesea fiind descoperite
accidental, mai ales plecnd de la complicaiile sau sechelele
pe care le pot realiza.
Infecia subclinic poate croniciza. Infeciile streptococice sau hepatita viral acut anicteric realizeaz adesea
astfel de forme.
4. Infecia latent reprezint o stare de echilibru,
temporar sau definitiv, stabilit ntre microorganismul agresor i
gazd. Dup ptrunderea n organismul gazdei, microbul rmne
localizat, ani sau toat viaa, la poarta de intrare, n vecintatea
ei (ex. n ganglionii regionali) sau la distan de aceasta.
Dup o perioad de timp, adesea greu de prevzut,
infecia se poate exprima clinic, n condiiile apariiei unor factori
favorizani, externi sau interni, care rup echilibrul stabilit.
n infecia cu virusul imunodeficienei umane, infecia
acut este urmat de o perioad asimptomatic, lung n multe
cazuri (la adult, chiar peste 10-12 ani) nainte de trecerea n
stadiul final de SIDA. n aceast perioad, dei virusul se
multiplic mai ales n ganglionii limfatici i se distrug permanent
i progresiv limfociteCD4+, organismul are nc o bun
capacitate de supleere a pierderilor i control asupra progresiei
infeciei.
La unii bolnavi, pot aprea puseuri de acutizare cu
manifestri clinice (infecia herpetic, tuberculoza .a.)
5. Infecia manifest clinic evolueaz cu semne i
simptome evidente. Poate fi limitat sau generalizat, legat de
posibilitile de aprare ale organismului.
5.1. Infecia localizat (ex. abces - F 3.23., flegmon,
furuncul, pustula malign din antrax, rinita etc.) se caracterizeaz
prin localizarea i multiplicarea microbului la nivelul porii de
intrare (sau n apropiere).
5.2. Infecia de focar (F 3.24.) evolueaz cu semne
locale minime, dar cu un amplu rsunet general (febr, afectarea
strii generale, transpiraii, mialgii, artralgii etc). Se produce mai
ales la nivelul sinusurilor, amigdalelor, dinilor, colecistului, urechii
medii, i poate determina suferine la distan.
5.3. Infecia regional (F 3.26.) apare cnd microbii
depesc poarta de intrare i afecteaz ganglionii limfatici
regionali i vasele limfatice corespondente, determinnd adenoflegmoane sau limfadenite (tuberculoza, tularemia, limfogranulomatoza inghinal). Poate constitui doar o etap n
dezvoltarea unei infecii sistemice.
5.4. Boala infecioas general (sistemic) se
realizeaz prin ptrunderea agentului patogen n circulaia
sistemic, dup depirea mecanismelor de aprare locoregional, i localizarea sa n organele i esuturile gazdei. n
general, fiecare microorganism are afinitate pentru anumite
organe.

F 3.22. Icebergul epidemiologic al formelor de


exprimare a infeciei

F 3.23. Abcesul - un exemplu de infecie local


(missinglink.ucsf.edu)

(rspuns la ntrebarea pg 3.14)

Dat fiind caracterul recidivant al


infeciei cu meningococ, precum i
aglomerarea de cazuri, am putea
suspecta un defect familial al complexului C5-8.

3. 27

Teoria infeciei de focar

F3.24. Abcesul periapical poate fi cauza unor


suferine la distan care s dea ... multe dureri de
cap pacientului i medicului deopotriv...

Edward C. Rosenow
(1875-1966)

Pe baza unor susinute studii experimentale, prezentate n peste 300 de


articole, E. Rosenow, bacteriolog la Mayo
Foundation (1915-1944), a fundamentat
conceptul de focar de infecie oral,
conform cruia bolile la distan i/sau
generalizate au fost atribuite diseminrii
micro-organismului sau toxinelor acestuia din focarul
oral, prin torentul sanguin, n organism. A demonstrat
prezena unor streptococi non-hemolitici viruleni,
specifici n focarul oral, n primul rnd la nivelul dinilor
i/sau amigdalelor (adesea fr semne locale de
infecie), responsabili de o varietate de boli la distan,
de la artrit la schizofrenie (sic!).

De la sublim la ridicol nu este dect un singur


pas

Teoria infeciei de focar a fost extrem de


popular n deceniile 3 i 4 ale secolului XX,
ajungndu-se la multe exagerri i aplicaii clinice
cel puin bizare. Un exemplu se refer la bolile
psihice, care ar fi avut ca punct de plecare o infecie
undeva n organism. Tratamentul, pe cale de
consecin, ar fi fost ndeprtarea focarului de
infecie. Zeci de mii de bolnavi au suferit extracii
dentare, amigdalectomii, colectomii .a. Femeilor
li s-au ndeprtat ovarele i uterul. Brbaii au fost
castrai.
(apud John Sauls Blackstone Chronicles)

3. 28

Boala infecioas sistemic acut poate evolua sub dou


forme distincte:
a. Boala infecioas ciclic are, sub aspect clinic,
anatomo-patologic i imunologic, o evoluie stadial previzibil
(F3.25.), aceeai n toate cazurile tipice:
Perioada de incubaie corespunde intervalului de timp
dintre momentul ptrunderii agentului patogen n organismul
gazdei pn la apariia primelor semne de boal. Dei, clinic
asimptomatic, n perioada de incubaie se produc o serie de
evenimente legate de microoganism, dar i de gazd.
Microbul se multiplic, elaboreaz proprii factori de
patogenitate i iniiaz leziunile organice i tisulare.
La nivelul gazdei se declaneaz o serie de procese
complexe, decelabile prin investigaii biochimice, imunologice i
histopatologice.
Se iniiaz activarea mecanismelor de aprare:
a) Fagocitoza cu eliberarea de mediatori endogeni, care
iniiaz inflamaia local i rspunsuri metabolice la distan;
b) Iniierea mecanismelor imunologice, umorale i
celulare;
Evenimente fiziopatologice semnificative: crete preluarea
hepatic de aminoacizi, Fe i Zn din plasm; crete anabolismul hepatic
al proteinelor; are loc stimularea hipofizei cu creterea secreiei de
ACTH i a hormonului de cretere, sinteza de glucocorticoizi se
amplific; deiodarea tiroxinei crete; se produce retenie renal de
PO4 i de Zn.

Durata incubaiei variaz de la o boal la alta, dar n


cadrul aceleiai boli exist limite relativ stabile. Din acest punct
de vedere exist boli infecioase cu:
-incubaie scurt, 1-7 zile (gripa, coriza, toxiinfeciile
alimentare, dizenteria, scarlatina );
- incubaie medie, cca. 14 zile (rujeola, febra tifoid,
tusea convulsiv);
- incubaie lung, cca. 21 de zile (varicela, infecia urlian,
rubeola);
- boli cu incubaie foarte lung (rabia, hepatita acut
viral B).
Perioada de invazie corespunde intervalului dintre
apariia primelor semne de boal i instalarea tabloului clinic
caracteristic al bolii. n unele boli, aceast perioad este denumit
n raport cu semnul major din perioada de stare (perioada
preeruptiv n bolile cu exantem, perioada preicteric n
hepatitele virale, perioada preparalitic n poliomielit).
Perioada de invazie marcheaz nceputul bolii
infecioase, care poate fi brusc, chiar brutal, n plin sntate
(scarlatina, gripa, toxiinfeciile alimentare, unele meningite etc.)
sau lent, insidios, progresiv ( febra tifoid, hepatit acut viral,
bruceloza etc.)
Aceast perioad este etapa de maxim contagiozitate a bolilor infecioase, iar recunoterea sa permite
instituirea unui tratament precoce i a msurilor eficiente de
limitare a extinderii procesului epidemiologic n familie i n
colectivitate.

Semnele clinice sunt adesea nespecifice (febr,


anorexie, greuri, vrsturi, mialgii, cefalee), fiind produse prin
mecanisme nc incomplet cunoscute (producia de IFN, aciunea
unor produi toxinici microbieni sau celulari).
Diagnosticarea bolii infecioase n aceast perioad este
mult ajutat de anamneza epidemiologic.
Sub aspect metabolic, n perioada de invazie se produc
evenimente complexe: creterea produciei hepatice de
glicoproteine plasmatice de faz acut i scderea produciei
de albumine; creterea utilizrii vitaminelor; pierdere urinar de
vitamin B2; alterarea produciei i a utilizrii carburanilor
metabolici: intoleran la carbohidrai; creterea nivelului
plasmatic de creatinin, insulin i glucagon; sintez hepatic
crescut de glucoz, colesterol, trigliceride.
Perioada de stare se definete prin prezena tuturor
simptomelor i semnelor obiective ale bolii infecioase respective.
n aceast perioad apar marile sindroame: febril,
eruptiv, icteric, diareic, pertusiform, pneumonic, meningeal,
encefalitic etc., pe baza crora se poate preciza diagnosticul
clinic al bolii.
n plan metabolic, modificrile din perioada precedent se
dezvolt n continuare i li se pot adaug noi aspecte: fenomene
catabolice ale azotului, potasiului, magneziului, fosfailor, sulfailor,
zincului, cu consecine clinice: hipotrofie muscular, scderea n
greutate; retenie de ap i sare; creterea secreiei de ADH i
aldosteron.

Acum se dezvolt diverse modificri hematologice,


imunologice i leziunile tisulare din cadrul bolii.
n cazul n care evoluia bolii este favorabil, bolnavul
intr n perioada de declin i apoi de convalescen.
Perioada de declin marcheaz sfritul bolii, care se
poate realiza prin intervenia eficient a mecanismelor de aprare
ale organismului, prin intervenie terapeutic sau ale ambelor.
n aceast etap, procesele catabolice pierd din
intensitate, crete secreia de tiroxin, se consolideaz procesele
imunologice protectoare. Multiplicarea microbilor ncepe s fie
tot mai bine controlat i ncepe ndeprtarea debriurilor i
reparaia leziunilor organelor i esuturilor.
n perioada de declin, fenomenele clinice i biologice
din perioada de stare pot s reapar (recrudescen), de obicei
cu intensitate i durat mai reduse (ex. n febra tifoid, hepatita
acut viral, bolile diareice infecioase).
Perioada de convalescen este etapa n care se
desvrete vindecarea leziunilor aprute n cursul bolii.
Uneori trecerea din stadiul de boal n convalescen
este marcat de o cretere a diurezei (criza poliuric).
Progresiv, are loc o ntoarcere la balanele metabolice pozitive
cu recuperarea deficitelor aprute n cursul bolii. Convalescentul
crete n greutate, evolueaz progresiv spre o stare de bine,
i rectig capacitatea de munc.
Convalescena poate fi de scurt durat (ex. toxiinfeciile alimentare, infecie urlian, coriz) sau mai lung,
sptmni sau luni de zile, pn la revenirea bolnavului la starea

F 3. 25. Evoluia natural a unei boli ciclice

Kreier, P.J. (edit) Infection, Resistance, and Immunity, 2nd ed. Taylor&Francis,
2002
Janeway, C.A., Travers, P., Walport,
M, Shlomchik , M Immunobiology the
immune system in health and disease 6th
ed., Churchill Livingstone, NY, 2005

3. 29

F 3.26. Limfadenit acut cu limfangit, un


exemplu de infecie regional
(pondicherry.nic.in)

4xR

Recrudescen - reapariia n perioada de


declin a bolii a fenomenelor clinice i biologice
caracteristice perioadei de stare
Recdere - reapariia n perioada de
convalescen a fenomenelor clinice i biologice
caracteristice perioadei de stare
Rembolnvire- o nou infecie cu acelai
tip de microb, dup vindecarea clinic iniial.
Recidiv - reaprinderea bolii iniiale, dup
intervale variabile de timp, n infeciile n care, dup
vindecarea clinic, agentul etiologic rmne n stare
de laten n organismul gazdei.

3. 30

anterioar mbolnvirii (ex. febra tifoid, tifos exantematic,


hepatit acut viral).
Recderea reprezint reapariia n convalescen a
fenomenelor clinice i/sau biologice din perioada de stare i este
produs de acelai microorganism, rmas n continuare n
organismul gazdei prin defecte n mecanismele de aprare ale
acesteia sau tratamente incomplete.
n cazul bolilor care nu las imunitate solid, de durat,
dup vindecarea clinic iniial, se poate produce o a doua (re)infecie (rembolnvire).
n condiiile n care agentul etiologic rmne n stare de
laten n organismul gazdei, boala iniial se poate reaprinde
dup intervale lungi de timp (ani), situaie n care se vorbete de
recidiv (erizipel, tifos exantematic).
Vindecarea presupune controlul multiplicrii microbului,
ncetarea diseminrii n organism i a dezvoltrii/progresiei bolii.
n procesul de reparare i reconstrucie a esuturilor intervin
factori imunologici (anticorpii, imunitatea celular, complementul,
fagocitele, interferonii), care lucreaz cooperant ntre ei, dar i
cu alte procese reparatorii. Un rol deosebit revine citokinelor,
prin efectele lor asupra creterii i diferenierii celulare.
Vindecarea poate fi complet, cu restitutio ad
integrum sau incomplet, cu sechele (paralizii, tulburri psihice
sau senzitivo-senzoriale dup encefalite, meningite etc).
Dup unele infecii, microorganismul poate persista n
interiorul gazdei perioade lungi de timp, uneori chiar toat viaa
(v. herpes simplex, v. varicelo-zosterian, VHB, adenovirusuri,
chlamidii, rickettsii, S. typhi .a.). Aceast persisten poate avea
consecine importante: meninerea unor surse de infecie n
comunitate; posibilitatea activrii n condiii de imunodepresie;
asocierea cu suferine imunopatologice, neoplazii sau infecii
oportuniste.
Sunt situaii n care boala infecioas poate evolua spre
cronicizare, inflamaia cronic fiind legat de prezena i
eliberarea constant a produilor microbieni i a antigenelor de
la locul infeciei. Bacteriile intracelulare, fungii, chlamidiile pot
produce infecii persistente, n care exit rspunsuri mediate
celular cronice cu proliferarea local a limfocitelor i
fibroblastelor, influx de macrofage i apariia de celulele
epitelioide mari. Granuloamele care se formeaz reprezint
ncercri de (de-)limitare a infeciei. Ex. tuberculoza, sifilisul,
coccidioidomicozele.
Mai rar, boala infecioas evolueaz invariabil spre
deces, din cauza incapacitii mecanismelor de aprare ale gazdei
sau lipsei unor mijloace terapeutice eficiente (rabia, infecia HIV/
SIDA).
n anumite boli infecioase (ex. febra tifoid, hepatita
viral B, dizenterie etc.), se poate produce vindecarea clinic i
biologic, dar bolnavul rmne purttor de germeni pentru
perioade mai lungi sau mai scurte de timp.
Boala infecioas cronic este consecina persistenei
i aciunii ndelungate a germenului patogen n organismul gazdei.
Poate urma unei infecii clinic manifeste sau unor infecii

inaparente. Poate fi intlnit n dizenterie, hepatita viral B, C,


bruceloz, malarie .a.
b.Septicemia, spre deosebire de boala infecioas
ciclic, are o evoluie neregulat, imprevizibil, adesea grav i,
n absena instituirii prompte a unui tratament adecvat, cu o
mortalitate ridicat.
Septicemia, n sens clasic, se caracterizeaz prin
existena urmtoarelor elemente patogenice:
- poart de intrare a agentului patogen (nu ntotdeauna
uor de evideniat!);
- focar septic primar (locul de multiplicare al
microorganismului patogen), care se afl n legtur cu circulaia
sistemic;
- prezena, continu sau intermitent, a germenilor
patogeni, n circulaia sistemic;
- metastaze septice n diverse organe i esuturi.
Termenii de septicemie i sepsis nu sunt sinonimi.
Sepsisul este un rspuns inflamator sistemic (SIRS) la o infecie.
Septicemia este infecie sever care poate declana sepsisul, i
cel mai adesea o face, dar nu obligatoriu la toi pacienii
(septicemie fr sepsis).
Pentru clarificri, vezi capitolul 14.

F3.27. Aspectul clasic al curbei febrile ntr-o


septicemie

Manual of Surgery,
by Alexis Thomson and Alexander Miles,
Londra 1921

Apariia unei boli infecioase este dependent de


proprietile gazdei i caracteristicile microorganismului.
Modelul patogenic unificator, dar cu mari variaii, al
bolilor infecioase presupune: ntlnirea microbului cu gazda;
ataarea / ptrunderea n organism; multiplicarea i diseminarea,
dup depirea mecanismelor de aprare ale gazdei; apariia
leziunilor tisulare.
Infecia se poate finaliza cu distrugerea/ndeprtarea
microbului, mbolnvirea gazdei (cu diverse forme de exprimare
clinic) sau stabilirea unei coabitri ntre micro- i macroorganism.
Caracteristicile de virulen ale microbilor includ:
factori de ataare i invazie a celulei gazd, rezistena la
fagocitoz, interferarea aprrii adaptative.
Mecanismele de aprare ale gazdei includ o
component nespecific (nnscut) i una dobndit
(adaptativ), fiecare avnd suporturi umorale i celulare, i
coopernd strns ntre ele.
Invazia esuturilor de ctre microbi este urmat de
apariia unor leziuni de amploare variabil, produse prin aciunea
microbilor , prin aciunea rspunsurilor gazdei sau prin aciunea
conjugat a ambelor.
inflamaia este un important mecanism de aprare,
dar peste anumite limite poate produce leziuni semnificative;
forma cea mai sever o constituie rspunsul inflamator sistemic
(sepsis).

(rspuns la ntrebrile de la pg.3.9)

1. Fleming, A.- On a remarkable bacteriolytic element found in tissues and secretions.


Proc Roy Soc Ser B 1922, 93, 306-17
2. Lizozimul acioneaz enzimatic: atac
peptidoglicanul din peretele bacterian (n special
la gram-pozitivi) i hidrolizeaz legturile dintre ac.
N-acetilmuramic i N-acetil-gluco-zamin.

3. 31

weboteca

* G. Mihilescu , Imunologie i imunochimie,


Univ. Bucureti, 2003
www.unibuc.ro/eBooks/biologie/mihaiescu
* Microbiology and Immunology on line, Univ of
South Caroline
pathmicro.med.sc.edu/ghaffar
* Inflammation, Infectious diseases
www.axis-shield-poc.com

Pentru un punct de vedere mai clar,


mai consult:

CMIT - Generalite, n E. Pilly, 20e ed., Vivactis


Plus Ed, 2006, 7-44
 Mic robial Virulence Factors, Hos t Defense
Mechanisms n Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and
Practice of Inf ectious Dis eases , 6th ed., Churchill
Livingstone, 2005, 3-33, 34 -41
 General Principles of Infectious n Gorbacch,
Bartlett,& Blacklow Infectious Diseases, 3rd ed., Lippincitt
Williams & Williams, 2004,1-126
 Mimss Pathogenesis of Infectious Disease,
5th edit, 2001

y Febra este o manifestare a rspunsului inflamator, cu


efecte pozitive i negative deopotriv, dar per se nu este un
motiv de iniiere de rutin a antibioticoterapiei .
y Infecia se poate exprima ntr-o gam extrem de larg
de forme, de la inaparen la exprimri clinice variate, de la
localizat la generalizat , sistemic , de tip ciclic sau septicemic, i
cu evoluie diferit (acut, subacut, cronic).
evalueaz-te

1. Pentru a produce boala, un microb trebuie


s parcurg mai multe etape, ntr-o anumit ordine
(de obicei). Care din urmtoarele, nu se nscrie ntre
acestea: a) penetrarea gazdei b) ataarea (aderena)
c) multiplicarea d) producerea leziunilor e) prsirea gazdei
2. Care din urmtoarele afirmaii legate de aprarea
nespecific sunt incorecte:
a) este independent de antigen b) rspuns maximal
imediat c) rspunsul este antigen-specific d) este inductoare de
memorie imunologic
3. Exotoxinele se elibereaz numai n momentul
distrugerii microbului.
Adevrat/Fals
4. Pune de acord pr oprietatea (I) cu clasa de
imunoglobuine - II (NB - o Ig poate avea mai multe proprieti):
I. 1). reprezint cea mai mare cantitate de Ig din ser;
2). se gsesc numai la suprafaa celulelor B; 3). primul anticorp
produs n rspunsul imun primar; 4). prezente n concentrai mari
n tractul respirator i tubul digestive; 5). rol n aprarea antiparazitar.
II. a). IgA b). Ig D c). Ig E d). IgG e). IgM
5. Prin prelucrare fizic sau chimic, unele toxine se
pot transforma n produi imunologic activi, dar lipsii de activitate
biologic, care se numesc ___________ i sunt folosii n
___________
6. Febra de etiologie obscur (FEO este definit de:
temperatura corporal peste ___ cu durat de ______, iar cauza
nu a putut fi elucidat dup ___ vizite medicale n ambulatoriu
sau ___ zile de spitalizare
7 . De ce febra n sine nu este o indicaie de iniiere de
rutin a antibioticoterapiei?
8. Infecia de focar este :
a). O stare de purttor b). o infecie inaparent c). o
infecie latent d).o infecie manifest clinic e). o stare septic
9. Contagiozitatea maxim este n: a). incubaie b).
invazie c). stare d). declin e). convalescen
10. Definete genul proxim i diferenele specifice a
noiunilor de SIRS, SEPSIS i septicemie
Rezultate:  - . /

3. 32

Elemente de epidemiologie a
bolilor infecioase

La sfritul cursului, absolventul trebuie:


- s defineasc conceptul de proces epidemiologic
i s-l diferenieze de procesul infecios;
- s argumenteze rolul datelor epidemiologice n
stabilirea diagnosticului i n actul decizional n infecii;
- s descrie factorii epidemiologici determinani i
favorizani ai procesului epidemiologic;
- s defineasc i s exemplifice formele de
manifestare a procesului epidemiologic;
- s cunoasc principiile luptei n focar i ale
activitilor preventive.
Epidemiologia (de la gr. epi = pe, deasupra; demos =
popor, populaie; logos = cuvnt, nelepciune), tiin medical
fundamental, are ca obiect de activitate studiul dinamic al
factorilor determinani, apariiei i distribuiei strii de sntate
i a bolilor ntr-o populaie.
Acest capitol se limiteaz la abordarea unor aspecte
fundamentale ale epidemiologiei bolilor infecioase transmisibile
i contagioase, necesare nelegerii i diagnosticrii acestora.
Bolile de acest tip se extind la nivelul populaiei printrun lan continuu de evenimente, fenomen denumit proces
epidemiologic .
Procesul epidemiologic reprezint totalitatea factorilor
i mecanismelor implicate n apariia, extinderea i evoluia unei
boli infecioase ntr-o populaie. Constituit din trei factori majori
sau determinani: izvorul de infecie, cile de transmitere, masa
receptiv, i numeroi factori favorizani, procesul epidemiologic
trebuie difereniat de procesul infecios.
Procesul infecios rezult din interaciunea agentului
patogen cu organismul gazd n anumite condiii de mediu i
constituie componenta biologic a procesului epidemiologic.
Factorii epidemiologici determinani interacioneaz n,
i sunt influenai de mediu. Modul n care mediul influeneaz
relaiile dintre microroganisme i boal reprezint ecologia
infeciei.

Tu i cu mine poate nu vom mai apuca ziua


aceea, i numele meu poate va fi fost uitat atunci,
dar va sosi vremea n care marile epidemii de
holer vor aparine trecutului; iar dispariia lor va
fi urmarea cunoaterii modului n care se
propag boala
J. Snow, ntr-o discuie cu reverendul Henry
W hitehead

Bolile infecioase pot fi

 netransmisibile nu trec de la o persoan la


alta
 transmisibile pot trece de la o persoan la
alta
  contagioase trec cu uurin de la o persoan la alta

Factorii epidemiologici determinani


I. Sursa/izvorul de infecie
Toi microbii au un rezervor i o surs, care pot coincide
sau nu.
Rezervorul este locul n car e microbii exist,
metabolizeaz i se multiplic. Rezervorul poate avea o
specificitate nalt (ex. pentru virusul poliomielitic sau S.typhi
rezervorul este ntotdeauna uman) sau un microb poate fi gsit
att n rezervoare animate, ct i inanimate.
Sursa de infecie este reprezentat de organismul

F 4.1. Supravegherea epidemiologic


mondial a gripei: 110 centre naionale n 83 de
ri. Colectarea i centralizarea datelor pe zone
geografice se face la Londra, Atlanta, Tokio,
Melbourne.

4. 1

F 4. 2. Lanul epidemiologic major i factorii de


influen

weboteca epi

y library.thinkquest.org/11170/epidemics/
y www.amnh.org/exhibitions/epidemic/
y www.cdc.gov/ncidod/index.htm
y www.cdc.gov/mmwr/

4. 2

(uman sau animal) care adpostete sau creeaz condiii de


via i de multiplicare, sau n care se acumuleaz, i de unde se
elimin i trece la persoanele receptive.
Sursa de infecie mpreun cu teritoriul din jurul su, n
care exist oportuniti de transmitere a agentului patogen la
alte persoane receptive, constituie focarul epidemic.
Eliminarea agenilor patogeni n mediul extern se
realizeaz la nivelul porilor de eliminare, care sunt reprezentate
de diferite ci naturale sau de leziunile determinate de microb.
Cile de eliminare a agenilor patogeni de la nivelul
sursei sunt:
- secreiile nasofaringiene i sputa - implicate n infeciile
respiratorii: gripa, difteria, tusea convulsiv, tuberculoza...
- saliva - rabia, infecia urlian...
- secreiile purulente i produsele cutaneo-mucoasestafilocociile sau streptocociile cutanate, bolile venerice virale,
bacteriene, chlamidiene...
- materiile fecale i vrsturile - infecii digestive
(dizenterie, holer, hepatite virale enterale...);
- sngele contaminat cu virusuri, bacterii, rickettsii,
protozoare (hepatite virale parenterale, HIV, malarie...);
- secreia lactat uman (HIV, VHB) sau animal
(tuberculoza, febra aftoas...).
Durata eliminrii microbului este variabil i reprezint
perioada de contagiozitate.
Sursele de infecie umane sunt reprezentate de omul
bolnav i de purttorii de germeni.
Bolnavul poate elimina agentul patogen n oricare din
stadiile de evoluie a boli, dar contagiozitatea maxim se
nregistreaz n perioada de invazie i de stare.
Din punct de vedere epidemiologic, surse deosebit de
importante sunt bolnavii cu forme atipice, fruste, ambulatorii sau
cu infecii inaparente, care trec adesea neidentificate i pot
disemina infecia pe arii foarte largi.
Purttorii de germeni sunt:
- fotii bolnavi (temporari, n convalescen, sau cronici);
- persoane sntoase care, avnd o stare de imunitate
(natural, dup trecerea prin boal, sau postvaccinal) nu s-au
mbolnvit n urma contaminrii, dar elimin, temporar sau cronic,
ageni patogeni (purttori de contact, purttori ocazionali).
Purttorii de germeni patogeni ntrein nivelul endemic
al unei boli transmisibile ntr-o anumit comunitate i se afl la
originea unor izbucniri epidemice.
Sursele de infecie animale - Mamiferele, psrile,
artropodele pot fi bolnave sau purttoare de diverse organisme
patogene, care ajung accidental la om. Bolile comune omului i
animalelor se numesc generic (antropo-)zoonoze i se apreciaz
c o treime din bolile infecioase ale omului au origine n sursele
animale. Astfel de boli sunt: leptospirozele, antraxul, bruceloza,
rabia, coriomeningita limfocitar, toxoplasmoza, trichineloza,
boala ghearelor de pisic etc.
Identificarea izvoarelor de infecie, prin anamnez sau
anchet epidemiologic, este extrem de util diagnosticului corect
al unei boli infecioase i permite instituirea unor msuri eficiente

antiepidemice.

II. Cile i mijloacele de transmitere


Transmiterea, a doua component major a procesului
epidemiologic, se refer la micarea agentului patogen de la
sursa de infecie la persoana receptiv.
Transmiterea unui agent patogen se poate face:
l. direct, prin:
- contact de imediat vecintate (bolile aerogene);
-contact fizic: sexual (boli venerice, HIV, VHB), srut
(mononucleoza infecioas, difterie), mucturi (rabie),
transcutanat (boala ghearelor de pisic);
- transplacentar (rubeol, toxoplasmoz, CMV, HIV,
VHB);
- transfuzii de snge (hepatite virale B, C, D,
retrovirusuri);
- transplante (citomegalovirus, HIV, VHB, rabie).
2. indirect, prin intermediul unor elemente din mediul
extern: ap, aer, sol, obiecte contaminate, mna murdar:
- simplu, cnd este implicat un singur element de mediu
- complex (n tafet), cnd sunt implicai mai muli
factori de transmitere.
Transmiterea aerogen este una dintre cele mai
comune ci de rspndire a microbilor. Microbii patogeni sau
condiionat patogeni sunt eliminai de sursa de infecie prin
secreiile naso-faringiene i prin secreiile plgilor, dar pot proveni
i de pe tegumente, din fecale sau din urin. Rspndirea n aer
se face prin:
- picturi septice (picturile Flgge): provenind din
nasofaringe sau din bronii, sunt expulzate prin tuse, strnut
sau vorbit, n imediata apropiere a sursei, meninndu-se n aer
pentru scurt timp (este, de fapt, o transmitere prin contact)
- nucleosoli, picturi care i-au pierdut umiditatea la
suprafa, dar asigur n interior condiii optime pentru
conservarea unor microbi rezisteni n mediul exterior (ex. M.
tuberculosis, stafilococ)
- particule de praf (pulberi bacilifere) - provin din
secreiile uscate ncrcate cu microbi rezisteni la uscciune
(stafilococi, bacili difterici, streptococi)
Principalele boli aerogene sunt: gripa i alte viroze
respiratorii, difteria, tusea convulsiv, pneumoniile tipice i atipice,
tuberculoza.
Transmiterea prin solul contaminat este posibil
pentru salmonele, shigele, v. holeric, geohelmini etc. Tot pe
aceast cale se pot transmite sporii unor microbi (b. tetanic, b.
botulinic, b. antraxului).
Solul se contamineaz direct de la sursa de infecie sau
indirect, de la celelalte ci de transmitere.
Transmiterea hidric este o cale deosebit de
important de transmitere a microbilor patogeni, fiind implicat
n declanarea unor epidemii. Apa de suprafa se contamineaz
prin dejecte umane sau animale, adpatul animalelor bolnave,
not, prin deversarea apelor fecaloid-menajere etc. Instalaiile
de aprovizionare central cu ap defecte, fisurate, prost
racordate permit infiltrarea unor impuriti, inclusiv a unor microbi
patogeni. Rezistena agenilor patogeni n ap este variabil, de
la cteva zile la cteva luni, n funcie de condiiile oferite. Unii

O cltorie n jurul lumii se poate face azi n mai


puin de 80 de ore (comparativ cu 80 de zile din
fanteziile lui Jules Verne n sec. XIX),
reprezentnd o experien istoric nou. Astfel de
cltorii lungi au devenit cotidiene: peste un
million de pasageri, fiecare dintre ei fiind un
potenial purttor de germeni, cltoresc zilnic cu
avionul spre destinaii internaionale. Comerul
internaional, mai ales cel agro-alimentar,
adaug traficului global ali poteniali microbi i
vectori. Deoarece timpul de tranzit al oamenilor i
bunurilor este azi mai scurt dect perioada de
incubaie a bolii, purttorii de boal pot ajunge la
destinaie nainte ca pericolul pe care-l poart s
devin detectabil, reducnd carantina aproape la
o absurditate.

Joshua Lederberg
pionier al geneticii bacteriene,
laureat al premiului Nobel

F 4.3. Purttorul de germeni sntos circul n


toat lumea ducnd cu el pericolul unor boli, nu
rareori , severe.

4. 3

File de istorie

nceputurile epidemiologiei ca tiin

John Snow
(1813-1858)
Impresionat de efectul devastator al holerei
care a lovit populaia Londrei n 1848 (53000 de
decese), J. Snow folosete urmtoarea epidemie,
din 1854, pentru a-i valida ipotezele privind
etiologia, modul de transmitere al bolii i msurile
de prevenire i combatere. A fcut uz de marea sa
autoritate medical pentru a convinge autoritile
publice s acioneze prompt.
Studiile suplimentare privind aprovi-zionarea
cu ap a cartierelor Londrei sunt consi-derate un
experiment vizionar.

Pentru eforturile susinute n determinarea


modului de transmitere a holerei i pentru
metodele statistice de cartografiere pe care le-a
iniiat, John Snow este unanim considerat
printele epidemiologiei
David Vachon
Old News 16(8), 8-10, 2005

alte contribuii importante


pentruCedezvoltarea
medicinei a mai avut
J. Snow ?
(rspuns la pg 4.8.)

4. 4

microbi pot supravieui n ghea (salmonele, shigelle, virusuri),


ape minerale, diverse buturi.
Principalele boli cu transmitere hidric : holera, febra
tifoid, dizenteria, hepatitele acute virale enterale, diverse
parazitoze.
Transmiterea prin alimente, de origine animal sau
vegetal, este frecvent ntlnit n practica epidemiologic.
Alimentele pot fi contaminate direct de la surs (carneaT.spiralis, Salmonella sp., M. tuberculosis; laptele- Brucella
sp., M. tuberculosis, S. aureus, oule de ra -Salmonella
sp), n timpul transportului, depozitrii, preparrii, conservrii sau
servirii. Irigarea grdinilor de zarzavaturi i legume cu ape
fecaloid-menajere sau folosirea dejectelor umane sau animale
ca ngrmnt favorizeaz contaminarea acestor produse cu
diveri ageni patogeni, mai ales specii sporulate.
Transmiterea prin obiecte contaminate - cu secreiile
i excreiile bolnavilor sau ale purttorilor, cu snge sau prin
intermediul altor factori (ap, vectori)- este implicat n difuziunea
multor boli infecioase. n unitile sanitare, n acest tip de
transmitere mai intervin, pe lng efectele personale, lenjeria i
vesela bolnavilor, i instrumentarul, echipamentele medicale
nedezinfectate sau nesterilizate, chiar medicamente i soluii
pentru administrare parenteral contaminate.
Majoritatea microbilor se poate transmite pe aceast
cale, dar rezistena lor este extrem de variabil, n funcie de
propriile caliti i de condiiile de mediu oferite.
Mna murdar este un mijloc extrem de eficient de
rspndire a unor boli infecioase, mai ales a celor cu poart de
intrare digestiv (dar, i infecii respiratorii). Contaminarea minii
se poate face cu microbi proprii (autocontaminare), prin contact
direct cu sursa de infecie sau prin contact indirect, n timpul
ngrijirii bolnavului, manipulrii unor obiecte sau produse umane
i animale contaminate.
Pe aceast cale se pot transmite: dizenteria, febra tifoid,
hepatitele virale enterale, poliomielita, precum i unele infecii
cu poart de intrare respiratorie.
Transmiterea prin insecte este o alt cale important
de rspndire a unor boli infecioase.
Vectorii, membri ai ncrengturii arthropoda, sunt din
punct de vedere biologic:
z pasivi - vehiculeaz microbii n mod mecanic, fr a
le fi gazde sau loc de multiplicare - exemple: mutele, gndacii
de buctrie, furnicile
- contaminarea vectorilor se face prin: contact extern
direct cu produsele patologice, n timpul hrnirii sau prin sugere
- se pot transmite astfel: shigelle, salmonele, v. holeric,
stafilococi, ou de helmini etc.
z activi hematofagi -sunt gazde intermediare, n care
agenii patogeni i desfoar parte din ciclul de dezvoltare;
exemple: pduchii, puricii, narii, flebotomii, cpuele. Se
transmit astfel rickettsiile, plasmodiile malariei, virusuri
encefalitice etc.

III. Masa (populaia) receptiv


Starea de receptivitate, a treia verig principal a
procesului epidemiologic, reprezint capacitatea oganismului de
a face (susceptibilitate) sau nu (rezisten, imunitate) o boal

infecioas.
Receptivitatea la infecie este influenat de numeroi
factori: vrst, sex, ras sau grup etnic, status hormonal,
alimentaie i stare de nutriie, stress, experiena imunologic,
comportamente de risc, profesie etc.
Stabilirea gradului de receptivitate a unei populaii se
face prin: analiza morbiditii i a mortalitii, anchete
epidemiologice i seroepidemiologice etc.Fondul imunitar al
unei populaii reprezint proporia persoanelor posesoare a unui
anumit tip de anticorpi, aprui dup trecerea prin boala
respectiv sau dup vaccinare.

Factorii favorizani ai procesului


epidemiologic
Factorii determinani ai procesului epidemiologic sunt
influenai, activator sau, dimpotriv, limitativ, de o serie de
factori favorizani (secundari). Acetia, se pot sistematiza
astfel:
Factori naturali:
- climaterici i meteorologici- umiditate, regimul
precipitaiilor, temperatura, gradul ionizrii atmosferice, regimul
vnturilor, radiaiile ultraviolete
- geografici - latitudine, altitudine, relief.
Factori socio-economici: nivelul de trai i condiiile
de locuit; cile de comunicaie; micrile de populaie; turismul
intern i internaional; profesia; gradul de cultur i civilizaie

Modaliti de transmitere

F 4.4. Transmitere aerogen, prin picturi septice


(J. Deacon, Oxford Scientific Films)

Formele de manifestare a procesului


epidemiologic
Sezonalitatea - reprezint creterea incidenei
morbiditii n anumite anotimpuri ale anului. Ex. bolile infecioase
digestive sunt mai frecvente n sezonul cald, ca i cele transmise
prin vectori sau unele zoonoze, iar bolile infecioase respiratorii
domin n sezonul rece.
n condiiile aplicrii unui program susinut de imunizri
artificiale-active ntr-o populaie, sezonalitatea tinde s dispar.
Periodicitatea se refer la evoluia epidemic
multianual a unei boli infecioase i este legat de factori biologici
i sociali. Astfel, apariia periodic, multianual a unor epidemii
depinde de gradul de imunitate lsat de boal i specificitatea
acesteia, de dimensiunile masei receptive, de persistena surselor
de infecie n colectivitate, de aria geografic, de mediul social,
de nivelul de sanitaie etc. Evoluie periodic prezint scarlatina,
hepatitele virale parenterale, rujeola.
Sporadicitatea este caracterizat de apariia unui
numr redus de cazuri de mbolnvire, dispersate n spaiu i
timp, fr legtur aparent ntre ele. Sporadicitatea reflect o
situaie epidemiologic bun i este consecina existenei unei
mase refractare la infecie (imunizat natural sau artificial), a
unui numr redus de surse de infecie, a unor posibiliti limitate
de transmitere a agentului patogen, condiii socio-economice
bune, msuri igienico-sanitare eficiente.
Bolile supuse regimului de vaccinare, chiar cele cu
potenial mare de difuziune, pot deveni sporadice (difterie,
rujeola, difterie etc)
Endemicitatea se caracterizeaz prin apariia ntr-un
teritoriu a unui numr redus, dar constant, de mbolnviri, fr
legtur evident ntre ele (cazuri sporadice sau mici izbucniri
epidemice).

F4.5. Transmitere prin mna murdar


(J. Deacon, Oxford Scientific Films)

F4.6. Transmitere prin vectori: Blatella germanica


(gndacul negru de buctrie), calvarul
gospodriilor, dar i al spitalelor...

ncearc s stabileti o cale de


transmitere, legnd ntre ele mijloacele
de mai sus i alegnd un microb
corespunztor ...

4. 5

S-a ntmplat n 1854, la Londra


Snow a observat n teren distribuia cazurilor
i a corelat-o cu modul de aprovizionare cu ap...

Nu mai puin de trei sute de mii de persoane de


ambele sexe, de toate vrstele i ocupaiile, de toate
rangurile, nstrii i foarte sraci, s-au mprit, fr voia
lor i , n majoritatea cazurilor, fr s tie, n dou grupuri;
unul care se aproviziona cu ap coninnd murdriile
Londrei, unele probabil provenind de la bolnavii de holer,
i un al doilea grup care folosea ap f r astfel de
impuriti

... cartogramele ntocmite apoi i susin ipoteza de


lucru i l conduc spre msura combativ care s-a
dovedit eficient ...
Am avut o ntlnire cu eforii parohiei St. James,
miercuri, 7 septembrie, crora le-am prezentat circumstanele de mai sus. Ca urmare a ceea ce le-am spus, n
ziua urmtoare, pompele manuale au fost ndeprtate

... nchiderea pompelor manuale publice, urmat


de stingerea epidemiei!

4. 6

Endemicitatea ntr-un teritoriu este ntreinut de factori


biologici i sociali: rezistena sczut a masei receptive, deficiene
n aplicarea msurilor de control a infeciei n condiiile existenei
unor surse de infecie neidentificate, condiii de sanitaie deficitare
etc. Evolueaz endemic: scarlatina, tusea convulsiv, dizenteria
bacilar .a.
Epidemia este definit de apariia ntr-un teritoriu sau
ntr-o colectivitate a unui numr mare de cazuri, care depete
evident nivelul de expectan, ntr-un interval de timp variabil
(sptmni -luni de zile).
Potenialul epidemic al unei boli este legat de constantele
biologice ale acesteia (ex., indicele de contagiozitate, durata
contagiozitii, modul de transmitere), dar i de aspecte sociale:
densitatea populaiei, structura anului colar, dimensiunea familiei
etc.
Dup originea i modul de transmitere, se disting:
- epidemii prin mod de via, n care boala se extinde
n comunitate de la o persoan la alta, n pat de ulei. Ex.
rujeola, gripa, dizenteria, infecia cu HIV, bolile venerice;
- epidemii hidrice, n care mbolnvirile se limiteaz la
persoanele care au consumat ap contaminat dintr-o surs
comun (arealul epidemiei se suprapune peste teritoriul de
distribuie a apei din sursa respectiv). Numrul de mbolnviri
scade brusc n momentul suspendrii sursei, dar pot apare n
continuare noi cazuri infectate prin mod de via.
Acest tip de epidemii este caracteristic infeciilor
digestive: holer, dizenterie, hepatite virale acute etc.
- epidemii de tip alimentar - au caractere asemntoare celor hidrice, dar dimensiunile sunt mai reduse. In
general, o epidemie apare cnd receptivitatea la infecie este
maxim i exist oportuniti de transmitere ntr-o colectivitate
n care au ptruns surse de infecie eficiente sau ageni patogeni
noi.
Pandemia este definit de extinderea procesului
epidemiologic n populaia unei arii geografice ntinse (ar,
continent sau chiar la nivel Planetar). De-a lungul timpului,
manifestri pandemice au avut variola, holera, gripa etc, iar n
prezent - infecia cu HIV.
n dezvoltarea pandemic a unei boli infecioase intervin
numeroi factori: gradul de receptivitate a populaiei, natura i
proprietile agentului patogen, numrul i mobilitatea surselor
de infecie, factori economico-sociali etc.
Msuri generale de prevenire i combatere a
bolilor transmisibile
I. Msuri combative (lupta in focar)
yDepistarea bolnavilor (forme tipice, atipice, abortive,
fruste, inaparente) i a purttorilor de germeni
Izolarea bolnavilor i suspecilor (n spitalul de boli infecioase
sau la domiciliu, conform prevederilor legale)
yTransportul la spital - n bolile transmisibile se face cu
autosanitara, care este ulterior supus dezinfeciei
yDeclararea cazurilor
ynregistrarea i raportarea (individual sau numeric)
yDepistarea i supravegherea contacilor pe toat durata

maxim a incubaiei a bolii (calculat din momentul ultimului


contact cu sursa de infecie, dac nu exist alte indicaii legale)
yMsuri de sterilizare a purttorilor de germeni i de
reducere a riscului de diseminare a infeciei pe perioada portajului
yMsuri de dezinfecie, dezinsecie i deratizare (DDD)
n focar
yCreterea rezistenei populaiei receptive, prin: msuri
nespecifice: igienico-sanitare, nutriie cores-punztoare, clirea
organismului; msuri de profilaxie specific: administrare de
imunoglobuline (standard sau hiperimune), chimioprofilaxie,
imunizare artificiala activ - vaccinare.
yEducaie sanitar
II. Msurile de prevenie a bolilor infecioase
cuprind totalitatea aciunilor ntreprinse ntr-o comunitate n
absena cazurilor de boal cu scopul evitrii apariiei i
rspndirii acestora. Se disting dou mari categorii de msuri
de prevenie, care se aplic concomitent, coordonat i sistematic;
la aplicarea lor contribuie toi factorii competeni mpreun cu
populaia:
Msuri generale igienico-sanitare - urmresc
realizarea unui climat defavorabil circulaiei microbilor i apariiei
bolilor infecioase. Se bazeaz pe promovarea, aplicarea i
respectarea normelor de igien comunitar, alimentar,
colar, profesional, individual.
Msuri speciale antiepidemice - vizeaz controlul
tuturor factorilor determinani i favorizani ai procesului
epidemiologic n contextul patologiei infecioase i a condiiilor
specifice dintr-un teritoriu.
III. Msuri speciale antiepidemice:
y Triajul epidemiologic - practicat n special n
colectiviti de copii i tineri, vizeaz depistarea i izolarea
precoce, nainte de intrarea n colectivitate, a suspecilor i
bolnavilor
y Controlul medical la angajare i periodic a
personalului din sectoarele speciale de actvitate (alimentaie
public, aprovizionare cu ap, colectiviti de copii)
y Supravegherea activ a purttorilor de germeni
y Msuri preventive, continue, sistematice DDD
y Depistarea activ i lichidarea prompt a focarelor
de parazitism
y Organizarea i aplicarea programelor de imunoprofilaxie.

Procesul epidemiologic = totalitatea factorilor


i mecanismelor implicate n apariia, extinderea i
evoluia unei boli infecioase ntr-o populaie;
Factori majorii (deter minani) ai procesului
epidemiologic: izvorul de infecie, cile de transmitere, masa
receptiv; se adaug numeroi factori favorizani, dinamizatori.
 Izvorul de infecie este reprezentat de bolnavi sau
purttori de microbi, umani sau animali;
Transmiterea se poate face direct (ex. contact intim,
muctur de animal) sau indirect, simplu sau n tafet, prin
mna, apa, solul, alimentele etc. contaminate;

F 4.7. Efectele supravieuirii n mediu a microbilor


eliminai de o surs

F4.8. Aspectul curbei epidemice ajut la


diagnosticarea originii: n surse comune (hidrice,
alimentare) curba urc i declin rapid (dup
suspendarea/epuizarea sursei); n transmiterea
inter-personal, prin contact direct, curba urc
coboar lent peste mai multe perioade de
incubaie .

F4.9 Efectele pozitive ale dezinfeciei


aplicate n cadrul aciunilor de
prevenire i combatere

4. 7

 Receptivitatea este influenat de factori genetici,


imunobiologici, rasiali, comportamentali etc;
Formele de manifestare a procesului epidemiologic
sunt: sezonalitatea, periodicitatea, sporadicitatea, endemicitatea,
epidemia, pandemia;
 Activitatea preventiv se refer la totalitatea
msurilor igienico-sanitare i medicale aplicate sistematic ntr-o
colectivitate pentru a preveni apariia unei boli infecioase
transmisibi sau contagioas;
 Actvitatea combativ cuprinde msurile aplicate
pentru identificarea, limitarea i lichidarea focarului de boal
infecioas; se adreseaz factorilor dterminani i favorizani.

evalueaz-te
F 4.10. Tatuajele i piercingul constituie
factori de risc n transmiterea unor boli
infecioase.
Enumer cteva!
Nishioka, S. de A, Gyorkos,T.W. - Tattoos as
Risk Factors for Transfusion-Transmitted Diseases Int
J Infect Dis. 2001, 5(1), 27-34

n martie 2003,
o anchet printre
cititorii revistei Hospital
Doctor l-a desemnat pe
J. Snow cel mai mare
doctor din toate timpurile
(naintea printelui
medicinii,
Hippocrates !)

1. Fac parte din factorii determinani ai procesului


epidemiologic: a). sursa b). calea de transmitere c).
msurile DDD d). receptorul e). carantina
2. Apariia constant ntr-un teritoriu a unui numr
restrns de cazuri de boal infecioas, fr legtur ntre ele
definete: a). pandemia b). sporadicitatea c). epidemia d).
endemia e).periodicitatea
3. Se transmit prin vectori activi hematofagi : a).rickettsiile,
b). shigelle c). plasmodiile malariei d). arbovirusurile e). rinovirusurile
4. Se transmit transplacentar : a) v. rubeolic b). T. gondii
c). CMV d). M. tuberculosis e). HIV
5. Se transmit prin snge i derivate din snge contaminate:
a) VHB b). poliovirus c). retrovirusuri d). salmonelle e) chlamidii

Rezultate:  - . /

(rspuns la ntrebarea de la pg. 4.4. )

J. Snow a avut contribuii remarcabile la


dezvoltarea anesteziei ca specialitate, fundamentnd-o teoretic, i practicnd el nsui ca
anestezist eminent.
Printre pacienii lui Snow s-a numrat i
regina Victoria, creia i-a administrat cloroform la
dou nateri.

4. 8

Laboratorul clinic n bolile infecioase

La sfritul cursului, absolventul trebuie :


- s defineasc bazele diagnosticului de laborator
n bolile infecioase;
- s prezinte metodele i tehnicile de stabilire a
diagnosticului etiologic, cu avantajele i limitele lor;
- s poate opera critic n selectarea investigaiilor
de laborator pentru demersul diagnostic;
- s identifice erorile frecvente n utilizarea
investigaiilor de laborator

5
De fapt, laboratorul confim doar
o suspiciune epidemiologic
sau clinic
M. Bal
Laboratorul clinic n infecii
Ed Medical, Buc, 1982

La ora actual, laboratorul clinic pune la dispoziia


clinicianului implicat n ngrijirea pacienilor cu boli infecioase
o gam foarte larg de teste, care aduc informaii decisive n
luarea deciziilor terapeutice i antiepidemice. Aceste teste, de
la foarte simple, uor accesibile, pn la foarte complexe,
sofisticate, necesitnd aparatur i specialiti de nalt calificare,
trebuie utilizate raional, difereniat, innd cont de situaia
clinic i epidemiologic a bolnavului, de stadiul de evoluie al
bolii, de specificitatea i sensibilitatea uneia sau alteia dintre
tehnici, de posibilitile laboratorului, de costuri etc.
Colaborarea dintre clinician i specialistul de
laborator este cea mai n msur s asigure luarea
deciziilor adecvate fiecrui caz n parte.
Diagnosticul etiologic al unei boli infecioase se
bazeaz pe :
Cutarea agentului patogen cauzal n produsele
patologice, umorile sau esuturile bolnavului (diagnostic direct);
- Identificarea i izolarea unui agent infecios specific
(importan major, dar nu ntotdeauna realizabil);
- evidenierea/depistarea unor structuri proprii
microorganismului (ex. antigene fixate sau circulante, prin
tehnici imunologice, sau a genomului, prin tehnici de biologie
molecular) sau a unui produs de metabolism unic, specific
microorganismului;
Evidenierea rspunsului imunitar al gazdei, i.e.
determinarea i titrarea anticorpilor (Ac) fa de agentul
infecios specific (diagnostic indirect).

Observaii generale preliminare


Pentru a avea succes n efortul stabilirii etiologiei unei
boli infecioase, permanent trebuie avute n vedere urmtoarele
aspecte:
a. Probele biologice tr ebuie selectate pe baza
simptomelor i semnelor prezentate de bolnav i trebuie s fie
reprezentative pentru procesul infecios;
b.Toate probele trebuie recoltate nainte de iniierea
(sau schimbarea) antibioticoterapiei ;

F 5.1. Exist astzi un evantai tehnic larg pentru


elucidarea etiologiei bolii infecioase. Pentru buna
alegere a metodelor, singure sau n asociere,
colaborarea dintre clinician i medicul de
laborator este esenial. Observai n diagram
cum poate fi abordat diagnosticul etiologic ntr-o
infecie bacterian n funcie de etapele de
evoluie a bolii.

5. 1

F 5.2. Bacili de antrax - gram-pozitivi - bastonae


rou nchis/violet
(content.answers.com)

c. Recoltarea diverselor probe trebuie s se fac de


asemenea manier nct s evite sau s reduc la minim
contaminarea cu flor rezidual;
d. Utilizarea unor sisteme adecvate de recoltare
(recipiente curate, sterile, fr materiale inhibitorii, ca: reziduuri
de detergeni, substane dezinfectante);
e. Transportul probelor la laborator trebuie efectuat rapid
i n condiii corespunztoare, pentru a evita distrugerea
germenilor. Ideal este ca recoltarea s se fac n momentul
cnd sunt asigurate condiiile de transport i inoculare n laborator
(ceea ce nu este totdeauna posibil!).
Cnd transportul sau prelucrarea imediate nu sunt
posibile se folosesc medii de transport (ex. Carry-Blair, Hanks)
sau se iau msuri cores-punztoare conservrii produsului (ex.
congelare, pstrare n ghea etc);
f. Probele trebuie etichetate corect, cu toate datele
necesare identificrii exacte a bolnavului, date despre natura
probei, momentul recoltrii, diagnosticul suspectat, investigaia
solicitat, iar dac este vorba de un material puternic contaminant
se vor marca distinct (ex. Biorisc!)

Metode i tehnici de stabilire a


diagnosticului etiologic

F.5.3. M. tuberculosis se evideniaz pe frotiuri


colorate prin tehnica Ziehl-Neelson (sau varianta
Kinyoun )

F 5. 4. Coloraia Tzank, celule multinucleate n


infecii herpetice
(www.md.pims.org)

5. 2

1. Metodele de examinare direct (numite i


tehnici rapide, deoarece majoritatea - dar, nu toate! - ofer
rezultate n aceeai zi sau n urmtoarea) sunt extrem de utile n
cazurile n care ngirijirea clinic a pacientului depinde n mare
msur de disponibilitatea rapid a rezultatelor de laborator.
1.1. Examenul microscopic direct al frotiurilor
efectuate din diverse produse patologice sau lichide i secreii
fiziologice, sub form nativ sau colorate, are avantajul rapiditii,
simplitii i accesibilitii.
Acest examen ofer date imediate, n timp ce tehnicile
de izolare pot necesita mai multe zile sau chiar sptmni. n
alte cazuri, ca n malarie sau alte parazitoze, nu se pot efectua
culturi, examenul direct fiind esenial pentru diagnostic.
1.1. 1. Examenul microscopic al produsului umed,
nativ (din fecale, sediment urinar, LCR, exudate, sput .a.)
permite evidenierea unor ageni etiologici foarte diveri - bacterii,
fungi, parazii .
Rezultatele pot fi mbuntite prin tratarea produsului
proaspt recoltat cu diverse soluii (ex. ser fiziologic adugat
materiilor fecale pentru depistarea paraziilor intestinali; hidroxid
de potasiu amestecat cu scurgeri cervicale, scarificate
tegumentare sau tisulare, sput pentru evidenierea fungilor; tuul
de India amestecat cu LCR, urin sau exudate centrifugate
permite vizualizarea capsulei mucoide a Cryptococcus
neoformans).
Examenul microscopic n cmp ntunecat este utilizat n
diagnosticul sifilisului primar.
1.1.2. Microscopia electronic (x 50 000) permite
detectarea unor particule virale pe baza morfologiei acestora.
Fiind costisitoare i cu o sensibilitate redus, este tot mai puin
utilizat n clinic.

1.2. Frotiurile colorate dup diverse tehnici i


pstreaz o poziie extrem de important n demersul
diagnosticului etiologic.
1.2.1. Coloraia Gram (F 5.2.) este practicat de
rutin n orice laborator de bacteriologie, fiind simpl, ieftin i
oferind date de mare utilitate. Metoda difereniaz microorganismele cu perete celular peptidoglicanic (gram-pozitive)
de cele cu membran extern dizolvabil cu alcool-aceton
(gram-negative). Virtual toate probele provenite de la bolnav
pot fi colorate cu aceast tehnic.
1.2.2.Coloraia pentru dovedirea acido-alcoolorezistenei (F 5.3.) unor microbi se realizeaz prin tehnica ZiehlNeelson, i varianta sa Kinyoun ( se lucreaz la temperatura
camerei), ca i prin folosirea unor substane fluorocrome, de
tipul auramin-rodamin. Prin aceste tehnici se pun in eviden
mycobacterii, Nocardia sp. i unele protozoare (Cryptosporidium sp).
O alt categorie de coloraii pot fi folosite pentru
detectarea i identificarea unor ageni infecioi n snge,
amprente de esuturi, celule exfoliate, seciuni de esuturi.
1.2.3.Coloraiile Giemsa i Wright, cunoscute bine
din practica hematologic, pot fi folosite n diagnosticul malariei,
pneumocistozei, toxoplasmozei, histoplasmozei .a.
1.2.4.Coloraia Tzanck (F 5.4.) a scarificatului din
veziculele cutanate poate deveni un argument important pentru
infecia herpetic.
1.2.5.Diversele coloraii argentice sunt folosite
pentru detectarea unor fungi, T. pallidum, P. carinii,
Legionella sau a rickettsii.
1.2.5. Coloraia cu acridin-oranj, mai sensibil dect
coloraia Gram, este eficient n cazul prezenei unui numr redus
de germeni i chiar dup administrarea de antibiotice. Se
folosete pentru evidenierea unor bacterii, fungi, trichomonade.
Necesit ns, existena unui microscop fluorescent.
2. Tehnicile de cultivare (hemoculturi, coproculturi,
uroculturi, biliculturi,cultivarea LCR, a secreiei plgilor, a
exudatului faringian, scurgerilor genitale, a cateterelor iv. etc.)
urmresc izolarea i identificarea agenilor patogeni (virusuri,
chlamidii, micoplasme, bacterii, fungi, parazii).
Bacteriile (inclusiv micobacteriile i micoplasmele) i
fungii se pot cultiva pe medii artificiale lichide sau solide.
Hemocultura este indicat ori de cte ori exist motive
clinice de suspiciune a unei bacteriemii. La bolnavii gravi,
hemocultura poate fi singura surs de dovedire a agentului
patogen. Pentru a reui, este necesar s se respecte cu strictee
regulile de recoltare i transport.
Descoperirea microbilor patogeni se poate face prin:
- nsmnarea sngelui pe medii de cultur lichide
(difereniat pentru aerobi i anaerobi). La adult, hemocultura
standard const n recoltarea din venele periferice a 20-30 ml
de snge egal distribuite n 2 sau 3 recipiente cu mediu de cultur.
Practica standard presupune cultivarea n atmosfer
aerob (1-2 eantioane a 10 ml) i n condiii anaerobe (1 eantion
de 10 ml).
O diluie de 1:10 - 1:20 a sngelui n mediul de cultur

File de istorie

Un colorist mai aparte...

Hans Christian Joachim Gram


(1853-1938)
Bacteriolog i farmacolog danez, a
descoperit, la Berlin, n 1884, o metod (plecnd
de la cercetrile lui Paul Ehrlich n domeniul
coloranilor) prin care a putut discrimina ntre
Streptococcus pneumoniae i Klebsiella pneumoniae .
Tehnica, care i poart azi numele, este o
metod empiric de difereniere a bacteriilor n
dou grupuri mari (gram-pozitive i gram-negative),
bazat pe proprietile chimice i fizice ale peretelui
celular.
Metoda sa a fost publicat, n 1884, n
revista Friedlnder der Fortschritte Medizin
n 1891, Gram a devenit profesor de
farmacologie la Universitatea din Copenhaga, unde
rmne pn n 1900, cnd demisioneaz pentru
a ocupa postul de profesor de medicin intern.
A fost un practicant clinician toat viaa.

Reactualizeaz cunotinele despre


coloraia Gram (principiu, tehnic)

Care sunt avantajele coloraiei Gram?


(rspuns la pg 5.9.)

5. 3

F 5. 5. Camer de lucru n anaerobioz

Probele biologice suspectate, ntr-o prim etap,


se incubeaz n condiii de anaerobioz

Pentru reuita cultivrii


microbilor anaerobi, trebuie
reinut c:
materialul se va recolta prin
aspiraie;
locurile necolonizate n mod
normal de anaerobi vor fi preferate pentru
recoltare (lichidele n mod normal sterile,
coninutul abceselor, aspiratul profund
din plgi, aspiratul pulmonar transtraheal sau percutan, aspiratul vezical
suprapubian);
examenul prealabil prin
coloraie Gram a probelor supuse
cultivrii (deoarece prelucrarea i
identificarea anaerobilor solicit timp, un
frotiu poate aduce clinicianului date
foarte utile: cnd pe frotiul colorat apar
germeni, dar pe culturile aerobe de
rutin nu se dezvolt colonii, suspiciunea de infecie cu anaerobi este
foarte mare).

pune de-un chat!

Discutai n jurul afirmaiei unui infecionist


francez contemporan: Izolarea este adesea foarte
dificil i serodiagnosticul fr obiect; trebuie deci
s alegi!

5. 4

lichid permite reducerea puterii bactericide intrinseci a sngelui


i a concentraiei de substane antimicrobiene la niveluri
subinhibitorii. Se recolteaz cel puin 2 hemoculturi, preferabil
3, n decurs de 24 de ore la intervale de timp variabile.
- lizarea eritrocitelor i leucocitelor elibereaz microbii
intracelulari i are o serie de avantaje: crete procentul de izolri,
scade timpul de detecie a unor ageni patogeni (ex. fungi),
permite o mai bun identificare a bacteriemiilor polimicrobiene,
precum i o cuantificare a microbilor n snge. Este ns
inferioar n ceea ce privete identificarea anaerobilor i ofer
mai multe posibiliti de contaminare a probei.
Hemoculturile pentru bruceloz, leptospiroz i infeciile
fungice sistemice necesit medii i metode speciale de incubaie,
de aceea n astfel de situaii va fi avertizat n mod expres
laboratorul.
Cultivarea microbilor anaerobi necesit condiii speciale
de transport i procesare.
Cultivarea virusurilor - Particulele virale infectante
se multiplic numai pe culturi celulare i pe animale de laborator.
Pentru cultivarea virusurilor se folosesc 3 tipuri de culturi
celulare:
- culturi celulare primare (ex. celule de rinichi de
maimu); permit cultivarea enterovirusurilor i a myxovirusurilor
- linii de celule diploide, semicontinue (din placenta
uman sau plmnul embrionar) pentru herpes virusuri sau
adenovirusuri
- linii celulare continue (de origine canceroas) pentru
adenovirusuri, herpesvirusuri, v.rujeolic, VSR.
Majoritatea virusurilor interfereaz cu metabolismul
celular ducnd n final, mai lent sau mai rapid, la distrucia
celulelor sau la modificri morfologice (efect citopatogen,
ECP).
Alte virusuri (v. gripale, de ex.) realizeaz infecia
cronic a celulelor din culturi, dar fr EPC sau modificri
evidente. Ele pot fi detectate prin antigenele specifice pe care
le induc n celulele infectate (fenomenul de hemadsorbie, de
hemaglutinare).
Unele virusuri neinductoare de EPC, ca v. rubeolic, nu
permit n schimb multiplicarea unui al doilea virus (care n mod
normal induce ECP) pe cultura primar, proprietate folosit
pentru diagnosticul de laborator.
Tot mai rar este folosit oul embrionat pentru cultivarea
in vitro a unor virusuri. Este utilizat de ctre unele laboratoare
pentru izolarea unor noi tulpini de virus gripal n vederea realizrii
vaccinurilor.
n prezent, animalele de laborator sunt folosite limitat:
ex. oarecele sugar pentru izolarea coxsackievirusurilor, sau, n
centre de cercetare, animale mari pentru diagnosticul unor grupe
speciale de virusuri sau pentru obinerea de antiseruri virale
(nlocuite ins cu succes de anticorpii monoclonali ).
Pentru a reui izolarea unui virus, trebuie recoltate cele
mai adecvate probe i ct mai curnd de la nceputul bolii. Se
pot cultiva secreiile nasofaringiene, lichidul pleural, peritoneal,
pericardic sau articular, sngele, urina, fecalele, lichidul din
vezicule, secreiile conjunctivale .a.

Recoltarea se face n condiiile general acceptate n


microbiologie, dar uneori se recurge la manopere invazive: biopsie
cerebral, cardiac, hepatic, pulmonar, medular.
Probele trebuie transportate i prelucrate imediat, sau
se folosesc medii de transport (mediul Hanks) sau n condiii de
frig.
Rickettsiile se pot izola cu dificultate, i risc pentru
personalul din laborator, pe animale sau oul embrionat; obinuit
se diagnosticheaz prin examene serologice.
3. Evidenierea/depistarea unor structuri
proprii sau a unui produs de metabolism unic,
specifice microorganismului
3.1. Demonstrarea antigenelor microbiene este
important deoarece, fiind bazat pe metode imunologice, nu
presupune existena unor microbi viabili, deci se poate folosi cu
succes i la bolnavii tratai anterior cu antibiotice. Numeroasele
teste disponibile n prezent trebuie privite ca mijloace valoroase
de diagnostic, dar care nu nlocuiesc tehnicile de rutin ( de ex.
cultivarea microbilor).
Contraimunelectroforeza (CIE) este folosit pentru
detectarea antigenelor polizaharidice bacteriene n infecii severe
produse de microbi ncapsulai, ca S. pneumoniae, H.
influenzae tip b, N. meningitidis tip A i C. n meningitele cu
aceast etiologie, examenul LCR prin CIE permite diagnosticul
etiologic chiar dac s-a nceput deja tratamentul cu antibiotice.
n pneumonia pneumococic se investigheaz sngele i urina.
Latex aglutinarea (F.5.8.) este mai sensibil dect CIE
i foarte rapid (cteva minute ). Cele mai bune rezultate se
obin la examenul LCR, dar se pot examina i serul, urina,
exudatul faringian. Metoda este foarte bun pentru detecia H.
influenzae tip b, S. pneumoniae, N. meningitidis, streptococi
grup B i beta-hemolitici din grupul A, Cryptococcus
neoformans.
Coaglutinarea folosete anticorpi ataai de tulpini
de S. aureus bogate n protein A, omorte termic, care, n
prezena antigenului omolog, vor aglutina vizibil. Este cel puin
la fel de sensibil pentru H. influenzae tip b, S. pneumoniae,
N. meningitidis ca i metodele precedente. Permite detectarea
n urin, chiar dup antibioticoterapie, a antigenelor de
pneumococ i H. influenzae n pneumonii, sau de streptococi
gr. B n septicemii.
Imunofluorescena (IF, F5.6.) -se realizeaz prin dou
tehnici: direct i indirect. n tehnica direct, antiserul conjugat
cu fluorescein interacioneaz cu antigenul. Tehnica indirect
se bazeaz pe o incubaie prealabil a probei cu antiser specific
neconjugat, urmat de adugarea unui antiser anti-Ig conjugat
cu fluorescein.
IF necesit antiseruri de calitate, conjugat fluorescent,
un microscop n imunofluorescen i un foarte bun specialist.
Se pot examina diverse materiale de la bolnav: spltur nasofaringian, exudat faringian, sputa, lichidul pleural, sngele,
esuturile recoltate prin biopsie.
Tehnica se folosete curent pentru detectarea virusurilor
respiratorii, herpes virusurilor, v. rujeolic, B. pertusis, legionele,
unele rickettsii i chlamidii etc.

Utilizarea animalelor n laborator nate


controverse...

Pro...
Este non-etic s lsm omul
bolnav s moar sau s sufere
cnd cercetarea biomedical
folosind animale poate s
uureze aceast suferin.
Este un ru necesar

Contra...
A omor animale ntr-un
laborator te face insensibil la
durerea i suferina altuia,
erodeaz sentimentul de empatie
pentru cei din jur, fiine umane sau
nu. Mai mult, deterioreaz
caracterul i nobleea
persoanei care particip la
un asemenea act

Care este punctul tu de vedere?

5. 5

F 5.6. Microscop fluorescent


Albert H. Coons, H.J. Creech, R.N. Jones
i E. Berliner folosesc pentru prima oar anticorpi
fluoresceni pentru a identifica antigene de
pneumococ n esuturile umane; ei au legat o
grupare fluorescent de anticorpii antipneumococ
tip III i au folosit un microscop fluorescent pentru
a localiza anticorpii n seciunile histologice.
Articolul original:
A.H. Coons, H.J. Creech, R.N. Jones, E.
Berliner - Demonstration of pneumoccocal antigen in
tissues by use of fluorescent antibody J. Immunol 1942,
45, 159-70

F5.7. Proces de endocitoz vizualizat n IF

( www.s hef .ac .uk)


Din cele de mai sus reiese c pentru un
diagnostic corect prin IF este nevoie de
reactivi de calitate si de un microscop n
IF. Coons a adugat si un al treilea. tii
care?
(rspuns la pg 5.10.)

5. 6

Testele imunoenzimatice, directe sau indirecte, au ca


principiu observaia c anticorpul i enzima legate covalent i
pstreaz activitatea imunologic i, respectiv, enzimatic.
Testele imunoenzimatice sunt folosite pe scar larg
pentru diagnosticul infeciilor bacteriene (H. influenzae, M.
tuberculosis, S. aureus), virale (VSR, rotavirusuri), chlamidiale,
micoplasmatice, fungice, parazitare.
Radioimunoanaliza, foarte specific i sensibil, dar
din cauza riscului de iradiere, a fost nlocuit cu succes de EIA.
Tehnicile de hibridare au ca principiu identificarea
unor segmente de acid nucleic (ARN/ADN) microbian n diverse
probe biologice recoltate de la bolnav. Tehnica se bazeaz pe
legarea unor segmente de acid nucleic ale microbului cu o sond
ADN sau ARN, marcat radioactiv sau enzimatic, i apoi,
confirmarea corespondenei prin microradiografiere sau
adugarea substratrului enzimei.
Metoda s-a dovedit eficient n identificarea virusurilor
ADN (metoda Southern blot), a virusurilor ARN (metoda
Northern blot), ca i pentru o serie de ali ageni patogeni, cum
ar fi: C. trachomatis, legionela, listeria, M. pneumoniae, M.
tuberculosis.
Tehnica dot-blot, realiznd aderena direct a acizilor
nucleici pe placa de nitroceluloz, permite identificarea att a
virusurilor ARN, ct i a celor ADN, ntr-un timp mult mai scurt.
Amplificarea lanului polimerazic (Polymerase
Chain Reaction, PCR) este o metod foarte de sensibil ntruct
o molecul de ADN poate fi amplificat de milioane de ori i se
ajunge astfel la un semnal detectabil. PCR se bazeaz pe
detectarea primerilor polinucleotidici care flancheaz secvena
de detectat i necesit o ADN-polimeraz unic. Reacia permite
identificarea infeciilor cu virusuri herpetice, papovavirus,
parvovirus B19, retrovirus, picornavirus, virusuri hepatitice B,
C, D, virus gripal A, precum i o serie de ali germeni: E. coli
enteroinvaziv, shigelle, M. tuberculosis, chlamidii, micoplasme,
rickettsii, toxoplasma.
3.2. Depistarea unui produs de metabolism specific
microorganismului
Se utilizeaz cromatografia gazoas pentru decelarea
acizilor grai produi de anaerobi sau se detecteaz toxina
produs de microorganism (ex. Clostridium difficile).
Testul cu Limulus - endotoxina bacililor gram-negativi
produce o gelificare rapid a lizatului de amebocite de crab marin
Limulus polyphemus. Testul este folosit n diagnosticul
septicemiilor cu astfel de germeni (rezultate fals negative la
40-65% din bolnavi); util i n diagnosticul altor infecii cu bacili
gram-negativi: meningite, artrite.
4. Demonstrarea rspunsului imun al organismului fa de un agent patogen - se poate face prin
diverse metode serologice:
1. Reacii de aglutinare: latex-aglutinare, coaglutinare,
hemaglutinare;
2. Teste de inhibiie a hemaglutinrii;
3 Reacii de precipitare (precipitare n tuburi,
imunodifuzie n gel, contraimunelectroforeza);
4. Reacia de fixare a complementului;
5. Reacii de neutralizare,
6. Tehnici de imunofluorescen (IF);

7. Reacii imunoenzimatice (EIA);


8. Radioimunoanaliza (RIA),
9. Western blot ( imunoblotare, WB),
10. Test imunoblot recombinant (RIBA) .a.
n selectarea uneia sau alteia dintre metode se va ine
cont de specificitate i sensibilitate, de antigenele disponibile i
de costuri.
n principiu, aplicaiile clinice ale testelor serologice sunt:
1. Diagnosticul unei infecii acute - Se realizeaz prin
compararea serurilor recoltate n faza acut i n convalescen.
Serul de faz acut trebuie obinut ct mai curnd de la nceputul
bolii, iar cel de convalescent la cca. 10 zile, preferabil la 2-4
sptmni, de la nceputul bolii. Cele 2 seruri se analizeaz
concomitent, comparativ.
Se consider ca fiind indicatoare de infecie acut
o conversie de la seronegativ la seropozitiv sau o cretere
de cel puin patru ori a titrului ntre cele dou seruri.
n unele infecii, cnd exist posibilitatea determinrii
anticorpilor IgM (care se dezvolt n cadrul rspunsului imun
primar ) se poate analiza un singur ser de faz acut ( hepatit
viral A, rubeola etc.)
Un singur titru mare de IgG (sau anticorpi totali) are
puin valoare diagnostic serologic deoarece este dificil de
stabilit cut-off-ul credibil.
2. Criterii pentru diagnosticul reinfeciei/reactivrii
- n anumite circumstane este important s distingem ntre
infecia primar i reinfecie, de ex. n rubeola gravidei n primul
trimestru de sarcin, primoinfecia se asociaz cu un risc
malformativ crescut, dar nu i re-infecia (de unde i deciziile
terapeutice diferite!). n general, n reinfecii se nregistreaz o
cretere nalt a titrului de anticorpi, iar IgM sunt deobicei
absente/minime n reinfecii/reactivri.
3. Stabilirea statusului imun al unei persoane fa de
un anumit microb are implicaii practice deosebite. De exemplu,
prezena anticorpilor anti-HBs face inutil vaccinarea
antihepatitic B, persoana fiind protejat sau, dimpotriv, n cazul
rubeolei, vaccinarea se recomand femeilor seronegative aflate
la vrsta fertilitii (pentru a preveni rubeola congenital).
Dezavantajele testelor serologice :
Necesit timp pentru diagnostic (seruri perechi, acut
i convalescent);
Infeciile moderate locale pot s nu induc un rspuns
umoral detectabil;
Pot exista reacii ncruciate ntre antigene la microbi
nrudii cu apariia unor reacii fals pozitive;
La gazdele cu aprare modificat, rspunsul imun
umoral poate fi minim sau chiar s lipseasc complet, prin
alterarea produciei de anticorpi;
Recipienii de snge sau derivate de snge pot avea
rezultate fals pozitive datorit transferului de anticorpi.
5. Alte investigaii de laborator
5.1. O serie de teste biologice nespecifice (numrtoare de leucocite, formula leucocitar, VSE, proteina C
reactiv, teste de evaluare a funciei diverselor organe etc.)
sunt de mare utilitate i sunt folosite curent n practica

F5 8. Latex aglutinare, o tehnic rapid,


cu o bun sensibilitate i specificitate (SNI)

Tehnicile
imunologice au o
valoare deosebit cnd :
- ncercrile de izolare a
agentului patogen au euat
- un anumit agent patogen nu poate fi
cultivat
- laboratorul nu este
nzestrat cu tehnici
adecvate de izolare

Dei sunt disponibile la ora


actual numeroase tehnici imunologice, cultivarea microbilor rmne
metoda diagnostic de elecie (atunci cnd este
posibil!).

5. 7

F 5.9. n diagnosticul etiologic, alegerea tehnicii


optime ine cont i de cronologia bolii; ntr-o
infecie viral, de ex., iniial se pot aplica tehnici
imunoenzimatice (PCR, ELISA) pentru detecia
ac. nucleic sau antigenului, cultivarea pe linii
celulare, i, abia apoi, testele serologice n
dinamic, pe probe perechi (corelat cu dinamica
rspunsului imun umoral specific)

Exemple de boli infecioase


n care diagnosticul etiologic se
pune prin metode serologice:
-infecii virale : grip, enteroviroze, hepatite acute, adenoviroze,
arboviroze, infecii herpetice, etc.
-leptospiroza, legioneloza,
pneumonia cu M .pneumoniae, bruceloza, sifilisul, rickettsiozele .a.
-infecii fungice - candidoza
sistemic,cri ptococoza, cocci dioidomicoza .a.

Ce se ntmpl cu bolile parazitare ?

Valoarea examenelor serologice este redus,


din cauza naturii complexe i a multiplelor antigene ale
acestora; exist totu i, rezultate promitoare n:
amebiaz, criptosporidiaz, malarie

5. 8

infectologiei. Dac sunt caracteristice unei boli infecioase,


testele biologice nespecifice constituie un suport pentru
susinerea unui diagnostic posibil. Invers, absena lor pledeaz
mpotriva bolii respective i orienteaz spre un diagnostic
alternativ. Este extrem de util asocierea de anomalii nespecifice
multiple (ex. n febra tifoid se asociaz tipic: leucopenia, anemia,
limfopenia, VSE sczut, GOT/GPT crescut, eritrofagocitoza).
5.2. Pentru aprecierea integritii mecanismelor de
aprare se recurge la investigaii cantitative i calitative, multe
dintre acestea fiind ns apanajul cercetrii tiinifice (v. i
capitolul 13)
Evaluarea minimal cantitativ a imunitii celulare
include: numrtoarea limfocitelor, a subseturilor de celule T
(CD3, CD4, CD8) i a celulelor NK prin citometrie de flux, iar
evaluarea calitativ se bazeaz pe testele cutanate de
hipersensibilizare ntrziat i studiul in vitro a funciilor celulelor
T, rspunsul la mitogene, rspunsul la antigene specifice.
Imunitatea umoral se apreciaz prin determinarea
imunoglobulinelor serice, msurarea titrului anticorpilor serici
specifici .a.
6. Teste cutanate de receptivitate
i sensibilizare
Testele de receptivitate au ca principiu injectarea
intradermic a unei cantiti minime de toxin, care produce o
roea local intens (reacie pozitiv) la persoanele lipsite de
anticorpii specifici necesari pentru a o neutraliza. Ex. reacia
Dick n scarlatin, reacia Schick n difterie.
Testele de sensibilizare se bazeaz pe sensibilizarea
care se produce la persoanele infectate cu anumii germeni
patogeni. Prin introducerea unei cantiti minime de antigen, local
va apare o reacie alergic (zona de inflamaie eritematoas,
chiar necroz). Ex. idr. la tuberculin, brucelin, histoplasmin.
7. Investigaii paraclinice - o serie de examinri
paraclinice (ORL, ginecologie, chirurgie, explorri imagistice
diverse etc.) sunt importante pentru stabilirea diagnosticului.

Erori n utilizarea laboratorului clinic


S nu tii ce i de ce caui, cnd, cum i care produs
biologic/patologic trebuie recoltat;
S iniiezi tratamentul antimicrobian nainte de a
recolta toate produsele biologice/patologice din care s-ar putea
stabili etiologia;
S nu ncerci, ori de cte ori este posibil, izolarea sau
vizualizarea direct a agentului etiologic;
Neconsemnarea pe biletul de nsoire a probelor a
datelor complete ale bolnavului ( epidemiologice, clinice,
suspiciunea etiologic .a), cu formulri de tipul ex. P.A, 36
ani, snge, test ELISA;
S nu recoltezi, n cazul examenelor serologice, o a
doua prob (de convalescent);
S solicii teste serologice din LCR, urin, lichid
pleural etc.
S nu fi informat de ctre laboratorul clinic n legtur
cu metoda/testul utilizat.

S nu cunoti sensibilitatea i specificitatea testelor de


laborator utilizate;
S subestimezi sau s supraestimezi laboratorul clinic
sau s-l substitui raionamentului clinic.

pro

Diagnosticul etiologic al unei boli infecioase se


bazeaz pe cutarea microbului cauzal n produsele
patologice, umorile sau esuturile bolnavului
(diagnostic direct); identificarea i izolarea unui agent infecios
specific; evidenierea/depistarea unor structuri proprii microorganismului sau a unui produs de metabolism unic, specific
microorganismului; evidenierea rspunsului imunitar al gazdei
fa de agentul infecios specific (diagnostic indirect).
Materialele biologice i produsele patologice
trebuie recoltate naintea administrrii tratamentului etiologic
empiric, trebuie transportate rapid i corect i porcesate ct mai
curnd dup prelevare.
Examenul microscopic direct al frotiurilor
efectuate din diverse produse patologice sau lichide i secreii
fiziologice, sub form nativ sau colorate (Gram, Giemsa, ZiehlNeelson, Kinyoun .a.), are avantajul rapiditii, simplitii i
accesibilitii.
Tehnicile de cultivare prin care se urm-rete
izolarea i identificarea agenilor patogeni pe medii artificiale
sau pe culturi de celule, n funcie de tipul de microb, rmn
standardul de aur al diagnosticului unei boli infecioase.
Demonstrarea antigenelor microbiene este
important deoarece, fiind bazat pe metode imunologice
(contraimunelectroforez, imunofluorescen, latex-aglutinare,
co-aglutinare .a.), nu presupune existena unor microbi viabili,
deci se poate folosi cu succes i la bolnavii tratai anterior cu
antibiotice.
Amplificarea lanului polimerazic (Polymerase Chain Reaction, PCR) este o metod foarte sensibil,
bazat pe detectarea unei secvene de ac. nucleic specific
microbului; permite identificarea infeciilor cu virusuri herpetice,
papovavirus, parvovirus B19, retrovirus, picornavirus, virusuri
hepatitice B, C, D, virus gripal A, precum i: E. coli enteroinvaziv,
shigelle, M. tuberculosis, chlamidii, micoplasme, rickettsii, toxoplasma.
Demonstrarea rspunsului imun al organismului fa de un agent patogen const n determinarea
anticorpilor specifici i se poate face prin diverse metode
serologice: reacii de aglutinare: latex-aglutinare, coaglutinare,
hemaglutinare;teste de inhibiie a hema-glutinrii; reacii de
precipitare; RFC; reacii de neutralizare; tehnici de imunofluorescen ; reacii imunoenzimatice; radioimunoanaliza (RIA);
Western blot (imunoblotare, WB) .a.
n cazul examenelor serologice, diagnosticul unei
infecii acute se realizeaz prin compararea serurilor recoltate
n faza acut i n convalescen.Se consider ca fiind
indicatoare de infecie acut o conversie de la seronegativ la
seropozitiv sau o cretere de cel puin patru ori a titrului ntre
cele dou seruri.

F 5.10. Limullus poliphemus (crabul potcoav) folosit mult timp pentru hran, fertilizarea solului
sau ca momeal, a trezit interesul industriei
biomedicale prin coninutul de coagulen din
celulele sanguine. Toxinele eliberate de microbii
patogeni n sngele crabului viu declaneaz a
descrcare i activare masiv a coagulantului.
Extractul lizat de amoebocite se folosete pentru
diagnosticarea prezenei endotoxinelor
microbiene.

(rspuns la ntrebarea de la pg. 5.3)

Beneficiile coloraiei Gram

- frotiurile pot fi scanate


pentru prezena sau absena leucocitelor
(indicativ al infeciei);
- confirm calitatea probei
recoltat de la bolnav (prezena celulelor
epiteliale scuamoase este indicator al
contaminrii mucoasei)
- alerteaz personalul laboratorului asupra prezenei unor microorganisme care ar necesita medii
speciale pentru izolare;
- ofer medicului informaii
despre agentul etiologic, permind luarea
unor decizii terapeutice raionale.

5. 9

Weboteca laborator

 Houpikian, P., Raoult, D. - Traditional and


Molecular Techniques for the Study of Emerging
Bacterial Diseases: One Laboratorys
Perspective? Emerg Infect Dis 8(2), 2002.
www.medscape. com/viewarticle/424737
Henrickson, K.J. - Advances in the Laboratory
Diagnosis of Viral Respiratory Disease Pediatr
Infect Dis J 2004, 23(1s), S6-S10
www.medscape.com/viewarticle/468723
Crowley, B. - Laboratory Diagnosis of
Viral
Infection, Department of Clinical Microbiology, St.
James Hospital, Dublin, 2004
www.stjames.ie/
 World Health Organization Laboratory biosafety
manual, 3rd edit., Geneva, 2004
www.who.int/csr/resources/publications/biosafety
The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Laboratory Diagnosis of Infectious Disease, 2005
www.merck.com/mmpe
 University of Leeds Infectious Diseases
Laboratory Diagnosis
www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach

(rspuns la ntrebarea de la pg 5.6.)

Un investigator cu o acuitate vizual deosebit

Constituie erori n utilizarea laboratorului clinic: iniierea


tratamentului etiologic nainte de recoltarea produselor patologice,
renunarea la ncercrile de izolare sau vizualizare direct a
agentului etiologic, s nu recoltezi a doua prob pentru serologie,
s nu conlucrezi la caz cu medicul de laborator, s nu cunoti
sensibilitatea i specificitatea metodelor utilizate, s supra- sau
subevaluezi laboratorul sau s-l substitui raionamentului clinic.

evalueaz-te

1. Diagnosticul etiologic direct cuprinde:


a). identificarea i izolarea agentului patogen b).
determinarea titrului de anticopi specifici c).evidenierea unor
componente specifice microorganismului d). evidenierea unui
produs de metabolism specific microorganismului e) testele de
receptivitate
2. Nu se ncadreaz n metodele indirecte de diagnostic
etiologic:
a) examenul microscopic al produsului nativ b)
determinarea rspunsului n anticorpi c) demonstrarea efectului
citopatogen n culturi de celule d) cultivare pe medii artificiale
e). inocularea la animale de laborator
3. Stabilete corespondena ntre metoda de coloraie
(I) i microroganism (II)
I. a). Ziehl-Neelson b). Giemsa c). Tzank d). argentic
e) Gram
II. m). v. herpetice n). M. tuberculosis o). Toxoplasma
gondii p). T. pallidum q). S. pneumoniae
4. Hemoculturile sunt indicate ori de cte ori......
................................
5. Legat de diagnosticul serologic al unei infecii acute,
care afirmaii sunt incorecte:
a). este indicatoare o cretere de cel puin 2 ori a titrului
de anticorpi b). se analizeaz concomitent serul recoltat n
perioada acut a bolii i n convalescen c). un singur titru mare de
IgG (sau anticorpi totali) confirm diagnosticul d). intervalul optim
ntre recoltrile de snge este de 14-28 zile e). un singur titru mare
de IgM este suficient pentru anumite etiologii

Rezultate:  - . /
Infeciile sunt deseori greit diagnosticate sau chiar deloc din
aceast cauz fie rmn netratate, fie
sunt tratate greit
Prof. G. H. Cassell,
37th ICAAC, Toronto, 1997
JAMA 1997, 278, 2051-52

5. 10

Principii de diagnostic n bolile


infecioase

La sfritul cursului, absolventul trebuie:


- s defineasc specificul demersului
diagnostic n bolile infecioase, transmisibile i contagioase;
- s descrie etapele construciei diagnosticului i
particularitile acestora n bolile infecioase;
- s argumenteze importana diagnosticului clinic i
al celui etiologic definitiv n actul decizional terapeutic i
antiepidemic;
- s cunoasc opiunile decizionale.

Diagnosticul nu este sfritul, ci nceputul


practicii.
Martin H. Fischer

Probleme generale
Diagnosticul unei boli infecioase nu constituie un scop
n sine, el trebuie privit ca un mijloc practic, unic i de importan
major n instituirea msurilor terapeutice adecvate fiecrui caz
n parte (importana individual) i a msurilor antiepidemice n
colectivitate (importan comunitar).
Din aceste considerente, derularea procesului de
diagnosticare trebuie s stea sub semnul rapiditii, care, la
rndul su, depinde de precocitatea abordrii cazului
Aceasta este legat de:
- nivelul de educaie sanitar a populaiei (condiioneaz
prezentarea la medic nc de la primele semne de boal,
autodeclararea )
- nivelul de organizare i funcionare a asistenei sanitare
(presupune sondarea activ a strii de sntate a populaiei din
teritoriu, urmrirea permanent a situaiei epidemiologice,
adresabilitatea i accesul populaiei la asisten medical)
- nivelul de pregtire a medicului i personalului medical
n problema bolilor infecioase (cunoaterea semnelor de nceput
a bolilor infecioase, abilitatea de a recunoate formele fruste,
atipice ale bolilor, capacitatea de corelare cu situaia
epidemiologic, contiinciozitatea cu care urmrete un caz pn
la elucidare etc.)
Fiecare caz, trebuie abordat pe principiul urgenei:
- medical, dat fiind aciunea nociv, adesea extrem
de rapid, a unor ageni patogeni asupra gazdei (ex. fixarea,
ntr-un interval scurt de timp, a toxinelor microbiene pe intele
celulare duce la blocarea ireversibil a unor procese metabolice
eseniale, fcnd ineficient intervenia terapeutic, ca n difterie
sau n tetanos) i a mecanismelor patogenice ale bolii (instalarea
unor sindroame amenintoare de via n absena unei intervenii
prompte: oc endotoxinic, insuficien respiratorie, edem cerebral
etc.).
- epidemiologice, dat fiind potenialul mare de extindere
n masa a unor boli infecioase transmisibile, se impune instituirea
imediat a unor msuri de limitare i lichidare rapid a bolii ntrun teritoriu dat.
n aceste condiii, orice medic, indiferent de profil,
trebuie s fie familiarizat cel puin cu elementele generale de
semiologie infecioas i contient de implicaiile epidemiologice
poteniale ale bolilor infecioase.

Diagnosticul este adesea uor, adesea dificil i


adesea imposibil.
Peter Mere Latham
1878

[diagnosticul reflect] concepia complet


[a medicului] privind relaiile dintre pacientul ca
persoan, boala ca parte a pacientului i
pacientul ca parte a lumii n care triete
Thomas Addis
1948

6. 1

F 6. 1. Etapele procesului de dezvoltare a diagnosticului n bolile infecioase

1. Gruparea informaiilor culese prin anamnez i examen clinic n jurul unui criteriu clinic mai semnificativ la
bolnav: febra, erupia cutanat, diareea, icterul .a. (criteriu de gradul I); diagnosticul se dezvolt n continuare
prin asocierea altor criterii (gr. II, III....), ex.: febr+angin+adenopatie cervical+splenomegalie.
Aceste asocieri au ca scop major ordonarea gndirii medicului pe o cale logic, care i va permite s-i pun n
valoare pregtirea, experiena, capacitatea de analiz i sintez.
2. n aceast etap se pot practica unele investigaii curente de laborator (i.e. HL, VSE, sumar de urin...) i/sau
unele examene paraclinice (ex. ORL, ginecologie, chirurgie...).
3. n cadrul diagnosticului clinic se realizeaz individualizarea clinic, se recunosc diversele localizri ale
microbilor, se stabilete existena sensibilizrilor anterioare, se caut focarele accesibile drenajului chirurgical.
4. n bolile monoetiologice infecioase cu un tablou clinic caracteristic (ex. varicela, herpes zoster), acest diagnostic
este suficient pentru instituirea tratamentului i a msurilor antiepidemice, fr a mai solicita/atepta confirmarea
laboratorului de microbiologie.

6. 2

Procesul de dezvoltare a diagnosticului unei


boli infecioase este similar celui consacrat de practica
medical, dar are unele particulariti.
I. Etapa de culegere a informaiilor - ncepe de
la primul contact cu bolnavul i se face n mod continuu pn la
elucidarea cazului.
Sursele de informaie sunt: n primul rnd, bolnavul,
dar i aparintorii (mai ales n cazul copiilor i a bolnavilor
necooperani din varii motive), prietenii, colegii de la locul de
munc, autoritile sanitare sau, chiar, cele administrative.
Anamneza epidemiologic, istoricul bolii i examenul
fizic sunt principalele ci de obinere a informaiilor i stau la
ndemna fiecrui medic.
Prin istoricul bolii se stabilesc: motivele pentru care
s-a solicitat consultul medical, data i modul n care a nceput
boala, fenomenele de nceput, evoluia acestora la zi,
eventualele investigaii efectuate, tratamentele urmate i influena
pe care au avut-o asupra suferinei.
n cazul bolilor infecioase transmisibile, ca i la cea
mai mic suspiciune a unei astfel de boli, medicul trebuie s
efectueze anamneza epidemiologic, prin care se urmrete
identificarea principalelor verigi ale procesului epidemiologic i
factorii epidemiologici secundari, care pot influena, uneori decisiv,
diagnosticul:
1. Identificarea sursei de infecie: existena unor cazuri
de boal similare n familie sau n colectivitatea de unde provine
bolnavul; persoanele cu care a venit n contact n intervalul de
x zile anterior mbolnvirii ( x= numrul de zile corespunztor
perioadei maxime de incubaie a bolii suspectate); cltorii
efectuate, n ar sau n strintate; eventuale contacte cu animale
domestice, peridomestice sau slbatice; contacte profesionale
cu bolnavi sau animale bolnave.
2. Identificarea cilor de transmitere: consum de
alimente sau ap n comun cu alte persoane i starea de sntate
a acestora; contacte cu bolnavi cu leziuni cutaneo-mucoase;
manipularea unor obiecte (lenjerie, vesel etc.) care au aparinut
unor bolnavi; manipularea unor produse provenite de la animale
bolnave (piei, carne, ln etc.); tratamente parenterale sau
transfuzii n antecedente, contacte sexuale cu prostituate sau
persoane necunoscute, deprinderi sexuale (ex. homosexualitate),
hobby-uri (ex. pescuit, not, vntoare .a.); existena unor
nepturi de artropode hematofage sau dac locuiete/a cltorit
n zone n care acestea exist.
3. Evaluarea strii de receptivitate: bolile infecioase
de care a suferit; statusul vaccinal (primovaccinri i rapeluri);
antibioticoprofilaxia primit (cnd i de ce), eventual
imunoglobulinoprofilaxia.
Examenul fizic trebuie s fie complet i riguros, el fiind
o surs deosebit de informaii.
n cadrul examenului, se va insista n depistarea unor
semne i sindroame frecvent ntlnite n bolile infecioase, care
pot fi decisive n stabilirea diagnosticului de boal. Cnd anumite
manifestri sugereaz localizarea infeciei la un anumit nivel, se
va insista asupra segmentului respectiv, fr a neglija ns restul
regiunilor anatomo-funcionale, care se gsesc adesea corelate.
n cazul n care se presupune o infecie sistemic
(septicemie, de ex.) sau n cazul unui sindrom febril prelungit, se

Etape n elaborarea
diagnosticului

Anamneza (clinic i
epidemiologic) atent

Examen fizic minuios

Investigaii microbiologice

Investigaii paraclinice

Consulturi interdisciplinare

x Sinteza datelor
x Formularea dignosticului
x Decizia
- terapeutic
- epidemiologic

F 6. 2. Mersul diagnosticului ntr-o boal


infecioas

6. 3

vor cuta atent elementele fiiziopatologice definitorii: poarta de


intrare, focare infecioase profunde (i.e. n caviti naturale, care
comunic cu exteriorul, i n caviti patologice produse de infecia
nsi, cum ar fi abcesele profunde, subfrenice, retroperitoneale
etc.).
Tot prin examenul clinic, se stabilete eventuala existen
a unor cauze favorizante infeciilor secundare (ex. ciroz
hepatic, neoplasme, valvulopatii cardiace, proteze etc.).
Examenul macroscopic direct al produselor patologice
ale bolnavului (sput, urin, fecale, puroi, vrsturi, secreia
plgilor) este obligator i poate avea un rol decisiv n stabilirea
diagnosticului.

F6.1. Pictur dup fresca de la Sorbonne


dedicat comemorrii inventrii stetoscopului n
1816 (Theobold Chartan)
Un examen fizic efectuat de Laennec unui
pacient cu tuberculoz: auscultaia este
imediat, dar maestrul are n mn cilindrul
(aa a fost botezat iniial strmoul stetoscopului
modern), pe care l-a conceput pentru auscultaia
mediat.

S in d r o a m e id e n t if ic a t e
( e x . a n g i n o s , e r u p t iv ,
ic t e r ic , m e n in g e a n ,
s e p t ic e m ic e t c )

Condiia bolnavului

de la bolnav

detectat n probele

Agentul patogen

potenial, izolat sau

D IA G N O S T IC

F 6. 2. Diagnosticul, implicit tratamentul eficient,


al unei infecii depinde nu numai de izolarea
agentului cauzal, ci i de stabilirea unei legturi
plauzibile ntre sindroamele identificate, condiia
clinic a bolnavului i datele de laborator

6. 4

II. Etapa de procesare a datelor - Simptomele


relatate spontan de ctre bolnav, traduse n limbaj medical, sau
obinute prin chestionare activ, direcionat, coroborate cu
datele epidemiologice i cele obinute la examenul clinic (prin
inspecie, palpare, percuie, auscultaie) constituie un material
informativ extrem de important.
Acest material este prelucrat apoi de ctre medic
(superizare), care selecteaz, analizeaz i grupeaz datele,
trecnd printr-un proces activ de gndire la diagnosticul de
sindrom.
n aceast etap, unele investigaii de laborator
elementare (i.e. hemoleucogram, VSE, examenul urinii,
examenul microscopic al materiilor fecale native sau colorate
cu albastru de metil ), ca i unele examene paraclinice (ORL,
ginecologie, chirurgie etc.) aduc un supliment de date, care vor
fi introduse n engramele de lucru.
Astfel, treptat, medicul va aduna in jurul unei manifestri
clinice pregnante ( e.g. febra, erupia cutanat, icterul, diareea
etc.) alte simptome i semne ( febr+ erupie cutanat, angin
+ adeno-splenomegalie, icter + sindrom dispeptic gastrodudenal,
febr + semne de iritaie meningian + hipertensiune
intracranian). Acesta este un diagnostic de etap, necesar i
extrem de important n stabilirea diagnosticului final, deoarece
aduce n discuie cteva boli posibile.
n general, este ns insuficient pentru o decizie
terapeutic tiinific sau pentru a solicita cele mai adecvate
investigaii.
n aceast etap, medicul trebuie s caute existena
unor dezechilibre sau condiii patologice care pot pune n pericol
viaa bolnavului i s instituie primele msuri de corectare (oc,
sindrom de deshidratare, insuficien respiratorie etc.)
III. Etapa decizional - n cadrul grupului de boli
vizat, i n care s-ar putea nscrie suferina bolnavului, prin
stabilirea genului proxim i a diferenelor specifice, prin raportare
permanent la cele nvate sau intlnite anterior n practic, se
ajunge la diagnosticul clinic (ex. angin acut, hepatit acut,
pneumonie acut, meningit etc).
Diagnosticul clinic este un diagnostic de lucru,
prezumtiv n foarte multe cazuri, care permite ns solicitarea
ierarhizat a investigaiilor, instituirea unor msuri terapeutice
raionale i a unor msuri antiepidemice combative.
Acest diagnostic trebuie prelucrat n continuare pentru
stabilirea diagnosticului etiologic, mai ales n cazul bolilor

infecioase sistemice plurietiologice. In unele boli infecioase,


diagnosticul clinic coincide cu diagnosticul etiologic, este cazul
bolilor monoetiologice cu expresie clinic bine definit (ex.,
erizipel, scarlatin, rujeol, varicel, herpes zooster).
n practica de zi cu zi, contrar unor preri care circul
chiar n mediul medical, diagnosticul etiologic definitiv nu este
foarte frecvent realizat. n activitatea curent, n majoritatea
cazurilor de boal infecioas se face mai curnd un diagnostic
etiologic probabil. Stabilirea unui diagnostic etiologic de
certitudine este ns important din mai multe motive:
1. Pentru ngrijirea imediat corect a bolnavului:
- oprirea continurii investigaiilor, care devin astfel inutile
i costisitoare;
- instituirea unei terapii pe baze tiinifice;
- stabilirea unui prognostic mai realist, mai exact.
2. Contribuie la formarea profesional a medicului
3. Din punctul de vedere al medicinei preventive:
- indic ce microbi specifici sunt mai rspndii i produc
boli suficient de severe n populaie pentru a lua decizia (atunci
cnd tehnic i financiar este posibil) vaccinrii acesteia;
- permite identificarea epidemiilor poteniale.

F 6.3. Diagnosticul la distan este caracteristic


vremurilor IT...

Opiuni decizionale
Dup parcurgerea acestor etape, medicul se poate afla
n situaia de a alege ntre mai multe posibiliti:
a. Definirea situaiei bolnavului pe baza datelor obinute
n cadrul examinrii - precizarea unui diagnostic i rezolvarea
situaiei (instituirea msurilor terapeutice i antiepidemice)
b. Neelucidarea cazului, dar meninerea suspiciunii,
situaie n care poate recurge la:
1. Reexaminarea ulterioar a bolnavului i obinerea
unor date suplimentare (consult interdisciplinar, examene de
laborator, lecturi de specialitate etc.);
2. Ateptarea i observarea supravegheat - mai ales
cnd exist date epidemiologice deosebite n teritoriu, dar
simptomele i semnele nu sunt tipice pentru boala suspectat,
spitalizarea sau inerea sub observaie la domiciliu sunt soluii
foarte bune.
Este important de reinut c, n cazul bolilor infecioase
transmisibile, atitudinea fa de suspect este aceeai ca i fa
de bolnav, pn la confirmare sau infirmare.
n cazul bolilor infecioase cu mare potenial de
transmitere n comunitate, un exces de diagnostic prezumtiv (de
suspiciune), urmat de instituirea primelor msuri de combatere,
este mai mult dect scuzabil, este chiar recomandabil.

F 6.4. O ct mai bun stpnire a


tehnicilor de comunicare eficientizeaz anamneza
epidemiologic i clinic.

Diagnosticul unei boli infecioase, transmisibile sau


contagioase, trebuie s se fac rapid i precoce, sub
presiunea dublei urgene: medical i epidemiologic;
Precocitatea abordrii depinde de: 1. nivelul de educaie
sanitar a populaiei; 2. nivelul de organizare i funcionare a
asistenei sanitare; 3. nivelul de pregtire a medicului i
personalului medical n problema bolilor infecioase;
Demersul diagnostic pleac de la culegerea datelor prin
anamneza epidemiologic i medical, examenul fizic, examenul

pune de-un chat!


Merit o discuie despre
diagnosticul la distan i apropierea i
comunicarea interuman!

6. 5

Diagnosticul unei boli infecioase


se sprijin pe:

macroscopic al produselor patologice;


n etapele urmtoare se elaboreaz etapizat, pe baze
de raionament tiinific i coroborare a datelor clinice, biologice
i paraclinice, diagnosticul de sindrom, diagnosticul clinic de boal
i diagnosticul complet, definitiv;
Diagnosticul definitiv etiologic servete ngrijirii corecte
a bolnavului, deciziei antiepidemice i formrii profesionale a
medicului, dar nu este ntotdeauna necesar sau nu poate fi tehnic
realizat (situaie n care decizia terapeutic se face pe baze
raionale);
Nu ntotdeauna se ajunge la un diagnostic complet la
primul contact cu bolnavul, situaie n care observarea
supravegheat, la nevoie izolarea temporar, la domiciliu sau n
spital, reprezint o atitudine de etap justificat.

evalueaz-te
1. Surse de informaie la primul contact cu un
bolnav cu boal transmisibil sunt: a). anamneza
epidemiologic b). investigaiile microbiologice c)
istoricul bolii d). examenul fizic e). investigaia imunologic.
2. ntr-o suspiciune de boal transmisibil, anamneza
epidemiologic urmrete: a). identificarea agentului cauzal b).
identificarea sursei c). identificarea cii de transmitere d). starea
de receptivitate e). factorii epidemiologici secundari.
3. Identificarea cii de transmitere se refer la: a).
manipularea obiectelor unui bolnav b). statusul vaccinal al
pacientului c). identificarea antibioticoprofilaxiei d). transfuziile
recente e). cltoriile recente n zone cu risc
4. Diagnosticul de sindrom: a). este un diagnostic de
etap b). limiteaz discuiile la cteva boli posibile c). permite
msuri de corecie a homeostaziilor d). st la baza deciziei
terapeutice tiinifice e). st la originea msurilor antiepidemice.
5. Diagnosticul etiologic definitiv: a). permite iniierea
antibioticoterapiei intite b). trebuie stabilit n orice boal infecioas
c). permite instituirea msurilor antiepidemice adecvate d).
contribuie la formarea profesional e). n lipsa lui nu se poate face
antibioticoterapie eficient.

Rezultate:  - . /

Pentru ca un diagnostic s fie clar


stabilit, trepiedul argumentativ
menionat mai trebuie confruntat cu
diverse alte condiii, comparabile,
dar totui... diferite !

6. 6

Principii de tratament in bolile


infecioase
sfritul cursului, absolventul trebuie:
- sLadefineasc
obiectivele tratamentului bolilor infecioase i mijloacele practice de realizare;
- s stpneasc noiunile fundamentale legate de
arsenalul antiinfecios actual, incluznd elemente de
farmacologie practic;
- s defineasc trsturile generale ale marilor clase
de substane antimicrobiene;
- s enumere criteriile pe baza crora se ia o decizie
terapeutic i se alege un antibiotic;
- s aib cunotinele fundamentale pe baza crora
s utilizeze,empiric sau raional, n monoterapie sau n
asociere, cel puin cte un reprezentat dintr-o clas sau
familie major de substane antimicrobiene;
- s stpneasc noiunile de baz privind antibioticoterapia la gazde speciale;
- s expun principiile, scopurile i indicaiiile
antibioticoprofilaxiei;
- s acioneze asupra mecanismului patogenic al
bolilor infecioase
- s fac recomandri concrete privind ngrijirile
igieno-dietetice i simptomatice;
-s neleag gravitatea problemei rezistenei
microbilor la antibiotice i s se poat angaja el nsui n
lupta pentru limitarea fenomenului.
Tratamentul unei boli infecioase este complex, viznd
att agentul etiologic, ct i efectele infeciei asupra organismului,
fiecare caz fiind abordat individualizat, raportat la starea
mecanismelor de aprare i comorbiditile asociate. n acest
sens, obiectivele generale sunt:
I. Combaterea agentului etiologic:
- tratament etiologic cu antibiotice;
- tratament specific cu produse biologice (imunoglobuline, seruri imune, mai rar, vaccinuri);
- evacuarea i asanarea chirurgical a coleciilor
purulente.
II. Restabilirea macroorganismului gazd:
- corectarea dezechilibrelor funcionale i a sindroamelor
amenintoare de via: insuficiena respiratorie, cardiocirculatorie, renal, hepatic, sindromul de deshidratare acut,
edemul cerebral i hipertensiunea intracranian
- tratament patogenic - antiinflamator i imunomodulator
- tratament simptomatic
- tratament de susinere i stimulare nespecific a
gazdei.
III. Asigurarea unor condiii igieno-dietetice
optime.

7
File de istorie

Tratamentul bolilor infecioase


de-a lungul Vremii...
2000 .Cr. Poftim, mnnc rdcina
aceasta.
1000 d. Cr. Rdcina asta este lucrul
Diavolului. Spune mai bine rugciunea Aceasta.
1850 d. Cr. Rugciunea este doar o
superstiie. Mai bine, bea o poiune.
1920 d. Cr. Poiunea este otrav curat.
Trebuie s nghii pilulele aceastea.
1945 d. Cr. Pilulele nu au nici un efect. i
trebuie neaprat penicilin .
1955 d. Cr. Off... bestiile astea sunt nite
mutante.Categoric, ai nevoie de tetraciclin.
1960-1999 nc 39 de off-uri. Trebuie
s iei sta... Este cel mai tare Antibiotic!
2000 d. Cr. Bestiile au nvins! Poftim,
mnnc rdcina Aceasta.
Anonim (dup - OMS, 2000)

Dup 20 de ani de utilizare clinic,


antibioticele au crescut durata medie a speranei
de via a omului cu zece ani, n timp ce, prin
comparaie, rezolvarea problemei cancerului ar
contribui cu o cretere de numai doi ani
McDermott,W. & Rogers,D.E.
Johns Hopkins Med J, 1982

n anii 90, am ajuns n situaia ca,


pentru anumite infecii,
s nu mai dispunem de antibiotice eficiente
Blum, M.
FDA, division of antiinfective drug products

Antibioticele sunt un adevrat miracol al vieii n


lupta cu bacteriile ucigae. Dar am subestimat
abilitatea bacteriilor de a supravieui. Cndva
invincibil, arsenalul nostru de antibiotice i-a
pierdut puterea. Ne ntoarcem oare la vremurile
n care o zgrietur putea fi fatal?
Walsh, N., McManus, A.
AuBC, 1999

La nceput de curs, formuleaz un punct de


vedere n legtur cu aceast problem !
Reanalizeaz-l la sfrit!

7. 1

I. Combaterea agentului etiologic

F 7.1. Relaiile dintre farmacocinetic (PK) i


farmacodinamie (PD)

Arsenalul terapeutic antiinfecios este extrem de larg


incluznd substane cu activitate antibacterian, antiviral,
antifungic sau antiparazitar, prezentate ca antibiotice, seruri
imune, vaccinuri sau diveri imunomodulatori (v. clasificarea ATC
- anatomic, terapeutic, chimic - a mijloacelor de lupt
mpotriva infeciilor, clasa J01-J07, www.whocc.no/atcddd)

Date generale despre antibiotice

Dac PK urmrete ce face


organismul cu ABx, PD se ocup
de ce face ABx cu organismul.

Antibioticele (ABx) i chimioterapicele antimicrobiene sunt un grup de medicamente cu aciune selectiv


i specific, capabile s opreasc multiplicarea sau s distrug
anumite microorganisme patogene implicate n etiologia bolilor
infecioase, fr, ns, a leza celulele gazdei.
Distincia tradiional dintre ABx, ca substane
antimicrobiene extrase din culturi de mucegaiuri, mai rar din
bacterii, i chimioterapice, ca substane obinute prin sintez
chimic, este superflu, din cel puin dou motive:
- n prezent, majoritatea substanelor se pot obine prin
oricare dintre metode, opiunea fiind n primul rnd o problem
economic i de eficien,
- n practic, ambele categorii se supun acelorai reguli
i principii de administrare.
Clasificarea antibioticelor

F 7.2. Efectul microbicid al antibioticelor:


bactericidie vs bacteriostaz

7. 2

Substanele cu aciune antimicrobian se clasific, uzual,


n funcie de grupul mare de ageni asupra crora acioneaz:
antibacteriene, antivirale, antifungice, antiprotozoare i
antimetazoare.
Exist ns numeroase alte clasificri bazate pe diverse
criterii: spectrul de aciune, modul de aciune, mecanismele de
aciune, dar mai ales pe structura chimic, nici una dintre ele
ns, nu este perfect.
ABx pot fi clasificate i n funcie de sensibilitatea
microbilor n momentul introducerii n practica medical.
Din acest punct de vedere se disting:
1. Antibiotice cu spectru ngust:
-de tip penicilinic, active pe coci i bacili gram-pozitivi,
spirochete, leptospire (o mare parte dintre betalactamine)
- de tip streptomicinic, active pe bacili gram-negativi,
coci gram-pozitivi i gram-negativi (aminoglicozidele)

2. Antibiotice cu spectru larg, active pe coci i bacili


gram-pozitivi i gram - negativi, spirochete, leptospire, rickettsii,
chlamidii, micoplasme (tetraciclina, cloramfenicolul);
3. Antibiotice cu spectru lrgit i ultralarg, cum sunt
ureidopenicilinele i cefalosporinele de generaia treia si a patra
(cefalosporinele generaiie III i IV).
Spectrul antimicrobian actual este, n cele mai multe
cazuri, mai restrns dect spectrul iniial i variaz de la
colectivitate la colectivitate (mediu spitalicesc/comunitate).
ngustarea spectrului este consecina modificrilor n timp, sub
presiunea unor factori diveri, a spectrului iniial. Medicul
practician trebuie s se informeze periodic asupra sensibilitii
la ABx a diverselor bacterii patogene care circul n unitatea/
teritoriul unde lucreaz.
Antibioticele de rezerv au o utilizare deliberat limitat
la tratamentul unor infecii bacteriene grave pn la aflarea
rezultatului antibiogramei sau/i dup aceasta, cnd tulpina izolat
este rezistent la ABx uzuale (ex. antistafilococicele de rezerv)
n tratamentul bolilor infecioase, pe ct este posibil, se
prefer ABx cu spectru ct mai ngust, care sunt eficiente,
selecteaz mai rar rezistene, sunt sigure i (uneori) ieftine.
Caracteristicile farmacodinamice (PD) i farmacocinetice (PK) ale ABx au un rol important n decizia
terapeutic (F 7.1.). Prezentate pe larg n manualele de
farmacologie, vor fi doar trecute n revist pentru o mai bun
nelegere a practicii antibioticoterapiei.
Farmacodinamia vizeaz efectele biochimice i
fiziologice i mecanismele de aciune ale ABx asupra
organismului, precum i relaia dintre concentraie i efect.
Modul de aciune (F 7.2.)- Din acest punct de vedere,
ABx pot fi:
- bactericide - produc distrugerea microbilor;
- bacteriostatice - opresc multiplicarea microbilor, care
vor fi distrui i eliminai prin intervenia mecanismelor de aprare
ale gazdei.
Antibioticele bacteriostatice sunt indicate n infecii
uoare/medii sau n bolile cu tendin spontan la vindecare.
Antibioticele bactericide sunt indicate n:
x infecii bacteriene severe i/sau generalizate
(bronhopneumonii, meningite, septicemii);
x infecii bacteriene cu focare greu sterilizabile
(endocardite, osteomielite, tuberculoza);
x infecii bacteriene cronice sau cu tendin la
cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite).
Mecanismele de aciune ale ABx sunt numeroase
(v. F 7.4., F 7.5.):
Legarea la i inhibiia enzimelor care particip
la sinteza peretelui celular (ex. peniciline, CFS);
 Alterarea permeabilitii membranei celulare
citoplasmatice (ex.polipeptidele);
Interferena cu activitatea ribozomal i sinteza
de proteine (ex.aminoglicozid, eritromicina, lincosamide,
oxazolidinone, streptogramine, cloramfenicol, tetraciclina);
Inhibiia sintezei de acid folic (ex. sulfamidele);
Inhibiia sintezei acizilor nucleici (ex. rifampicina,
novobiocina, trimetoprim);
Inhibiia ADN-girazei (ex. chinolonele).

T 7.1. Exemple de ABx bacteriostatice i


bactericide

F 7. 3 . Efectul bactericid vs bacteriostatic.

Aciunea a 6 antibiotice asupra creterii


L. monocytogenes: cu ampicilin, meropenem sau
azitromicin numrul de colonii rmne neschimbat n timp (efect bacteriostatic), n schimb,
sub aciunea gentamicinei sau a celor dou
fluorochinolonele se observ reducerea n timp a
numrului de colonii (efect bactericid).
(Dup Carryn, S. et al - Antimicrob Agents Chemother
2002, 46, 2095-13)

7. 3

Efectul postantibiotic (EPA) se refer la capacitatea


de supresie a creterii bacteriene dup ntreruperea expunerii la
un ABx. Beta-lactaminele, n general, au un EPA important pe
microbii gram-pozitivi (carbapenemele i pe gram-negativi).
Fluorochinolonele, macrolidele i aminoglicozidele, care

F 7.4. intele i mecanismele de aciune ale


antibioticelor
(apud Pearson Edu.)

F 7.5. Antibioticele distrug bacteriile n diferite


moduri: scurtcircuitarea aportului energetic,
destructurarea peretelui celular cu influx de ap
(aici), interferarea sintezei proteice .a.
(apud EIG, www.surgeryencyclopedia.com/)

7. 4

acioneaz prin inhibarea sintezei de proteine sau ac.nucleic,


produc un EPA semnificativ n cazul bacteriilor gram-negative.
Utilizarea n practica medical a EPA este ns dificil, deoarece
exist mari discrepane ntre efectele depistate in vitro i ceea
ce se ntmpl in vivo.
Reaciile adverse ale ABx sunt numeroase, de
intensitate i gravitate variabile, practic oricare produs avnd
potenial capacitatea de a le produce.
Reaciile adverse i contraindicaiile ABx trebuie
cunoscute de fiecare practician care le prescrie.
Aceste efecte nedorite se pot sistematiza (cu cteva
exemplificri):
Fenomene de intoleran local, dup administrare:
y oral: greuri, vrsturi, diaree, epigastralgii,
gastroduodenit ulcerohemoragic (eritromicina);
y intramuscular: durere (benzilpenicilina, benzatinpenicilina, eritromicina lactobionat), inflamaie, noduli, necroza,
dermatit livenoid, sindrom Hoign (dup introducerea
accidental intravenular de benzatinpenicilin), iritaie cu
suprainfecie bacterian;
y intravenoas: tromboflebita chimic (rolitetraciclina,
amfotericina B);
y n plgi: iritaie, ntrzierea cicatrizrii, reacii alergice
(diverse sulfamide, penicilina G);
y intrarahidian: encefalopatie convulsivant, arahnoidit
(doze mari de penicilin G);
y intraperitoneal: stop cardio-respirator (aminoglicozide);
y pe creier: convulsii (penicilina G);

Manifestri alergice i de hipersensibilizare


(frecvente dup peniciline, dar potenial orice ABx poate
produce astfel de reacii):
y reacii alergice imediate (la 2-30 minute dup
administrare ): eritem sau prurit, urticarie, angioedem,
wheezing, hipotensiune sau oc anafilactic;
y reacii alergice accelerate (la 1-72 de ore de la
administrare): eritem sau prurit, urticarie, angioedem, edem
laringean, wheezing, rinit;
y reacii tardive (la peste 3 zile): erupii cutanate,
urticarie-angioedem, urticarie-artralgii, boala serului;
y alte reacii (rare): anemie hemolitic imun, infiltrat
pulmonar cu eozinofilie, granulocitopenie, trombocitopenie,
febr medicamentoas, vasculit alergic, eritem multiform, LED
indus medicamentos.
Efecte toxice la nivelul rinichiului, urechii interne,
mduvei osoase, ficatului, sistemului nervos:
yNefrotoxicitate - nefrita interstiial, leziuni glomerulare
sau/i tubulare, insuficien renal acut sau cronic (aminoglicozide, polimixina, cefaloridina, rifampicina);
yOtotoxicitate - surditate ireversibil, parial sau total,
sindrom vestibular, tranzitor sau definitiv (aminoglicozide,
polipeptide);
yNeurotoxicitate - nevrite, polinevrite, encefalomielite,
convulsii (izoniazida, ac. nalidixic, sulfamide, vancomicina,
amfotericina B);
yHepatotoxicitate - icter colestatic, mecanic, hemolitic,
hipertransaminazemie, steatoz medicamentoas, insuficien
hepatic acut (izoniazid, ac. nalidixic, nitrofurantoin,
rifampicina, sulfamide);
y Medulotoxicitate- anemii hemolitice i aplastice,
granulopenii, trombopenii, pancitopenii (cloramfenicol, sulfamide).
Perturbri ecologice i biologice (mai ales dup
ABx cu spectru larg sau asocieri de ABx):
y dismicrobisme: candidoz, enterocolit postantibiotice
cu Cl. difficille, stafilococ, bacili gram-negativi (numeroase
antibiotice);
y infecii nosocomiale;
y perturbarea sarcinii, embriopatii, efecte secundare la
nou-nscut.
Alte reacii adverse:
Tulburri metabolice i avitaminoze:
y dismetabolisme - sindrom de malabsorbie;
y avitaminoze - deficite de vitamine B1, B2, B12, K
(ABx cu spectru larg).
Interferena imunitii postinfecioase :
y consecine: apariia de recrudescene, recderi,
reinfecii, cronicizarea infeciei
Rezistena microbian la ABx este o problem
serioas, n continu expansiune la nivel mondial. Este dovedit
c eficiena oricrei clase de ABx se reduce n timp prin
instalarea rezistenei microbiene microbiene, care urmeaz
aproape invariabil utilizrii pe scar larg a ABx.
Rezistena clinic poate aprea prin:

F 7.6. Caracteristicile farmacodinamice


ale unui ABx n relaie cu efectele: terpeutice, care
trebuie maximizate pe ct posibil, i toxice, care
trebuie s fie minime (ideal, nule)
(apud w.a.craig)

ocul anafilactic:
o abordare practic

0. Poziie Trendelenburg ;
- dac este posibil, garou deasupra locului
de administare a medicamentului.
1. Primul gest : administrare s.c. sau, mai
bine, im, de adrenalin 0,5-1 mg, n 15
minute. Dac este rapid accesibil calea
intravenoas, se administreaz 0,1-0,2 mg
(adrenalin 1 mg diluat n 10 ml), eventual
repetat tot la 10 -15 minute.
2. Umplerea patului vascular:
-abord venos i instalarea unei linii de
perfuzie
-administrare de sol. salin izoton 500 ml
n 30 minute (uneori mai mult i mai rapid!)
3. Alte msuri :
- beta-2 adrenergice- terbutalin sau
salbutamol prin nebulizare sau parenteral
(n dispnee necontrolat de adrenalin)
- corticoterapie: hemisuccinat de hidrocortizon, 200 mg IV, i antihistaminic H1
(dup asigurarea imediat a funciilor vitale)
- Administrare de oxigen sistematic.
4. Transport la spital
Dac ocul se prelungete, se continu
umplerea patului vascular i readministrare de adrenalin

7. 5

-selectarea unor mutante rezistente de microbi


(rezisten endogen)
-transferul genelor de rezisten de la alte specii, natural
rezistente (rezistena exogen).
Diseminarea orizontal a genelor care codific
rezistena la ABx i a clonelor microbiene rezistente are
numeroase consecine negative: creterea morbiditii i a
mortalitii, limitarea posibilitilor terapeutice, creterea costurilor
asistenei medicale.
Mecanismele rezistenei microbiene (F 7.7.)- Aflai
ntr-o permanent confruntare cu aciunea substanelor antimicrobiene, agenii patogeni, pentru a supravieui, i-au dezvoltat
numeroase mecanisme, complexe i adesea subtile, de rezisten
la ABx:
Mecanisme genetice: mutaii genetice, transferul
plasmidelor R ntre tulpini i specii diferite, micarea elementelor
genetice (transposoni, integroni, casete genice) ntre plasmidii
sau cromozomi n acelai microorganism sau ntr-un nou microb.
Plasmidele sunt elemente genetice extracromosomiale formate din molecule de ADN d.c. circular, autonome
i autoreplicative, de care, n anumite condiii, celula se poate
dispensa. Plasmidele conin gene care codific rezistena,
F 7.7. Mecanismele principale ale rezistenei
virulena
sau alte funcii celulare. Unele plasmidii se pot transfera
microbiene la antibiotice: inactivare enzimatic,
ntre specii microbiene compatibile (difuziune orizontal) sau la
modificarea intei, efluxul antiboticului
- toate determinate genetic, cu transmitere plasdescendeni (difuziune vertical).
midic n populaia bacterian
n plus, genele plasmidice ale rezistenei la ABx pot fi
cantonate n elemente genetice mobile (transposoni, integroni,
( dup G. Yim, www.bioteach.ubc.ca/Biodiversity)
casete genice), care se pot deplasa pe alte plasmidii sau
cromozomi, uneori combinndu-se cu alte gene de rezisten
rezultnd rezistene simultane la mai multe ABx nenrudite.
Mecanismele biochimice includ, printre altele:
-producia de enzime inactivatoare (ex. beta-lactamaze);
- alterarea intei antibioticului;
- reducerea transportului antibioticului i, implicit,
reducerea acumulrii intracelulare.
T 7.2. Utilizarea abuziv, nejustificat,
n medicina uman, veterinar sau n agricultur
Instalarea r ezistenei micr obiene i extinderea
contribuie semnificativ la extinderea fenomenului
fenomenului
au fost asociate cu numeroi factori de risc:
rezistenei microbiene.
yfolosirea, adeseori abuziv, a ABx (T 7.2.), mai ales
pe perioade lungi de timp;
y utilizarea, n scop terapeutic sau profilactic,
Domeniu
Tipul de
Gradul de
tot mai extins a ABx n zootehnie i agricultur
de utilizare
utilizare
justificare
(T 7.2., F 7.8, F7.9.);
20% Spital
y capacitatea microbilor de a realiza schimburi
20-50% admiUman (50%)
nistrare inutil
de material genetic;
80% Comunitate
y
aspecte socio-economice care favorizeaz
20% Terapeutic
40-80% adminismbolnvirile
repetate i implicit administrarea
Agricultur (50%) 80% Profilactic/stimutrare ndoielnic
de
ABx
(subnutriia,
suprapopularea locuinelor,
larea creterii
lipsa locuinelor, deficiene de ordin gospodresc, prelungirea duratei de via cu scderea capacitii
de aprare);
y diseminarea microbilor rezisteni pe arii largi, la nivel
Harrison, P.F., Lederberg, J. (eds.) - Antimicrobial
resistance: issues and options. Washington, DC: National
naional sau internaional (cltorii, micri de grupuri
Academy Press, 1998
populaionale, conflicte armate), deficiene n organizarea i
funcionarea instituiilor spitaliceti.
7. 6

Elemente de farmacocinetic a antibioticelor


Caracteristici farmacocinetice: se includ aici:
absorbia ABx de la locul de administrare, distribuia i penetrarea
n esuturile i lichidele organismului, legarea de proteinele
plasmatice, metabolizarea, caracteristicile de eliminare din
organism (ADME; F9-11).
Absorbia reprezint procesul prin care ABx este
transferat de la locul de administrare (oral, intramuscular,
intrarectal ) la locul de determinare.
Biodisponibilitatea se refer la fraciunea din doza
administrat care ajunge n circulaia sistemic. Unele ABx au
o biodisponibililitate minim sau nul dup administrarea oral,
trebuind s fie introduse n organism pe cale parenteral (ex.
aminoglicozide, polimixine .a.). Altele, n schimb, au o excelent
absorbie digestiv, atingnd niveluri serice similare livrrii
parenterale (ex. rifampicina, sulfamidele, fluorochinolonele).
Absorbia digestiv poate fi afectat de starea de plenitudine a
stomacului (a se urma recomadrile productorului !).
Distribuia se refer la schimbul de ABx ntre diversele
compartimente ale organismului i locul de determinare. Ca
regul general, ABx cu un volum aparent de distribuie (VD)
mic (ntre 0,2 i 0,6 L/kg) se vor regsi n primul rnd n lichidele
extracelulare, iar ABx cu VD mai mare, n esuturi.
Distribuia este moderat pentru beta-lactamine,
aminoglicozide, glicopeptide i bun pentru macrolide,
fluorochinolone, cefalosporinele G III parenterale.

F 7.8. Creterea spectaculoas, n 5 ani, a tulpinilor de


Campylobacter jejuni, respectiv de Salomonella
typhimurium rezistente la antibioticele utilizate intens n
medicina veterinar.

F 7.9. Trecerea tulpinilor rezistente la ABx


de la animalele domestice la om este numai
o problem de timp, cci oportunitile sunt numeroase
(sursa DVI, DK 2001, 2002)

Distribuia trebuie privit prin prisma schimbului de ABx ntre


diversele compartimente ale organismului; distribuia n afara spaiului
intravascular depinde de mrimea moleculei, ionizarea la PH-ul fiziologic,
solubilitatea ap/lipide, gradul de legare de proteinele plasmatice. Deoarece
mrimea lichidelor extracelulare variaz cu vrsta (e.g. la nou-nscut -40% din
apa total, adult -20%), la copii se vor produce niveluri extracelulare (i.e.
intravasculare) de medicamente hidrosolubile mai mari vs. adult (ex. la nounscut VD al sulfizoxazolului este dublu fa de adult).

Legarea de proteinele plasmatice - n snge, ABx


circul legate de proteine plasmatice: cu ct legarea este mai
mare, cu att nivelul seric de ABx este mai persistent, dar
penetraia tisular este mai lent.
Penetraia tisular se refer la capacitatea ABx
nelegat de proteine de a trece barierele tisulare i celulare i a
atinge concentraii terapeutice la locul infeciei.
Un ABx cu un VD mic poate avea, totui, o bun
penetran tisular.
Compartimentele n care penetraia ABx se face cu
dificultate sunt: creierul, LCR, osul, prostata i globul ocular.
Metabolizarea este o etap necesar eliminrii renale
a ABx din organism.
Excreia se face cel mai frecvent pe cale renal, prin
filtrare glomerular sau excreie tubular. Calea de eliminare
influeneaz de asemenea efectul terapeutic.

F 7.10. Creterea continu a ponderii tulpinilor de


S.pneumoniae rezistente la ABx este ngrijortoare, cu
att mai mult cu ct ea nu se limiteaz numai la penicilin
(CDC)

Durata de semivia (T50) a unui ABx reprezint timpul n care


concentraia plasmatic scade la jumtate ( F7.13.); constanta rat de
eliminare este panta liniei format cnd se reprezint grafic logaritmul
natural al concentraiei medicamentului vs timp. Ambii parametri sunt
importani cnd se estimeaz timpul de eliminare.

7. 7

F 7.11. Interrelaia dintre absorbie, distribuie, legare, biotransformare i excreia unui


antibiotic i concentraia sa la locurile de aciune
(dup Villalobos, T.I., Jacksonville Medicine, 1998)

F 7.12. Factori de influen a activitii


intracelulare a ABx.
Echilibrul dintre influx i eflux, metabolismul i
legarea determin concentraia intracelular de
ABx activ liber, capabil s-i ating inta (zona
punctat peribacterian sugereaz c accesul
ABx poate fi prevenit, i nu vreun anume fel de
structur-barier care ar include toate bacteriile
intracelulare).
Activitatea antimicrobian intracelular este
influenat de capacitatea de rspuns a bacteriei,
condiiile fizico-chimice dominante la locul
infeciei, gradul de cooperare cu mecanismele de
aprare ale gazdei.
Rezultatul final poate avea numai o corelaie
ndeprtat cu concentraia extracelular actual
a ABx i chiar cu nivelul concentraiei celulare.
Aceasta nu nseamn totui c ptrunderea n
celul i concentraia intracelular sunt irelevante
pentru c n absena ptrunderii sau la niveluri
joase intracelulare activitatea antibacterian nu
se produce.
(Carryn et al, Infect Dis Clin North Am, 2003, 17, 615)

7. 8

Majoritatea medicamentelor se elimin n aproximativ 5 x T50.


n practic, administrarea ABx se face, n majoritatea situaiilor,
n mod discontinuu, ceea ce conduce la variaii importante ale
concentraiei ABx. Relaia ABx-microb este deci dinamic, implicnd
att parametrii de concentraie ct i de timp (durata expunerii la
ABx, intervalul dintre perioadele de expunere).
Cmax (vrful seric) = concentraia maxim de Abx care se poate
obine n ser.
Cmax/CMI = raport indicator al eficienei ABx a cror activitate
bactericid crete cu concentraia n ABx i care prezint un EPA
important i dependent de doz. Consecine practice : administrarea
unei doze suficient de mari de ABx reuete o reducere important
a masei microbiene care se va putea menine pn la urmtoarea
administrare datorit EPA. (e.g. aminoglicozidele).
Timpul de expunere (t) reprezint perioada de timp n care
concentraia ABx se menine peste concentraia minim inhibitorie
(CMI). Raportarea t > CMI determin activitatea ABx cu EPA minor
sau absent, a cror efect bactericid depinde de timpul de expunere la
ABx dar nu de concentraia acestuia (e.g. beta-lactaminele).
Aria de sub curb (ASC sau AUC) msoar cantitatea total
de ABx la care este expus organismul. Raportul ASC/CMI este un
parametru determinant n activitatea ABx cu efect bactericid rapid i
dependent de concentraie (F7.14.), iar EPA este dependent de doz i
durata expunerii (e.g. fluorochinolone, tetracicline, azitromicina .a.)
n termeni reali, ASC (de la 0 la oo) reprezint cantitatea
total de medicament absorbit n organism, indiferent de rata de
absorbie. Determinarea ASC este util cnd se determin dac dou
formulri ale aceleiai doze (ex. capsule vs tablete) elibereaz aceeai
cantitate de substan n organism, precum i n monitorizarea
tratamentului, mai ales pentru ABx toxice (ex. msurarea concentraiei
plasmatice i calcularea ASC permite ajustarea administrrii pentru
evitarea oto- nefrotoxicitii).

Dac t>CMI, Cmax/CMI i ASC 0-24 /CMI constituie


parametri capabili s previzioneze succesul clinic i microbiologic,
calitile PD ale unui antibiotic vor deveni un instrument
important n procesul de selectare a moleculei antimicrobiene,
dac datele vor fi validate secvenial in vitro, pe modele animale
i, cel mai important, pe om.
Clasificarea antibioticelor n funcie de proprietile PK i PD - acest tip de sistematizare permite o mai bun
utilizare clinic. ABx disponibile n prezent se pot grupa n 3
categorii n funcie de dependena lor predominant fa de timp
(t>CMI), de raportul ASC 0-24/CMI sau de raportul ASC0-24/
CMI i Cmax:
a) ABx cu efect dependent de timp, neinfluenat
practic de concentraie, i cu EPA minor (t>CMI): betalactamine, clindamicina, oxazolidinone, macrolide, flucitozina.
Eficientizarea acestor ABx prin maximizarea t > CMI,
prin creterea frecvenei de administrare a dozei unitare, de ex.
(creterea dozei unitare ar duce la un Cmax inutil, devreme ce
parametru timp de expunere nu este satisfcut).
b) ABx cu efect dependent de timp, neinfluenat
practic de concentraie, dar cu EPA important (ASC 0-24 /
CMI): glicopeptide, tetracicline, azitromicina, streptogramine,
fluconazol. Eficientizarea acestor ABx prin maximizarea cantitii
de ABx administrat.
c) ABx cu efect dependent de concentraie i cu un
EPA prelungit (ASC 0-24/CMIi Cmax): fluorochinolone, amino-

glicozide, ketolide, amfotericina B. Eficientizarea se poate


realiza prin creterea Cmax i a cantitii unitare administrate.
Denumirea antibioticelor. Denumirea comun
internaional (DCI) se aplic tuturor ABx, indigene sau
strine, i este folosit n limbajul medical curent i n lucrrile
tiinifice. DCI este formulat n limba latin. In Romnia,
acestor termeni li se aplic regulile de fonetic i ortografiere
oficiale.
Denumirea comercial se refer la numele dat de
firma productoare produsului respectiv. O substan
antimicrobian are o singur DCI, dar se poate gsi pe piaa
medicamentului sub diverse denumiri.

Caracterizarea pricipalelor clase de antibiotice


Beta-lactaminele
Beta-lactaminele sunt cea mai mare clas de ABx, cu
cel mai mare volum de utilizare, att la nivel spitalicesc, ct i
comunitar.
Elementul structural comun l constituie inelul betalactamic, n funcie de alte structuri asociate acestuia,
dezvoltndu-se apoi mai multe subfamilii: peniciline (peneme),
CFS (cefeme), carbapeneme i monobactami (v. T 7.3.)
Penicilinele sunt antibiotice naturale sau de semisintez, provenite din sau produse de ciuperci din genul
Penicillium. Toi reprezentanii conin un nucleu de ac. 6aminopenicilanic, compus dintr-un inel b-lactamic legat de un
inel tiazolidinic. Penicilinazele, enzime produse de anumii
microbi, pot desface inelul lactamic, rezultnd acid penicilinoic,
care este inactiv pe bacterii (F 7.15.).
Clasificarea penicilinelor n funcie de spectrul de
aciune:
Peniciline naturale: penicilina G, penicilina V,
procainpenicilina, benzatinpenicilina;
Peniciline rezistente la penicilinaz (peniciline
M): oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina;
Aminopeniciline (peniciline A): ampicilina, amoxicilina;
Peniciline cu spectru extins: carboxipeniciline
(carbenicilina, ticarcilina,), ureidopeniciline (piperacilina,
mezlocilina, azlocilina).
Peniciline naturale
Reprezentani: penicilina G, penicilina V, fenoximetilpenicilina, procain-penicilina, benzatinpenicilina
Mecanism de aciune: antibiotice bactericide, cu
aciune la nivelul unor structuri ale peretelui bacterian
(peptidoglicani) al microbilor aflai n multiplicare.
S-a descoperit, la nivelul peretelui bacterian, un numr
mare de proteine care leag penicilina ( penicillin-binding
proteins, PBP). Acestea au funcie enzimatic legat de etapele
trzii ale sintezei peptidoglicanului Oricare dintre aceste etape
poate fi blocat prin intervenia beta-lactaminelor. Multe din
diferenele clinice dintre peniciline se datoresc aciunii deosebite
pe diverse PBP.

F 7.13. Timpul de njumtite (T50) i


constanta rata de eliminare: reprezentarea
teoretic a logaritmului natural al concentraiei ABx
vs timp, dup administrarea iv a unui produs cu
distribuie instantanee.
(dup Villalobos, 1998/ Jacksonville Medicine)

F 7.14. Principalii parametri farmacocinetici/


farmacodinamici
(Coeficientul inhibitor = QI=Cmax/CMI; Aria de sub
curb= ASC; Timpul de meninere a unei
concentraii peste CMI= t>CMI)

7. 9

T 7.3. Clasificarea lactaminelor

Subfamilia
Peniciline
(peneme)

CFS (cefeme)

Membri
Peniciline G i V
Peniciline A
Peniciline M
Carboxipeniciline
Ureidopeniciline
Inhibitori de betalactamaze
Generaia I (CFGI)
Generaia II (CFGII)
Generaia III (CFGIII)

Carbapeneme

Generaia IV (CFHIV)
Carbapeneme

Monobactami

Monobactami

F 7.15. Locul de aciune al penicilinazei:


inelul beta-lactamic, antibioticul degradat
pierde activitatea antimicrobian.

7. 10

Spectrul de activitate al penicilinelor cuprinde: coci


gram-pozitivi (S. pneumoniae, S.pyogenes (grup A ), streptococi
viridans, S. aureus penicilinosensibili), germeni aerobi gramnegativi (N. meningitidis, unii gonococi), anaerobi (Clostridium
sp., Fusobacterium sp.).
DCI
Penicilina G-V benzatin benzilpenicilina
Ampicilina i derivate, amoxicilina
Oxacilina, cloxacilina ...
Ticarcilina...
Mezlocilina, piperacilina
Ac.clavulanic, tazobactam, sulbactam
Cefalotin, cefalexina, cefaclor, cefapirina,
cefadroxil, cefatrizina, cefradina
Cefamandola, cefuroxim-axetil, cefoxitina,
cefotetan
Inj: cefotaxima, ceftriaxona, sufsulodina,
cefepima, cefoperazona
Orale: cefixima, cefpodoxima-proxetil,
cefotiam-hexetil
Cefpirom, cefpiramida
Imipenem-cilastatin, meropenem,
ertapenem
Aztreonam

n general, penicilinele naturale sunt inactive pe bacili


gram-negativi, aerobi i anaerobi, micoplasme, chlamidii, rickettsii
Rezistana microbian fa de penicilinele naturale
se realizeaz n principal prin producie de betalactamaze
(penicilinaze; F 7.15). Numrul pneumococilor rezisteni este
n continu cretere n toat lumea.
Proprieti PK - Penicilina G practic nu se absoarbe
oral. Realizeaz un VD larg cu concentraie adecvat n
majoritatea lichidelor i esuturilor organismului. Penetrana n
LCR, n absena inflamaiei, este ns slab, dar, n prezena
acesteia, se realizeaz niveluri eficiente terapeutic.
Majoritatea dozei de penicilin se elimin rapid prin
rinichi, n primul rnd prin excreie tubular. T50 - 0,5 ore, este
prelungit n insuficiena renal sau n administrarea concomitent
de probenecid, care blocheaz parial secreia tubular de
penicilin.
Reaciile adverse la peniciline sunt numeroase, dar
frecvena lor este, n realitate, extrem de variabil. Alergia la
penicilin i reaciile de hipersensibilizare sunt cele mai frecvente
(5-7% din populaie afirm ca este alergic la penicilin). Alergia
se poate manifesta numai ca febr medicamentoas sau ca
hipereozinofilie.
O persoana alergic la o penicilin trebuie considerat
ca fiind alergic la toate beta-lactaminele. Trebuie menionat c
10% din persoanele alergice la penicilin, mai ales cele care au
avut reacii imediate, sunt alergice i la cefalosporine.
Nefrita interstiial apare rar la penicilina G. n cazul
unor doze excesive, cu niveluri foarte crescute n ser i n LCR,
se pot produce convulsii.
Aplicaii clinice - Penicilina G (benzilpenicilina), sub
form de sruri de sodiu sau potasiu, se administreaz
intramuscular sau intravenos. Dozele terapeutice variaz n limite
foarte largi (la adult, ntre 1,6 MU/zi - 24MU/zi, la copil -

50000-300 000 ui/kg/zi, n funcie de gravitatea infeciei). n unele


meningite severe, cu germeni sensibili, se poate administra
intrarahidian.
Procain-penicilina G este o penicilin depozit, care
are o absorbie prelungit, datorit procainei asociate (dar i un
risc dublu de alergizare).
Penicilina V se poate administra oral fiind rezistent
la aciditatea gastric i avnd o absorbie acceptabil. Este o
alternativ acceptabil n infeciile uoare/medii cu germeni
sensibili. Asociat cu penicilina G, are un efect de tip probenecid.
Utilitate clinic: terapeutic - angine streptococice,
angina Vincent necomplicat, scarlatin, erizipel, gangren
gazoas sau bacteriemie cu Clostridium perfringens, sindroame
poststreptococice majore, actinomicoz, leptospiroz, lues
(peniciline retard); profilaxia erizipelului recidivant, a infeciilor
cu pneumococ la splenectomizai sau n asplenii funcionale, a
scarlatinei (la contaci) i a RAA.
Peniciline rezistente la penicilinaz (Peniciline M)
Reprezentani: meticilina, oxacilina, cloxacilina,
nafcilina...
Apariia tulpinilor de S.aureus rezistente la penicilina G
i congenerele sale a condus cercetrile tiinifice spre
descoperirea unei peniciline rezistente la penicilinaze.
Biochimic, aceste antibiotice difer de precedentele
prin structura lanului lateral ataat nucleului beta-lactamic
comun.
Mecanism de aciune - sunt bactericide, interfernd
cu sinteza peretelui bacterian.
Spectru de activitate. Ca medicamente de prim
opiune sunt recomandate n toate infeciile cu S. aureus i S.
epidemidis rezistente la penicilin, dac bolnavul nu este alergic.
n cazul n care tulpina de stafilococ este dovedit ca sensibil
la penicilina G, aceasta va fi folosit ca medicament de prim
intenie (spectru ngust, activitate in vitro de 5 ori mai puternic,
pre mai redus).
Toate produsele din aceast clas sunt inactive pe
stafilococii rezisteni la meticilin (MRSA).
Penicilinele rezistente la penicilinaz sunt active i pe
ali microbi, cum ar fi S. pneumoniae sau S. pyogenes, dar
CMI pentru aceti ageni patogeni sunt mult mai mari n
comparaie cu penicilina.
n cazul unor infecii asociate (stafilococ rezistent la
penicilin i pneumococ sau streptococ grup A) poate fi folosit
o penicilin rezistent la penicilinaz.
Aceti produi nu sunt activi pe germenii gram-negativi
aerobi, i au o aciune slab/absent pe anaerobi.
Rezistena microbian- n ultimii ani s-au descris,
stafilococii meticilin/ multiplu rezisteni, cu precdere la bolnavi
cu spitalizri prelungite i tratamente anterioare cu antibiotice.
Aceste tulpini sunt rezistente la penicilinele naturale i de sintez,
dar multe sunt rezistente i la cefalosporine, aminoglicozide sau
clindamicin. In aceste cazuri se recomand vancomicina.
S.aureus tolerant se caracterizeaz printr-o CMB de
8-100 de ori mai mare dect CMI. In cazul infeciilor cu astfel
de tulpini se recomand asocierea unui al doilea antibiotic la
penicilina semisintetic (un aminoglicozid, de ex.).

Cartea din mnec

Care sunt cele mai


frecvente reacii adverse
la penicilina G ?

(Verific-te ntorcnd cartea la pag 7.14)

7. 11

File de istorie

Penicilina:
Un premiu Nobel ... pe din trei!
1945

Sir Alexander Flemming


(1881 1955)

Ernst Boris Chain


(1906- 1979)

Sir Howard Walter Florey


(1898-1968)

Penicilina, descoperit de Fleming i produs


industrial de Florey i Chain, reprezint primul
ABx adevrat: o substan produs de un
microorganism, care, n cantiti foarte mici,
inhib sau omoar alte microorganisme.
Viziunea Descoperitorului:
Pn la urm se va ajunge ca, n loc s elimine
infecia, penicilina s nvee microbii s-i reziste,
iar acetia s fie transmii de la o persoan la
alta pn vor ntlni una creia-i vor provoca o
pneumonie sau o septicemie pe care penicilina
nu o va putea vindeca
Al. Fleming, New York Times, 1945

S-a ncetenit mitul descoperirii


ntmpltoare a penicilinei de ctre un
Fleming dezordonat n laborator.
Ce tii despre aceast descoperie?
(v. pg. 7.48.)

7. 12

Proprieti PK - Majoritatea dozei absorbite este


excretat nemodificat prin rinichi, n primul rnd prin secreie
tubular, i un procent redus prin bil. Oxacilina este inactivat
n principal prin mecanisme extrarenale. Oxacilina i nafcilina
au un clearence hepatic important. Volumul de distribuie este
mic, iar legarea de proteine este mare.
Reacii adverse - Dup administrarea oral, pot apare
semne de suferin gastrointestinal moderat (vrsturi, dureri
abdominale, scaune modificate). Ocazional, pot aprea alterri
ale testelor hepatice i granulocitopenie reversibil. Reaciile
alergice sunt similare celor la peniciline.
Aplicaii clinice - La adult, oxacilina se administreaz
n infecii moderate n doz de 4-6 g/zi, iar n infecii severe 9 12 g/zi, intravenos, n subdoze la 4-6 ore. La copil, doza medie
este de 100-200 mg/kg/zi.
Produii cu administrare oral sunt indicai n infecii
medii cu stafilococi rezisteni la penicilin. Oxacilina i nafcilina
realizeaz niveluri serice mai joase comprativ cu ali ageni. Se
prefer cloxacilina sau dicloxacilina.
Utilitate clinic: infecii sistemice cu stafilococi
meticilino-sensibili (bacteriemii, sepsis, stafilococia malign a
feei, osteomielite, artrite).
Reaciile adverse constau n manifestri alergice,
similare altor peniciline, hepatit n cazul administrrilor
intravenoase prelungite, disfuncii hepatice, nefrit interstiial
(rar).
Alte produse:
Nafcilina - avantaje: o mai bun penetran n lichidul
cefalorahidian, mai ales n prezena pleiocitozei
- dezavantaje: nu se recomand la nou-nscut i sugarii
mici.
Meticilina se evit la adult din cauza nefritei interstiiale
pe care o induce frecvent, dar care apare rar la nou-nscui.

Peniciline A (Aminopeniciline)
Reprezentani: ampicilina, amoxicilina, amoxicilinac.clavulanic, ampicilin-sulbactam
Structura chimic - Aminopenicilinele difer de
penicilinele naturale prin prezena unui grup amino n poziia alfa
a inelului beta-lactamic, care le crete capacitatea de penetrare
prin membrana extern a microbilor gram-negativi. Prototipul
clasei este ampicilina.
Mecanism de aciune - similar penicilinelor (dar
acionnd i la nivelul membranei externe a unor bacili gramnegativi)
Spectru de activitate - Ampicilina i amoxicilina sunt
produi de semisintez, care cuprind n spectrul lor, pe lng
germenii sensibili la penicilina G, i ali microbi. Dac un germen
este sensibil la penicilin, aceasta se va prefera, dat fiind
spectrul ngust i preul mai redus.
n spectrul ampicilinei sunt cuprinse specii microbiene
sensibile (>90% din tulpini) precum: streptococi grup A, B, C,
F, G i non-grupabili, pneumococi penicilino-sensibili, Listeria
monocitogenes, C. diphteriae, meningcoci, B. pertussis, specii
de clostridii, actinomicete, leptospire i spirochete, Borrelia,
Salmonella typhi i alte specii de salmonele, shigelle. Sunt natural
rezistente: corinebacteriile, majoritatea tulpinilor de Klebsiella
sp., E.coli sp., Pseudomonas sp., Enterobacter .a.

Rezistena microbian - Rezistena stafilococilor i a


enterococilor este rezultatul produciei de beta-lactamaze, iar a
pneumococilor, a alterrii intelor celulare. Rezistena
salmonelelor i a shigelelor este mediat plasmidic.
Proprieti PK - Nivelurile serice de ampicilin dup
administrarea intramuscular sunt dependente de doz.
Amoxicilina are o absorbie digestiv mai bun i un T50 mai
lung comparativ cu ampicilina. Difuziunea extracelular, este
bun n bil i, n doze mari (parenteral), n LCR. Eliminarea se
face predominent renal (form activ).
Reacii adverse - Tulburrile de tranzit, greurile,
vrsturile apar frecvent dup administrarea oral, dar n general
nu reclam ntreruperea tratamentului. Au fost asociate ns, uneori,
cu colita pseudomembranoas cu C. difficile.
Pot aprea, de asemenea, variate reacii alergice mai ales
cutanate, n special la bolnavii cu viroze intercurente.
Aplicaii clinice - Ampicilina se poate administra:
- intravenos, la adult - 4-12 g/zi n funcie de severitatea i
sediul infeciei; la copil, doza medie variaz ntre 100-200 mg/kg/zi,
chiar mai mult n meningitele cu H.influenzae. Administrarea
intramuscular este o alternativ bun.
- oral - doza medie este de 250-500 mg tot la 6 ore, eventual
asociat cu probenecid ( 50 - 100 mg/kg/zi la copil ).
Amoxicilina se administreaz oral n doz de 250-500 mg
tot la 8 ore la adult, 20-40 mg/kg/zi la copil, n 3 prize.
Utilitate clinic curativ probabilistic: pneumonia cu
pneumococ; exacerbarea BPCO; meningite cu germeni/tulpini
susceptibile: L. monocytogenes, meningococ, pneumococ;
endocardite cu streptococi D sau enterococ; boala Lyme, infecii
cu Pasteurella multocida; suspiciunea de listerioz la gravid;
infecii stomatologice;
- curativ pe baz de dovezi micorbiologice: angina
streptococic, infecia cu H. pylori, ITU cu germeni sensibili;
- profilactic - endocardita bacterian (anterior interveniilor
stomatologice).
Asocieri de aminopeniciline cu inhibitori de betalactamaze. Inhibitorii de beta-lactamaze (ac. clavulanic,
sulbactam, tazobactam) au structuri asemntoare penicilinelor
(F 7.16.) i se comport ca molecule sinucigae, mpiedicnd
distrugerea aminopenicilinei de ctre proteazele bacteriene printrun mecanism de inhibiie competitiv.
Amoxicilin/clavulanat (Augmentin) - pin combinarea
moleculei de amoxicilin cu ac. clavulanic s-a obinut un produs
eficient i pe germenii productori de penicilinaz (e.g. S. aureus,
H. influenzae, N.gonorrhoeae, M. catarrhalis).
Doza uzual este de 625 mg amoxicilin/125 mg clavulanat,
de 2 ori pe zi la adult i 20-40 mg/kg/zi pentru amoxicilin, la copil.
Dozele se pot crete pn la 2,2 g la 12 ore.
Ampicilina/sulbactam a fost folosit cu succes n
tratamentul infeciilor bacteriene mixte: infecii intra-abdominale,
din sfera genital, infecii ale esuturilor moi i ale oaselor.

Cartea din mnec

Din ce familie de ABx face parte


oxacilina, prin ce mecanism acioneaz i cu ce efect antimicrobian ?

(Verific-te
ntorcnd cartea la
pg 7.24.)

Peniciline cu spectru extins


(carboxi- i ureido-peniciline)
Reprezentani: carbenicilina, ticarcilina (carboxipeniciline), mezlocilina, piperacilina (ureidopeniciline).
Structura chimic Carboxipenicilinele conin acid
carboxilic n poziia alfa a lanului lateral al nucleului penicilinic, iar
7. 13

F 7.16. Similitudinea structural dintre ac.


clavulanic i inelul beta-lactamic al amoxicilinei
(ncercuite), deturneaz beta-lactamaza microbian de la ABx spre molecula sinuciga:
enzima se epuizeaz, iar ABx rmne integru i
activ.

Cartea din mnec de la pg 7.11.

ureidopenicilinele conin un grup bazic. Ticarcilina este un analog


de carboxipenicilin.
Mecanism de aciune: interferarea produciei de
peptidoglican, urmat de inhibiia sintezei peretelui bacterian.
Spectru de activitate. Aceste antibiotice au un spectru
de aciune similar penicilinelor i aminopenicilinelor, dar sunt active
i pe Enterobacteriaceae, incluznd tulpini de E.coli, M. morganii,
specii de Proteus, Salmonella, Shigella. Activitatea antipseudomonas este variabil de la produs la produs, cea mai activ
fiind piperacilina, n timp ce asocierea ticarcilin cu aminoglicozide
are efect sinergic.
Rezistena germenilor gram-pozitivi este legat de
producia de beta-lactamaze (care poate fi depit prin asocierea
acestor molecule cu ac. clavulanic, sulbactam, tazobactam).
Speciile de Pseudomonas rezist prin producie de beta-lactamaze,
prin scderea permeabilitii membranei externe, posibil i prin
alterarea PBP.
Proprieti PK - n general, aceste ABx au o penetran
tisular bun, dar ptrunderea n LCR este minim. Biodisponibilitatea dup administrarea oral este neglijabil (cu excepia
carbenicilinei), de aceea se utilizeaz parenteral. Distribuia principal
este n spaiul extracelular, iar eliminarea se face la nivel renal.
Reacii adverse: reacii alergice, eozinofilie, creterea
enzimelor hepatice, disfuncii trombocitare, prelungirea timpului de
sngerare. S-au raportat cazuri de colit pseudomembranoas.
Aplicaii clinice - Carbenicilina este folosit n infecii
cu P. aeruginosa (mai ales n asociere cu aminoglicozide) i cu
specii de Proteus.
La adult, n infecii sistemice extrarenale se administreaz
4-5 g tot la 4 ore. Doza uzual la copil este 600 mg/kg/zi, divizat n
6 subdoze, la 4 ore.
Produsul oral (Geocilina) este folosit n infecii urinare.
Ticarcilina este similar carbenicilinei, dar necesit doze
mai mici (aduli i copii, 200-300 mg/kg/zi).
Combinaia ticarcilin/ac. clavulanic (Timentin) este
activ pe bacterii secretoare de beta-lactamaz (stafilococi, E.coli,
Klebsiella sp., Proteus, Shigelle, H. influenzae, unele tulpini de
P. aeruginosa).
Mezlocilina este foarte asemntoare carbenicilinei i
ticarcilinei, dei in vitro este mai activ pe bacilii gram-negativi (ex.
K. pneumoniae). n infecii severe, se administreaz 200- 300 mg/
kg/zi.
Piperacilina (Piperacilin / tazobactam - Tazocin) are o
activitate remarcabil pe K. pneumoniae i P. aeruginosa. Se
administreaz, la adult, n infecii severe, 3-4 g tot la 4-6 ore (12-24
g/zi), iar la copil 200-300 mg/kg/zi.
Utilitate clinic: carboxipenicilinele sunt rezervate
tratamentului, n spital, a infeciilor severe cu germeni sensibili, n
asociere cu aminoglicozide; ureidopenicilinele sunt utilizate intit
(antibiogram), mai ales n infecii cu localizare abdominal, pelvin,
pleuropulmonar, ORL, precum i n profilactic n chirurgia
colorectal i ginecologic

Monobactami
Reprezentani: aztreonam.
Structura chimic - Sunt ABx cu structur beta-lactamic
monociclic. Conin acid 3-amino-monobactamic cu numeroase
7. 14

substituii la nivelul lanurilor laterale, ceea ce le confer stabilitate


fa de beta-lactamaze i un spectru ngust de activitate.
Mecanism de aciune - Efectul bactericid este realizat
prin inhibiia sintezei de mucopeptide de la nivelul peretelui celular.
Au afinitate mare pentru PBP3 de la nivelul bacteriilor gramnegative.
Spectru de aciune - Aztreonam este foarte activ pe
bacteriile gram-negative aerobe, printre care: Enterobacter, E.coli,
Klebsiella, Salmonella, Shigella, Ps. aeruginosa.
Rezistena microbian se realizeaz prin aciunea unor
enzime care mpiedic accesul antibioticului la PBP i/sau prin
alterarea permeabilitii membranei celulare.
Aplicaii clinice: se administreaz im/iv, la adult, 3-8 g/zi,
subdivizat n 3 prize la 8 ore interval.
Utilitate clinic -infecii cu gram-negativi, respiratorii,
urinare, intra-abdominale, osteo-articulare, bacteriemii.

Cartea din mnec

Carbapeneme
Reprezentani: imipenem-cilastatin, meropenem,
ertapenem.
Structura chimic - Sunt antibiotice beta-lactamice, dar
inelul lactamic a suferit unele modificri.
Mecanism de aciune - inhib sinteza peretelui bacterian
prin alterarea produciei de peptidoglican n urma legrii de una sau
mai multe PBP implicate n transpeptidarea final a acestuia.
Spectru de activitate - sunt active pe majoritatea cocilor
gram-pozitivi, inclusiv stafilococii productori de penicilinaz i pe
enterococi. Au aciune puternic pe numeroi bacili gram-negativi,
inclusiv cei rezisteni la CFS III, precum i pe bacterii anaerobe.
Rezistena la imipenem implic mecanisme variate: ex.
alterarea PBP-urilor, scderea permeabilitii membranei externe,
eflux activ .a. (F 7.17.).
Aplicaii clinice: Imipenemul este unul dintre cele mai
puternice antibiotice, utilizat n combinaie cu cilastatinul (inhibitor
specific i reversibil al dihidropeptidazelor renale, inactivatoare ale
imipenemului administrat singur). Este indicat n infecii severe
intraabdominale (chiar n monoterapie), urinare, osteo-articulare,
pulmonare, obstetricale i ginecologice etc.
Ertapenemul are o activitate antimicrobian comparabil cu asocierea ceftraixon plus metronidazol. Este indicat
n infecii intraabdominale cu E. coli, clostridii, peptostreptococi
sau Bacteroides sp; infecii complicate tegumentare i de pri
moi; pneumonia comunitar cu penumococi (tulpini sensibile la
penicilin), H. influenzae (tulpini beta-lactamazo-negative) sau
M. catarrhalis, infecii urinare, inclusiv pielonefrite cu E. coli,
Klebsiella pneumoniae, infecii pelvine acute i post- chirurgie
ginecologic. Se administreaz 1 g x1/zi, 7-14 zile (im, respectiv
iv).

Prin asocierea cu o molecul


sinuciga, se dezvolt
proprieti noi. Ce molecul, ce
proprieti, ce produs?

Cefalosporinele
Pe plan mondial, cefalosporinele (CFS), dup ce au ctigat
, doar n dou decenii, primul loc ntre antibioticele prescrise n spitale
(30-50% din toate antiinfecioasele), n ultimii ani nregistreaz un
declin (n favoarea fluorochinolonelor i macrolidelor, n primul rnd,
v. F 7.18) .
La suficient timp de la lansarea pe pia, se pot pune n
balan avantajele i dezavantajele acestor antibiotice.

(Verific-te
ntorcnd cartea
la pg 7.18.)

7. 15

F 7.17. Mecanismul de aciune al imipenemului


asupra bacteriilor gram-negative: interferarea
sintezei peretelui celular

(dup: rit.edu/~japfaa)

Rezistena la imipenem se instaleaz greu,


implicnd variate mecanisme, uneori asociate la
acelai microb: scderea permeabilitii membranei celulare, scderea afinitii PBP, intervenia
cefalosporinazelor, efluxul activ.

F 7.18. Dinamica vnzrilor de antibiotice ntr-un


deceniu (1994-2003); creteri semnificative a
utilizrii macrolidelor (i nruditele) , fluorochinolonelor, precum i a lactaminelor cu spectru
larg, concomitent cu restrngerea prescripiilor de
CFS carbapeneme i tetracicline.
(Sursa: IMS World Reviews, 2004)

ncearc s gseti explicaii


pentru aceste modificri

7. 16

Avantaje: - sunt bactericide, prin aciune la nivelul sintezei


peretelui celular
- sunt active pe S. aureus productor de penicilinaz,
mai ales cefalosporinele din generaia I;
- spectru larg de activitate:numeroase bacterii grampozitive i gram-negative;
- au un indice terapeutic nalt, avnd puine efecte
secundare, sunt bine tolerate i cu mai puine reacii alergice
comparativ cu penicilinele.
Dezavantaje: - penetran slab n lichidul cefalorahidian, cu excepia unor produi din generaiile II i III (CFS
II, CFS III);
- activitate nul sau foarte redus pe enterococi, listerii
i Pseudomonas (excepie antipseudomonas: ceftazidim);
- excesiva nefrotoxicitate cnd sunt asociate cu
aminoglicozide;
- sunt scumpe.
Dintre numeroasele produse existente pe pia, reprezentanii principali ai celor patru generaii de CFS sunt prezentai
n T 7.4.
Structura chimic - CFS sunt derivai semisintetici
dintr-un produs antibacterian (cefalosporin C) al unei ciuperci,
Cephalosporium acremonium. Sunt nrudite farmacologic cu
penicilinele, avnd un inel beta-lactamic ca structur major.
Mecanism de aciune - CFS sunt bactericide,
acionnd prin inhibiia sintezei mucopeptidelor peretelui celular
bacterian.
Spectru de activitate - Exist diferene de spectru
ntre generaii. Astfel, CFSI au o aciune bun pe o gam larg
de bacterii gram-pozitive, inclusiv stafilococii productori de
penicilinaz, dar nu i cei meti-R. CFS II au o mai mare stabilitate
fa de aciunea lactamazelor bacteriilor gram-negative i o
aciune sporit pe multe enterobacteriacee i pe H. influenzae.
CFS III au o aciune mai puternic fa de numeroase bacterii
gram-negative, dar mai slab pe cele gram-pozitive (comparativ
cu CFS I). CFS IV combin activitatea foarte bun pe bacteriile
gram-negative cu cea asupra germenilor gram-pozitivi.
Pn n prezent, nici o cefalosporin nu este activ pe
enterococi sau pe L. monocytogenes.
Proprieti PK - Puinele CFS cu administrare oral
au o excelent biodisponibilitate. Au o penetran tisular foarte
bun, dar numai cteva produse (CFS III) asigur concentraii
eficiente n LCR. Eliminarea se face prin filtrare glomerular i
excreie tubular activ. CFS III au o excreie biliar
semnificativ. Timpul de njumtire, legarea de proteine i
volumul de distribuie variaz mult de la un produs la altul, n
consecin vor varia mult dozele i intervalul dintre ele.
Reacii adverse - Oricare dintre CFS poate produce
anafilaxie, mai ales n cazul persoanelor care au n antecedente
reacii imediate de hipersensibilizare la alte CFS sau la peniciline.
In cazul CFS orale, hipereozinofilia este frecvent ntlnit. De
asemenea, testul Coombs direct pozitiv, ns numai rareori au
fost asociate cu anemie hemolitic (la bolnavii cu siclemie sau
cu leucemie mielocitar - ceftriaxona) S-au descris diverse
modificri hematologice i alterri tranzitorii ale testelor hepatice.
Datorit structurii chimice, unele CFS (cefamandola,
cefoperazona ) pot induce fenomene hemoragipare prin hipopro-

trombinemie sau reacii tip disulfiram (Antabuse), n cazul


consumului concomitent de alcool.
Aplicaii clinice
Generaia I - Dintre CFS, produsele din prima
generaie au cea mai buna activitate pe bacterii gram-pozitive.
Formele injectabile sunt indicate n tratamentul infeciilor
sistemice. CFS I orale au rare indicaii de prim intenie n
practica de ambulator i nu se justific dect n situaii n care
se suspicioneaz implicarea unor tulpini rezistente la peniciline
i aminopeniciline. Constituie alternative pentru infeciile cu
gram-pozitivi, mai ales cu stafilococi secretori de penicilinaz,
precum angine, exacerbarea bronitelor cronice i n tratamentul
unor infeciilor urinare.

Generaia II este activ pe germeni sensibili la penicilin, oxacilin, ampicilin, aminoglicozide i metronidazol, dar
exist diferene ntre membrii si. Toate sunt active pe
H.influenzae, dar numai cefoxitinul este activ pe B.fragilis.
Au o activitate antistafilococic mai redus vs CFS I.
Sunt indicate n tratamentul infeciilor cu microbi
sensibili din sfera ORL (angine, otite, sinuzite), n episoadele de
acutizare a BPCO, unele infecii cutanate, i constituie alternative
eficiente n tratamentul infeciilor extrameningiene cu H.
influenzae.
Generaia III are o mai mare rezisten la degradarea
beta-lactamazelor, i membrii si sunt substanial mai activi pe
tulpini selectate de bacterii gram-negative. Unele au o bun
activitate pe piocianici.
Sunt indicate n tratamentul infeciilor cu enterobacterii
gram-negative care nu rspund la CFS timpurii sau la penicilinele
cu spectru larg. Ceftazidimul este activ pe Ps. aeruginosa (n
asociere cu aminoglicozide). De asemenea, pot fi folosite n
tratamentul meningitelor cu bacili gram-negativi, att la adult
ct i la copil (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim).
Cefalosporinele din generaia a IV-A sunt o soluie
terapeutic pentru infeciile nosocomiale moderate sau severe,
asigurnd o acoperire larg de germeni.
Cefalosporinele parenterale se administreaz n primul
rnd intravenos, din cauza nivelurilor serice mari cerute de
tratamentul infeciilor sistemice. Produii cu T50 lung
(ceftriaxona) se pot administra intramuscular n astfel de situaii.
Produsele cu administrare oral realizeaz niveluri serice
ridicate numai tranzitor, de aceea folosirea lor in infecii cu bacili

T 7.4. Principalii reprezentani ai generaiilor


de cefalosporine

orale

Numeroase alte CFS se


aflau, n 2007, n pragul intrrii pe
pia, chiar dac nu au fost nc
ncadrate ntr-o anume generaie:
Cefaclomezine Cefaloram
Cefaparole Cefcanel Cefedrolor
Cefempidone Cefetrizole Cefivitril
Cef matilen Cef mepidium
Cefovecin Cefoxazole Cefrotil
Cef sumi de Cef ti oxide
Cef tobiprole Cef tobi prol e
Cefuracetime

Documenteaz-te n
legtur cu soarta lor.

7. 17

Cartea din mnec de la pg 7.15.

gram-negativi este limitat la infeciile urinare. Pot fi ns


eficiente n tratamentul infeciilor respiratorii sau ale esuturilor
moi cu bacterii gram-pozitive.

Aminociclitoli:
aminoglicozide i spectinomicina

F 7.19. Antibiotice cu efecte asupra sintezei


proteice (I): aminoglicozide i spectinomicina
Aminoglicozidele (streptomicina, kanamicina,
gentamicina, tobramicina, amikacina .a.), ABx care
se leag de subunitatea ribosomal 30S, inhibnd
sinteza proteic vital pentru microb,
sunt bactericide.
(apud pathmicro.med.sc.edu/mayer)

Spectinomicina, are o structur asemntoare


aminoglicozidelor, dar nu produce citirea eronat a
mARN-ului, ci interfereaz reversibil interaciunea
dintre mARN i ribozomul 30S, i este
bacteriostatic.

7. 18

Reprezentani: streptomicina, kanamicina, tobramicina, amikacina, gentamicina, netilmicina, sisomicina,


neomicina, paromomicina .a.
Structura chimic - Aminoglicozidele sunt derivai
naturali sau de semisintez din specii de Streptomyces sau
Micromonospora. In structura lor intr unul sau dou
aminozaharide legate printr-o punte glicozidic de un aminociclitol
central. Lanurile laterale fac diferena de activitate ntre
diversele aminoglicozide.
Mecanism de aciune - Aminoglicozidelor ptrund
peretele celular i membrana citoplasmatic i se leag de
ribosomii 30S bacterieni, inducnd o citire greit a mARN-lui,
ceea ce duce la sinteza de proteine anormale i nefuncionale,
cu moartea bacteriei (F7.19.).
Aminoglicozidele sunt bactericide, cu efect rapid i
intens, dependent de concentraie, dar independent de inoculum;
EPA este intens.
Spectrul de activitate cuprinde o varietate de microbi
gram-pozitivi i gram-negativi, aerobi i facultativ anaerobi.
Importana lor clinic rezid n primul rnd din aciunea pe
enterobacteriile gram-negative i pe P. aeruginosa. Sunt
rezisteni natural: streptococii, enterococii, bacteriile strict
anaerobe, chlamidiile, micoplasmele i rickettsiile. Din cauza
rezistenei dobndite, care este multifactorial, sensibilitatea unor
bacterii este imprevizibil n absena antibiogramei, n primul rnd
pentru stafilococii meti-R (excepie S. aureus, cu majoritatea
tulpinilor sensibile la gentamicin), enterobacteriile secretoare
de betalactamaze cu spectru extins (ESBL), K. pneumoniae,
Ps. aeruginosa. Amikacina, kanamicina i streptomicina au
activitate fa de micobacterii.
Rezistena se realizeaz prin mecanisme multiple:
scderea permeabilitii peretelui celular pentru antibiotic,
alterarea locurilor de legare pe ribosomi sau, cel mai frecvent,
inactivare enzimatic cu mecanism plasmidic.
Proprieti PK - Aminoglicozidele sunt bine distribuite
n majoritatea esuturilor, dar concentraiile de aici sunt inferioare
celor plasmatice (excepie structurile pleuro-pulmonare i
cavitatea peritoneal). Nu ptrund n LCR, chiar n prezena
inflamaiei (cu excepia nou-nscutului). Nu se absorb din tubul
digestiv. Se elimin nemodificate prin urin. Modificarea dozelor
este necesar n prezena alterrii funciei renale, chiar dac
este minim. La nou-nscut i la neutropenici VAD este crescut.
Reacii adverse - Dintre toate antibioticele folosite n
practic, aminoglicozidele au cel mai redus raport ntre nivelul
de eficien terapeutic i pragul toxic. Sunt afectate, n primul
rnd, perechea a opta de nervi cranieni i rinichiul.
Kanamicina i derivaii si, amikacina i tobramicina,
afecteaz componenta auditiv a nervului VIII, n timp ce
gentamicina si streptomicina afecteaz componenta vestibular.

n timpul tratamentului trebuie monitorizat funcia renal,


deoarece pot aprea disfuncii ale acesteia, mai ales la vrstnici.
Funcia renal revine, complet sau parial, la normal dup
ntreruperea tratamentului.
Exist formule i nomograme pentru calcularea dozelor
de aminoglicozide pe baza greutii corporale i funciei renale.
Determinarea nivelurilor serice de aminoglicozid, dup prima zi
de tratament i apoi periodic, este cel mai bun ghid n conducerea
terapiei.
Aplicaii clinice: administrarea aminoglicozidelor
trebuie restrns la tratamentul infeciilor severe cu bacili gramnegativi rezisteni la alte antibiotice. Nu se folosesc n
monoterapie, ci asociate cu alte antibiotice n infecii severe (se
respect indicaiile asocierii de antibiotice !).
Spectinomicina este un aminociclitol, dar nu un
aminoglicozid adevrat. Este indicat n infecia gonococic
necomplicat (2g n doz unic) sau diseminat (4g/zi, 3 zile),
mai ales n cazul gonococilor productori de penicilinaz.
Deoarece nici un aminoglicozid nu se absoarbe
semnificativ dup administrare oral, iar resorbia muscular
este variabil, curent se administreaz numai intravenos (perfuzii
lente, de minim 30 minute).
Neonimicina (50-100 mg/kg) i kanamicina (100-150
mg/kg) se pot administra oral pentru efectul local asupra
bacteriilor facultative intestinale.

Cartea din mnec

Macrolide, ketolide, lincosamide i


streptogramine
Reprezentani
Macrolide: inel lactonic cu lanuri laterale cu 14C claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina; cu C15
azitromicina; cu C16 - josmicina, spiramicina...
Ketolide: telitromicina
Lincosamide: clindamicina, lincomicina
Streptogramine (sinergistine) : quinupristin-dalfopristin
Dei deosebite sub aspectul structurii chimice,
eritromicina (macrolid), clindamicina i lincomicina (lincosamide)
posed numeroase proprieti comune: mecansime de aciune
i de rezisten, activitate antimicrobian, farmacologie.
Eritromicina este un antibiotic considerat sigur, dar
exist puine situaii clinice n care este considerat antibiotic de
prim intenie.
Structura chimic - Macrolidele, derivate din specii
de Streptomyces, conin un inel lactonic complex cu lanuri
laterale de dizaharide, n funcie de care se disting macrolide cu
lanuri C14, C15 sau C16.
Mecanism de aciune - Molecula de antibiotic se leag
reversibil pe subunitatea ribosomal 50S, cu blocarea
transpeptidrii i/sau translocrii, ceea ce duce la alterarea
sintezei proteice.
Macrolidele sunt de regul bacteriostatice; unele nspot fi bactericide n concentraii mari i pe un inoculum redus.
Spectrul de activitate cuprinde streptococi, stafilococii
meti-S, bacterii intracelulare (micoplasme, chlamidii, rickettsii,
Legionella, Treponema); inconstant sensibile sunt Haemophillus

Crei clase ABx aparine cefalexina,


prin ce mecanism acioneaz, ce
efect antimicrobin are?

(Verific-te
ntorcnd
cartea la pg.
7.25)

7. 19

sp, pneumococii (50% R!), enterococii.


Majoritatea enterobacteriilor, MRSA, Pseudomonas sp,
Bacteroides fragilis sunt natural rezisteni la macrolide
(excepie claritromicina, activ pe unii bacili gram-negativi).
Aminoglicozid
Amikacina
Kanamicina
Gentamicina
Netilmicina
Tobramicina
Spectinomicina

T 7.5. Dozele uzuale ale principalelor


aminoglicozide

T 7. 20. Antibiotice cu efecte asupra sintezei


proteice (II): macrolide, tetracicline, cloramfenicol

Tetraciclinele (tetraciclina, doxiciclina .a.) se leag


ireversibil de ribosomul 30S i inhib fixarea tARN
pe acceptor (ribosomul 70S).
Cloramfenicolul, ca i lincomicina i clindamicina,
se leag de ribosomul 50S, inhibnd activitatea
peptidil-transferazei, n vreme ce macrolidele inhib
traslocarea.
Toate sunt bacteriostatice i au un spectru de
activitate antimicrobian larg.
Ac. fusidic se leag de factorul de elongaie G (FEG) mpiedicnd eliberarea acestuia din compexul
cu GDP; activ pe cocii gram-pozitivi

7. 20

Adult - doza/zi
15 mg/kg
15 mg/kg
3-5 mg/kg
4-6,5 mg/kg
3 mg/kg
2 g x1/doz unic, im
(infecia gonococic)

Copil - doza/zi
15 mg/kg
15-30 mg/kg
3-7,5 mg/kg/
6-7,5 mg/kg
3-5 mg/kg

Azitromicina are o aciune foarte bun pe specii de


Haemophillus, Salmonella, Shigella, Campylobacter.
Spiramicina, claritromicina i azitromicina sunt active
pe Toxoplasma gondii, ultimele dou acionnd i pe
micobacterii non-tuberculoase (ex. M. avium, M. marinum).
Proprieti PK Macrolidele se absorb bine dup
administrarea oral i au o larg distribuie n esuturi. Realizeaz
concentraii tisulare bune, i foarte bune n macrofage i
neutrofile. Majoritatea cantitii de ABx este inactivat n ficat
i este excretat prin bil, foarte puin urinar (nu necesit
reducerea dozei n insuficiena renal). T50 este variabil pentru
diversele macrolide; lung pentru azitromicin, permite
administrarea zilnic n doz unic. Difuziunea n substana
nervoas i LCR este mediocr.
Reaciile adverse sunt reduse. Dup administrare
oral pot apare tulburri gastrointestinale. Hepatita colestatica
a fost raportat numai dup tratamentul cu eritromicin estolat.
Este precaut ca n insuficiena hepatic, eritromicina s fie evitat
sau s se ajusteze doza.
Aplicaii clinice de elecie:
Eritromicina: pneumonia cu M.pneumoniae, infecia
cu Legionella pneumophila, pneumonia cu Ch. trachomatis,
tratamentul i profilaxia tusei convulsive, difteria i starea de
purttor de bacil difteric, infeciile cu specii de Campylobacter.
Eritromicina este, de asemenea, o alternativ la persoanele
alergice la penicilin n cazul infeciilor respiratorii superioare
cu streptococi grup A, pneumonia pneumococic, profilaxia
reumatismului articular acut, profilaxia endocarditei bacteriene
n cazul interveniilor dentare.
Dozele orale, la adult sunt de 250-500 mg tot la 6 ore,
iar la copil se recomand 30-50 mg/kg/zi. Administrarea
intravenoas este asociat frecvent cu tromboflebite, dac nu
se respect diluia corespunztoare a dozei i perfuzarea lent.
Claritromicina, bacteriostatic sau bactericid, are un
spectru de aciune mai larg dect eritromicina, este indicat i
in infecii cu diverse specii de micobacterii atipice, toxoplasmoz,
shigeloze, salmoneloze, campylobacterioz, H. pylori. Doza
zilnic la adult: 0,5-1,5 g/zi.
Azitromicina are un spectru de aciune similar
eritromicinei, dar este mai activ pe H. influenzae, gonococi,

M. catarhalis, Campylobacter sp., Chlamydia trachomatis.


Se administreaz n doz unic, zilnic, 0,250-1 g/zi.

Cartea din mnec

Ketolide
Reprezentani: telitromicina, cetromicina
Antibiotice semisintetice, aparinnd grupului macrolide
(derivate din eritromicin prin substituirea cladinozei cu un grup
keto i ataarea unui grup carbamat la inelul lactonic).
Mecanism de aciune: inhibiia sintezei proteice prin
legarea n 2 locuri pe ribozomul bacterian.
Elemente PK: dup administrarea oral, biodisponibilitate de cca 60%, neinfluenat de alimentaie; Cmax la 1
or i T50 - cca 10 ore. Metabolizare hepatic i eliminare pe ci
multiple (excreie neschimbat intestinal, biliar, renal).
Concentreaz bine n fagocite unde prezint activitate fa de
patogenii respiratori intracelulari.
Reacii adverse: gastrointestinale uoare, creterea
transaminazelor hepatice, prelungirea intervalului QT.
Interaciuni medicamentoase potenial numeroase, fiind
inhibitor i substrat pentru izoenzima 3A4 a CYP450.
Spectru de activitate: S. aureus (meti- i eritromicino-sensibili), S. pneumoniae (inclusiv tulpini multi-rezistente
[MDRSP=PRSP i tulpini cu R la 2 sau mai multe dintre:
peniciline, CFS II, macrolide, tetracicline, TMP/SMX]), H.
influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae
Indicaii: aprobat de FDA pentru tratamentul la adult
a pneumoniei comunitare, exacerbarea broitei cronice, sinuzita
maxilar acut, telitromicina se administreaz 800 mg (2 tb a
400 mg ) x1/zi. Nu necesit ajustri de doz la vrstnici, bolnavi
cu insuficien renal uoar/medie sau insuficien hepatic.
Lincosamidele se leag pe aceleai locuri ribo-somale
ca i eritromicina i cloramfenicolul, cu care pot intra n
competiie, interfernd cu etapele timpurii ale sintezei proteice.
Prin proprietile sale superioare, clindamicina a nlocuit
virtual lincomicina.
Clindamicina poate fi bactericid sau bacteriostatic,
n funcie de specia bacterian, mrimea dozei infectante,
concentraia de antibiotic atins.
Proprieti PK -se absoarbe bine din tractul digestiv,
are o distribuie larg n lichidele i n esuturile organismului
(nu, ns, i n LCR !) i este metabolizat n primul rnd n ficat.
Reacii adverse: colita pseudomembranoas, rare
reacii alergice , hepatotoxicitate moderat.
Aplicaii clinice - Este considerat de muli autori ca
ABx de elecie n infeciile cu B. fragilis. Poate fi folosit ca o
alternativ la bolnavii alergici la peniciline i CFS n infeciile cu
coci gram-pozitivi. Deoarece penetreaz foarte bine n esutul
osos, este util n tratamentul osteomielitei cu germeni sensibili.
Doze i ci de administrare - Pe cale oral, la adult
se administreaz 1,2-1,8g/zi, iar la copil 10-25 mg/kg/zi, n subdoze
la 6 ore. In infeciile severe, la adult se administreaz intravenos
600 mg de 4 ori pe zi (la copil, 10-40 mg/kg/zi).

Ce reacii adverse poate produce


cefuroximul, cum este recomandat
la gravid i care sunt dozele la
adult?

(Verific-te
ntorcnd
cartea la pg
7.39.).

7. 21

F7. 21. Corelaia ntre rata prescripiei de ABx


(aici eritromicina) i ponderea rezistenei
ntr-o populaiei microbian
(aici, S. pyogenes).

n Finlanda, creterea numrului de doze zilnice/


1000 de locuitori (1987-89), a fost urmat la civa
ani (1992-1993) de dublarea % de tulpini
rezistente; reducerea consumul zilnic, a fcut s
se reduc ulterior numrul tulpinilor rezistente.

F 7.22. Prescripia de macrolide la copii 0-17 ani


a cunoscut o cretere spectaculoas
ntre 1999/2000 i 2001/2002
Introducerea noilor macrolide a fost urmat de o
cretere a prescripiilor (reflectat de creterea
cu 24% a vnzrilor statul Iowa, SUA)
( W ellmark Blue Cross and Blue Shield claims data
1999-2002)

pune de-un chat!

Care sunt factorii care determin


creterea prescripiilor unui antibiotic?
Cu noile macrolide, utilizate cf. F9-22,
s-ar putea ntmpla un fenomen similar celui din
Finlanda cu eritromicina?

7. 22

Streptogramine (sinergistine)
Reprezentani: Quinupristin-dalfopristin (Synercid) i
pristinamicina
Combinaia Synercid asociaz dou antibiotice din clasa
streptogramine, membr a grupului macrolide-lincosamidestreptogramine. Pristinamicinele I i II constituie pristinamicina.
Mecanism de aciune: componentele se leag
secvenial de unitatea ribozomal 50S, rezultnd un complex
stabil care inhib sinteza proteic.
Spectru de activitate: asocierea este foarte activ pe
bacteriile gram-pozitive, inclusiv cele cu probleme de tipul:
MRSA, stafilococii coagulazo-negativi, stafilococii cu
sensibilitate intermediar la glicopeptide (GISA sau VISA - S.
aureus insensibil la vancomicin), Enterococcus faecium
vanco-R (VREF), pneumococii (i ali streptococi), C.
perfringens rezisteni la penicilin i macrolide.
Rezistenele se dezvolt prin modificarea intei pentru
quinupristin. La unii stafilococi s-au evideniat gene implicate
n efluxul streptograminelor. Enterobacteriaceele, Ps.
aeruginosa i Acinetobacter sunt specii natural rezistente
(perete celular impermeabil). Au fost descrise i alte mecanisme
de rezisten: inactivare enzimatic, fenomen de eflux.
Proprieti PK- combinaia se administreaz numai
intravenos, se metabolizeaz hepatic (fr implicarea CYP450)
n metabolii activi. Eliminarea renal fiind minor, nu este
necesar ajustarea dozelor la pacienii cu suferine renale, inclusiv
cei cu dializ. Pristinamicina se admnistreaz oral.
Indicaii clinice: Synercidul se folosete n infecii cu
E. faecium vanco-R i cu MRSA (dac antibiograma
recomand produsul).
Pristinamicina - infecii cu stafilococi, dovedite sau
suspectate, pneumonii comunitare, exacerbri a BPCO,
sinuzite.
Reacii adverse: durere, arsur, edem, roea la locul
de administrare iv; mialgii i artralgii (35-45% din bolnavi),
corelate cu doza administrat. Rare (< 2-4%): digestive,
cutanate, hepatice, hematologice, nervoase. Pristinamicina:
alergodermii i tulburri digestive.
Aplicaiile clinice: Synercidul a fost aplicat cu succes
n infecii sistemice, dar i n celulite, infecia plgilor, peritonite,
empiem, pneumonii nosocomiale sau comunitare, artrite septice.
Se administreaz, la adult, intravenos, 7,5 mg/kg x 3/zi, la 8 ore
(n infecii nosocomiale) sau x 2/zi, la 12 ore, n infecii de pri
moi complicate. Pristinamicina se administreaz oral, de 2-3 ori/
zi, 50-75 mg/kg/zi.

Ciclinele
Reprezentani: tetraciclina, doxiciclina, minociclina,
limeciclina.
Mecanism de aciune - Tetraciclinele acioneaz prin
interferarea sintezei proteice, prin legare la nivel ribozomal
(subunitatea S30, posibil i S50). Produc i alterri ale membranei
citoplasmatice.Sunt ABx bacteriostatice (n anumite condiii
bactericide).
Proprieti PK dup administrare oral, absorbia

intestinal este bun. Se distribuie larg n esuturile i lichidele


organismului, dar nivelurile atinse sunt dependente de produsul
folosit. T50 variaz, n funcie de produs, ntre 6 i 18 ore.
Doxiciclina se inactiveaz 50% n ficat i se elimin prin bil.
Produsul este puin inactivat renal, fiind excretate neschimbat
prin rinichi. Doxiciclina este considerat tetraciclina de elecie
n infeciile extrarenale la bolnavii cu insuficien renal.
Mecanismul principal al rezistenei microbiene este n
principal cel al efluxului crescut sub aciunea unei gene
plasmidice.
Spectru de acivitate: sunt ABx cu spectru larg, fiind
active, n primul rnd, pe microbi intracelulari (Brucella,
micoplasme i ureaplasme, Rickettsiae, Coxiella), dar i pe
Borrelia, Pasteurella, Leptospira, Vibrio, Yersinia,
Corynebacterium acnes, Nocardia, B. antracis, unele
micobcterii atipice.
Indicaii clinice - Datorit spectrului antimicrobian i
eficienei terapeutice, tetraciclinele sunt indicate ca prim
opiune n bruceloz (asociate cu rifampicina), rickettsioze,
infecii cu Chlamydia i Mycoplasma, gonoreea anogenital
necomplicat, uretrite nespecifice, febra Q.
Tetraciclinele sunt utile n puseele de exacerbare a
bronitelor cronice, n infecii urinare cu germeni sensibili, n
acnee, n prostatite i unele infecii cu anaerobi.
Reacii adverse: tulburri digestive, fototoxicitate,
anomalii osoase i dentare pn la vrsta de 8 ani, tulburri
vestibulare, modificri hematologice, toxidermii.
Doze, ci de administrare - n mod curent tetraciclina
hidrocloric este administrat pe cale oral, n doz de 250-500
mg x 4 ori pe zi. La copiii peste 8 ani, se administreaz 20-40
mg/kg/zi. Administrarea parenetral este rareori recomandat.
Doxiciclina se administreaz: n doz de atac 200 mg/
zi, i 100- 200 mg/zi n continuare.
Tetraciclinele trebuie evitate la gravide, mamele care
alapteaz i la copiii sub 8 ani (se depun n mugurii dentari i
produc anomalii i decolorri ireversibile ale dentiiei, indiferent
de doz sau de durata administrrii).

Cartea din mnec

Cloramfenicolul
Cloramfenicolul este unul dintre cele mai controversate
ABx, din cauza rarelor, dar extrem de severelor reacii adverse
hematologice (motiv pentru care n unele ri s-a renunat la
utilizare).
Proprieti PK- Se absoarbe rapid dup administrare
oral, atingnd concentraii serice comparabile cu administrarea
parenteral. In LCR, inflamat sau neinflamat, realizeaz
concentraii care depesc 50% din nivelul seric. Este larg
rspndit n esuturi, creier, ochi etc. Metabolizarea i inactivarea
se produc n ficat. Sub form activ n urin se elimin n cantiti
foarte reduse.
Cloramfenicolul are o aciune ambivalent: bacteriostatic (enterobacterii, S. aureus) sau bactericid (pneumococ,
meningococ, H. influenzae).
Spectru de activitate - gonococi, meningococi, H.
influenzae, enterobacterii (ex. salmonele, shigele), anaerobi,
spirochete. bacterii intracelulare (v. ciclinele).

Care sunt principalele


caracteristici farmacocinetice ale
cefotaximei?

(Verific-te
ntorcnd cartea la
pg 7.46.)

7. 23

Reacii adverse - Cloramfenicolul a fost asociat cu dou


tipuri distincte de depresie medular:
-o form legat de doz, reversibil, aprut n timpul
tratamentului
- o form sever, idiosincrazic, independent de doz,
fatal, care apare la cteva sptmni de la suspendarea
tratamentului
Nou-nscuii cu imaturitatea glicuronoconjugrii hepatice
pot dezvolta sindrom cenuiu, potenial fatal, dac nu este
surpins la timp i nu se suspend imediat tratamentul.

T 7.6. Indicaiile cloramfenicolului

Indicaii
Terapie eficient
Abces cerebral
Febra tifoid/salmoneloze sistemice
Terapie alternativ
Meningite bacteriene
Rickettsioze

Doze

Observaii

100 mg/kg/zi
50 mg/kg/zi

Alternativ pentru anaerobi: metronidazol


Tulpini rezistente; alternative: fluorochinolone
i CFS III

75-100 mg/kg/zi

La alergici la penicilin sau n suspiciunea de


pneumococ rezistent la penicilin

50 mg/kg/zi

Aplicaiile clinice (T 7.6.) sunt limitate la: infecii severe


cu H. influenzae (meningite, epiglotite), cnd nu exist
disponibil alt alternativ (ex. CFS III), meningite bacteriene
cu microbi sensibili la persoane alergice la peniciline, abcese
cerebrale, febr tifoid. Este o alternativ n bruceloz,
rickettsioze, chlamidioze, tularemie. Doza uzual este 50-100
mg/kg/zi (doza maxim: 4,8 g/zi)

Glicopeptide

Cartea din mnec de la pg 7.13.

7. 24

Antistafilococice majore, glicopeptidele constituie


instrumente terapeutice majore n infeciile grave cu stafilococi
rezisteni la meticilin (MRSA). Riscurile reale de apariie a
tulpinilor cu sensibilitate redus la glicopeptide, impun ns o
utilizare ct mai raional.
Reprezentani: vancomicina, teicoplanina
Vancomicina
Structur chimic - complex glicopeptidic triciclic,
derivat din Nocardia orientalis.
Mecanism de aciune - ABx bactericid, care se leag
de precursorii peptidoglicanului din peretele celular bacterian,
blocnd polimerizarea glicopeptidelor i, n final, inhibnd sinteza
peretelui celular.
Proprieti PK- glicopeptidele nu se absorb digestiv.
Difuziune bun n seroase, modest n esutul pulmonar i osos,
nul n LCR (bun, dar saturabil, prin meningele inflamat).
Durata de semivia- variaii individuale mari. Eliminare renal
fr metabolizare prealabil.
Spectru de activitate i indicaii clinice - activ pe
majoritatea microbilor gram-pozitivi, n special aerobi (inclusiv
stafilococul secretor de penicilinaz, enterococii, listerii,
corinebacterii i clostridii). Avnd o structur chimic diferit
de beta-lactamine, poate fi folosit la persoanele alergice la
acestea. Neresorbindu-se digestiv, realizeaz concentraii mari

n scaun, motiv pentru care este utilizat n tratamentul colitei


pseudomembranoase cu C. difficile indus de antibiotice
(opiune secundar, n eecul cu imidazoli) i n enterocolita
stafilococic (500 mg x 4/zi, la 6 ore/zi ).
Se recomand in infeciile stafilococice severe, n
endocardita cu streptococi viridans sau ali streptococi (ex.
pneumococ penicilin-R, enterococi); se administreaz iv., 500
mg la 6 ore, n perfuzie lent (la copil, 40 mg/kg/zi).
n insuficiena renal dozele trebuie reduse, deoarece
vancomicina se elimin primar prin rinichi.
Reacii adverse - ototoxic i nefrotoxic
Teicoplanina este nrudit chimic cu vancomicina, are
un mecanism de aciune similar, dar este activ pe tulpini de S.
aureus i pe specii de enterococi rezistente la aceasta.
Glicopeptidele, pentru a evita extinderea rezistenelor,
au recomadri limitate la tratamentul infeciilor grave cu microbi
gram-pozitivi rezisteni la beta-lactamine sau la pacieni cu astfel
de infecii i cu alergie la beta-lactamine; profilactic, n instituii
n care circulaia MRSA este intens, la persoanele alergice la
beta-lactamine .

F 7. 23. Reacie advers la tetraciclin: coloraia


negricioas ireversibil a dinilor
(www.bedminsterdental.com)

Acidul fusidic
Reprezentani: ac. fusidic
Mecanism de aciune- prin fixare la nivelul ribosomului
oprete elongaia i implicit sinteza proteic. Este bacteriostatic
(n anumite condiii bactericid).
Spectru de activitate: coci i bacili gram-pozitivi (S.
aureus sensibil sau rezistent la meticilin, Clostridium sp.,
Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes). Sunt
rezisteni natural cocii i bacilii gram-negativi.
Proprieti PK - biodisponibilitate ridicat, difuziune
bun n oase, lichidul sinovial, secreia bronic i intracelular.
Difuziune meningian modest. T50 este de cca 9 ore (permite
administarea de 2-3 x/zi), metabolizare hepatic i excreie biliar.
Aplicaii clinice: infecii cu stafilococi (MRSA, MetiS), cu/fr aminoglicozide. Se administreaz oral sau iv, 1-1,5 g/
zi, n 2 - 3 subdoze. La copil: 25-50 mg/kg/zi.
Reacii adverse: intoleran digestiv, alergii, icter
colestatic
Utilitate clinic: osteomielite, suprainfecii stafilococice n mucoviscidoz.

Cartea din mnec de la pg 7.19.

Oxazolidinone
Clas distinct de ABx sintetice, dezvoltat iniial pentru
controlul infeciilor bacteriene i fungice la plante
Reprezentani: linezolid, primul reprezentant aprobat
pentru uz uman.
Mecanism de aciune- vizeaz sinteza proteic n
primele etape (legare de subunitatea 50S a rARN, n timpul
formrii complexului de preiniiere,v. F 7.24). Bacteriostatic fa
de stafilococi i enterococi, bactericid fa de streptococi.
Proprietile PK- se absorabe bine dup administrare
oral, fr a fi influenat de alimente, realiznd niveluri plasmatice
comparabile cu administrarea parenteral. Legare moderat de
proteine. Se metabolizeaz n ficat, independent de citocromul
7. 25

Cartea din mnec

CYP450. Nu necesit ajustri de doze la bolnavii cu suferine


hepatice i renale uoare i medii
Spectru de activitate: microbi gram-pozitivi, inclusiv
S. aureus meti-R (MRSA), S. aureus cu sensibilitate
intermediar la glicopeptide (GISA), enterococi vancomicinorezisteni (VRE), S. pneumoniae penicilino-rezistent (PRSP).
Este activ pe micobacterii tipice i atipice, Legionella i Borrelia
sp., iar in vitro are activitate pe unii anaerobi.
Indicaii clinice - pneumonii nosocomiale i comunitare
cu pneumococi susceptibili sau stafilococi (MRSA i MSSA),
infecii cutanate i de pri moi, inclusiv cele cu MRSA, infecii
cu E. faecium vanco-R. A fost folosit cu succes n endocardite
i osteomielite
Reacii adverse: bine tolerat, cu puine reacii adverse
gastrointestinale. n tratamentele prelungite peste 10 zile, cca.
1/3 din bolnavi prezint trombocitopenie
Aplicaiile clinice: Se administreaz, intravenos sau
oral, la adult, 600 mg x 2/zi, la 12 ore.
Asocierea cu alte antibiotice care inhib sinteza proteic
(macrolide, cloramfenicol, clindamicina) sau cu bactericide poate
fi antagonist.

Rifamicine

Ce efecte toxice majore are


gentamicina?

(Verific-te
ntorcnd cartea
la pg 7.47)

7. 26

Reprezentani: rifampicina, rifabutin, rifaximin


Structur chimic - Rifampicina este un derivat
sintetic al rifampicinei B, un ABx derivat din Streptomyces
mediterranei. Rifabutinul este, la rndul su, un derivat
spiropiperidil al rifampicinei S.
Mecanism de aciune - Acioneaz prin inhibiia
sintezei ARN-ului bacterian blocnd transcripia acestuia.
Rifampicina acioneaz cel mai eficient n faza de diviziune
bacterian, dar poate aciona i asupra bacteriilor aflate n stare
de repaus. Rifabutinul inhib ARN-polimeraza ADN
dependent i implicit transcripia.
Rezistena se dezvolt rapid, ntr-o singur treapt, chiar
n timpul tratamentului de scurt durat, mai ales dac
rifampicina este folosit n monoterapie.
Proprieti PK - Absorbia oral este foarte bun. De
asemenea, distribuia n esuturile i lichidele orga-nismului,
inclusiv n LCR. Este metabolizat n ficat, unde intr n ciclul
enterohepatic.Timul de njumtire este prelungit n insuficiena
hepatic. Este excretat n principal prin fecale i o mic parte
prin urin.
Rifaximina nu se absoarbe digestiv.
Reacii adverse - Sensibilizarea la rifampicin, mai
ales n tratamentele intermitente, poate merge pn la oc,
Toxicitatea hepatic este amplificat de bolile hepatice
preexsitente sau de de administrarea concomitent de izoniazid
i pirazinamid. Tratamentul cu rifabutin a fost asociat cu anemie,
leucopenie, trombocitopenie, alterarea testelor hepatice,
creterea susceptibilitii la infecii. Coloreaz n rou saliva,
urina, transpiraia, lacrimile.
Spectru de aciune larg, fiind active pe bacterii grampozitive i negative (chiar unele specii enterale), micobacterii i
chlamidii.
Este indicat n tratamentul asociat al tuberculozei, n

legioneloza sever (asociat cu eritromicin), n profilaxia


contacilor cu meningite cu H. influenzae, n reducerea
colonizrii nasale cu stafilococ (asociat cu dicloxacilin sau
eritromicin). Este un antibiotic antistafilococic de rezerv.
Rifabutinul este activ pe multe specii de micobacterii
atipice, dar i pe unele tulpini de M.tuberculosis rezistente
la rifampicin.
Rifaximin- boal diareic bacterian,encefalopatia
hepatic.

Chinolonele
Reprezentani: acidul nalidixic, ciprofloxacina,
ofloxacina, enoxacina, sparfloxacina, norfloxacina,
levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina...
Chinolonele sunt o clas de antibiotice n plin
expansiune, n direct concuren cu noile beta-lactamine.
Prototipul original al clasei este acidul nalidixic, iar prin
modificarea structurii sale chimice s-au obinut noi ageni
sintetici.
Fluorochinolonele
Structura chimic - Fluorochinolonele au ataat un
atom de flor la nucleul 4-chinolonic, ceea ce le confer proprieti
antibacteriene deosebite comparativ cu restul chinolonelor.
Mecanism de aciune - interfererare cu sinteza de
ADN, prin blocarea ADN-girazei, enzim bacterian esenial
pentru replicarea acidului nucleic. Sunt bactericide.
Spectru de activitate - Dac, acidul nalidixic era activ
pe bacterii gram-negative aerobe, spectrul de aciune al noilor
chinolone este mult mai larg, cuprinznd: coci gram-pozitivi
(inclusiv stafilococi meticilino-rezisteni), numeroase specii de
microbi gram-negativi ( E.coli, Salmonella, Shigella,
Enterobacter, Neisseria spp.), bacterii intracelulare
(Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, M.
tuberculosis). Au activitate limitat pe S. pneumoniae i pe
anaerobi.
n funcie de spectrul de activitate i indicaiile
terapeutice, fluorochinolonele au fost clasificate n patru
generaii (v. T 7.6.).
Rezistena se poate dezvolta rapid, chiar n timpul
tratamentului. S.aureus, enterococii, S.pyogenes i P.
aeromonas rezisteni sunt n continu cretere, la nivel mondial.
Proprieti PK - Noile chinolone au o absorbie
foarte bun din tubul digestiv, se leag moderat de proteinele
serice i ptrund n majoritatea esuturilor. Penetrana n LCR
variaz ntre produse. Sunt metabolizate i eliminate prin ficat.
Reacii adverse - Dei s-au raportat diverse reacii
adverse, chinolonele sunt bine tolerate. In timpul tratamentului
pot aprea: diaree, erupii cutanate, manifestri neurologice
(cefalee, tremurturi, convulsii), mai ales cnd sunt asociate
cu antiinflamatorii nesteroidice. Unii bolnavi prezint modificri
tranzitorii ale enzimelor hepatice, creterea creatininei serice,
modificri hematologice (leucopenie, eozinofilie, trombocitopenie).
S-au mai raportat: prelungirea intervalului QT, torsada
vrfurilor, rabdomioliz, scderea pragului convulsivant.
Fluorochinolonele interfereaz cu dezvoltarea cartila-

F 7.24. Mecanismul de aciune a linezolidului

F 7.25. Reaciile alergice, uneori dramatice,


trebuie n permanen avute n vedere n
practica antibioticoterapiei - cu ponderi diferite,
oricare dintre ABx poate fi implicat

7. 27

jului de cretere, de aceea sunt contraindicate la copii.


Aplicaii clinice - Chinolonele sunt indicate n
tratamentul infeciilor urinare, n uretrita gonococic, prostatite,
boli diareice infecioase, infecii respiratorii, osteomielita i n
infecii ale prilor moi cu germeni sensibili. Pentru dozele la
adult, n infecii comune, v. T 7.7.

T 7.6. Clasificarea pe generaii, spectrul


antimirobian i indicaiile comune ale fluorochinolonelor

Ce alte contribuii remarcabile n


domeniul bolilor infecioase a avut
Alex. Fleming ?

(rspuns la pg.7.57)

7. 28

Polipeptide
Reprezentani: colimicin, polimixina B.
Mecanism de aciune - Polipeptidele se leag de i
lezeaz membrana celular, acionnd ca nite detergeni
tensioactivi. Sunt bactericide dependent de concentraie i au
EPA.
Proprieti PK - Absorbia din tubul digestiv este
redus, dar la sugari este imprevizibil. Se elimin prin urin.
Spectrul de activitate este limitat la b. gram-negativi.
Reacii adverse - oto- i nefrotoxice
Aplicaii clinice - Realiznd, dup administrarea oral,
concentraii intestinale eficiente, sunt utilizate n tratamentul
infeciilor digestive cu germeni sensibili. Administrate parenteral,
au indicaii n septicemii cu b. gram-negativi sau n infecii urinare
iatrogene (de obicei n asociere cu alte antibiotice sinergice).

Sulfamidele i cotrimoxazolul
Reprezentani:- sulfametoxazol, sulfadiazina,
sulfasalazina, sulfizoxazol .a.
- cotrimoxazolul (sulfametoxazol+trimetoprim)
Structur chimic - Sulfamidele sunt analogi sintetici
ai p-aminobenzen-sulfon-amidei, coninnd un nucleu benzenic

cu un grup sulfonamidic i un grup amino primar.


Mecanism de aciune - Sulfamidele interfereaz cu
sinteza bacterian de acid folic. Aceti produi inhib producia
de ac. tetrahidrofolic, purinele i, n final, ADN-ul bacterian. In
consecin, sulfamidele acioneaz numai asupra microbilor
capabili s sintetizeze acid folic; nu sunt afectai cei care folosesc
precursori de acid folic sau acid folic preformat. Sunt
bacteriostatice.

Spectru de activitate - Prin folosire ndelungat, spectrul


iniial s-a redus semnificativ. Sunt susceptibile la sulfamide unele
tulpini de streptococ, stafilococ, clostridii, B. anthracis, multe
specii de Nocardia. Dintre bacteriile gram-negative pot fi
sensibile unele tulpini de E.coli, Enterobacter, Klebsiella,
Salmonella, Shigella i Proteus. Actualmente, majoritatea
tulpinilor de Neisseria sunt rezistente.
Rezistena se dezvolt uor, mai ales cnd tratamentul
se prelungete peste dou sptmni.
Proprieti PK - Se absorb bine dup administrarea
oral (chiar n condiiile existenei unor tulburri de tranzit) i
realizeaz un VD larg, corespunztor spaiului lichidian
extracelular. Se metabolizeaz n ficat i se elimin prin urin.
Sulfamidele sunt n competiie pentru locurile de legare a
bilirubinei pe albuminele plasmatice, ceea ce poate duce la
creterea periculoas a nivelurilor serice de bilirubin
neconjugat. In consecin, vor fi evitate n ultima lun de sarcin,
la nou nscut i la mama care alpteaz.
Reacii adverse - Cele mai redutabile sunt fenomenele
de hipersensibilizare, dintre care sindromul Stevens-Johnson i
epidermoliza toxic pot fi fatale. Pot apare de ase-menea:
insuficien renal cu cristalurie, disfuncii hepatice, modificri
hematologice (eozinofilie, granulocitopenie, trombocitopenie)
Aplicaii clinice - Deseori, rezultatele obinute in vitro
prin antibiogram difuzimetric nu concord cu activitatea in
vivo a sulfamidelor, de aceea antibiograma trebuie interpretat
cu cauiune. Dac este necesar, se va determina CMI.
Dei nlocuite cu succes de alte substane antimicrobiene, sulfamidele sunt nc medicaie de elecie n:
primoinfecii urinare necomplicate (E. coli este n general

T 7.7. Dozele uzuale de fluorochinolone

CDC dixit!
CDC estimeaz c 6-8 milioane de
prescripii de antibiotic pentru otite medii supurate
i otite incorect diagnosticate sunt inutile.
n general, CDC afirm c > 50% din toate
prescripiile de antibiotice sunt inutile !!!

7. 29

Cartea din mnec

sensibil la sulfamide), nocardioz, toxoplasmoz (sulfadiazina),


n profilaxia RAA ( sulfadiazina, sulfizoxazolul, dar nu n
tratamentul anginei streptococice), profilaxia contacilor de
meningit cu tulpini sensibile de meningococ i ca alternative n
pneumonia cu Chlamydia.
Cotrimoxazolul (CTX) este o combinaie de dou
sulfamide, sulfametoxazol i trimetoprim, n proporie de 1:5.
Mecanism de aciune - CTX este bactericid, acionnd
prin inhibiia secvenial a enzimelor meta-bolismului acidului
folic.
Spectrul de activitate cuprinde: tulpini de S. aureus,
Streptococcus grup A, Nocardia, Enterobacter, E. coli,
Proteus, Salmonella, Shigella .a. P. jirovecii este, de
asemenea, sensibil la CTX.
Rezistena este mediat plasmidic.
Proprieti PK - se absoarbe foarte bine din tubul
digestiv, chiar n prezena unor tulburri de tranzit. Se distribuie
larg n esuturile i lichidele organismului, inclusiv n LCR. Are
un timp de njumtire lung, ceea ce permite administrarea
bicotidian. Se metabolizeaz n ficat i se elimin renal
Reacii adverse - Manifestrile alergice i tulburrile
gastrointestinale sunt cele mai frecvente reacii adverse. Bolnavii
cu SIDA fac mult mai frecvent reacii alergice.
Aplicaii clinice - folosit cu succes n tratamentul
infeciilor urinare, primare sau recidivante, n pneumonia cu P.
jirovecii, exacerbarea bronitei cronice, otita medie la copil,
dizenterie, salmoneloze, prostatite acute i cronice, unele forme
de meningit.
Doza oral la adult este de 2 comprimate x 2 ori/zi, iar
n administrarea intravenoas 8-10 mg/kg/zi (calculat pentru
trimetoprim). La copil, 10 mg/kg/zi, n dou-trei prize, dar este
de evitat la nou-nscut.

Metronidazolul

n cazul cror infecii, claritromicina


este o indicaie de prim intenie
i n ce doze?

(Verific-te
ntorcnd
cartea la pg
9.53)

7. 30

Structur chimic - nitroimidazol sintetic.


Mecanism de aciune - n organism, metronidazolul
este metabolizat n compui lipsii de grupul nitro, care par a fi
responsabili de efectele citotoxice i antimicrobiene.
Spectrul de aciune: bacterii anaerobe i unele
protozoare.
Proprieti PK - foarte bine absorbit dup administrarea oral. Metronidazolul ptrunde bine n esuturile
organismului, inclusiv n lichidul vaginal, pleural i cefalorahidian
(n prezena inflamaiei), n laptele matern. Poate trece placenta.
Este metabolizat primar n ficat i eliminat renal.
Metronidazolul este bactericid, amebicid, trichomonacid.
Reacii adverse: neurotoxicitate (convulsii, cefalee,
ataxie, neuropatie periferic), tulburri digestive, fenomene
alergice. Potenial carcinogenetic descris la animale, rmne
de confirmat la om.
Aplicaii clinice - Este indicat n tratamentul unor
infecii cu anaerobi (mai ales cu specii de Prevotella,
Bacteroides, Clostridium): abcese cerebrale, infecii intraabdominale, ginecologice, abcese hepatice, enterocolita

pseudomembranoas postantibiotice. Este eficient n giardioz


i n trichomoniaz.
n infeciile severe se prefer calea intravenoas, sub
form de perfuzii lente (doza de ncrcare: 15 mg/kg, doza de
ntreinere: 7,5 mg/kg n perfuzii de o or tot la 6 ore). Imediat
ce starea bolnavului se amelioreaz, se trece la administrare
oral (30 mg/kg/zi, subdivizat n 4 prize).

Cartea din mnec

Principii de terapie antimicrobian


Alegerea antibioticului
n alegerea i utilizarea unui ABx trebuie s se ia n
consideraie urmtoarele aspecte:
-proprietile agentului patogen, cunoscut sau suspectat
a fi generatorul bolii infecioase
- factori legai de gazd, care pot influena eficiena
i toxicitatea ABx (vrst, stri fiziologice i patologice,
localizarea infeciei)
- proprietile antimicrobiene i farmacocinetice ale ABx
nainte de orice, este necesar s se stabilieasc
oportunitatea instituirii unui tratament cu ABx. Se apreciaz
c 30-50% din prescripii sunt inutile, fie c este vorba de bolnavi
cu suferine neinfecioase, fie c sunt ntr-adevr boli infecioase,
dar care nu necesit ABx (virale, parazitare, chiar bacteriene
uoare/moderate, autolimitate).
Folosirea nejustificat a ABx are drept consecine:
creterea riscului real de reacii adverse
apariia de rezistene bacteriene
modificarea florei endogene
ntrzierea instituirii tratamentului adecvat prin
compromiterea diagnosticului
prelungirea suferinei bolnavului
creterea costurilor.
Pentru a evita astfel de situaii, trebuie avute n vedere
o serie de considerente generale:
- Necesitatea unui diagnostic precoce de infecie,
ct mai precis i complet, ceea ce presupune ca medicul s
adune i s analizeze ct mai multe date epidemiologice, clinice
i de laborator.
Febra ca unic criteriu de apreciere a unei eventuale
etiologii infecioase nu constituie per se un motiv de instituire a
antibioticoterapiei. Febra, dei nsoete majoritatea infeciilor,
poate s apar i n alte condiii: boli maligne, colagenoze,
endocrinopatii, boli alergice etc., care necesit cu totul alt
tratament. Chiar n cazul unei etiologii infecioase, administrarea
de ABx nu este ntotdeauna necesar: boli virale, boli bacteriene
uoare la gazde cu mecanisme de aprare integre, infecii care
p ot fi rezolvate sau necesit alte tratamente (ex. drenaj
chirurgical).
n principiu, ABx sunt indicate n infecii cu germeni
sensibili (bacterii, spirochete, leptospire, rickettsii, chlamidii,

Care sunt principalele proprieti


farmacocinetice ale doxiciclinei?

(Verific-te
ntorcnd
cartea la pg
7.54).

7. 31

F
7.26. Folosirea nejustificat, abuziv de
antibiotice este universal, pn i n
ndeprtatele Australia i Noua Zeeland !
O analiz efectuat de VICNISS privind
modul de utilizare a antibioticelor n
18 000 de intervenii chirugicale
(n 27 de spitale),
n perioada 2000-2005,
a evideniat o pondere a administrrii
inadecvate
cuprins ntre
2,3% n chirurgia cardiac i
56,7% n histerectomii.
(sursa vicniss www.smh.com.au/)

F 7.27. Relaia dintre consumul de antibiotice,


rezistena microbian, eecul terapeutic i
creterea costurilor asistenei medicale
(apud McKinnon, P.S., Detroit Receiving Hospital)

7. 32

micoplasme) i sunt inutile n boli bacteriene spontan curabile


sau cu patogenie toxinic (infecii cutanate minime, enterocolite
banale, toxiinfecii alimentare, infecii comune de ci respiratorii
superioare necomplicate)
- nainte de instituirea tratamentului cu ABx trebuie
recoltate de la bolnav, i supuse nentrziat prelucrrii, toate
produsele fiziologice i patologice necesare stabilirii etiologiei.
- Rareori ABx nlocuiesc tratamentul chirurgical n
cazul abceselor sau a infeciilor localizate, care necesit drenaj.
n mod practic, dac s-a decis oportun iniierea
antibioticoterapiei, se recolteaz materialele biologice din care
se sper s se izoleze/evidenieze agentul patogen (exudat
faringian, coprocultur, urocultur, hemocultur, secreia unei
plgi etc.) i se ncepe tratamentul pe baze raionale. Excepii:
unele tipuri de osteomielit i abcesele cerebrale.
- Antibioticele singure nu sunt eficiente n eliminarea
infeciilor asociate cu catetere intravenoase sau intravezicale,
proteze, unturi de drenaj
Aceste materiale trebuie ndeprtate prompt (i
investigate microbiologic!) pentru a putea controla infecia.
- Stabilirea momentul optim de iniiere a tratamentului
cu ABx este un element cheie pentru succes. n strile
infecioase grave, trebuie instituit un tratament n regim de
urgen, bazat pe criterii statistice de probabilitate (clinice,
bacteriologie, epidemiologice), urmnd s se reconsidere n
evoluie.
n multe boli cu evoluie comun, instituirea tratamentului
poate fi temporizat n vederea obinerii unui supliment de date.
Diagnosticul bacteriologic este necesar n:
1. Cazurile n care manifestrile clinice nu sunt
caracteristice pentru un microb bine determinat
2. Infeciile severe fr o etiologie specific (meningite,
bronhopneumonii, septicemii, endocardite, infecii genito-urinare
sau biliare).
Locul infeciei este probabil cel mai important factor
de luat n consideraie n alegerea unui ABx.
Locul infeciei sugereaz agentul patogen implicat.
n funcie de localizarea infeciei se opteaz pentru un
ABx sau altul, se stabilesc doza i calea de administare. Pentru
a avea succes terapeutic, este necesar ca la locul de infecie s
se ating o concentraie corespunztoare de ABx, cel puin egal
cu concentraia minim inhibitorie (CMI) a microbului
respectiv. Dei exist dovezi c i atingerea unor niveluri
subinhibitorii poate avea efecte antimicrobiene (alterarea
aderenei, a morfologiei microbilor, creterea fagocitozei,
distrugerea intracelular a microbului), care ajut sistemele de
aprare a gazdei s elimine infecia, este necesar ca atingerea
CMI la locul infeciei s rmn un obiectiv major.
ntotdeauna trebuie atent analizai o serie de factori
legai de gazda infeciei: vrsta, starea fiziologic (sarcin,
lactaie), existena unor anomalii metabolice i genetice (diabet
zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz, siclemie .a.)
sau a altor stri care pot interfera cu mecanismele de aprare a
gazdei, sensibilizri i intolerane anterioare la medicamente.

Se impune o analiz atent a funciei hepatice i


renale, deoarece aceste organe sunt, n majoritatea cazurilor,
singurele ci de eliminare i/sau inactivare a ABx.
Unele medicamente se pot administra fr modificarea
dozei legat de funcia renal (eritromicina, clindamicina,
cloramfenicolul, doxiciclina, oxacilina, rifampicina, ceftriaxona
.a.). Pentru alte ABx (mai ales aminoglicozide), n suferinele
renale, se impune ajustarea dozei sau mrirea intervalului dintre
doze.

n suferinele hepatice, se folosesc cu precauie ABx cu


excreie sau metabolizare hepatic (eritromicina, cloramfenicolul, lincomicina, clindamicina).
Se analizeaz minuios proprietile farmacocinetice i
farmacodinamice ale ABx presupuse a fi eficiente n cazul
respectiv.

Administrarea
unor doze prea
mici duce la apariia
de tulpini bacteriene
rezistente
A. Fleming, 1946

F 7.28. Algoritmul demersului de


selecie a tratamentului
antimicrobian

7. 33

F 7.29. Conform CDC, n SUA se prescriu


anual n ambulator peste 50 de milioane de
tratamente inutile cu antibiotice

Nu exist un ABx ideal, dar medicul trebuie s-l aleag


pe acela care ndeplinete ct mai multe proprieti pozitive
de maxim utilitate i ct mai puine efecte negative n cazul
respectiv.

Stabilirea schemei de tratament


Dozele de antibiotic se stabilesc n funcie de
greutatea corporal sau de suprafaa corporal, de particularitile infeciei, de proprietile farmacodinamice i de
pragul toxic al fiecrui produs. Se ajusteaz n funcie de
starea funcional a rinichiului. Dozele vor trebui astfel alese
nct s reduc pe ct posibil riscul de reacii adverse,
potenialul de suprainfecie i costurile, dar s asigure efectele
pozitive scontate.

12

ntrebri recomandate medicului nainte de alegerea


unui antibiotic
1.Este indicat tratamentul cu antibiotice la
bolnavul respectiv?
2. S-au recoltat, transportat la laborator i
cultivat toate produsele biologice care ar
putea permite stabilirea etiologiei?
3. Care este etiologia cea mai probabil?
4. Care antibiotic este cel mai bun n cazul
respectiv?
5. Monoterapie sau asociere de antibiotice?
6. Care sunt particularitile terenului
bolnavului?
7. Pe ce cale trebuie administrat
antibioticul?
8. Care este doza zilnic i ritmul de
administrare recomandat?
9. Care ar fi durata tratamentului n condiiile
unei evoluii obinuite?
10.Ce reacii adverse ar putea apare?
11.Este antibioticul compatibil cu eventuala
medicaie pe care o mai primete
bolnavul?
12.Este posibil instalarea unei rezistene
microbiene?

7. 34

Calea de administrare a antibioticelor poate fi:


- oral- preferabil, atunci cnd tolerana bolnavului,
severitatea infeciei i biodisponibilitatea produsului permit
- parenteral - n primul rnd, n infeciile severe,
permind atingerea rapid a unor niveluri serice ridicate,sau
cnd produsul nu se poate administra oral sau nu este tolerat de
bolnav. La diabetici, absorbia dup administrarea intramuscular este modificat, n consecin se va prefera
administrarea intravenoas.
- local - este limitat, i chiar periculoas n cazul
aplicarii pe seroase.
Intervalul dintre doze ine cont de severitatea bolii,
de proprietile ABx (timpul de njumtire, efectul postantibiotic), de compliana bolnavului, de aceea se vor alege
schemele cele mai simple, uor de aplicat de ctre bolnav sau
aparintori.
Durata tratamentului variaz de la caz la caz i ine
cont de dou principii:
a nu prelungi inutil tratamentul n cazul infeciilor
acute ciclice, cu tendin spontan la vindecare i fr risc de
cronicizare
a menine suficient timp tratamentul, i n perioada
de afebrilitate, n infeciile cu potenial de cronicizare, n
perioadele de acutizare ale infeciilor cronice i n bolile cu focare
greu sterilizabile.

Laboratorul n conducerea tratamentului cu


antibiotice
n conducerea tiinific a tratamentului cu ABx se
folosesc dou categorii de teste:
- teste de evaluare a sensibilitii microbului la diferite
ABx;
- teste de evaluare a concentraiei de ABx sau a
activitii n ser sau n alte lichide ale organismului.

Testarea sensibilitii la antibiotice


Antibiograma este o metod de laborator care permite
aprecierea sensibilitii sau rezistenei la ABx a microbilor cultivai
din produsele patologice recoltate de la bolnavii cu infecii
bacteriene. (F 7.30, F 7.31.).
Antibiograma este obligatorie n cazul microbilor cu
sensibilitate variabil (ex. S. aureus, bacilii gram-negativi)
Indicaiile antibiogramei:
- infecii bacteriene grave (septicemii, meningite,
bronhopneumonii, endocardite);
- infecii bacteriene localizate acute cu tendin la
cronicizare sau cronice, situaii n care pot apare tulpini rezistente
(oto-mastoidite, supuraii pulmonare, infecii genito-urinare,
biliare, osteomielit);
- infecii nosocomiale cu microbi de spital cu rezistene
multiple (complicaii postoperatorii, bronhopneumonii la persoane
intubate, traheostomizate etc.);
- infecii bacteriene severe la gazde cu aprare
compromis;
- purttorii cronici de microbi (stafilococ, salmonelle,
shigelle) .
Efectuarea antibiogramei este inutil n cazul
microbilor cu sensibilitate constant la ABx (ex. streptococii gr.
A la penicilin).
Trebuie reinut c, virtual, n timp, orice microb poate
deveni rezistente la ABx la care a fost anterior sensibil.
n interpretarea unei antibiograme trebuie s se aib n
vedere c aceasta este o investigaie de laborator, n consecin
informaiile pe care le ofer se interpreteaz n context clinic.
In plus, ea este supus unor erori posibile, subiective sau obiective.
Rezultatele antibiogramei difuzimetrice (metoda cea mai
larg rspndit) au valoare orientativ, indicnd pentru bacteria
testat ABx inactive (care se vor elimina din terapie) i
antibioticele active.
Interpretarea rezultatelor unui buletin de anti-biogram:
Sensibil - indic faptul c o infecie produs de tulpina
testat poate rspunde la tratamentul cu Abx respectiv
administrat corect.
Rezistent - tulpina nu este complet inhibat de
concentraiile obinute cu dozele uzuale de ABx i sugereaz
puternic eecul monoterapiei cu produsul respectiv.
Intermediar - indic posibilitatea unui rspuns clinic
favorabil dac se realizeaz concentraii foarte mari la locul
de infecie. In general ns, o tulpin cu sesnsibilitate intermediar trebuie considerat practic rezistent pn la proba
contrarie.
Clinicianul va trebui s aleag dintre ABx active, innd
cont de tolerana individual, toxicitate, proprieti farmacocinetice, compatibiliti medicamentoase etc.
Metoda diluiilor permite i stabilirea dozelor cu care se
poate obine un efect bactericid in vivo. (F 7. 32)
Nu trebuie uitat ns c unii microbi au un comportament diferit fa de ABx in vivo versus in vitro.

Fr laborator, antibioticoterapia e
adevrat ghicitoare
prof. Matei Bal

F 7. 30. Antibiograma difuzimetric

F 7. 31. eTest - o variant de antibiograma


difuzimetric

Prin ce se deosebesc cele dou


variante de antibiogam?

7. 35

F 7. 32. Determinarea CMI i CMB.

A = nr de colonii > cu 0,01% din numrul obinut


cu inoculul iniial (Martor)
B = nr de colonii < cu 0,01% din numrul obinut
cu inoculul iniial (Martor)
C, D = fr colonii

n general, CMI i CMB sunt apropiate (diferen


de 1-2 diluii). Cnd raportul CMI/CMB este > 1/
32, microbii sunt considerai tolerani (ex. unii
stafiloci i penicilina).

Dac nu a fost posibil izolarea microbului, deci nici


realizarea antibiogramei, medicul apeleaz la statistica
bacteriologic, aplicnd toate cunotiinele, dobndite prin lecturi
i experien proprie, legate de germenul cel mai probabil implicat
n producerea unei infecii cu o anume localizare i de
antibioticele la care este mai frecvent sensibil.
Monitorizarea tratamentului antimicrobian
CMI, CMB
Puterea bactericid a serului apreciaz capacitatea
distructiv a serului bolnavului tratat cu ABx asupra microbului
care i-a provocat boala. Rezultatul este exprimat prin diluia
cea mai mare cu care se obine efectul urmrit.
Practic, diluii din serul bolnavului sunt incubate cu o
cantitate standard de microbi.
Capacitatea inhibitorie (bacteriostatic) a serului
(CMB) este exprimat prin diluia cea mai mare n care se
evideniaz un efect inhibitor vizibil al creterii bacteriene.
Capacitatea bactericid (letal) a serului (CMI) este
exprimat de diluia cea mai mare care are efect letal, cu alte
cuvinte diluia care reduce cu 99,9% sau mai mult numrul
microorganismelor viabile.
Capacitatea bactericid poate fi determinat i n alte
lichide ale organismului (LCR, urin, lichid sinovial) .
Determinarea puterii bactericide a serului este
recomandat n endocardite, osteomielite, infecii la gazde cu
aprare modificat.
Monitorizarea nivelului de antibiotic permite
evaluarea corectitudinii dozei i cii de administrare alese i
evitarea toxicitii. Se folosesc metode biologice, imunologice i
cromatografice. Este indicat n cazul tratamentelor cu ABx cu
index terapeutic redus.

Alte probleme ale antibioticoterapiei


Antibioticoterapia n situaii speciale

CMI = concentraia cea mai mic


de ABx care produce o inhibiie
vizibil a creterii microbului (i.e
turbiditate n medii lichide sau colonii pe plcile cu
mediu de cultur), n condiii standard.
CMB = cea mai mic concentraie de ABx care omoar 99,9% dintr-un inoculum
iniial ntr-un interval de timp. Practic, din eprubeta cu
diluia care a inhibat creterea, se fac n continuare
nsmnri pe medii de cultur solide, urmrinduse concentraia la care nu se mai dezvolt nici o
colonie vizibil.
(apud pathmicro.med.sc.edu/mayer/antibiot)

7. 36

La gravid alegerea tratamentului cu ABx trebuie s


in cont de particularitile legate de sarcin, de toxicitatea ABx
i de capacitatea lor de traversare a placentei, cu riscul apariiei
unor efecte teratogene.
n primul trimestru nu se administreaz sau se evit ABx
care pot interfera cu embriogeneza: aminoglicozidele,
polimixinele, rifampicina, cotrimoxazolul, chinolonele,
metronidazolul.
n urmtoarele dou trimestre (II i III) nu se folosesc
n continuare aminoglicozidele, polimixinele, cotrimoxazolul,
tetraciclinele, metronidazolul, pirimetamina.
n plus, perinatal se contraindic cloramfenicolul i
sulfamidele.
La femeia care alpteaz, n principiu se pot administra
toate ABx care sunt permise noului-nscut i sugarului. n
practic, se evit: cloramfenicolul, fluorochinolonele, imidazolii,
sulfamidele.
n caz de nevoie, se pot folosi tetraciclinele, deoarece

efectele secundare nu apar graie formrii de complexe cu calciul


din laptele matern.

Antibiotice care se pot administra la gravid:


- penicilina G i toate penicilinele de
semisintez (mai puin ticarcilina, care este
teratogen)
- cefalosporinele
- lincomicina i streptogramine
- macrolide (mai puin claritromicina)

La nou-nscut i la sugarul mic trebuie avute o serie


de particulariti legate de vrst: imaturitatea funciei renale,
rata de filtrare glomerular mai redus, capacitatea de resorbie
intestinal mai mare fa de adult, imaturitatea unor sisteme
enzimatice care intervin n metabolizarea ABx (ex. glicuronoconjugarea hepatic) etc.
Reguli generale de administrare: indicaii stricte,
alegerea unor ABx fr contraindicaie de vrst, doze calculate
dup formulele pediatrice (pe kilocorp sau pe suprafa
corporal), preparate pediatrice etc.
La bolnavii cu insuficien renal administrarea de
ABx se supune la dou reguli de baz:
- modificarea schemelor terapeutice i corectarea lor
(reducerea dozei, creterea intervalului dintre administrri);
- monitorizare cu mijloacele laboratorului clinic (nivel
de ABx n snge, evaluarea gradului de insuficien renal).
n infeciile aprute la un bolnav cu insuficien renal
(sau care dezvolt insuficien renal n contextul bolii
infecioase) se pot administra n regim normal: penicilina G,
penicilinele de semisintez, majoritatea cefalosporinelor,
lincosamidele, eritromicina, cotrimoxazolul.
Sunt nerecomandate: tetraciclinele, sulfamidele,
cloramfenicolul, rifampicina.
Aminoglicozidele i polipeptidele, care sunt nefrotoxice
puternice, n situaia cnd sunt absolut necesare bolnavului (nu
exist alternativ) vor fi administrate dup ajustarea schemei
(reducerea dozei sau creterea intervalului ntre administrri)
i se monitorizeaz atent.

Asocierile de antibiotice
n practica infectologic se prefer monoterapia cu
antibiotice. Exist ns situaii n care sunt recomandate asocierile
de ABx, scopurile fiind:
- evitarea apariiei de microbi rezisteni la locul infeciei;
- obinerea unui efect bactericid puternic;

F 7. 33 Efectul sinergic al unei asocieri de


antibiotice. Ex.: activitatea bactericid a asocierii
ciprofloxacin cu cefpodoxim (|) asupra S.
marcescens (exprimat n log CFU/mL) este evident
peste suma efectelor celor dou antibiotice
administrate separat
(S ciprofloxaxina, cefpodoxim)
(dup Otsuki, N., Nishino, T. - The synergic effects of
quinolones and oral cephem antibiotics on Serratia
marcescens J Antimicrob Chemother 1996, 38, 771-76)

F 7.34. Efectul antagonic al unei asocieri


de antibiotice: asocierea penicilin cu amikacin a
produs un efect antagonic fa de o tulpin de
Streptococcus faecalis productor de
aminoglicozid 3fosfataz.
(dup Thauvin, C. et al - Antagonistic effect of penicillinamikacin combinations against ente-rococci Antimicrob
Agents Chemother. 1985, 28, 1, 7883)

7. 37

- i/sau lrgirea spectrului antimicrobian.


Asocierile dintre dou antibiotice pot avea afecte diferite :
aditive, sinergice, antagoniste.(v T 7.8., F 7.33-35). Este firesc,
ca n practica antibioticoterapiei, cel vizat s fie efectul sinergic,
n vreme ce antagonismul trebuie exclus cu orice pre.
Situaii n care se accept administarea de asocieri de
antibiotice:
a. Septicemii sau alte infecii severe cu etiologie
necunoscut i la bolnavul cu neutropenie febril (pentru aciune,
care s cuprind microbi gram-pozitivi i negativi, i cu sperana
obinerii unui sinergism pe bacilii gram-negativi).

T 7.8. Semnificaia efectelor asocierii de


antibiotice

Tip de efect
Aditiv

Sinergic

Antagonist

Semnificaie
Efectul total este egal cu suma
efectelor celor dou antibiotice
utilizate separat
Efectul total este superior sumei
efectelor celor dou antibiotice
utilizate separat
Efectul total este inferior sumei
efectelor celor dou antibiotice
utilizate separat

Formula mnemo

1+1=2
1+1>2
1+1<2

b. Infecii n care sunt implicate mai multe tipuri de microbi


cu sensibilitate diferit la ABx; ex. n tratamentul abceselor
intraabdominale sunt incluse aminoglicozide (pentru a acoperi
microbii aerobi gram-negativi) i clindamicina (pentru a acoperi
B. fragilis i ali anaerobi), la care unii autori asociaz i
penicilina (acioneaz sinergic cu gentamicina pe enterococi);
noile ABx cu spectru ultralarg au redus din coninutul acestei
recomandri.
c. Infecii monoetiologice extrem de severe sau la gazde
cu aprare modificat (pentru asigurarea siner-gismului).
d. n micobacterioze; n cazul infeciilor cu Brucella,
Seratia, Citrobacter i utilizarea de beta-lactamine; infecii cu
Pseudomonas sp i beta-lactamine sau fluorochinolone;
enterobacterii rezistente la ac. nalidixic i fluorichinolone; S.
aurerus i rifampicina, fluorochinolone, ac. fusidic (n toate,
scopul asocierii este limitarea sau prevenirea apariiei de tulpini
rezistente). .

F 7.35. Efectul indiferent/aditiv al asocierii de


antibiotice : combinarea antibioticului A cu B nu
produce nici un efect.

(dup Moellering, R.C. Jr. - Use and abuse of


antibiotic combinations. R I Med J. 1972, 55, 341)

7. 38

Alegerea antibioticelor pentru asociere se face pe baza


i respectnd criteriile folosite n cazul monoterapiei, la care se
adaug cteva principii de asociere:
-se asociaz ABx bactericide, cu efect sinergic sau, cel
puin, aditiv, n nici un caz nu se folosesc ABx antagoniste;
- n cazul infeciilor nosocomiale, se ine cont de modelul
particular de sensibilitate a germenilor implicai n aceste situaii;
- nu se asociaz ABx cu toxicitate similar (ex.
aminoglicozide ntre ele);
- nu se asociaz ntre ele ABx cu spectru larg.
Asocieri de ABx bactericide mai frecvent folosite:
- penicilin i gentamicin, sinergice n special pe
streptococi viridans i enterococi;

- ticarcilina/piperacilina i aminoglicozide, sinergice pe


bacili gram-negativi, n special P. aeruginosa;
- vancomicina cu CFS III n meningitele cu pneu-mococi
posibil rezisteni la beta-lactamine.
Alte asocieri de ABx:
- trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) combinaie
sinergic pe numeroi microbi gram-pozitivi i negativi;
- acid clavulanic i amoxicilina sau ticarcilina;
- sulbactam-amoxicilina
- imipenem/cilastatin - se previne inactivarea renal
a imipenemului.
Dezavantajele pe care le prezint asocierile de
antibiotice:
- Creterea riscului de hipersensibilizare i/sau a
toxicitii
- Creterea riscului de colonizare cu microbi rezisteni
la tratamentul aplicat
- Riscul potenial alapariiei antagonismului
- Creterea costurilor
- Fals sentiment de securitate (oricum, nicio combinaie
nu poate acoperi toi microbii posibil implicai ntr-o infecie, n
schimb poate produce complicaii serioase!)
In concluzie, indicaiile folosirii de asocieri de ABx sunt
limitate la cteva situaii clinice, eficiena lor fiind dovedit n
primul rnd n infeciile ca bacili gram-negativi i n infeciile la
gazde cu aprare modificat sever. Mai mult, noile betalactamine, cnd sunt asociate, pot interaciona n diverse moduri,
producnd fie sinergism, fie antagonism, de aceea trebuie bine
analizate.

Cartea din mnec de la pg. 7.21

Profilaxia cu antibiotice
Profilaxia cu ABx este unul din domeniile n care se
comit cele mai mari abuzuri, dei, prin experiena acumulat dea lungul timpului, s-au putut formula o serie de principii, care
respectate cu strictee ar limita acest exces duntor.
Profilaxie nainte de expunere la un agent
patogen
*)
Prevenirea infeciilor postoperatorii
Px cu risc de endocardit supui unei proceduri
stomatologice cu risc de bacteriemie
Transplant
Splenectomie
Arsuri grave
Bolnavi cu neutropenie
Malaria (zone endemice)
*) Intervenii din clasele Altemeier I (intervenii
prelungite cu risc de infecie postoperatorie rar dar
grav) i II (toate) (clasele III i IV presupun
administrare curativ)

T 7.9. Situaii n care se recomand


profilaxia cu antibiotice

Profilaxie nainte de expunere la un agent


patogen
Expunere probabil, dar nu dovedit (potenial)
Contaci cu meningit cerebro-spinal epidemic
(meningococ)
Contaci cu holer, tusa convulsiv, scarlatin
Contact sexual cu risc (prevenie BTS)
Gonococia ocular la nou-nscut
Plgi mucate de animale
Expunere dovedit, actual
Tuberculoza (primo-infecie)
HIV (profesional)
Colonizare cu MRSA la pacieni cu risc
Hemodializ

Principiile profilaxiei cu antibiotice:


- Profilaxia este indicat fa de un singur agent patogen,
care produce o boal specific transmisibil;
7. 39

- Se practic numai n condiiile unui contact infectant


sigur (sau probabil n cazul unor microbi cu virulen marcat);
- Se face cu ABx cu spectru ct mai ngust, administrate
pe durate scurte, dar n doze i la intervale similare celor folosite
n caz de boal;
- Profilaxia este, n primul rnd, o msur individual
de prevenire a mbolnvirii;
- Instituirea profilaxiei cu ABx nu nlocuiete msurile
de asepsie i antisepsie.

T 7.10. Profilaxia cu antibiotice n expuneri


infecioase prin bioterorism

Agent biologic

Prima opiune

Durata

Bacillus anthracis

Ciprofloxacina

Brucella sp

Doxiciclina plus
Rifampicina

Cotrimoxazol

3 sptmni

Doxiciclina

Cotrimoxazol

7 zile

Doxiciclina
Ciprofloxacina

Cotrimoxazol
Doxiciclina

Burkholderia pseudomallei
sau mallei
Coxiella burnettii (Febra Q)
Yersinia pestis (Pesta)
Francisella tularensis
(Tularemia)
B. botulinic

permite calcularea clearence-ului creatininei n


funcie de vrst, greutate i creatinina seric:

Cl Cr = [140-vrsta[ani] ] x Gr. (kg) x R /Cr (umol/L)


R = 1,23 la brbai
R = 1,04 la femei

Iniial 3 zile + 57 zile


(completare pn la 60 de zile)

7 zile
Iniial 3 zile + 4 zile
(completare pn la 7 zile)
Ciprofloxacina
Doxiciclina
Iniial 3 zile + 11zile
(completare pn la 14 zile)
Tratament cu ser antibotulinic Nu se recomand profilaxie cu
antibiotice.

Formula Cockroft

7. 40

A doua
opiune
Doxiciclina

n legtur cu profilaxia, mai trebuie menionat c


administrarea de ABx n virozele respiratorii, n ideea prevenirii
suprainfeciilor bacteriene, este iluzorie i duntoare. La fel
este i n cazul interveilor chirugicale aseptice, n corticoterapia
de scurt durat, diareea cltorilor, peritonita bacterian
spontan la bolnavii cu ciroz hepatic i ascit (norfloxacina ar
putea diminua riscul de peritonit i bacteriemie, dar exist un
risc major de infecie stafilocic sever, precum i risc de
dezvoltare a rezistenei).
n chirurgie, antibioticoprofilaxia presupune utilizarea de
ABx cu semivia lung, spectru de activitate adecvat, efect
secundare minime i o bun concentraie la nivelul plgii
operatorii. Se iniiaz nainte de incizie i se limiteaz la durata
interveniei, cel mult 24 de ore dup ncheierea acesteia.
n cazul bolilor transmisibile, beneficiaz de profilaxie
cu ABx un numr redus: difteria, scarlatina i anginele cu
streptococ beta-hemolitic grup A, tusea convulsiv, tuberculoza,
pneumonia cu P. jirovecii, toxoplasmoza (la gazde cu aprare
deficitar), meningita meningococic, febra tifoid, holera,
diareea cltorilor, tifosul exantematic, malaria, tetanosul, unele
boli venerice. Profilaxia cu antiretrovirale este recomandat n
postexpunere profesional la HIV (v. capitolul 13).
n cazul expunerilor la atacuri bioteroriste, deoarece
majoritatea agenilor biologici potenial utilizabili este sensibil
la ciprofloxacin i/sau doxaciclina, specialitii le recomand (v.
T 7.10. ) pentru perioade de timp variabile (primele 3 zile ar
urma s fie distribuite din rezerva de necesitate, urmtoarele
prin prescriere la nivelul cabinetelor de boli infecioase)

Erori frecvente n folosirea antibioticelor


1. Lipsa diagnosticului clinic: antibioticoterapie de
rutin, justificat de febr, tratamente la ntmplare etc.
2. Nefolosirea sau interpretarea greit a datelor
de laborator (lipsa cunotinelor fundamentale de bacteriologie,
instituirea tratamentului nainte de recoltarea tuturor produselor
patologice necesare diagnosticului etiologic de laborator,
ignorarea unor investigaii elementare, interpretarea eronat/
supra- sau subevaluarea rezultatelor de laborator, inclusiv a
antibiogramei)
3. Indicaii nejustificate (ex. boli febrile nein-fecioase,
boli infecioase virale sau bacteriene uoare, autolimitate, la
persoane cu aprare indemn, infecii localizate colectate, n
care drenajul chirurgical este esenial)
4. Alegerea greit a antibioticului (necunoaterea
principiilor antibioticoterapiei, a mecanismelor patogenice ale bolii
infecioase, proprietilor farmacologice ale medicamentului, a
contraindicaiilor sale, asocieri inutile, inadecvate, antagoniste)
5. Greeli n conducerea tratamentului (doze, ritm,
durat inadecvate, schimbarea frecvent a antibioticelor,
continuarea tratamentului dup apariia reaciilor adverse etc)
6. Utilizarea abuziv a antibioticelor n scop
profilactic (profilaxia infeciilor bacteriene ipotetice n virozele
respiratorii, profilaxia excesiv, de rutin n chirurgie, obstetric,
pediatrie etc)
7. Greeli n tehnica de administrare (ci greite de
administrare, nerespectarea indicaiilor de dizolvare, lipsa de
pregtire profesional a personalului, nerespectarea asepsiei
etc).

Eecul terapeutic
Eficiena unui tratament antimicrobian se judec prin
amendarea rapid a simptomatologiei clinice, sterilizarea
produselor patologice, normalizarea parametrilor biologici
(leucocitoza, proteina C reactiv, VSE, procalcitonina),
ameliorarea/dispariia modificrilor imagistice.
Eecul poate fi de cauz microbiologic, farma-cologic,
legat de gazd sau de furnizorii de tratamente (medici, nurse) :
1. Cauze legate de agentul infecios cauzal (eec
microbiologic): rezistena microbului la tratamentul aplicat,
natural sau dezvoltat pe parcurs (n fapt, este adesea legat
de erori decizionale sau de lipsa unei monitorizri adecvate);
suprainfecii cu microbi rezisteni, selectai adesea, sub presiunea
antibioticoterapiei din propria flor endogen (e.g. ntr-o infecie
urinar, se obine eradicarea E. coli cauzale folosind o
sulfonamid, dar se selecioneaz o Klebsiella rezistent
preexistent); efectul unui inoculum mare, care poate produce
creterea CMI, iar, practic, n focarul infecios, se obin doar
niveluri subinhitorii de antibiotic; infecii cu microbi cu un
metabolism lent, care pot supravieui perioade lungi de timp n
focare greu accesibile ABx.

12 pai pentru oprire a extinderii rezistenelor


microbiene n mediul spitalicesc

I. Prevenirea infeciei

Pasul 1 - Vaccinare
- administrarea, la externare, pacienilor
cu risc a vaccinurilor antigripal i antipneumococic
- revaccinarea antigripal anual
Pasul 2 - Controlul cateterelor
- aplicarea cateterelor numai n situaii de
strict necesitate
- folosirea corect a cateterelor
- utilizarea de protocoale adecvate de
inserie i ngrijire a cateterelor
- ndeprtarea cateterelor imediat ce nu
mai sunt necesare

II. Diagnostic corect i tratament


eficient

Pasul 3 - intirea agentului etiologic


- culturi adecvate din produsele biologice
i patologice
- tratament empiric intind etiologia cea
mai probabil i bazat pe studiile locale
de sensibilitate microbian
- tratament intit pe microbul izolat bazat
pe fenotipul su de sensibilitate
Pasul 4 - Acces la consult de specialitate
- consultarea expertului infecionist i a
microbiologului clinician n cazul oricrei
infecii serioase

(continu pg. 7.42)

- dup CDC:
Campaign to prevent antimicrobial
resistance in health care settings
- accesibil la:
www.cdc.gov/drugresistance/healthcare/)

7. 41

III. Utilizarea corect a antibioticelor

2. Cauze legate de gazd : mecanismele de aprare


deficitare predispun la infecii deosebit de severe, adesea cu
microbi intracelulari normal eradicai ntr-un context defensiv
normal, la infecii multiple i la suprainfecii, endo- sau exogene;
deficite de absorbie, difuziune i metabolizare datorit unor
procese patologice subiacente sau lipsa de aderen a bolnavului,
ambele situaii conducnd la niveluri suboptime de ABx.
3. Cauze legate de antibiotic (eec farmacologic):
necunoaterea/aprecierea greit a proprietilor farmacologice
(ex. administrri la intervale prea mari a unui ABx cu efect
dependent de timp); ptrunderea defectuoas a ABx la locul
infeciei, situat n compartimente greu accesibile, intracelular
sau organizat n focare purulente nchise (unde apar condiii
inhibitorii pentru antibiotic); inactivarea in situ prin factori de
mediu inactivatori sau produi microbieni, de tipul betalactamazelor.
4. Alte cauze (false eecuri, eecuri iatrogene): potenial
toate erorile de terapie incluznd diagnosticul incorect, ignorarea
comorbiditilor subiacente, graba nejustificat n schimbarea
tratamentului (sunt necesare adesea 5-7 zile pentru a obine
rezultate vizibile), reacii adverse interpretate ca persistena
infeciei .a.

Medicaia antiviral

IV. Controlul transmiterii microbilor

Pasul 11 - Oprirea circulaiei


microbilor
- folosirea msurilor standard de prevenire a transmiterii
- manipulara corect a produselor fiziologice i patologice
- conlucrare cu epidemiologul, ori de cte
ori e cazul.
Pasul 12 - ntreruperea lanului
transmiterii
-izolarea la domiciliu a cadrelor medicale
cu infecii acute
- igiena corect a minilor personalului
- exemplu personal

7. 42

Dup aproape 5 decenii de la introducerea n clinic a


primului chimioterapic antiviral (Prusoff, 1959, 5-iodo-20deoxiuridina; idoxuridina), aceast medicaie a ajuns n situaia
de a avea o poziie bine stabilit n terapia i profilaxia multor
boli infecioase virale: sunt disponibile cca 40 de molecule utilizate
n infecii cu herpesvirusuri, retrovirusuri, orthomyxovirusuri,
virusuri hepatitice B i C.
Numeroase molecule se afl n studiu, dar din pcate
multe antivirale active in vitro s-au dovedit inutile in vivo. Un
antiviral ideal ar trebui s interfereze cu o funcie specific viral
(funcie unic pentru virus sau o funcie similar a celulei gazd
dar puin susceptibil la aciunea chimioterapicului) sau s
interfereze cu o funcie celular prin care se blocheaz replicarea
viral (cu afectarea exclusiv a celulelor infectate). Mai mult,
chimioterapicul antiviral ar trebui s fie hidrosolubil, stabil n
circulaia sanguin, uor de preluat de celulele int, dar s nu
fie toxic, carcinogenetic, alergizant, mutagen, teratogen.
Toxicitatea oricrui antiviral ar trebui acceptat dac nu exist
alt alternativ, iar prognosticul infeciei virale este extrem de
sever (ex. rabia, practic mortal cu medicaia actual).
Medicaia antiviral se afl n plin expansiune, ca
utilizare i producie, elaborndu-se permanent substane
capabile s intervin la diverse niveluri ale procesului infecios
viral (F 7. 37.):
adsorbie-ataare - polianioni, molecule CD4
solubile, enfuvirtid;
penetrare-dezvelire - amantadina, rimantadina;
sinteza viral:
- replicare- idoxuridina, trifluorotimidina;
- inhibiia ADN polimerazei virale- Ara A, Ara AMP,

ac. fosfonoacetic, emtricitabina;


- inhibiia unor enzime specifice:
- timidinkinaza - acyclovir, bromo-vinildeoxuridina
- reverstranscriptaza- azidotimidina, DDI,
DDC, stavudina, lamivudina, efavirenz...
- proteaza: saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, amprenavir, atazanavir...
- neuraminidaza - oseltamivir, zanamivir
- inhibiia sintezei proteice virale- metisazona
asamblarea i eliberarea virionilor maturi- interferonii,
2-deoxi- D-glucoza.

Principalele produse antivirale


Acyclovirul, convertit de timidinkinaza viral n
monofosfat activ, care la rndul su, la nivel intracelular, este
trifosfatat, acioneaz n cele din urm ca un inhibitor competitiv
al ADN polimerazei virale.
Este activ n primul rnd pe VHS-1, VHS-2, mai puin
pe VV-Z (sunt necesare doze foarte mari), EBV (reduce
portajul); activitate minim pe CMV.
Este indicat n: infecii herpetice, episodul iniial sau n
recurene, la pacieni cu aprare modificat; encefalita cu VHS;
herpes zoster (pacieni imunocompromii), varicela forme severe
(n primele 48 de ore de la apariia exantemului); episoadele
iniiale de herpes genital (imunocompeteni); herpes labial
(aplicaii locale, eficien ndoielnic).
n infeciile uoare/medii cu VHS se administreaz 200
mg x 5/zi sau 400 mg x 3/zi, po; n profilaxia sau supresia
infeciilor genitale produse de VHS, cu peste 6 episoade/an 400 mg x 2/zi, 10 zile.
n infecii severe: 5 mg/kg x 3/zi, la 8 ore, iv. n formele
cutanate extinse, VHS/VV-Z visceral sau encefalit: 10 mg/kg
x 3/zi, la 8 ore, iv. Herpes zoster - oral, 800 mg x 5/zi, po, 5 zile
(de preferat valcyclovirul).
Reacii adverse: flebit i iritaie local,
disfuncie renal, creterea enzimelor hepatice,
neurotoxice (delir, tremor, modificri eeg).
Amantadina - interfereaz cu primele etape
replicative ale virusului gripal A; inhib funcionarea
canalelor de ioni ale proteinei M2. Spectru de aciune:
virusul gripal A. Se utilizeaz numai n situaiile cu
confirmare epidemiologic de grip cu o tulpin A
sensibil.
Se administreaz profilactic n epidemiile de
grip A (100 mg x 2/zi, 10 zile dup expunere sau 2-4
sptmni dup vaccinare); eficien 70-90%.
Folosit n primele 24-48 de ore de la nceputul
gripei A (100 mg x 2/zi, la 12 ore, 5 zile), reduce febra
i atenueaz simptomele la cca. 50% din bolnavi.
Este recomandat, profilactic i terapeutic, la persoanele
aparinnd grupelor cu risc crescut de forme severe, complicate
de grip.
Alte indicaii: parkinsonism.
Cidofovir - convertit intracelular, de ctre enzimele
gazdei, n forma difosfat, care inhib ADN-polimeraza viral.

F 7.36. Medicaia antivial este n continu


expansiune, dar aplicaiile practice rmn nc
reduse comparativ cu ponderea infeciilor virale.
Din pcate, i nu rareori, unii medici i
bolnavi o nlocuiesc, profund eronat, inutil i
costisitor, cu antibiotice!

F 7. 37. intele vizate de medicaia antiviral

7. 43

Este activ pe VHS-1, VHS-2, VV-Z, VEB, CMV, unele


poxvirusuri; posibil unele adenovirusuri. Indicaii: corioretinita
cu CMV. Nefrotoxicitatea (proteinurie, azotemie, disfuncie
tubular proximal), legat de doz, este frecvent.
Entecavir - analog nucleozidic guanosinic, care inhib
specific polimeraza VHB. Nu are activitate pe HIV (se poate
administra la bolnavii cu coinfecie HIV-VHB, care nu impun
nc iniierea tratamentului antiretroviral). Indicaii: hepatita
cronic cu VHB activ (replicare viral activ, enzime hepatice
crescute sau modificri histopatologice).
Famciclovirul este convertit n penciclovir, un analog
guanozinic, care n celulele infectate este transformat n trifosfat,
cu aciune inhibitorie a sintezei de ADN polimeraz viral. Activ
pe VHS 1 i 2, VV-Z i VHB, este indicat n: herpesul genital
F 7.38. Automedicaia este o cauz important de recurent (supresie i tratament), herpes zoster (tratament la
gazde cu aprare indemn), herpes labial (tratament). Bine
eec terapeutic i rspndire a rezistenelor
microbiene
tolerat, n general.
Formivirsen , un oligonucleotid antisens, care inhib
CMV prin legare de mARN-ul care transcrie unitatea timpurieimediat a virusului. Indicat n retinita CMV, sub form de injecii
intravitroase.
Ganciclovirul este o guanozin convertit intracelular
n trifosfat, care inhib ADN polimeraza viral. Este activ pe
CMV, VHS-1, HSV-2, HHV-8, virusul B. Indicaii majore:
Dorina de a consuma medicamente
tratamentul i profilaxia retinitei cu CMV, profilaxia bolii
este probabil cea mai important deosebire dintre
citomegalice, ntlnite mai ales la bolnavii cu SIDA sau cu alte
om i animale.
imunodepresii. n infeciile cu virus B, cu sau fr simSir William Osler
ptomatologie neurologic, se recomand ganciclovir 5 mg/kg x
(1849 - 1919)
2/zi, iv. Efecte adverse: neutropenie i trombo- citopenie,
reversibile.
Interferon ( Intron A - Interferon alfa-2b; RebifInterferon beta -1a, Roferon A -Interferon alfa - 2a) - citokin
glicoproteic (mesager intracelular) cu activitate complex:
imunomodulatoare, antineoplazic i antiviral, dup legarea i
formarea de ARN celular nou i proteine efectoare; acestea
mediaz efectul antiviral fa de VHB, VHC, papilomavirusul
uman. Indicaii (FDA): interferon 2a n hepatita viral cronic
C, leucemia mielogen cronic; interferon 2b: hepatita viral
cronic C, hepatita viral cronic B, condyloma acuminata. Se
administreaz, n hepatite, 3 milioane u. x 3 /sptmn (n VHC
n asociere cu ribavirin); 30-35 milioane u./sptmn n VHB;
30-36 milioane u. x 3-7/sptmn n sarcomul Kaposi; 1 milion
u. intralezional x 3/sptmn n condyloma acuminata.
Reacii adverse frecvente: simptome tip grip, depresie,
tulburri gastrointestinale; ocazional: supresie medular, tulburri
neuropsihice (psihoz, confuzie, anxietate), erupii cutanate,
F 7.39. Utilizarea nejustificat, abuziv adesea, a
hepatit
(la doze mari), alopecie.
ABx n sntate, zootehnie, agricultur,
Peginterferon-alfa (Peg-Intron - Peginterferon alfapiscicultur constituie o cauz important de
diseminare a rezistenelor microbiene
2b; Pegasys - Peginterferon alfa-2a), pe lng efecte
imunomodulante, are capacitatea de a inhiba replicarea virusului
(Philpott, J. The Science Creative Quarterly,
n celulele infectate. Recomandri (FDA) pentru peg-interferon
scq.ubc.ca)
alpha-2b: tratamentul hepatitei cronice C la pacieni netratai
anterior cu interferon alfa; peg-interferon alpha-2a monoterapie
sau n asociere cu ribavirina pentru hepatita cronic C
7. 44

compensat i fr tratamente anterioare cu alfa- interferon;


coinfecia VHC-HIV (cu ribavirina). Eficient i n tratamentul
hepatitei cronice B AgHBe-pozitiv. n monoterapie, Peg-intron
se administreaz 1 mcg/kg sptmnal sau 1,5 mcg/kg
sptmnal cu ribavirina. Reacii adverse comune: simptomatologie tip gripal, cefalee, somnolen, cefalee, oboaseal,
febr, depresie (30%), insomnie, alopecie.
Oseltamivirul inhib neuraminidaza virusului gripal, cu
efecte asupra agregrii i eliberrii virionilor din celula infectat.
Indicat n tratamentul gripei cu virus A i B, dup vrsta de 1 an
(75 mg x 2/zi, la 12h, 5 zile; tratamentul trebuie iniiat n primele
2 zile de la debutul simptomatologiei); prevenia gripei dup vrsta
de 1 an (75 mg/zi, po, cel puin 7 zile de la ultimul contact apropiat
sau 6 sptmni n epidemii; eficien > 80%).
Penciclovir analog nucleosidic guaninic transfor mat n celulele infectate n trifosfat. Activitate inhibitorie asupra
ADN polimerazei virale. Spectru de activitate: VHS-1, VHS-2,
VV-Z. Indicaii: herpes labial, aplicaii locale.
Vidarabina este folosit n keratoconjunctivita i
encefalita herpetic (inferioar ns acyclovirului), herpesul
zoster la gazde cu aprare deficitar, herpesul neonatal (15 mg/
kg/zi, 10 zile, n perfuzie continu, 12-24 de ore).
Rimantadina, analog al amantadinei, este folosit n
profilaxia i tratamentul infeciilor cu virus gripal A. Are efecte
adverse mai reduse dect amantadina.
Ioddeoxiuridina (IDU) are indicaii n keratoconjunctivita herpetic, sub form de aplicaii locale.
Ribavirina (Copegus, Rebetol, Ribasphere, Virazole;
Rebetron - Ribavirin + Interferon alfa-2b) este un analog
nucleozidic sintetic, cu spectru antiviral larg, activ in vitro pe
numeroase virusuri ARN i ADN. Spectrul de activitate include:
virusurile gripale A i B, v. paragripale, unele arenavirusuri,
bunyavirusuri, VHC. Se utilizeaz n infecia cu v. sinciial
respirator (RSV), inclusiv n broniolit i pneumonie, n aerosoli;
n hepatita cronic C (n asociere cu alfa-interferon sau peginterferon alfa-2a) 600 mg x 2/zi, po ( >75kg). Ribavirina a fost
utilizat (aplicare controversat) n SARS (Hong Kong) sub
form oral (1200 mg x3/zi, la 8 ore) sau 8mg/kg x 3/zi, la 8 ore,
iv. Reacii adverse serioase: anemie hemolitic dependent de
doz.
Rimantadina interfereaz cu primele etape ale
replicrii (dezvelirea virusului) i cu funcionarea proteineie M2
ale virusului gripal A. Utilizat (n epidemii confirmate) att n
profilaxia (100 mg x 2/zi, po), ct i n tratamentul (iniiat n
primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei) gripei A ( (100
mg x 2/zi, po, 7 zile). Doza se reduce n suferina hepatic sever,
insuficiena renal i la vrstnici.
Trifluridina este un analog timidinic fluorinat care
inhib ADN polimeraza specific necesar incorporrii timidinei
n ADN-ul viral, fr de care formarea acidului nucleic viral
eueaz. Indicat n tratamentul keratitei i keratoconjunctivitei
herpetice, inclusiv cazurile fr rspuns sau hipersensibilizare
la idoxuridin sau vidarabin. Se fac aplicaii locale de mai
multe ori pe zi.

Cartea din mnec

Crei familii de ABx i aparine


levofloxacina, prin ce mecanism
acioneaz i cu ce efect antimicrobian?

(Verific-te
ntorcnd cartea
la pg 9.56)

7. 45

F 7.40. Medicamentele antifungice vizeaz


blocarea sintezei unor costituieni esenali ai
peretelui membranei celulare, precum i
replicarea ADN-lui fungului.

Valacyclovir-ul este clivat enzimatic n acyclovir, care


dup fosforilri intracelulare repetate, inhib competitiv ADN
polimeraza viral. Spectru de activitate: VHS-1, VHS-2; moderat
activ pe VV-Z, EBV i modest pe CMV. Indicaii: herpes genital,
tratament i supresie la adultul imunocompetent; formele
recidivante la persoanele infectate cu HIV; herpes zoster la
adultul imunocompetent.
Se administreaz, n herpes zoster: 1000 mg x 3/zi, po;
VHS primul episod: 1 g x 2/zi, po, 7-10 zile; VHS recidivant: 500
mg x 2/zi, po; VHS supresie: 500 mg x 1 -2/zi; herpes labial: 2
g x 2/zi, po, 1 zi. Bine tolerat.
Valganciclovir - un ganciclovir cu biodisponibilitate
mbuntit. Spectru de activitate: CMV, VHS-1, VHS-2, VHH8. Se folosete n profilaxia bolii citomegalice la recipienii de
transplant de organ CMV negativi (D+/R-).
Zanamivir - inhib neuraminidaza virusului gripal, cu
alterarea agregrii i eliberrii virionilor din celula infectat. Activ
pe virusurile gripale umane A i B, precum i pe cel aviar H5N1.
Se administreaz la pacieni cu vrsta peste 7 ani, n primele 2
zile de la debutul simptomatologiei, sub form de inhalaii. n
profilaxia gripei A/B la pacieni > 5 ani, se administreaz 2
inhalaii/zi (eficien peste 80%).

Medicaia antifungic

Cartea din mnec de la pg 7.23.

Antifungicele disponibile n prezent au ca inte:


integritatea membranei celulare (polienele), sinteza ergosterolului
(azolii, alilaminele), sinteza ADN (analogi pirimidinici) i
integritatea peretelui celular (echino-candine) - v. F 7.39. Multe
produse ns au un mecanisme de aciune pleotrope care pot
inhiba i alte elemente importante n homeostazia fungilor (ex.
azolii inhib numeroase alte enzime CYP-dependente sau
amfotericina B acioneaz i asupra funciei mitocondriale).
I. Poliene antimicotice
Polienele antifungice (PAF) sunt molecule circulare
amfoterice (i.e. formate dintr-o regiune hidrofob i una
hidrofil). PAF se leag de sterolii din membrane celular (n
principal de ergosterol), producnd scurgerea coninutului
hidrofilic i moartea celulei. Celulele animale care conin
colesterol n locul ergosterolului sunt mai puin susceptibile.
Reprezentani: amfotericina B, natamycina, rimocidina.
Amfotericina B
Exist mai multe forme de prezentare (amphotericin B,
complex cholesteryl sulfat, complex lipidic, formulare
liposomal, F 7.40), care nu difer ca spectru de activitate, ci
doar ca tolerabilitate.
Mecanism de aciune: asocierea cu ergosterolul
membranei celulare fungice duce la formarea de pori prin care
se scurge K+, contribuind, alturi de alte evenimente
intracelulare, la moartea microorganismului.
Elemente de PK: biodisponibilitate 100% dup
administrarea intravenoas. T50 n faza iniial - 24 de ore, n
faza secundar - cca 2 sptmni; metabolizare renal; eliminare

7. 46

renal i biliar.
Reacii adverse comune: la 1-3 ore dup perfuzi, febr,
frisoane, hipotensiunea, greuri, vrsturi, dispnee, tahipnee
(secundare eliberrii de histamin i prostaglandine). Se trateaz
cu acetaminofen, petidin, difenhidramin i/sau hidrocortizon.
Majore: nefrotoxicitatea, care poate fi sever i/sau ireversibil;
hepatotoxicitatea pn la insuficien hepatic acut; aritmii
cardiace severe i insuficien cardiac; reacii cutanate severe.
Reaciile adverse sunt mai rar ntlnite dup preparatele
liposomale.
Numeroase interaciuni medicamentoase.
Spectru de activitate: Aspergillus sp. (A. fumigatus,
A. flavus), Candida sp. (C. albicans, C. krusei, C. lusitaniae,
C. parapsilosis, C. tropicalis), Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatitidis.
Aplicaii clinice: n administrare iv, n infeciile fungice
sistemice severe la gazde cu aprare modificat: aspergiloz,
criptococoz, candidiaz, i n leishmanioza visceral. Utilizat
empiric la pacienii neutropenici febrili care nu rspund
tratamentului cu antibiotice (v. capitolul infecii la gazde cu
aprare deficitar). Preparatele orale se folosesc n stomatite
candidiazice.
Se administreaz amfotericin liposomal 1 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi (doze crescnde) la bolnavii neutropenici febrili i 35 mg/kg/zi n infeciile fungice (doza maxim n aspergiloza
SNC).
NB. Toate preparatele liposomale sunt mult mai scumpe
dect dect forma simpl de amfotericin B.
II. Imidazoli i triazoli
Compui organici aromatici heterociclici care inhib
demetilaza CYP450, enzim care convertete lanosterolul n
ergosterolul utilizat n sinteza peretelui celular al fungilor. Aceti
produi blocheaz i sinteza de steroizi umani.
Reprezentani
Imidazoli: Miconazol, Ketoconazol , Clotrimazol,
Econazol , Isoconazol , Oxiconazol , Sertaconazol .a.
Triazoli: fluconazol , itraconazol, posaconazol,
ravuconazol, voriconazol , .a.
Ketoconazol
Antifungic lipofilic care realizeaz concentraii mari n
esuturile grase i n exudatele purulente, dar cu penetran
redus n LCR.
Spectru de activitate: Candida sp., Cryptococcus
neoformans , de asemenea pe fungi dimorfi: Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Sporothrix schenckii .a..
Reacii adverse: digestive, hepatotoxicitate, ginecomastie, oligospermie.
Aplicaii clinice: alternativ de linia a doua pentru
tratamentul infeciilor cu fungi dimorfi. Nu se folosete n
meningitele cu fungi sensibili datorit proastei penetrane n LCR.
Doza uzual la adult: 200-400 mg/zi po, n candidiaza
mucocutanat cronic. Doze mai mari (cu risc crescut de toxi-

F 7. 41. Forma lipsomal a amfotericinei B are o


tolerabilitate mai bun, dar pstreaz acelai
spectru de activitate ca formularea clasic.

Cartea din mnec de la pg 7.26

7. 47

File de istorie

O descoperire ntmpltoare..i nu prea!


Printr-o nlnuire neprevzut de evenimente, nceputul toamnei din1928 a fost rece,
permind unor spori de fungi contaminani, adui
de vnt, prin fereastra deschis, n laboratorul dr.
Fleming, plecat n concediu, s creasc pe unele
plci de cultur. Vremea s-a nclzit ulterior
stimulnd creterea coloniilor de Staphiloccocus.
Muli oameni de laborator, confruntai cu o plac
contaminat, ar fi considerat-o numai bun pentru
coul de gunoi, dar nu i Sir Fleming. La
ntoarcerea din concediu, savantul a zabovit mai
mult timp examinnd atent mediul de cultur
contaminat.

Sir Fleming n laboratorul unde a descoperit penicilina


(1928)

Ceva i-a atras atenia: n jurul fungului


apruse o zon clar, unde coloniile de stafilococi
nu au crescut, sugerndu-i c fungul ar fi putut
elibera un compus cu proprieti antibacteriene,
care a difuzat n mediul de cultur. Intrigat, Fleming
a cultivat fungul, o specie de Penicillium, i a izolat
ulterior, dup numeroase experimente, un extract
solubil care putea omor bacterii i trata infecii
localizate.
A botezat noul compus pencilin, dup
fungul de provenien. Din lipsa unei tehnologii
adecvate, nu a putut ns prepara o soluie care s
poate fi folosit sistemic la om fr a-i cauza
probleme. Aveau s o fac, dup un deceniu, Florey
i Chain.

Placa Petri cu Penicillium notatum druit Comitetului


Reprezentativ al Studenilor de ctre Sir Alexander
Fleming, n anul 1952, cu ocazia alegerii sale n funcia
de rector al Universitii din Edinburgh.

7. 48

toxicitate) n micozele endemice cu fungi dimorfi.


Fluconazol
Mecanism de aciune: fungistatic, dar i fungicid fa
de anumite specii n funcie de concentraie.
Spectru de activitate: Blastomyces dermatitidis,
Candida sp. (excepie C. krusei i C. glabrata) , Coccidioides
immitis , Cryptococcus neoformans , Epidermophyton sp.,
Histoplasma capsulatum , Microsporum sp., Trichophyton.
Elemente PK: dup administrare oral se absoarbe
aproape complet, practic neinfluenat de alimentaie. Concentraii
similare n plasm, saliv, sput, secreie vaginal, i mai mici n
tegument i urin. Eliminare predominant prin urin i transpiraie.
Reacii adverse i toxiciti: rash, fenomene
dispeptice digestive, oligurie, trombocitopenie, prelungirea intervalului QT cu aritmii cardiace severe, hepatotoxicitate,
Aplicaii clinice: tr atament de prim linie n:
coccidioidomicoz, criptococcoz, histoplasmoz, i n profilaxia
candidiazei la persoane cu aprare modificat.
Mai poate fi utilizat n tratamentul i profilaxia micozelor n care
alte antifungice sunt contraindicate sau au euat, ntre care:
candidiaze cu specii sensibile, tinea corporis, tinea cruris , tinea
pedis, onicomicoz, meningita cripto-cocozic.
Doze variabile n funcie de indicaie i pacient: 50600 mg/zi n infecii sistemice sau severe, chiar 800 mg/zi n
meningite.
Voriconazol
Triazol antifungic destinat infeciilor sistemice serioase,
ntlnite cu precdere la pacienii cu aprare modificat sever.
Proprieti PK: dup administrare oral, biodisponibilitate aproape complet, ceea ce permite trecerea de pe
administrarea parenteral la cea oral. Metabolizat n citocromul
hepatic CYP450, prezint numeroase interaciuni medicamentoase i presupune ajustarea dozei n bolile hepatice uoare
i medii (nu i n cele renale). T50 dependent de doz.
Spectru de activitate in vitro: Aspergillus sp (A.
fumigatus, A.flavus, A. niger, A. terreus), Candida sp. (C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis,C.
tropicalis), Scedosporium apiospermum i Fusarium sp.
Reacii adverse i toxice: tulburri (trectoare, fr
consecine pe termen lung) de vedere - 1/3 din bolnavi;
modificarea testelor hepatice, fenomene dispeptice gastrointestinale, edeme periferice, cefalee.
Aplicaii clinice: aspergiloza invaziv la persoane cu
probleme de aprare (recipieni de transplant medular allogenic i
de organe solide), candidemia (rezultate similare Amfotericinei B)
i candidioza esofagian. A mai fost folosit cu rezulate bune la
pacienii neutropenici febrili fr rspuns la antibioticoterapia cu
spectru larg.
Doza n aspergiloz, candidemia la pacienii neutropenici i
n candidiozele tisulare profunde este de 6 mg/kg la 12 ore, n prima
zi, apoi 4 mg/kg la 12 ore iv sau 200 mg l 12 ore po.
Posaconazol
Utilizat n infecii invazive cu Candida sp. i Aspergillus
sp la persoane cu aprare modificat sever. A mai fost utilizat n
tratamentul fusariozei.

Allilamine
Antifungice care inhib squalen-epoxidaza, enzim
necesar sintezei ergosterolului.
Reprezentani: terbinafina, butenafina, amorolfina,
naftifina.
Utilizri principale n dermatologie.

Cartea din mnec

III. Analogi pirimidinici


F lucitozina este dezaminat la fluracil, care se
incorporeaz n ARN n locul uracilului i inhib sinteza proteic
sau se metabolizeaz n acid 5-fluorodeoxiurudilic i inhib timidilat
sintetaza cu blocarea sintezei de ADN.
Elemente PK: biodisponibilitate bun dup administrare
oral; T50 2,5 -6 ore, cu eliminare renal (90% din doza oral,
nemodificat).
Spectru de activitate: tulpini de Candida (dar 1-50%
din tulpinile izolate de la bolnavi sunt rezistente) i de
Cryptococcus. Activ i pe Sporothrix, Aspergillus,
Cladosporium, Exophila, Phialophora.
Reacii adverse- toxicitate medular, gastrointestinal, hepatic i renal.
Aplicaii clinice: infecii cu fungi sensibili; n infeciile
severe, dat fiind activitatea sa moderat i inducia de rezistene,
se recomand asociarea cu amfotericina B i/sau azoli
(fluconazol, itraconazol).
Doza zilnic recomadat: 50-150 mg/kg, n subdoze egale
la 6 ore.
IV. Echinocandine
Echinocandinele inhib sinteza de glucan din peretele
celular via 1,3-beta glucan sintaza.
Reprezentani :Caspofungin
Produs comercial : Cancidas
Proprieti farmacologice: biodisponibilitate oral
redus, de aceea se administreaz numai parenteral. T50
plasmatic 9 - 11 ore, dar clearence-ul plasmatic este de fapt
consecina difuzrii n esuturi, nu metabolizarea sau excreia.
Legare important de proteine, de unde un volum de distribuie
aparent uor mai mare dect volumul plasmatic. Metabolizare
prin hidroliz i acetilare cu eliminare renal.
Reacii adverse - sunt rare i includ: febr, iritaii
locale i flebite la locul de administrare, cefalee, vrsturi.
Creterea enzimelor hepatice, scderea hemoglobinei sunt
posibile.
Spectru de activitate: Aspergillus fumigatus, A.
flavus, Candida albicans (inclusiv tulpini rezistente la
fluconazol), C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C.
parapsilosis i alte sp.
In vitro mai este activ pe Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis. Sunt rezisteni in vitro: Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii, Fusarium sp.
Aplicaii clinice: aspergiloza invaziv la pacieni
refractari sau intolerani la alte antifungice; candidemia i infecii
cu Candida sp: abcese intraabdominale, peritonite, pleurezii;
esofagita; tratamentul empiric al posibilelor infecii fungice la

Care sunt reaciile adverse


majore la vancomicin i ce precauii
trebuie luate?

(Verific-te
ntorcnd cartea
la pg 7.55)

7. 49

Cartea din mnec

pacienii neutropenici febrili.


Doza la adult: 70 mg iv/ziua 1, apoi 50 mg IV x 4/zi,
infuzate peste 1 or.
Asocierea de antifungice
Multiplicarea infeciilor fungice severe, ca i problemele
de rezisten primar sau dobndit la antifungice, aduc n discuie
oportunitatea asocierilor similar antibioticelor sau antiviralelor.
Avantajele poteniale ar fi: lrgirea spectrului i puterii activitii
moleculei, atingerea mai rapid a efectelor maximale, posibiliitatea
reducerii dozelor unor ageni individuali cu toxicitate crescut
(ex. amfotericina B), prevenirea instalrii rezistenei.
Aceast strategie nu a intrat n practica de rutin,
considerndu-se necesare studii suplimentare privind
interaciunile farmacocinetice i farmacodinamice, mecanismele
de sinergie i antagonism, metodele de testare, efectele n diverse
situaiii clinice.

II. Restabilirea macroorganismului


gazd
Tratamentul patogenic
Tratamentul anti-inflamator

Crei clase de ABx i aparine cotrimoxazolul, ce particulariti de compoziie, aciune i efect antimicrobian
are?

Verific-te
ntorcnd cartea la
pg.7.58.

7. 50

Medicaie antiinflamatorie nesteroidic - acioneaz


prin inhibiia sintezei de prostaglandine, substane vasoactive
puternice implicate n apariia procesului inflamator infecios.
Se utilizeaz: ibuprofen, asprin (se evit la copiii sub
12 ani, la care exist riscul apariiei sindromului Reye), naproxen,
diclofenac, antiinflamatoare selective din clasa coxibilor .a.
Se poate recurge, n caz de eec, la preparate
cortizonice (utilizate n bolile infecioase i n alte scopuri dect
cel antiinflamator)
Substanele corticoide sunt folosite n bolile
infecioase pentru principalele lor proprieti: antiinflamatoare,
antialergic, antipiretic, imunosupresiv i antitoxic.
Indicaii majore: encefalite, mielite i poliradiculonevrite postinfecioase i post-vaccinale; meningita cu H.
influenzae a copilului i n cea cu pneumococ a adultului;
tuberculoz - afectri seroase severe i prelungite, meningit;
reumatismul articular acut; glomerulonefrita acut poststreptococic; crupul viral, febra tifoid cu encefalit i toxemie;
ocul anafilactic; boala serului; reacii de tip Herxheimer;
manifestri hematologice autoimune intrainfecioase; vasculite.
Indicaii selective: encefalite i meningite virale,
mononucleoza infecioas, antrax, bruceloz, trichineloz, gripa
toxic, pneumonia viral sever, pneumocistoza pulmonar cu
hipoxie sever/moderat, toxoplasmoza cerebral cu edem cu
efect de mas; hepatita viral form colestatic.
Este controversat folosirea lor n ocul septic,
septicemii hipertoxice, hepatita acut viral cu potenial de
agravare.
Corticoterapia este o medicaie de excepie, recurgerea
la ea trebuie bine cntrit prin prisma raportului cost/beneficiu,
innd cont de posibilitatea dezvoltrii unor reacii adverse severe.
n bolile bacteriene, corticosteroizii se administreaz
concomitent cu antibiotice, iar n cele virale, acolo unde este
posibil, cu antivirale.

Durata terapiei este n general scurt (tratamenele sub 5


zile nu par s creasc susceptibilitatea la infecii) i se va tatona
doza minim activ.
Administrarea se poate face n doze unice, dimineaa
ntre 8-10, mimnd ritmul natural al secreiei de cortizol, n doze
fracionate n 2-3 prize cotidiene, sau n regim alternant ( o zi da,
o zi nu, cu dublarea dozei minime active), mai ales n administrrile
de lung durat.
Imunomodulatorii
Utilizarea unor imunomodulatori cu inte punctuale (ex.
un mediator pro-inflamator) n combaterea inflamaiei, mai ales
n foma ei sever sistemic (SIRS), a fost dezmgitoare. Se
vizeaz astzi construcia bioinginereasc a unor molecule care
s vizeze inte care amplific fiecare o gam mai larg de
mediatori (ex. HMGB; MIF, TREM), amplificatori ai activitii
celulelor T-reglatorii (recunoscute ca supresoare de inflamaie
tisular n unele boli neinfecioase), molecule de control a activrii
i traficului neutrofilelor. De asemenea, se caut tehnologii noi genice i proteomice - care s permit stratificarea pacienilor
cu sindroame inflamatorii n vederea unor intervenii difereniate.

F 7.42 - Dovezi pentru cooperarea


imunomodulatori-antibiotice.

Tratamentul imunomodulator
Panoplia cu ABx se dovedete, i nu rareori, insuficient
n tratarea unor boli infecioase severe, adesea re-emergente,
produse de microbi cu sensibilitate la ABx modificat, de microbi
fr tratament sau cu tratament ineficient din cauza
mecanismelor de aprare modificate ale gazdei sau de microbi
oportuniti. n aceste situaii este nevoie de intervenii
suplimentare pentru creterea eficienei antibioticoterapiei i
pentru reconstrucia imun la bolnavii cu deficite de aprare,
pentru limitarea apariiei de tulpini rezistenta la antibiotice .a.
Pe de alt parte, s-a vzut ntr-un capitol anterior, c
leziunile gazdei (care capt expresie clinic peste un anumit
prag) sunt consecina aciunii directe a unor componente sau
produi microbieni, a interveniei propriilor mecanisme de aprare
sau, cel mai adesea, ale activitii conjugate ale binomului
micro-macroorganism. Conform conceptului cadru relaional
leziune-rspuns imun, (v. F 7.43.), lezarea gazdei se poate
reprezenta grafic ca o curb parabolic leziune-rspuns imun,
interveniile imunomodulatoare fiind aplicabile la extremiti,
pentru imunostimularea unor mecanisme de aprare depreciate
sau n scop de imunosupresare n situaia unui rspuns imun
exagerat din partea gazdei. n realitate, lucrurile sunt mult mai
complexe, sistemul imun fiind o reea complicat, cu multe
interconexiuni, care face ca aciunea ndreptat spre o
component s se rsfrng asupra ntregului (nu rareori ca
efect pervers, negativ). Mai mult, fiecare pacient i are specificul
propriului sistem de aprare, iar rspunsurile sunt dinamice, ceea
ce face posibil ca rspunsul la un anumit imunomodulator s fie
diferit de la o persoan la alta i de un moment de aplicare la
altul.
Se nelege c acest tip de terapie este n faza de
pionierat
Terapia imunologic are la dispoziie mijloace
nespecifice i antigen-specifice de cretere sau restabilire a

Dup fagocitarea Listeria monocytogenes,


macrofagele umane su fost expuse, timp de 5
ore, la antibiotice cu grade variabile de acumulare
intracelular: ampicilina (acumulare 0),
azitromicina (+++), sparfloxacina (++); s-a
determinat nivelul de cretere bacterian
intracelular prin cooperarea antibiotic-interferongamma. Se observ n cazul sparfloxacinei o
foarte bun cooperare, modest n cazul
azitromicinei i o reducere a actvitii modeste a
ampicilinei. Faptul c adugarea de catalaz i
L-MMA altereaz efectul INF-gamma,
demonstreaz medierea efectului prin producia
de peroxid de hidrogen i oxid de azot.

(dup Ouadrhiri, Y et al. Evaluation of the activity of


antibiotics against intracellular infection in models of
macrophages and other phagocytic cells Antimicrob.
Agents Chemother 1999, 43, 1242-51)

7. 51

F 7.43. Relaia-cadru dintre leziunile din boala


infecioas i rspunsul imun al gazdei. Pentru
majoritatea interaciunilor micob-gazd, expresia
clinic a bolii apare la extremele rspunsului imun
(imunodepresie, respective rspuns exagerat).
Conceptual, teapiile bazate pe imunomodulatori pot
fi considerate intervenii care ncearc s reduc
afectarea gazdei prin amplificarea sau prin
supresarea rspunsului imun.

(apud Casadevall, A., Pirofski, L-A. - The damageresponse framework of microbial pathogenesis Nature
Micro Rev 2003, I, 17-24)

- Casadevall, A., Pirofski, L. - HostPathogen Interactions: The Attributes of Virulence


J Infect Dis, 2001, 184, 33744
- Buchwald, U.K., Pirofski, L. - Immune
Therapy for Infectious Diseases at the Dawn of the
21st Century: the Past, Present and Future Role
of Antibody Therapy, Therapeutic Vaccination and
Biological Response Modifiers Curr Pharma Des
2003, 9, 12,. 945-68

7. 52

imunitii. Imunomodulatorii cuprind: citokine obinute prin


inginerie genetic (i.e. tehnici de recombinare a ADN) cum ar
fi factorii de stimulare a coloniilor (CSF), interferonii (IFN),
interleukinele (IL), chemokinele .a. ; anticorpi monoclonali i
blocani ai receptorilor celulari; imunoglobuline; glucocorticosteroizi; diverse molecule imunomodulatoare (ex.
pentoxifilina, imiquimod, talidomida); proteine anticoagulante cu
proprieti antiinflamatorii asociate (ex. proteina C activat
recombinant, APC).
Imunostimulante orale (Ribomunyl, Biostim, Lantigen,
Imudon .a.) - nu sunt dovezi convingtoare privind eficiena
clinic. Beneficiul utilizrii ar putea veni din oferirea unei
alternative la prescripia abuziv de antibiotice n infecii cronice
ORL.

Imunostimulante injectabile - interleukina 2, cu


administare s.c., poate contribui la reconstrucia imun n cazul
anumitor bolnavi cu infecie cu HIV cu rspuns discordant viroimunologic sub tratament antiretroviral.
Tratamentul specific cu imunoglobuline i seruri la originea terapiei antiinfecioase moderne a stat seroterapia,
un tratament imun specific. Astzi, se folosesc n primul rnd
produse biologice mai sigure i mai eficiente, care conin anticorpi
gata formai sub form de imunoglobuline standard sau
specifice, hiperimune, i doar cteva seruri antitoxinice mai
sunt de interes practic.
Imunoglobulinele standard , obinute din placent sau
din sngele donatorilor aduli normali, sunt concentrate de diveri
anticorpi reprezentativi pentru populaia dintr-un teritoriu de
recoltare.
Imunoglobulinele specifice (hiperimune) sunt obinute
de la persoane imunizate, natural sau artificial, fa de o anumit
boal, avnd deci un coninut bogat de anticorpi specifici.
Imunoglobulinele sunt folosite n scop profilactic,
substitutiv, n modularea imunologic, i mai puin terapeutic.
Imunoglobuline hiperimune sunt folosite n profilaxia varicelei la
copii imunocompromii, a rabiei (dup mucturi de animal
turbat), hepatitei virale B.
Administrarea de imunoglobuline standard, pe cale
intramuscular sau intravenoas, este util n tratamentul asociat

al unor infecii severe (pneumonii, septicemii, oc septic,


encefalite)
Indicaiile terapeutice ale imunoglobulinelor umane
specifice sunt limitate, n prezent, la: tetanos, varicela sever la
imunodeprimai, infecia cu virus sinciial respirator la sugar i
copilul mic, i n formele severe de herpes zoster.
Serurile heterologe, obinute de la animale imunizate
artificial, mai sunt folosite n tratamentul ctorva boli cu
mecanism toxinic (tetanos, difterie, botulism) i pot fi utile, alturi de alte msuri terapeutice, n gangrena gazoaz i formele
grave de crbune. Datorit efectelor secundare i reaciilor
adverse, tind s fie nlocuite cu imunoglobuline hiperimune.
Interferonii (INF) - produse biologice fiziologice cu
activitate antiviral, imunomodulatoare i antiproliferativ. INF
alfa-2a i 2b, simple sau pegilate (permit administrarea
sptmnal cu o bun AUC) sunt indicai n: hepatitele virale
cronice B i C, sarcom Kaposi, papilomatoza ano-genital. INF
gamma-1b recombinant (Imukin) a fost utilizat n controlul
infeciilor severe la bolnavi cu granulomatoz cronic familial.
Factorii de stimulare a coloniilor de granulocite (GCSF) sunt disponibile dou produse: filgrastim (Neupogen) i
lenogastim (Granocyte) cu efecte favorabile n reducerea duratei
neutropeniei la bolnavii recipeini de transplant medular. Folosirea
n alte situaii este controversat.
Corticosteroizii sunt recomandai ca imunomodulatori la
bolnavii cu oc septic necesitnd administrarea de amine
vasoactive.
Se administreaz hemisuccinat de hidrocortizon, 200 mg/
zi, n perfuzie continu sau n 3-4 subdoze, timp de minim 5 zile;
sub protecie de antibiotice (controlul glicemiei i electroliilor);
ntreruperea administrrii aminelor vasopresoare permite
reducerea progresiv a corticoidului.

F 7.44. Modul de aciune al interferonilor


(ex. infecia gripal)
Legarea INF de receptorii si celulari este urmat de
transcripia genelor care codific proteinele antivirale
implicate n replicarea viruslui. Celula gazd va ajunge
astfel ntr-o stare antiviral , i..e refractar infeciei cu un
alt virus (aici, v.gripal), datorit produciei unor enzime
care afecteaz sinteza proteic (fie prin alterarea mARNului viral, fie prin inhibiia elomgaiei proteinei).

(apud G. Mayer, Medical microbiology; www.


pathmicro.med.sc.edu/)

Tratamentul de susinere i corectare a


dezechilibrelor funcionale
Cartea din mnec de la pg 7.30

n evoluia bolilor infecioase apar adesea complicaii i


dezechilibre funcionale, care trebuie corectate cu promptitudine.
Tulburri hidroelectrolitice (boli diareice infecioase,
sindroame emetizante n infeciile sistemului nervos sau n
hepatitele virale la debut etc) - se corecteaz prin administrare
oral de lichide cu supliment de electrolii (sruri de rehidratare
oral), n formele uoare i medii, i parenteral n cazurile severe.
Insuficiena respiratorie se combate innd cont de
mecanismul patogenic - dezobstrucia i drenarea cilor aeriene,
drenaj postural, aspiraie, oxigenoterapie, traheostomie, respiraie
asistat.
n insuficiena renal acut (n leptospiroze, de ex.) se
ncearc forarea diurezei cu furosemid i manitol, iar n caz de
eec se recurge la dializ extrarenal.
Insuficiena cardiac beneficiaz de tratament cu
diuretice i cardiotonice.
n insuficiena hepatic acut se recurge la msuri
standard sau la mijloace eroice (inclusiv transplant hepatic).
Tratamentul ocului infecios este prezentat odat cu
7. 53

septicemiile.
Cartea din mnec de la pg 7.31

T 7.11. Combaterea diverselor tipuri de durere

Tratamentul simptomatic n bolile


infecioase
Tratamentul simptomatic vizeaz ameliorarea/
ndeprtarea unor manifestri patologice suprtoare aprute
n evoluia unei bolile infecioase.
Febra, dei recunoscut de secole ca un semn
caracteristic al infeciei, poate fi produs i de cauze
neinfecioase: tumori, boli de colagen, medicamente .a.
Virusurile, produii bacterieni, endotoxinele bacteriene,
complexele imune i limfokinele eliberate de limfocitele
sensibilizate sunt pirogene exogene. Ele acioneaz prin
intermediul pirogenelor endogene (diverse limfokine, cea mai
important fiind IL-1) i a prostaglandinelor asupra centrului
termoreglator hipotalamic. In final, se produce reprogramarea
spre o valoare mai ridicat a punctului termic, iar organismul
ncearc activ s menin acest nou punct termic (spre deosebire
de hipertermie, n care producia de cldur depete pierderile,
aa cum se ntmpl n ocul termic sau n hipertermia malign).
Scderea febrei permite evitarea unor efecte secundare,
cum sunt: tahicardia (care poate precipita o insuficien cardiac
la vrstnici, la bolnavii cu valvulopatii i coronaropatii), convulsiile
febrile (la copii sub 3-4 ani), hipercatabolismul cu hiperventilaie,
tran-spiraii i pierderi hidroelectrolitice, alterarea strii de nutriie,
deshidratare), encefalopatia (la vrstnici). De asemenea, se
amelioreaz starea de confort a bolnavului.
Febra se scade prin mijloace fizice ( tamponri cu burei
muiai n ap la temperatura camerei, mpachetri cu ap sttut)
i medicamentoase. Se folosesc: aspirina (1,5 - 3 g/zi, n subdoze
la 4-6 ore, la adult; 40-80 mg/kg/zi, subdivizat n 4-6 prize, la
copil) sau acetaminofen (Paracetamol - doze similare).
Antibioticele nu sunt antitermice, iar febra nu este
un indicator ferm de iniiere a antibioticoterapiei.

Tipul durerii
Dureri osoase sau inflamatorii
Hipertensiune intracranian
Dureri neuropative, nevralgii
Spasme rectale/vezicale
Spasme musculare

- Bartlett, J.G. - Pocket book of 2005/2006


Infectious Diseases Therapy, Lippincot,
Williams, Wilkins
- Pilly, E. - Maladies Infectieuses et
tropicales, 20e ed., CMIT, 2006, 44-160
- Mandell, Bennett, & Dolin: - Principles and
Practice of Infectious Diseases, Section E, Anti-Infective
Therapy, 6th ed, Churchill Livingstone, 2005, 272-702
- Gorbach, S.L., Bartlett,G.J., Blacklow, N.R Infectious Disease, 3rd ed.Lippincot, Williams, Wilkins, 2004,
172-371

7. 54

Adjuvani sau co-analgetici


Aspirina sau medicamente
antiinflamatorii nesteroidice
Dexametazona
Antidepresive i/sau anti
convulsivante (Carbamazepina)
Clorpromazina
Diazepam

Durerea ( cefalee, mialgii, artralgii, junghi toracic, colici,


etc.) se combate cu salicilai, acetaminofen, ca atare sau n
diverse combinaii. n durerile accentuate sau persistente (ex.
zona zoster), se pot asocia opiacei slabi ( ex. codeina) cu diveri
adjuvani co-analgetici, iar n durerile foarte intense i n continu
accentuare (situaii mai rare n bolile infecioase, dar ntlnite la
bolnavii cu SIDA) opiacee puternice + co-analgetice (T7.11.).
Se vor combate i alte suferine care deranjeaz
bolnavul: tusea ( tusea productiv se ncurajeaz cu substane
fluidifiante, expectorante i, mai ales, hidratare larg; n tusea
iritativ chinuitoare se administreaz cu pruden alcaloizi de

opiu i alte antitusive); vrsturile (n funcie de mecanism,


beneficiaz de metoclopramid, domperidon, clorpromazina,
haloperidol, proclorperazina, cyclizina); meteorismul, diareea
(loperamida, bismut subsalicilic, ap de calciu, codeina fosfat),
constipaia, pruritul, agitaia psihomotorie etc.

Cartea din mnec de la pg 7.49

III. Tratamentul igieno-dietetic n


bolile infecioase
Tratamentul igienic const din:
Izolarea bolnavilor - Izolarea are un dublu scop:
curativ, pentru tratarea infeciei, i profilactic, pentru scoaterea
sursei de infecie din circuitul epidemiologic. Conform legislaiei
actuale se izoleaz i se trateaz obligator n spitalul de boli
infecioase cu potenial epidemiogen ridicat: antraxul, bruceloza,
difteria, febra Q, febra tifoid, hepatitele virale, holera,
leptospirozele, malaria, meningita cerebrospinal epidemic,
poliomielita, rabia, scarlatina, sifilis, tetanosul, tifosul exantematic
.a. Celelalte boli infecioase (clasificate n grupa B) se
interneaz numai n cazul formelor severe, complicate sau atunci
cnd nu exist alte posibiliti de izolare (excepie dizenteria,
care se interneaz i se trateaz obligator n spitalul de boli
infecioase). n funcie de specificul epidemiologic al bolii,
izolarea poate fi:
- absolut ex. febrele hemoragice; presupune camer
cu securitate absolut, cu presiune negativ i un sas; se folosesc
echipamente de protecie de unic folosin;
- strict ex. infecii cu bacterii multirezistente,
infeciile respiratorii ale sugarului; persoane cu diverse infecii
pe fondul unor mecanisme de aprare modificat cu risc de
infecie nosocomial;
- digestiv infecii enterale i hepatice cu transmitere
fecal-oral;
- cutanat infecii cutaneo-mucoase cu VV-Z, VHS,
pediculoz, scabie, infecii pe sonda vezical, infecii de cateter
vascular sau pe canula de traheotomie; personalul va purta
masc, bluz i mnui ;
- respiratorie boli cu transmitere aerogen (aerosoli
contaminai, picturi Pflugge); ex. gripa i alte viroze respiratorii
tusea convulsiv, difteria , infecii cu SHGA sau cu meningococ,
varicel, tuberculoza pulmonar activ;personal protejat de
masc respiratorie.
Durata izolrii este egal cu perioada de contagiozitate
a bolii i se stabilete pe criterii de laborator (ex. sterilizarea
organismului), mijloace clinice i din experiena epidemiologic.
Repausul la pat n perioada acut, absolut sau relativ,
prelungit uneori i n convalescen, reduce consumurile
energetice, favorizeaz circulaia i respiraia, relaxeaz
musculatura, reduce din ponderea stressorilor din mediu,
favoriznd astfel vindecarea.
Camera bolnavului trebuie s fie spaioas, bine
aerisit, cu temperatur adecvat (18-220 C), luminoas ( n
unele situaii, este necesar obscuritatea creat artitificial - ex.
meningoencefalite, tetanus, rabie), cu umiditate adecvat.
Se practic zilnic dezinfecia curent, iar la externarea
bolnavului se face dezinfecia terminal.

Sir Alexander Fleming


a mai descoperit lizomimul,
o substan natural
antimicrobian,
a utilizat pentru prima oar
la om vaccinul antitifoidic i
a fost un pionier n folosirea
salvarsanului n sifilis.

Weboteca
antibioticelor

*The European Antimicrobian


Resistance Surveillance System
(EARSS)
www.rivm.nl/earss/
* The Asian Network for Surveillance of
Resistant Pathogens (ANSORP)
www.ansorp.org/

7. 55

Weboteca
antibioticelor

* Alliance for the Prudent Use of Antibiotics


(APUA)
www.tufts.edu/med/apua
* American Academy of Pediatrics
www.aap.org
 * Centers for Disease Control and Prevention
www.cdc.gov
 * Infectious Diseases Society of America
(IDSA)
www.idsociety.org
* National Guideline Clearinghouse
www.guidelines.gov
 * National Institute of Allergy and Infectious
Diseases (NIAID)
www.niaid.nih.gov
 * Pediatric Infectious Diseases Society
www.pids.org

Cartea din mnec de la pg 7.45

7. 56

O atenie deosebit trebuie acordat micilor ngrijiri,


adresate tegumentelor, mucoaselor i ntregului inventar moale
al bolnavului, cu att mai susinute cu ct bolnavul este mai grav
sau comatos.
Bolnavul trebuie protejat de excitaii cu rol negativ n
procesul de vindecare: zgomote, stress psihic, insomnie, oboseal,
mirosuri, gusturi i imagini neplcute, manevre terapeutice
dureroase etc.
Tratamentul dietetic, adaptat bolii, stadiului evolutiv,
formei clinice, are adesea o influen decisiv n procesul
vindecrii.
Dieta trebuie s asigure un aport caloric adecvat
metabolismului crescut n cursul febrei (2 500- 3000 cal la adult),
necesarul de ap ( 2-3 L/zi) i electrolii (Na,K,Ca), s nu omit
proteinele (10-20 g/zi din lapte i produse lactate, la care se
adaug ou i carne) i necesarul de vitamine ( n funcie de
deficitul anterior sau aprut n cursul bolii, stri patologice sau
fiziologice care necesit suplimentare)
Se apeleaz la diverse regimuri alimentare: hidric
(la nceputul bolii diareice acute), hidro-zaharat i hidro-lactozaharat (n perioada febril, hepatitele virale la debut), hidrolacto -finos- vegetarian (boli eruptive, infecii hepato-renale,
meningoencefalite), hidro-lacto-zaharat-finos-vegetariancarnat n convalescena unor boli infecioase, etc.
Dispensarizarea (i.e. monitorizarea clinic, biologic
i microbiologic a fostului bolnav, pe perioade de timp variabile),
este obligatorie att timp ct mai persist riscuri epidemiologice
(ex. stri de portaj bacteriologic la convalesceni angajai n
sectoare de risc), ct i pentru profilaxia secundar a
complicaiilor tardive, cronicizrilor i sechelelor (ex. scarlatin,
hepatite acute virale).

Tratamentul bolilor infecioase este complex i are


ca obiective: combaterea agentului etiologic,
restabilirea macroorganismului gazd i asigurarea
unor condiii igenico-dietetice optime.
Tratamentul etiologic cuprinde substane cu activitate
antibacterian, antiviral, antifungic, antiparazitar.
Antibioterapia se face dup reguli care in cont de
proprietile microbului (virulen, patogenitate, fenotip de
sensibilitate), particularitile gazdei (mecanisme de aprare,
comorbiditi, toleran) i caracteristicile antibioticului (proprieti
farmacocinetice i farmacodinamice).
Tratamentul empiric se face pe baz de statistic
microbiologic local (microbii mai frecvent ntlnii ntr-un
anume sindrom/ boal, fenotipul de sensibilitate mai rspndit).
Tratamentul tiinific se face pe baza fenotipului de
sensibilitate a microbului izolat la pacientul respectiv coroborat
cu date clinice, biologice (L, VSH, PCR, procalcitonina),
microbiologice (sterilizarea produsului patologic), eventual
parametrii farmacocinetici (CMI, CMB, niveluri serice de
antibiotic).
Erorile in de: lipsa diagnosticului clinic, nefolosire sau
interpretarea greit a datelor de laborator, nidicaii nejustificate,
alegerea greit a antibioticului, greeli n conducerea
tratamentului, utilizarea abuziv a antibioticelor n scop profilactic,
greeli n tehnica de administrare.
Eecul ine de microb (eec microbiologic), gazd,

antibiotic (eec farmacologic), erori de terapie.


Tratamentul patogenic vizeaz n principal inflamaia,
dar i alte mecanisme rezultate din confruntarea microbului cu
sistemele de aprare ale gazdei; se bazeaz pe antiinflamatorii
nesteroidiene, corticoizi, unii imunomodulatori (imunostimulatori/
imunosupresori).
Msurile igienico-dietetice i simptomaticele sunt
eseniale, uneori ele singure fiind suficiente pentru rezolvarea
infeciilor uoare i medii curente la gazde cu aprare indemn
(ex viroze respiratorii).

Evalueaz-te

1. Pune de acord antibioticul (I) cu efectul


antimicrobian (II): I. a). Ampicilina b). TMP-STX
c). Gentamicin d). Tetraciclin e). Cloramfenicol
II. 1). Bactericid 2). Bacteriostatic
2. Pune de acord antibioticul ( I) cu mecanismul de
aciune antimicrobian ( II): I) a). Norfloxacina b). Penicilina G
c). Cloramfenicol d). Colimicina e). Rifampicina II). 1). Alterarea
sintezei de proteine 2). Alterarea permeabilitii membranei
celulare 3). Inhibiia ADN-girazei 4). inhibiia sintezei acizilor
nucleici 5). inhibiia sintezei peretelui bacterian
3. Pune de acord antibioticul ( I) cu spectrul
antimicrobian (II): I. a). Penicilina G b). Gentamicina c).
Cloramfenicol d). Tetraciclina e). Meropenem II. 1. ngust 2.
Larg 3. Ultralarg
4. Asocieri cu efecte sinergice: a). penicilin +
gentamicin b). ampicilin + amoxicilin c). piperacilin +
amikacin d ). trimetoprim + sulfametoxazol e). vancomicin +
CFS III (in meningite cu pneumococi)
5. Antibiotice permise n sarcin : a). metronidazol b) .
penicilina G c). gentamicin d). lincomicin e). tetraciclin
6. Se administreaz n regim normal la un pacient cu
insuficien renal, antibioticele : a). Penicilina G b). CFS c)
Gentamicin d). Cloramfenicol e). Eritromicin
7. n care dintre situaii este indicat profilaxia cu
antibiotice: a). asistent medical care s-a nepat ntr-un ac
folosit pentru p.e.v. la un pacient infectat cu HIV b). contaci
cu un caz de meningit meningococic c). tineri diagnosticai cu
grip d). naintea unei intervenii chirurgicale pentru ulcer gastric
(intervenie aseptic) e). copil contact cu tatl, diagnosticat cu
TBC pulmonar
8. Pot fi considerate erori in folosirea antibioticelor: a) .
utilizarea de rutin la un pacient febril, n lipsa diagnosticului
clinic b). utilizarea la un pacient cu infecie viral, pentru
prevenirea suprainfeciei bacteriene c). utilizare la pacieni
granulocitopenici febrili d). administrarea i.v. a vancomicinei ntrun caz de colit cu C. difficile e). administrarea de oxacilin la
un pacient cu angin acut i S. aureus n exudatul faringian
9. Unui tnr cu angin acut streptococic, i se va
prescrie prim intenie : a). penicilina G b). eritromicin, n cazul
alergiei la beta-lactamine c). oxacilin d). kanamicin e).
tetraciclin
10. Pot fi utilizate pentru tratamentul unei infecii cu S.
aureus meticilino-sensibil : a) Oxacilina b). Nafcilina c)
Cefalotin d). Eritromicina e). Metronidazolul

File de istorie

Cefalosporinele... tot dintr-o ntmplare !?


n golful Su Siccu, din Cagliari, n vara anului
1945, civa tineri se scldau zgomotoi, bucurndu-se de sfritul Calvarului Mondial. Un fapt
banal pn la urm, dar care a aprins o lumin n
mintea unui privitor de pe mal: profesorul Giuseppe
Brotzu, eful catedrei de igien la Facultatea de
Medicin a Universitii locale. Intrigat de faptul c
febra tifoid, spre deosebire de alte locuri din Italia,
avea aici o inciden mai redus i realiza forme
clinco-evolutie mai uoare, profesorul cuta o
dezlegare a acestei curioziti biologice. Or, tinerii,
care se zbenguiau exact n ghena n care se
deversau toate apele fecaloid-menajere neprelucrate din comunitate, preau a fi protejai de
ceva necunoscut.
La curent cu experiena lui
Fleming, profesorul i col.
reu-esc s izoleze din
gunoaiele lichide un fung
Cephalosporium acremonium- care s-a dovedit capabil s inhibe n laborator
creterea mai multor microbi gram-negativi (i.e. S.
typhi, Vibrio cholerae, B.
melitensis). Extractul de
cultur, micetina cum l-a
denumit Brotzu, s-a dovedit
experimental capabil s
resolve infecii localizate, dar i sistemice, precum
febra tifoid i bruceloza. Prin colaborarea cu sir E.
Abraham, de la Oxford School of Pathology (condus
de Florey v. penicilina), s-a ajuns la identificarea
cefalosporinei C, factorul activ din extract, care s-a
dovedit a fi rezistent la penicilinaz, cu spectru
antimicrobian larg i adaptabil chimic. O nou
familie de lactamine avea s s dezvolte exploziv
n deceniile urmtoare: cefalosporinele.
Comunicarea original:
Brotzu, G. Ricerche su di nuovi antibiotico.
Lavori dellInstitute di Igiene dellUniversita di
Cagliari, 1948.
Foto: prof. G. Bronzu (1895-1976) culegnd eantioane
din reziduurile menajere din portul Su Siccu, Cagliari.

Orru, B. et al- Giuseppe Brotzu and the Discovery


of Cephalosporins VIIIth Europ Conf Med Health
Lib, 2002 (www.zbmed.de/fileadmin)

pune de-un chat!


Ce crezi despre rolul
hazardului n marile
descoperiri tiinifice?

7. 57

Cartea din mnec de la pg 7.50

Fr ndoial, la sfrit de curs, punctele de


vedere asupra antibioticelor i antibioticoterapiei
sunt mult mai clare!

Rezultate:  - . /

7. 58

11. Antibiotice indicate pentru tratamentul unei infecii


cu S. aureus meticilino-rezistent: a). Vancomicina b). Acidul
fusidic c). Oxacilina d). Pristinamicina e). Tetraciclina
12. Antibiotice indicate pentru tratamentul unei infecii
cu bacili gram-negativ: a). Penicilina G b). Ceftriaxona c).
Vancomicina d). Aztreonam e). Metronidazol
13. Pune de acord antibioticul ( I) cu indicaiile clinice
(II): I. a). Penicilina G b). TMP-SMX c). Vancomicina d).
Rifampicina e). Metronidazol II. 1). infecii cu germeni anaerobi
2). de prim intenie ntr-o infecie streptococic 3). administrat
p.o. n colita cu C. difficile 4). tratamentul asociat al
tuberculozei 5). pneumonia cu P. jirovecii
14. Referitor la fluorochinolone, sunt adevrate
afirmaiile: a). sunt bacteriostatice b). acioneaz att pe
germeni extracelulari, ct i pe germeni intracelulari c). inhib
ADN-giraza d). induc rapid rezisten e). sunt indicate de prim
intenie n tratamentul meningitelor cu germeni sensibili
15. Pune de acord cefalosporinele (I) cu generaia creia
i aparin (II) : I. a). Cefalexina b). Cefazolina c). Cefuroxim
d). Ceftriaxona e). Cefotaxima f). Cefoperazona g). Cefepima
II. 1). CFS gen. I 2). CFS gen. II 3). CFS gen. III 4). CFS
gen. IV
16. Referitor la aminoglicozide, sunt adevrate afirmiile:
a). sunt bactericide b). acioneaz la nivelul ribozomilor
30S inducnd o citire greit a mARN-ului c). spectrul de
activitate cuprinde streptococii, enterococi, germenii anaerobi;
germenii intracelulari d). sunt oto- i nefrotoxice e). pot fi
administrate la gravid
17. Pune de acord molecula antiviral ( I ) cu inta viral
principal (II): I. a). Acyclovir b). Oseltamivir c). Ribavirina
d). Ganciclovir e). Indinavir II. 1). V. gripal A, B 2). V. herpes
simplex 3). HIV 4). V. citomegalic 59. V. hepatitic C
18. Antivirale utilizate n tratamentul gripei: a).
Amantadina b). Acyclovir c). Oseltamivir d). Entecavir e).
Peg-interferon
19. Pot fi utilizate n infecii cu virus herpes simplex:
a). Oseltamivir b). Acyclovir c). Ribavirina d). Trifluridina e).
Vidarabina
20. Antibiotice utilizate n tratamentul infeciilor cu
virusuri hepatitice B i C: a). Entecavir b). Peg-interferon c).
Acyclovir d). Saquinavir e). Ribavirin
21. Stabilete corespondena dintre antifungic (I)
mecanismul de aciune (II): I. a). Flucitozina b). Amfotericina
B c). Fluconazol d). Caspofungin e). Nistatina II. 1). inhibiia
sintezei de glucan din peretele celular 2). inhibiia sintezei
ergosterolului 3). inhibiia sintezei de ADN sau a sintezei proteice
4). alterarea integritii membranelor celulare
22. Antifungice utile n tratamentul infeciilor cu
Aspergillus sp.: a). Amfotericina B b). Fluconazol c).
Voriconazol d). Ketoconazol e). Caspofungin
23. Sunt situaii cu indicaie major pentru corticoterapie:
a). encefalita postinfecioas b). meningita cu H. influenzae la
copil c). ocul anafilactic d). hepatita viral acut - forma uoar
e). tuberculoza, fr tratament etiologic iniiat
24. Selecteaz imunomodulatorii: a). factorii de stimulare
ai coloniilor (CSF) b). antiinflamatoarele nesteroidiene c).
Interferonii d). interleukinele e). serurile imune

Infecii cu manifestri majore la


nivelul tegumentelor i mucoaselor
La sfritul cursului, absolventul trebuie:
- s poat defini, analiza semiologic i ncadra clinic
un exantem;
- s cunoasc principalele boli infecioase eruptive,
generalizate (scarlatina, rujeola, rubeola, varicela, tifosul
exantematic) i localizate (erizipelul, herpes zoster, VHS), sub
aspect etiopatogenic, epidemiologic, clinic, diagnostic;
- s poat lua decizii antiepidemice i terapeutice m
principalele boli infecioase eruptive, generalizate i localizate.

Aspecte generale
Numeroase boli infecioase evolueaz cu modificri
cutaneo-mucoase de variate aspecte. Recunoterea prompt a
unei erupii cutanate permite de multe ori un diagnostic imediat
i instituirea msurilor terapeutice i antiepidemice.

Modificrile cutanate infecioase generalizate se numesc


exanteme, iar modificrile mucoase poart numele generic de
enantem.
Deoarece n bolile infecioase, erupia evolueaz ade-sea
ntr-un mod previzibil, recunoaterea i interpretarea corect a
unui exantem se poate face printr -o analiz clinic
sistematizat, urmrindu-se:
Precizarea tipului de leziune elementar dominant:
macul, peteie, papul, vezicul, bul, nodul, placard;
Caracteristicile leziunii elementare: dimensiune,
culoare, dispoziie izolat, aglomerat n buchete sau ciorchine,
tendina la confluen, evoluia individual;

T 8.1. Boli infecoase cu manifestri cutanate

8. 1

Urmrirea dinamicii erupiei:

F 8.1. Locul de debut al exantemului ajut la


nosografia erupiei; ex. n rujeol, primele elemente
apar la extremitatea cefalic, retroauricular, gt i fa.
(SNI)

- modul i locul de debut


- extindere: rapid, ntr-un puseu (val) sau mai multe,
progresiv
- stingerea (plirea, dispariia): descumare, depigmentare, tegumente normale;
Modul de distribuie a erupiei n perioada de apogeu:
- erupie universal ( cuprinde n ntregime tegumentele
i apare i pe mucoase)
- erupie generalizat (sunt respectate anumite regiuni,
ex. faa, palmele, plantele)
- erupie localizat ntr-un teritoriu (ex.un dermatom,
un segment anatomic);
Semne particulare de nsoire: masca Filatov i
semnul Pastia - n scarlatin, adenopatia occipital din rubeol,
faa plns din rujeol, enantemul de nsoire (semnul Koplik,
angina roie n flacr);

BOLI SISTEMICE

Morbiliform,
rubeoliform

LED
Dermatomiozit
B. Still

ERITEM DIFUZ

Rujeol
Rubeol
R.infantum
Megaleritem
MNI
CMV
Alte boli virale
ECHO, Coxsackie
Adenovirus

INFECIOS

Scarlatiniform

MEDICAMENTOS

SSTS - sindromul ocului toxic stafilococic

F 8.2. Tipuri etiologice de eritem difuz

8. 2

Scarlatina
Scarlatina stafilococic
SSTS
SST streptococic
Alte boli infecioase:
Varicela- preeruptiv
Rubeola
ECHO
Coxsackie
B. Kawasaki

Senzaii subiective de nsoire: prurit, durere, senzaie


de tensiune sau arsur .a.
Clasificarea erupiilor
Se disting trei tipuri majore de erupii n funcie de
caracterul leziunilor elementare:
de tip congestiv - scarlatina, rujeola, rubeola;
de tip hemoragic - tifos exantematic, febre
hemoragice;
de tip veziculo-pustulos - infecia herpetic, varicela,
boala gur-mini-picioare.
Prin referire la principalele boli eruptive majore
se disting:
exanteme roseoliforme sau rubeoliforme formate din
mici macule roz, pale, bine separate unele de altele;

exanteme morbiliforme (rujeoliforme) maculo-papuloase


roii, care pot conflua n placarde separate de tegument sntos,
cu suprafa neted, catifelat la palpare;
exanteme scarlatiniforme cu micropapule, aspre,
rugoase la palpare, putnd evolua spre descuamare secundar;
exanteme variceliforme caracterizate de prezena
veziculelor la nivel cutaneo-mucos, cu evoluie spre cruste, care
prin detaare ls modificri pigmentare, tranzitorii sau defintive.
Patogenia erupiilor este complex, bazat pe
mecanisme variate: multiplicarea agentului patogen la nivelul
tegumentului (ex. v. herpetice); eliberare de dermotoxine (ex.
n scarlatin); mecanisme imuno-alergice cu depuneri de
complexe imune (rujeol); rspuns inflamator; mecanisme
vasculare (veno-ocluzii i necroze, vasodilataie i hiperemie,
extravazat hematic- ex. n rickettsioze); diseminare microbian
pe cale sanguin (embolii n septicemii) sau limfatic (petele
lenticulare din febra tifoid)

n trecut, exantemele au fost numerotate n


funcie de cronologia descrierii i identificrii lor
; Boala ntia: rujeola
; Boala a doua: scarlatina
; Boala a treia: rubeola
; Boala a patra: boala Dukes (o boal
controversat, v. pagina urmtoare)
; Boala a cincea: eritemul infecios
; Boala a asea: roseola infantum (exantemul subit)

Relaia erupie-febr trebuie analizat atent, fiind


posibile mai multe situaii:
Relaie strns, cert: ambele sunt provocate de
acelai agent patogen
Relaie ntmpltoare: erupie alergic la unul dintre
medicamentale administrate pentru tratamentul unei boli
infecioase eruptive
Coinciden ntmpltoare: febra i erupia, fr
legtur cauzal, survin concomitent la acelai bolnav ex. apariia
unei boli infecioase la un bolnav cu o suferin dermatologic
cronic.
Capitolul prezint principalele tipuri de boli eruptive
infecioase ntlnite n ara noastr.

I. Boli infecioase cu erupie generalizat


Scarlatina
Scarlatina este o boal infecto-contagioas acut,
endemo-epidemic, cauzat de streptococul beta hemolitic
grup A (SHGA), manifestat clinic prin febr, enantem
caracteristic (angin i ciclu lingual) i erupie micropapuloeritematoas, urmat de descuamaie, cu posibile
complicaii severe.
Scarlatina este una dintre numeroasele infecii produse
de SHGA. (v. T 8.2.)
Spectrul larg de manifestare a infeciilor cu SHGA este
legat n bun msur de structura i proprietile biologice ale
microbului, conjugate cu rspunsul de aprare al gazdei.
Etiopatogenie
Streptococcus pyogenes (SHGA) este un coc grampozitiv, dispus n lanuri (F 8.3.), care pe geloz-snge produce
hemoliz complet (beta) n jurul coloniei.
Antigenele streptococului (F 8.4.) se mpart n:
a) antigene capsulare - capsula conine acid hialuronic
care se opune fagocitozei;

F 8.3. S. pyogenes - coloraia gram i ME:


se observ dispunerea n lanuri scurte;
la ME, se mai observ marginea n perie ,
format n principal din proteina-M, un factor de
virulen major (colaj)

8. 3

F 8.4. Structura streptococului GA,


chiar schematic prezentat, este complex,
posednd numeroi factori, interni i secretori,
asociai cu patogenitatea i virulena.

T 8.2.

Boli produse de streptococii

beta-hemolitici grup A (SHA)

b) antigene de perete - sunt cele mai importante, i


sunt situate n cele trei straturi ale acestuia:
1. stratul exterior conine proteina M (antigen de
virulen, specific de tip, dup care sunt tipate cele 70 serotipuri
din grupa A), proteina T (marker de tip), acid lipoteichoic.
2. stratul mijlociu conine antigenul C (specific de
grup), un polizaharid comun cu cel din valvulele cardiace normale,
pe baza cruia streptococii se mpart n 19 grupe, notate cu
litere de la A la U.
3. stratul intern conine mucopeptidul (MP), un peptidoglican responsabil de rigiditatea peretelui; este comun multor
bacterii.
SHGA produc i elibereaz n mediul nconjurtor
numeroase substane biologic active. Acestea includ: dou
hemolizine majore (cu capacitate distructiv asupra
membranelor celulare), streptolizina O (stimuleaz producia
de anticorpi), streptolizina S (slab imunogen), dou
streptokinaze (convertesc plasminogenul n plasmin i cliveaz
C3), patru ADN-aze (imunogene) .a.
Toxinele eritrogene (SPE A, B i C) sunt superantigene cu numeroase activiti biologice: induc activarea
celulelor T, supreseaz producia de anticorpi, poteneaz ocul
endotoxinic, induc febr, stimueaz producia de citokine.
SHGA este sensibil la penicilin i eritromicin, dar
rezistena la macrolide este n continu cretere.

Epidemiologie
Boala este rspndit pe ntreg globul. n ara noastr
este mai frecvent ntre 1-10 ani i apare mai ales n anotimpul
rece.
Sursele de infecie sunt reprezentate de bolnavii cu
angine streptococice, purttorii sntoi de SHGA, bolnavii de
scarlatin.
Calea de transmitere obinuit este aerogen (contact
direct sau indirect); rareori, se transmite i pe cale digestiv
(lapte, creme contaminate); mult mai rar (astzi ) poarta de
intrare este cutanat (plgi postoperatorii sau poate s apar
post abortum sau post partum).

8. 4

Receptivitatea este general, dar sugarul i copilul mic


fac rar scarlatin.
Contagiozitatea bolii dureaz att timp ct bolnavul
este purttor de streptococ beta hemolitic, de obicei, cteva zile
la cei tratai corect cu antibiotice.
Dup boal se obine o imunitate antitoxic durabil
(motiv pentru care rembolnvirile de scarlatin sunt foarte rare);
imunitatea antibacterian este specific de tip (bolnavul poate
face infecii cu SHGA de alt tip).
Patogenie (F 8.5.)
SHGA se cantoneaz la poarta de intrare (faringe), unde
se multiplic i dezvolt toxina eritrogen, care difuzeaz n
snge, acionnd n special asupra sistemului nervos vegetativ.
n scarlatin, toxinele sunt responsabile de febr, erupia
cutanat, tulburrile cardio-vasculare, digestive i nervoase, de
blocarea sistemului reticuloendotelial. SPE A este asociat cu
formele severe de boal i cu sindromul ocul toxic
streptococic.
Sindromul septic poate aprea simultan sau la cteva
zile de la sindromul toxic, datorit ptrunderii streptococului n
esuturile vecine focarului primar sau difuzrii sale la distan.
Astfel, se pot dezvolta otite, sinuzite, adenite cervicale i, foarte
rar, pneumonii, meningite, artrite, septicemii .a.
Sindromul imunoalergic - Dup 16-21 zile de boal,
apar anticorpii fa de diversele antigene streptococice. Titrul
anticorpilor antieritrotoxin crete progresiv, atingnd titrul
protector n a 3-a sptmn i titrul maxim n a 4-5-a sptmn.
Anticorpii antieritrotoxine asigur imunitatea specific
antiscarlatinoas.

F 8.5. Patogenia infeciei cu S. pyogenes


(apud MicrobLog)

Tabloul clinic
Incubaia este n medie de 3-6 zile, cu extreme ntre 110 zile.
Debutul bolii este brusc, cu febr de 38-400 C, dureri
n gt, grea, vrsturi, uneori dureri abdominale, astenie,
insomnie, cefalee i /sau delir. (F 8.6.) Faringele este intens
hiperemiat, amigdalele hipertrofiate.
Perioada de stare ncepe cu exantemul, care apare
dup 12-48 ore de la debutul bolii, la baza gtului i pe zona
anterioar a toracelui, i se generalizeaz n cteva ore.
Exantemul este format din micropapule congestive
pe un fond intens eritematos. El respect faa, palmele i plantele,
fiind mai accentuat la plicile de flexiune, pe abdomen i pe faa
intern a coapselor, unde apar dungi hemoragice (semnul
Pastia). Uneori elementele eruptive sunt att de numeroase
nct conflueaz prin baza lor eritematoas , tegumentele avnd
un aspect eritematos difuz (aspect de rac fiert).
Faciesul bolnavului pare plmuit, obrajii sunt congestivi,
contrastnd cu paloarea perioronazal i a frunii i cu buzele
roii, carminate (masca Filatov).
La palpare, erupia este aspr, rugoas i dispare cteva
clipe la presiune; pielea este uscat (inhibiia glandelor
sudoripare). Exantemul este uor pruriginos.

F 8.6. Scarlatina - curba febril n corelaie cu


principalele manifestri clinice

8. 5

F 8.7. Angina din scarlatin, clasic, este roie, n


flacr, dar adesea sunt prezente depozite
albicioase.

F 8.8. Limba n scarlatin (MarshalEdu)

Dar n a cta zi?


(v. rspuns pg. 8.7.)

Din celebrele distihuri ale

Spitalului Colentina Bucureti

Erupie plus angin


Egal SCARLATIN

8. 6

Enantemul este format din angin i din ciclul glositei


descuamative.
Angina poate fi intens eritematoas, roie ca flacra,
cuprinznd istmul faringian (amigdale, pilieri, lueta i vlul palatin)
i oprindu-se brusc la limita palatului dur. Frecvent angina este
ns alb, pultacee (F 8.7) i, mai rar, pseudomembranoas.
Angina se nsoete de adenomegalie angulo-mandibular i latero-cerviocal, dureroas, spontan i la palpare.
n cazurile severe, pe suprafaa amigdalelor sau pe pilieri
apar pete albicioase, care se extind rapid, se necrozeaz i
ulcereaz profund, cu margini neregulate, cu depozite cenuii
sau cu false membrane. Ulceraiile pot perfora amigdalele, pilierii,
lueta, vlul palatin sau vase de snge cu producerea unei
septicemii. Starea general este grav, cu salivaie important,
halen foarte fetid i adenopatie regional important (angina
ulceronecrotic - Henoch).
Asocierea anginei streptococice cu germeni anaerobi
duce la necroze ntinse i ulceraii adnci, acoperite cu depozite
verzui, murdare sau hemoragice. Din nas i din gur se scurge
o secreie abundent foarte fetid, starea bolnavului fiind grav,
cu evoluie de obicei letal (angina gangrenoas).
Mucoasa lingual prezint urmtoarele modificri: n
prima zi, limba este intens sabural (F8.8); n urmtoarele dou
zile, depozitul sabural dispare n mod treptat, de la vrf spre
baz i de la margini spre centru. n ziua a 4-5-a, descuamarea
s-a terminat i limba este intens congestionat, cu papilele
reliefate (limba zmeurie), apoi ia uu aspect lcuit (limba de
pisic). n zilele a 10-12-a, limba i recapt aspectul normal.
Acest ciclu lingual este specific i prin dinamica lui
susine diagnosticul.
Simptomele generale din perioada de stare sunt: febr
38-40 0C, astenie, cefalee, insomnie, dureri n gt, agitaie, grea,
dureri abdominale, tahicardie, asurzirea zgomotelor cardiace,
inapeten, hepatomegalie cu subicter sau icter n formele
severe, oligurie, hematurie, albuminurie, artralgii.
Sub tratament, simptomele sunt mult atenuate.
Perioada de descuamaie ncepe dup 7-14 zile de
boal, prelungindu-se 2-4 sptmni. Caracteristic i precoce
este clivajul periunghieal. n prezent, datorit tratamentului cu
penicilin, descuamaia a pierdut caracterul spectaculos,
lambourile mari sau n deget de mnu fiind rare.
Recderile: reapariia simptomelor n primele 6
sptmni de convalescen se datorete reinfeciei cu acelai
tip de SHGA sau cu alt tip din mediul spitalicesc sau familial.
Acestea au sczut de la 10 % pn la 0,5 %, datorit utilizrii
penicilinei i scurtrii perioadei de izolare.
Rembolnvirile datorate unei noi infecii cu SHGA,
dup luni sau ani de la prima mbolnvire, sunt ceva mai frecvente
la bolnavii tratai cu antibiotice (1,3-5,2 %).
Formele clinice de boal, n funcie de gravitate, sunt:
1. Forme benigne: uoar, abortiv, frust-oligosimptomatic.
2. Forma medie, comun
3. Forme grave sau maligne:

a.forma toxic, cu evoluie fulgertoare sau lent;


b.forma septic - cu angin ulceronecrotic sever i
multiple metastaze septice;
c. forma toxico-septic.
Formele maligne se caracterizeaz prin intensitatea
sindromului toxic: stare general grav, hemoragii cutaneomucoase, simptome nervoase, (delir, com, convulsii), exantem
hemoragic sau astacoid, nefrit hiperazotemic cu oligoanurie,
colaps cardio-vascular.
n forma septic, apar angina ulceronecrotic sau
gangrenoas i metastaze septice, adenoflegmoane .a..
Complicaii
De la 30-50 %, penicilinoterapia le-a redus incidena la
5-15 % ct i gravitatea.
Complicaiile scarlatinei pot fi:
a) toxice n prima sptmn : miocardita, hepatita,
nefrita, suprarenalita, artrita, encefalita;
b) septice ( n a doua sptmn) :
-de vecintate : otita, mastoidita, nevrita acustic, rinita
purulent, sinuzita, conjunctivita, dacriocistita, flegmonul orbitei,
meningita purulent, abcesul cerebral
- la distan : bronhopneumonii, pleurezii, apendicite,
peritonite, nefrit
c) imuno-alergice (ntre a 15-25-a zi de boal) :
reumatismul articular acut; glomerulonefrita difuz acut,
eritemul marginat, coreea.
Prognosticul bolii : rezervat n formele toxice i septice,
este actualmente benign, penicilinoterapia reducnd letalitatea
sub 0,1 %.
Diagnosticul
1. Date epidemiologice: contact cu bolnavi cu infecii
streptococice, n primul rnd angine, sau cu purttori sntoi
de SHGA.
2. Date clinice: debut brusc, cu febr, disfagie, vrsturi;
exantem micropapulos; enantem: angin roie i ciclu lingual;
descuamaie n perioada de defervescen.
3. Diagnostic etiologic:
Evidenierea SHGA n secreiile nazo-faringiene ale
bol navului prin nsmnarea acestora pe geloz-snge sau prin
tehnica imunofluorescent. Un rezultat negativ, nu exclude
scarlatina.
Detectarea antigenului SHGA n exudatul faringian
se poate face printr-un test rapid de latex-aglutinare, dar
sensibilitatea sa este de numai 70%. Un rezultat negativ este,
deci, prezumtiv, i trebuie confirmat prin cultur.
-Titrarea antistreptolizinelor n serul bolnavului n
dinamic (n primele 10 zile i dup 20 zile); o cretere de cel
puin 4 ori a titrului iniial (normal 150-200 u) este semnificativ.
Exist teste rapide pentru evaluarea diferitelor categorii
de anticorpi indui de SHGA (Streptozym, Streptex, Phadirect
StreptA)
4. Date nespecifice de laborator. leucograma arat
leucocitoz (15 000-25 000/mm3 leucocite), cu polinucleoz i

Clasicii spuneau c diagnosticul scarlatinei st


n gtul bolnavului

Argumenteaz:
DE CE?

F 8.9.

Descuamaie palmar furfuracee, n


scarlatin (emedicine)

 n scarlatin, limba intens


sabural este caracteristic primei zile de boal.

8. 7

F 8.10. Bacitracina inhib 98% din tulpinile de


streptococ beta-hemolitic grup A,
dar nu i alte grupuri (v. zona de inhibiie
din jurul microdiscului cu bacitracin)

eozinofilie ( 5-10 % n 3/4 din cazuri).


Fenomenul de stingere Schultz-Charlton: injectarea
intradermic a 0,2 ml imunoglobuline standard n regiunea cu
maxim intensitate a erupiei produce stingerea sau plirea
erupiei de scarlatin pe o suprafa de 1-2 cm n timp de 8-12
ore.
Intradermoreacia Dick cu toxina eritrogen- pozitiv
la nceputul bolii i negativ dup 2 sptmni, demonstreaz
apariia anticorpilor antitoxici.
Diagnosticul diferenial
1.n perioada de invazie este posibil confuzia cu
angine primare bacteriene sau secundare din rujeol, oreion sau
cu meningita meningococic.
2.n perioada eruptiv, diagnosticul diferenial se face
cu rubeola, boala Kawasaki (T 8.3.), rujeola, rozeola infantum
i mai rar cu rash-ul preeruptiv din varicel, variol, infecii
stafilococice localizate, hepatita viral acut, cu exanteme
alergice medicamentoase, cu dermite artificiale (dup petrol,
DDT, raze Roentgen, ultraviolete).
Scarlatina n perioada de descuamaie, se difereniaz
de: rujeol, acrodinia infantil, dishidroza palmo-plantar,
descuamaiile traumatice sau toxice.

Sinonime
Epidemiologie

- sindromul muco-cutanat limfoganglionar


- descris n Japonia, n 1967
Transmiterea
(Kawasaki) ; cazuri sporadice ; mici
interpersonal nu este
epidemii - posibil
dovedit
Posibil prin superantigene
Etiologie
Necunoscut
bacteriene
Patogenie
Vasculit sistemic
Diagnostic (CDC)
I. Criteriu obligator
Pondere
Febr cu durat de minim 5 zile plus
100%
4 dintre urmtoarele :
II. Criterii asociate
Modificri la nivelul cavitii
90%
bucale (buze roii, eritem difuz,
limba zmeurie)
Limfadenopatie cu cel puin un
80%
ganglion > 1,5 cm
Erupie cutanat polimorf
80%
Modificri ale extremitilor
(induraia minilor i plantelor,
75%
eritem palmo-plantar, descuamaie
n convalescen)
III. Nici o alt cauz nu poate
explica suferina
Centers for Disease Control- Kawasaki disease - NewYork, MMWR, 1980, 29, 61-63

Tratament
Bolnavul de scarlatin se izoleaz obligatoriu n spital 7
zile.
T 8.3.

8. 8

Boala Kawasaki

1.Tratament igienico-dietetic: repaus la pat n primele


7-10 zile, regim lacto-hidro-zaharat n perioada febril, apoi
alimentaie obinuit.
2.Tratamentul etiologic vizeaz suprimarea agentului
cauzal.
n formele uoare i medii, tratamentul etiologic
urmrete asigurarea unei penicilinemii eficiente timp de 10 zile

prin: penicilina G, intramuscular la 6-12 ore, 0,8-1,6 MU.I./zi


timp de 6 zile i benzatin-penicilin (ex. Moldamin, 0,6 MU.I. la
copii sub 10 ani i 1,2 MU.I. la cei peste 10 ani).
La bolnavii alergici la penicilin se folosesc macrolidele
(eritromicina propionil n doz de 30-40 mg/kgc/zi, timp de 10
zile, sau noile molecule: azitromicina, la adult - 500 mg n prima
zi, apoi 250 mg/zi, 4 zile, claritromicina la adult- 250 mg x 2/zi,
10 zile).
n convalescen, se repet administrarea de benzatinpenicilin (n a 15-a zi i 21-a zi de la debutul terapiei).
La copiii cu masa muscular redus, injecia de
benzatin-penicilin poate fi nlocuit prin administrarea de
fenoximetil-penicilin (penicilina V, 0,8 MU.I./zi), eritromicin
30-40 mg/ kg/zi, timp de 12-21 de zile.
3. Tratament simptomatic : antitermice, antialgice, igiena
cavitii bucale.
n formele toxice i toxice-septice, pe lng
antibioticoterapie n doze mai mari, se administreaz de urgen
imunoglobuline standard n doz unic de 0,4 ml/kg i
hemisuccinat de hidrocortizon n perfuzie endovenoas (10-30
mg/kg/zi), timp de 1-2 zile, apoi prednison 1-2 mg/kg/zi oral pn
la ieirea din starea critic.
Fostul bolnav se dispensarizeaz timp de 3 luni de
zile, cu controlul clinic lunar i examene de laborator (ex. urin
- sptmnal n prima lun; ASLO, VSH, fibrinogen la 30 de
zile) n vederea depistri unor sechele post-streptococice.
Lupta n focar urmrete: izolarea bolnavilor n spital
minim 7 zile n condiiile unui tratament etiologic adecvat;
raportare nominal a cazului; supravegherea contacilor timp
de 10 zile de la izolarea ultimului caz; investigaii bacteriologice
pentru persoanele din sectoarele cu risc; sterilizarea purttorilor
(n condiii de ambulator); dezinfecie n focar (formol 5%,
cloramin, bromocet); ancheta epidemiologic.
Profilaxia vizeaz: supravegherea epidemiologic
(inclusiv triaj periodic), clinic i bacteriologic a colectivitilor
cu risc crescut; depistarea precoce i tratarea bolnavilor cu
angine streptococice i a purttorilor sntoi; educaie sanitar
a populaiei privind riscurile i posibilitile de prevenire a infeciilor
cu SHGA.

- Scarlatina este o boal eruptiv produs de


streptococul beta hemolitic grup A;
-Debutul este brusc cu febr, disfagie, vrsturi;
-Exantemul este microeritematopapulos, iar enantemul are
dou componente: angina i glosita descumativ;
-Diagnosticul se susine pe elemente clinice i
microbiologice (izolarea SHGA);
-Internare obligatorie n spital;
-Tratamentul etiologic se face cu benzil-penicilin
(macrolide la alergici);
-Dispensarizare 3 luni de zile.

F 8.11. 1937 - BMJ publica primele rezultate


pozitive n tratamentul etiologic al erizipelului cu
nou apruta sulfamid - prontosil.

F 8.12 Introducerea tratamentului etiologic cu


sulfamide a fost urmat de o reducere
spectaculoas a deceselor cauzate de S.
pyogenes (aici, evoluia mortalitii prin scarlatin
la copii n Anglia i ara Galilor - whale.to)

8. 9

Rujeola

F 8.13. Virus rujeolic (ME, CDC)

 Din celebrele distihuri ale Spitalului Colentina Bucureti

Erupie plus catar


nseamn POJAR

NB: denumirea popular a rujeolei n


Romnia este POJAR.
Mai cunoti alte sinonime, naionale sau
internaionale?

F 8.14. Semnul Koplik: mici puncte albicioase


dispuse pe o zon eritematoas a mucoasei
jugale n dreptul ultimilor molari (FSid)

8. 10

Boal infecioas acut, foarte contagioas, endemoepidemic (n zonele unde nu se practic vaccinarea sistematic),
produs de un singur tip de virus din famila Paramyxoviridae,
caracterizat clinic prin febr, catar oculo-nazal i traheo-bronic,
exantem maculopapulos i enantem caracteristic.
Etiologie
Virusul rujeolic (F 8.13.) face parte din genul
Morbillivirus, familia Paramyxoviridae i difer de celelalte
paramixovirusuri prin lipsa activitii neuraminidazice. Prezint
un nveli extern lipoproteic i o nucleocapsid intern cu simetrie
elicoidal. Virionul conine mai multe proteine structurale, ntre
care: glicoproteina F (produce fuziunea virusului cu membrana
celulei gazd favoriznd penetrarea), proteina M ( matriceal,
cu rol n maturizarea virusului) i proteina H (hemaglutinina).
Virusul este inactivat de cldur, ultraviolete, solveni
lipidici, pH-uri extreme (<5 i >10). Este inactivat la 560 C n
30', dar se poate conserva la -700 C ani de zile.
Virusul cultiv pe celule primare de rinichi uman sau de
maimu i dezvolt dou tipuri de efecte citopatogene: formarea
de sinciii i modificarea formei celulelor singure (aspect stelat
sau fusiform).
Patogenie
Poarta de intrare este reprezentat de epiteliul din
nasofaringe i conjunctiva. De la poarta de intrare, virusul se
rspndete n esuturile limfatice regionale, de unde se
declaneaz viremia primar. Virusul se multiplic n continuare
n sistemul reticuloendotelial, regional i la distan, dar continu
multiplicarea i la locul infeciei iniiale.
ntre ziua 5-a i a 7-a de la expunere, apare viremia
major secundar , care va duce la generalizarea infeciei.
Tegumentele, conjunctiva, tractul respirator sunt locuri
evidente ale infeciei, dar pot fi implicate i alte organe.
Ulterior, cantitatea de virus din snge, aparat respirator
i din alte organe atinge valoarea maxim, ca apoi s scad
rapid.
La persoanele cu aprarea mediat celular
compromis, virusul nu poate fi ndeprtat din locurile infeciei
secundare i, frecvent, se produce progresiunea spre o boal
sever, fatal.
Modificarea histopatologic caracteristic este prezena
celulelor gigante multinucleate, rezultate din fuziuni celulare, n
esuturile limfoide i n epitelii, n principal n epiteliul respirator.
La nivel tegumentar, ca i n leziunile bucale (semnul
Koplik) s-au evideniat celule epiteliale gigante sinciiale cu
incluziuni celulare i nucleare.
Modificri imunologice
1. Infecia induce apariia de anticorpi antiproteine de
nveli ( F, H, M) i, mai tardiv, anticorpi care, n prezena
complementului, produc leziuni celulare. Prezena acestor
anticorpi st la baza diagnosticului serologic.
2. Rujeola induce un rspuns limfoproliferativ, fiind

File de istorie

Henry Koplik
(1858-1927)
Pediatru new-yorkez, cu studii postuniversitare la colile de medicin din Leipzig,
Praga, Viena, a fost profesor la Bellevue Medical
College.
A descris semnul care i poart numele, n
anul 1896. Semnul este patognomonic pentru
rujeol (specificitate 100%), nefiind descris n nici
o alt boal.
Fondator al Societii Americane de
Pediatrie.

Lucrarea original
Koplik, H - The diagnosis of the invasion
of measles from a study of the exanthema as it
appears on the buccal mucous membrane Arch
Pediatrics, New York, 1896, 13, 918-922
The Diseases of Infancy and Childhood.
Philadelphia, 1902; 4th edition, 1918.

Ce alt contribuie a avut Koplik n domeniul


bolilor infecioase?

Koplik a obiectivat responsabilitatea B.


pertussis n etiologia tusei convulsive
Citete tusea convulsiv, vei afla lucruri
deosebite!

demonstrat prezena clonelor de limfocite T CD4 i CD8


specifice pentru proteinele virale.
Persoanele cu deficite pe linia imunitii mediat celular
au o evoluie progresiv sever.
3. Interferonii au valori crescute, mai ales n perioada
eruptiv; pe msura stingerii erupiei cresc nivelurile de IL-4,
care rmn crescute timp de sptmni, indicnd un rspuns
predominant de tip Th2.
4. Dup boal, reaciile tegumentare de hipersensibilizare tardiv sunt supresate.
Vindecarea n rujeol este asociat cu rspuns n
anticorpi serici i secretori, rspuns n interferon i apariia
limfocitelor T sensibilizate.
Imunitatea dup boal este solid i de lung durat.
Epidemiologie
Sursa de infecie este reprezentat de bolnav, mai rar
de purttorul temporar aparent sntos. Transmiterea se face
aerogen, prin picturile septice, sau indirect, prin aerul, obiectele
i minile contaminate recent. Receptivitatea este universal,
cei mai expui fiind, n absena vaccinrii, copiii <15 ani. n
general, sugarii sub 6 luni sunt protejai de anticorpii primii
pasiv transplacentar de la mam. Imunitatea postinfecie este
durabil.
Tablou clinic (F 8.15.)
Incubaia: 10 2 zile (prelungit la 21-28 de zile dac n
aceast perioad se administreaz gammaglobuline).
Perioada de invazie (preeruptiv, cataral) dureaz 3
1 zile.
Debutul este progresiv, cu febr, care atinge 38-390 C,
cefalee, indispoziie, fenomene catarale: conjunctivale
(hiperemie, hiperlcrimare, fotofobie, tumefacia pleoapelor),
nasofaringolaringiene (rinoree abundent seromucoas sau
mucopurulent, hiperemie faringian, voce rguit, tuse uscat,
suprtoare, tenace) i traheo-bronice (tuse productiv, raluri
ronflante i sibilante). Din cauza catarului, faa bolnavului are
un aspect plns, buhit.
n aceast perioad se dezvolt enantemul pulmonar,
confirmat radiologic n peste jumtate din cazuri, element
favorizant al dezvoltrii suprainfeciilor pulmonare.
Modificri bucofaringiene: se evideniaz un enantem
congestiv difuz al amigdalelor, faringelui i vlului, cu puncte
hemoragice i contur neregulat (picheteu rujeolic).
Limba este sabural, cu depozite albicioase i marginile
roii.
n ultimele 24-48 de ore ale perioadei prodromale, apare
semnul Koplik (F 8.14.), localizat pe mucoasa jugal, gingival,
n dreptul ultimilor molari sau n anul gingivomaxilar i constnd
n micropapule albicioase, izolate sau grupate, dispuse pe o zon
roie, de civa milimetri; elementele sunt aderente de mucoas
i persist nc 2-3 zile dup apariia erupiei, fiind apoi nlocuite
de o mic depresiune hemoragic, nconjurat de o zon
congestiv (rest de Koplik). Semnul Koplik este patognomonic pentru rujeol, dar este prezent numai n aproximativ
80-90% din cazuri.

8. 11

F 8.15 . Rujeola - curba febril corelat cu


principalele manifestri clinice

F8.16. Erupia maculoas, confluent


generalizat, din rujeol
(pathmicro.med.sc.edu)

- Facies plns (CATARURI !)


- Erupie maculoas (CATIFELAT)
generalizat (inclusiv pe fa!)

8. 12

Perioada eruptiv - Febra, care la sfritul perioadei


prodromale avusese tendina s scad, crete din
nou. Semnele generale, catarale i nervoase se
accentueaz.
Exantemul (F8.16.) este alctuit din macule
congestive, de culoare roz, cu diametrul de 2-4 mm
pn la 1-3 cm, contur neregulat sau dantelat, uor
reliefate i catifelate la pipit, cu tendin la
confluen, dar lsnd zone de tegument integru
(mai ales pe fese).
Erupia apare de obicei n cursul nopii, retroauricular
(la limita dintre pielea proas a capului i
tegumente), pe fa, cobornd spre gt.
Generalizarea se face progresiv, descendent, n 2-3
zile. n momentul apariiei pe extremiti, ncepe s
pleasc pe fa. Stingerea erupiei se produce n
ordinea n care a aprut, lsnd un desen rezidual,
reticular, cafeniu-glbui (piele de vagabond, cu
valoare n diagnosticul retrospectiv).
Erupia poate mbrca i alte aspecte:
miliar (veziculoas), buloas (pemfigoid, n
forme severe), hemoragic (n forme toxice, nsoite de diatez
hemoragipar), cianotic (n cazul complicaiilor pulmonare
severe).
La persoanele parial imunizate, erupia poate
lipsi.
Alte suferine. Bronita rujeolic, ca i infiltratul
interstiial pulmonar sunt mai curnd regul, dect excepie, i
ele nu trebuie confundate cu complicaiile respiratorii.
Aparatul cardiovascular este rar afectat n formele
comune, ca i cel urinar (eventual oligurie i albuminurie febril).
Perioada posteruptiv (convalescena): temperatura
revine la normal odat cu stingerea erupiei, treptat se rectig
starea anterioar. n aceast perioad, datorit supresiei reaciilor
de aprare ale organismului, exist riscul complicaiilor prin
suprainfecii bacteriene.
Forme clinice
Rujeola modificat (mitigat, atenuat) apare la copilul
receptiv care a primit imunoglobuline dup expunere, la sugari
sub 9 luni parial protejai de anticorpii materni, ocazional dup
eecul vaccinarii cu virus viu atenuat. Prodromul este adesea
mai scurt, febra i fenomenele catarale sunt mai atenuate, semnul
Koplik este mai tranzitor i apare concomitent cu erupia, care
este discret i neconfluent. Bolnavul este contagios.
Rujeola atipic apare la persoane imunizate cu vaccin
inactivat, dar, dup anul 1970, s-au raportat cazuri sporadice i
la cei care au primit vaccin viu atenuat. Incubaia este 7-14 zile,
prodromul este marcat de febr nalt (39,5-400 C), cefalee
intens, mialgii, dureri abdominale, tuse uscat, neproductiv.
Erupia apare la extremiti distal (glezne, ncheietura
minii) i progreseaz centripet spre torace, oprindu-se, de
obicei, la nivelul mameloanelor (rareori intereseaz i faa).
Frecvent este prezent o component peteial, purpuric sau
urticarian. Pot fi prezente edeme ale extremitilor.

Conjunctivita i coriza sunt discrete, n schimb interesarea


pulmonar este regula. Radiologic se evideniaz adenopatii
hilare, pneumonie lobular sau segmentar, pleurezie. Leziunile
nodulare pot persista luni de zile.
Boala este urmat de un sindrom astenic prelungit (1
an, 1 an 1/2).
Titrul anticorpilor fixatori de complement i inhibitori ai
hemaglutinrii atinge valori mult mai mari comparativ cu rujeola
comun. Bolnavul nu este contagios.
Rujeola toxic i hipertoxic evolueaz cu convulsiii
tonico-clonice, fenomene de insuficien cardio-circulatorie, oc
infecios. Situaia bolnavului este agravat de prezena broniolitei
capilare.
Rujeola hemoragic, pe lng erupia hemoragic,
evolueaz cu trombocitopenie i diatez hemoragipar (epistaxis,
gingivoragii, metroragii etc).
Rujeola la gravid, atunci cnd survine n primul
trimestru de sarcin, poate fi cauza unor embriopatii congenitale.
Poate provoca avort sau natere prematur.
Complicaii
n formele comune, la persoane cu mecanisme de
aprare indemne, evoluia este n general benign. n cazul unor
terenuri deficitare, prin scderea rezistenei generale i locale,
apar complicaii, determinate de virusul rujeolic (laringit,
pneumonie, encefalit .a.) sau prin suprainfecie bacterian.
Cele mai frecvente complicaii intereseaz aparatul
respirator, i pot fi:
- Pneumonia interstiial ( deosebit de grav la copilul
mic, sub 4 ani, evolund cu insuficien respiratorie);
- Broniolita capilar;
- Infecia pulmonar bilateral progresiv, nu rareori
fatal, la bolnavii cu deficit pe linia aprrii mediat celular. La
aceti bolnavi se raporteaz mai frecvent apariia pneumoniei
cu celule gigante, cu un prognostic foarte rezervat.
- Pneumonia i bronhopneumonia prin suprainfecie
bacterian (stafilococ, pneumococ, bacili gram negativi);
- Crupul rujeolic, mai ales la copilul < sub 2 ani, apare
n perioada de stare sau n plin erupie;
Complicaiile nervoase pot fi imediate ex. encefalita,
mai rar mielita, poliradiculonevrita, sau la distan, tardive
(panencefalita sclerozant subacut, PESS).
Alte complicaii: otite medii purulente, conjunctivite,
iridociclite, stomatita, noma, flegmoane amigdaliene, gastroenterite, miocardite i pericardite, modificri nespecifice ecg.
Diagnostic
Date epidemiologice - noiunea de contact infectant
cu 10-12 zile anterior debutului clinic; noiunea de persoan
receptiv.
Date clinice: debut febril cu catar oculo-nazal i
traheobronic, enantem - semnul Koplik, erupie maculoas
confluent.
Diagnosticul etiologic: (nu este de importan capital
n formele tipice) se poate face prin:
-izolarea virusului prin cultivarea secreiilor naso-

Boala a patra:
Totul a pornit de la acest articol:

Dukes, C. - On the confusion of two different


diseases under the name of rubella (rose-rash)
Lancet, London, 1900, 2,89-94

Ce a urmat?

Spre deosebire de rubeol i boala a cincea,


existena bolii a patra nu a fost ulterior dovedit, nici
pe criterii epidemiologice, nici prin izolarea
agentului etiologic. Prin anii 1930 a fost rareori
recunoscut, iar prin anii 1960 a fost scoas din
tratate.
Morens, D.M., Katz, A.R. - The fourth disease of
childhood: reevaluation of a nonexstent disease Am J
Epidemiol 1991, 15, 134(6), 628-40

n 1900, Dukes a propus ca una din formele de


rubeol s fie considerat o entitate separat pe
care a denumit-o boala a patra. n urmtoarele cinci
decade, boala a fost considerat o non-entitate,
posibil o form uoar de scarlatin, dar cu
certitudine nu o boal distinct. n 1979, Keith
Powell a reluat ideea bolii a patra i a argumentat
c ar fi produs de exotoxina unor tulpini de
Staphylococcus aureus.
Weisse, M.E. The fourth disease, 1900-2000 Lancet
2001, 27, 357 (9252), 299-30

Boala Dukes, o boal febril uoar a copilriei,


caracterizat de un exantem roz-rou deschis,
generalizat, probabil un exantem viral produs de
grupul Coxsackie-ECHO; a fost desemnat ca
boala a patra pentru a o diferenia de alte
exanteme. Se mai numete boala Filatov-Dukes i
scarlatinella
Dorlands illustrated medical dictionary,
30th ed., Saunders, 2003

caut, citete, scrie


Documenteaz-te n legtur cu
boala a IV-a i redacteaz un eseu
de 500 de cuvine.

8. 13

Rujeola, dei exist un vaccin eficient disponibil,


rmne o povar uria pentru sntatea
public,n special n rile n curs de dezvoltare,
cu 30-40 de milioane de cazuri (WHO 2002) i
745 000 de decese n anul 2001.
Aceste cifre reprezint 50-60% din milionale de
decese atribuibile bolilor infecioase ale copilului
care pot fi prevenite prin vaccinare. Rujeola ar
putea fi, n cele din urm, responsabil de mai
multe decese ale copiilor dect oricare alt microb
din cauza complicaiilor: pneumonii,
diaree, malnutriie.
Rujeola este, de asemenea, o cauz, care se
poate preveni, a orbirii la nivel planetar, afectnd
aceleai populaii dezavantajate
Dintre toate decesele care se pot atribui rujeolei,
98% apar n rile cu resurse limitate, unde
deficitul de vitamin A este regula.
Rata mortalitii n aceste ri este estimat
la 1-5%, dar, n anumite situaii,
poate ajunge la 10-30%.
Adunarea General a OMS, din 1989, ca i i
Reuniunea Mondial pentru Copii, din 1990, au
stabilit obiective specifice pentru reducerea
morbi-mortalitii , etape importante pentru
eventuala eradicare a bolii.
Ulterior, au fost stabilite date limit pentru
eradicare bolii, i.e. 2000, 2007, 2010, la reuniuni
mondiale sau zonale

i tu eti chemat s lupi, alturi de noi, mpotriva


rujeolei!
ncepe prin a nva boala!
ncepe prin a-i vaccina propriul copil!

8. 14

faringiene pe culturi de celule ( nu este de rutin);


- evidenierea prin imunofluorescen a antigenului
rujeolic n celulele exfoliate din epiteliul nasofaringian;
- determinarea dinamic a titrului anticorpilor specifici
antirujeolici prin reacii de inhibiie a hemaglutinrii, fixarea
complementului, neutralizare, teste imunoenzimatice sau
imunofluorescen.
Cnd exist posibilitatea tehnic, demonstrarea
anticorpilor specifici IgM este suficient pe o singur prob.
Date nespecifice (utile n diagnosticul diferenial): iniial
leucocitoz cu neutrofilie, apoi leucopenie, limfomonocitoz,
moderat plasmocitoz.
Citodiagnosticul n secreia nasal n perioada
prodromal evideniaz celule epiteliale gigante multinucleate.
Diagnostic diferenial
n perioada preeruptiv se iau n discuie gripa, tusea
convulsiv la debut, adenoviroze, rinita viral .a.
n perioada eruptiv se difereniaz de bolile febrile
cu erupie maculo-papuloas: scarlatina, rubeola, eritemul
infecios, exantemul subit, infecii cu virusuri Coxsackie, ECHO,
mononucleoza infecioas, leptospiroze, sifilis secundar
rozeoliform, exanteme toxice sau alergice, boala serului, eritem
exudativ polimorf, pitiriazis rozat, dishidroz .a.
Prognosticul este bun la copilul peste 3 ani, cu
mecanisme de aprare indemne. Factori care ntunec
prognosticul: vrsta de sugar, distrofia, prezena complicaiilor
i a asociaiilor morbide (tuberculoza, scarlatin, dizenterie),
tulpini agresive de virus.
Tratament
Izolarea (cel puin 6 zile de la apariia erupiei) se poate
face la domiciliu n cazul formelor comune. Se spitalizeaz
formele clinice severe, toxice sau complicate.
Regimul alimentar va fi predominent hidro-lactozaharat-finos, completnd pierderile de lichide prin vrsturi,
iar n convalescen se mbogete, devenind complet.
n formele necomplicate, tratamentul este simptomatic.
Administrarea de vitamina A, 200 000 UI po, timp de
dou zile, reduce severitatea, complicaiile i evoluia bolii.
n forma toxic: se intensific msurile igieno-dietetice,
se asigur alimentaie lichid i semilichid, hidratare,
oxigenoterapie, hemisuccinat de hidrocortizon, cardiotonice.
n suprainfeciile respiratorii bacteriene (pneumonii,
bronhopneumonii) sau cu alt localizare, se instituie tratament
cu antibiotice adecvate germenului suspectat sau izolat.
Lupta n focar include:
- Izolarea bolnavilor la domiciliu (formele complicate n
spital);
- Raportarea cazurilor;
- Supravegherea contacilor i administrare selectiv
de imunoglobuline la persoanele cu rezisten sczut;
- Supravegherea dureaz 10 zile de la izolarea ultimului
caz ( 3 sptmni dac s-au administrat imunglobuline n focar).
Profilaxie - Rujeola beneficiaz de vaccinare cu un

produs biologic coninnd virus viu hiperatenuat, care este


extrem de eficient asigurnd protecia la peste 95% din
recipieni. ncepnd cu anul 2000, Romnia a intrat n faza de
eliminare a rujeolei.
Contacii siguri pot beneficia - n mod selectiv - de
administrarea de imunoglobuline standard.

Privete cu atenie F8.17.

- Rujeola este o boal viral cu un indice mare


de contagiozitate (peste 95%).
- n perioada de invazie febra este nalt i se
nsoete de fenomene catarale respiratorii ; faciesul are aspect
caracteristic (plns, buhit); semnul Koplik este
patognomonic.
- Exantemul este maculopapulos, catifelat la palpare,
cu debut retoauricular i extindere descendent.
- Complicaiile pot fi generate de virus, n primul rnd
respiratorii (pneumonia intertiial), i nervoase (meningoencefalita acut postinfecioas sau, tardiv, PESS), i prin
suprainfecii bacteriene.
- Rujeola beneficiaz de profilaxie activ cu vaccin viu
atenuat, care se administrez ncepnd cu vrsta de 9 luni i
rapel la vrsta de 7 ani.

Rubeola
I. Rubeola dobndit (postnatal)
Boal infecioas contagioas provocat de singurul
serotip al genului Rubivirus, caracterizat prin manifestri
catarale respiratorii uoare, adenopatii i exantem maculopapulos. Importana actual rezid n capacitatea virusului de a
produce embriopatii n cazul infeciei intrauterine a produsului
de concepie.
Etiopatogenie
Virusul rubeolic (F 8.18.) face parte din familia
Togaviridae, genul Rubivirus. Virionul are o mrime medie, cu
un nveli extern lipoproteic (toga) i un miez coninnd ARN.
Au fost identificate proteine structurale virale i un antigen
asociat celulei, folosit n testul de inhibiie a hemaglutinrii.
Virusul cultiv pe culturi de celule de origine uman,
simian sau de iepure, adesea fr efect citopatic direct, dar
producnd fenomenul de interferen (nu permite multiplicarea
unui enterovirus n cultura respectiv).
Virusul rubeolic este sensibil la cldur, solveni organici,
dar rezist bine la frig.
Ptruns n organism pe cale naso-faringian, virusul se
ataeaz de i invadeaz epiteliul respirator, de unde disemineaz
n ganglionii limfatici regionali (viremia primar). Multiplicarea
are loc n celulele locale sau la distan, n sistemul
reticuloendotelial, producndu-se a doua viremie. Virusul este
vehiculat n sngele periferic de limfocite i monocite. ntre
zilele 8 i 14 de la expunere, virusul se replic activ n tot

F 8.17. Copil de 7 ani, cu exantem febril i


enantem.
Este aceasta o limb de bolnav cu rubeol sau
mai curnd cu ...

F 8.18. Virusul rubeolic (ME, CDC)

8. 15

F 8.19. Rubeola - curba febril corelat cu


principalele manifestri clinice

Semnul
Forschheimer
const n pete congestive sau
peteii pe vlul palatin n prima zi
de rubeol.
Este util pentru diagnostic,
deoarece exantemul poate evoca
rujeola n prima zi, scarlatina n
ziua a doua i poate lua un
aspect polimorf n ziua a
treia.

Semnul nu este ns specific pentru


rubeol. n ce alte boli mai pot aprea petele
Forschheimer?
septicemii .a.

Scarlatin, roseola infantum, MNI,

8. 16

organismul i poate fi gsit la nivelul aparatului respirator,


tegumentelor, ganglionilor, n urin, LCR, laptele matern. n
aceast perioad apar manifestrile clinice, care coincid cu
apariia rspunsului imun umoral. La nceputul bolii apar
anticorpi neutralizani i inhibitori ai hemaglutinrii (HAI), ulterior
aprnd i anticorpii fixatori de complement (FC). Anticorpii
neutralizani i HAI persist toat viaa. n rubeol, apare i un
rspuns imun mediat celular.
Exantemul este consecina unui fenomen
imunologic la nivel tegumentar.
Epidemiologie
Boala are rspndire universal, dar incidena real
este greu de apreciat, dat faptul c forma major de
manifestare a infeciei este cea asimptomatic.
Sursa de infecie este reprezentat de bolnavii cu
forme clinice sau inaparente, care elimin virusul spre
sfritul perioadei de incubaie i nc 4-6 zile dup
apariia erupiei.
Transmiterea se face aerogen, prin picturile
Flgge, sau indirect, prin obiecte recent contaminate
cu secreii provenind de la bolnav. La produsul de
concepie se transmite transplacentar.
Receptivitatea este universal, interesnd n
primul rnd copiii i adolescenii.
Imunitatea dup boal este considerat solid
i durabil, dar reinfeciile sunt posibile, fiind atribuite
unui rspuns imun primar incomplet.

Tablou clinic (F8.19.)


Incubaia: 17-18 zile ( 14-21 de zile)
Perioada prodromal dureaz 2-4 zile. Debutul este
insidios, cu febr moderat, fenomene catarale discrete,
hiperemie conjunctival, cefalee, indispoziie. Tumefacia
ganglionilor apare cu 4-10 zile naintea erupiei i vor dispare
dup 2-6 sptmni (primul i ultimul semn al bolii). Sunt
afectai n special ganglionii occipitali, retro- i submastoidieni, latero-cervicali, submaxilari, dar i cei inghinali,
axilari, epitrohleeni. Ganglionii sunt uor sensibili i nu
supureaz niciodat.
Faringele este hiperemic i sunt prezente uneori
picheteuri hemoragice (petele Forschheimer) pe palatul
moale.
Perioada de stare - Exantemul este format din
macule de culoare roz, rotunde sau ovalare, nu prea intense,
care nu conflueaz. Locul iniial de apariie este retroauricular
i pe frunte, cuprinznd ntr-o zi faa, trunchiul (unde este
mai abundent) i membrele (discret). Erupia dispare rapid,
fr urme, n decurs de cteva ore (vine i pleac) sau n
2-3 zile.
Febra este discret sau lipsete. Splenomegalia discret
este frecvent, uneori i o hepatit tranzitorie. Pot aprea artralgii
suprtoare, mai ales la femeia adult (mecanism imun + influen
hormonal).

Tabloul hematologic: leucopenie cu limfocitoz relativ


cu apariia de limfocite degenerate i plasmocite (5-20% din
formul). Modificrile hematologice pot persista 5-6 sptmni
i pot fi, alturi de adenopatii, singurele manifestri ale infeciei.
Evoluia este uoar, iar prognosticul foarte bun.
Complicaiile sunt rare: artrita rubeolic, interesnd
articulaiile mici; virusul a fost asociat cu artrita reumatoid i
cu artrita cronic juvenil; encefalita sau encefalomielita apar
rar i au un prognostic bun.
Diagnosticul rubeolei dobndite se sprijin pe:
-date epidemiologice: noiunea de contact infectant
a unei persoane receptive;
-diagnostic clinic: adenopatii postauriculare i
occipitale, i sau exantem (este necesar un index de suspiciune
nalt);
-date de laborator:
- nespecifice: leucopenie, prezena plasmocitelor i a
limfocitelor atipice n frotiul de snge periferic (nespecifice),
-diagnosticul etiologic se poate face prin: izolarea
virusului din secreii faringiene sau naso-faringiene (metoda cea
mai puin utlizat); examene serologice (determinarea IgM prin
ELISA), detecia ac. nucleic viral prin RT-PCR.
Diagnostic diferenial:
Se elimin: scarlatina uoar, rujeola, roseola infantum,
enteroviroze, adenoviroze, infeciile cu parvocirus B19, sifilisul
secundar, MNI, erupiile medicamentoase, alergice etc.

F 8.20. Rubeola congenital

II. Rubeola congenital


Virusul rubeolic este unul dintre principalii ageni
infecioi cauzatori de malformaii congenitale, fcnd parte din
grupul ToRCHS al infeciilor congenitale ( toxoplasmoza, rubeola,
citomegalovirus, herpesvirusuri VHS, VVZ, luesul).
Riscul malformativ se apropie de 100% cnd infecia
survine n prima lun de sarcin i scade la 20% n luna a patra.
Circa 30% din copiii provenii din mame infectate n primul
trimestru prezint sindrom malformativ.
Patogenie
Cnd gravida este infectat, virusul trece placenta
ajungnd la produsul de concepie. Infecia placentei poate duce
la avort sau la natere prematur. n organismul fetal, virusul
disemineaz, produce o infecie tisular extins i, n pofida unui
rspuns viguros n anticorpi IgG i IgM inhibitori ai hemaglutinrii
i neutralizani, persist pn la natere i uneori chiar i dup
aceasta. Virusul acioneaz asupra mitozelor celulare, inhibnd
multiplicarea celular i perturbnd dezvoltarea organelor (n
infecia persistent efectul continu i dup natere). Prin
vasculopatiile produse de virus se realizeaz o hipoperfuzie
tisular fetal. De asemenea, este posibil apariia unor leziuni
cromozomiale .
Manifestri clinice
Unele manifestri sunt prezente de la natere, avnd un
caracter permanent sau tranzitor (zile-sptmni), altele se dezvolt

F 8.21. Cataract n sindromul rubeolic congenital

TORCH - engl = tor

pune de-un chat!

Ce se ascunde n spatele formulei mnemotehnice


TORCH (varianta ToRCHS este asimilabil) ?
Este TORCH-ul atotcuprinztor privind infeciile
congenitale?

8. 17

n timp (n copilrie), avnd un caracter progresiv (exprim o


infecie rubeolic activ subacut continu).
a. La natere - sindrom congenital malformativ
complex.
Cele mai frecvente i importante manifestri clinice ale
rubeolei congenitale sunt oculare, cardiace i auditive (v. T 8.4,
F 8.20., F 8.21.).

Organ/sistem
interesat
Ocular
Cardiac
Auditiv
Nervoase
Hematologic
Altele

T 8.4.

Spectrul sindromului malformativ

Manifestri clinice
- cataract, glaucom, microftalmie, retinopatie
- persisten de canal arterial, stenoz de arter pulmonar, defect
septal interventricular, necroza miocardic
- pierderea auzului neurosenzorial bilateral
- microcefalie cu dezvoltare motorie anormal, variate forme de
paralizii, reterd mental
- purpura trombocitopenic, anemie hemolitic sau hipoplastic
- malformaii osoase, musculare, digestive, uro-genitale, cutanate,
metabolice

rubeolic

n 1870, Meigs i Pepper au descris


la copil o boal eruptiv, pe care au denumit-o
roseola aestiva sau roseola autumnalis,
probabil aceeai cu ceea ce denumim astzi
roseola infantum sau exantem subit. Zahorsky
este creditat cu prima descriere clar a roseolei
infantum, n 1910. Primul studiu prospectiv a
fost condus de Breese, n 1941. Etiologia
(HVS6) avea s fie stabilit abia dup aproape
o jumtate de secol (Yamanishi et al)
Meigs, J.F., Pepper, W. - A practical treatise
of the diseases of children Philadelphia, Lindsay
and Blakiston, 1870, 7013, 8036
Zahorsky J. - Roseola infantilis Pediatrics
1910, 22, 6064
Breese, B. B. Jr. Roseola infantum
(exanthem subitum) N Y State J Med 1941, 41,
185459
Yamanishi, K. et al.- Identification of human
herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem
subitum Lancet 1988, 1, 106567

8. 18

b. Infecia persistent se caracterizeaz prin:


- Erupii cutanate, pneumonie interstiial, encefalit,
miocardit, hepatit, hipogamaglobulinemie, alterarea imunitii
celulare.
- Tardiv, miopie progresiv i diabet zaharat.
c. Efecte asupra duratei sarcinii i a produsului de
concepie: avort, natere prematur, intrziere n creterea
intrauterin.
Diagnosticul rubeolei congenitale se sprijin pe:
1. Date epidemiologice: contact infectant al gravidei
(adesea datele lipsesc);
2. Date clinice - bazat numai pe date clinice,
diagnosticul este grevat de erori n cca. 25% din cazuri. Formele
fr erupie se pot diagnostica numai n condiii epidemice, pe
baza adenopatiilor i a modificrilor hematologice.
Diagnostic etiologic:
-izolarea virusului din exudat sau spltur faringian;
-evidenierea antigenului rubeolic prin imunofluorescen;
-tehnici serologice: evidenierea anticorpilor inhibitori ai
hemaglutinrii, fixatori de complement sau neutralizani.
Pentru diagnosticul unei infecii acute, recente este
deosebit de important determinarea anticorpilor IgM, care apar
precoce i persist pn la 10 sptmni.
La gravid, pentru diagnostic este necesar cunoaterea statusului imun nainte de sarcin sau boal.
Dac gravida a fost seronegativ, apariia de anticorpi
inhibohemaglutinani n titru mare indic un diagnostic sigur. Cnd
nu se cunoate starea anterioar, determinarea IgM i Ig G
clarific diagnosticul: n infecia recent cresc IgM (rspuns
imun primar), iar n reinfecii numai IgG specifice (rspuns
imun secundar).
Diagnostic diferenial: se elimin alte infecii
congenitale, n primul rand cele din grupul ToRCHS, ca i diverse

suferine fetale neinfecioase etc.


Tratamentul rubeolei
Izolare la domiciliu 7 zile, repaus la pat, simptomatice.
Evitarea expunerii gravidelor la infecie.
Regim igieno-dietetic cu supliment de lichide n
perioada febril; medicaie simptomatic i patogenic
(antitermice, antiinflamatorii nesteroidice).
n rubeola congenital - tratamente de specialitate,
medicale i chirurgicale. Copiii vor fi urmrii periodic n anii
urmtori pentru decelarea defectelor scpate neobservate iniial
sau dezvoltate ulterior.
Elemente de lupt n focar: izolarea bolnavilor se
face la domiciliu; raportarea numeric a cazurilor (trimestrial);
evitarea accesului n focar a gravidelor neimunizate.
Supravegherea activ a focarului se face timp de 3
sptmni.
Profilaxie
Vaccinarea antirubeolic se recomand persoanelor
de sex feminin, n copilrie sau n adolescen.
Prevenirea infeciei congenitale: ntreruperea cursului
sarcinii. Administrarea de imunoglobuline specifice -practicat
la gravidele care doreau s pstreze sarcina - nu mai este
recomandat, deoarece s-a dovedit c nu previn viremia.

- Virusul rubeolic se transmite pe cale aerian i


transplacentar.
- n rubeola dobndit, formele clinice sunt benigne
i frecvent asimptomatice, febra este moderat, adenopatiile
cervicale preced erupia, iar exantemul fugace, este la nceput
morbiliform mbrcnd ulterior aspect scarlatiniform.
- Complicaiile sunt rare i constau n poliartrite benigne,
purpur trombocitopenic autoimun, meningoencefalit.
- Riscul major este constituit de rubeola congenital,
ca rezultat al primoinfeciei gravidei cu apariia unei embriopatii
sau fetopatii cu atingeri viscerale multiple.
- Rubeola beneficiaz de profilaxie activ (vaccin viu
atenuat) care se poate administra ncepnd cu vrsta de 12-18
luni, cu revaccinare la vrsta de 4-12 ani.

Exantemul subit (Roseola infantum)


Boala este produs de herpes virusurile umane 6 i 7
(HHV6, HHV7), afectnd n 90% din cazuri copiii mici.
HHV 6 are un tropism deosebit pentru limfocitele T
CD4+, unde stabilete o infecie activ, dar poate fi activat ntro infecie litic productiv prin stimulare mitogenic. In vivo,
replicarea este controlat de imunitatea mediat celular.
Studii serologice au dovedit c aproape toi copiii sunt
infectai pn la vrsta de 2-3 ani, HHV6 fiind astfel cel mai
contagios membru al familiei herpesvirusurilor.
HHV7 este nrudit cu HHV6, cca 50% din copii prezint
anticorpi specifici la vrsta de 2-4 ani.
Incubaia medie este 5-7 zile.

File de istorie

Rubeola i sindromul Gregg

Sir Norman McAlister Gregg


1892-1968
La nceputul anilor 40, oftalmologul australian N. Gregg a constatat o cretere alarmant a
numrului de sugari cu cataract congenital (de cca
2-3 ori > incidena expectat). O frntur de discuie,
pe culoarul clinicii, ntre mamele a doi sugari cu
cataract, i reine atenia: ambele suferiser de
rubeol n timpul sarcinii. Investignd posibila relaie
dintre evenimente, Gregg constat c din 78 de sugari
cu suferine oculare, nscui n primele luni ale anului
1941, 68 fuseser expui in utero la rubeol. Dintre
acetia muli mai prezentau tulburri ponderale i
diverse malformaii cardiace i nervoase.
n campusurile militare, de lng Sydney,
evoluase n 1940 o epidemie de meningite i rubeole.
Soldaii aduseser probabil virusul rubeolic n familie,
iar afectarea gravidelor a avut ca urmare dezvoltarea
sindromului malformativ la produsul de concepie.
Gregg nu a avut la dispoziie investigaii de
laborator care s l confirme, el s-a bazat numai pe
observaie, analiz, sinzez i raionament clinicoepidemiologic. De aceea, a fost privit iniial cu
nencredere (Lancet, n 1944, scria: Gregg nu a dovedit
cazul su), observaiile sale fiind acceptate de confrai
numai numai dup ce Oliver Lancaster, medic i matematician, profesor de epidemiologie la Universitatea
din Sydney, a demonstrat legtura statistic indubitabil dintre rubeola congenital i sindromul
malformativ .
Virusul rubeolic a fost izolat pentru prima
oar n anul 1961.

De ce alt domeniu extramedical a fost


interesat Gregg, i cu rezultate foarte
bune ?
(rspuns la pg 8. 33.)

8. 19

F 8.22. Exantem subit - curba febril corelat cu


principalele manifestri clinice

Debutul este acut cu febr nalt 39-40C, care se


menine n platou 3 zile (F8.22), nsoit de tulburri digestive,
iritabilitate, bombarea fontanelei anterioare, discret edem
periorbitar i adenopatii. Scderea febrei este urmat de apariia
unei erupii fugace, maculoase sau maculo-papuloase roz pal
(F 8.23.), cu dispoziie preferenial pe trunchi i rdcina
membrelor, cu durat de 3-4 zile.
Alte manifestri: faringit, tus, adenopatie cervical, otit,
diaree.
Boala se poate nsoi de complicaii nervoase: convulsii
febrile (localizate sau generalizate, la 10% din bolnavi),
meningit cu lichid clar, encefalit, hepatit. .
Diagnosticul etiologic se stabilete prin teste imunoserologice (IF, ELISA), prin dovedirea seroconversiei.
Nu exist tratament etiologic (dei virusul s-a dovedit
sensibil in vitro la ganciclovir i foscarnet), nici mijloace de
profilaxie specific.

Varicela

Convulsiile febrile sunt cea mai


frecvent complicaie a roseolei
infantum, aprnd la 36% din copiii cu
infecie acut n vrst de 12 - 15 luni

F 8.23 Exantem subit, maculos sau maculopapulos, fugace, post-febril (FSi)

8. 20

Varicela este o boal infecioas, extrem de contagioas,


produs de virusul varicelo-zosterian (VVZ), caracterizat
clinic prin manifestri generale uoare i erupie veziculoas,
care apare n mai multe valuri eruptive i are dispoziie universal.
Etiologie
Virusul varicelozosterian (F8.24.) se gsete n
coninutul elementelor eruptive i n sngele bolnavilor cu varicel
i s-a dovedit a fi identic cu cel al herpesului zoster. n structura
sa intr un ADN central, o capsid icosaedric i un nveli
lipidic. Face parte din familia herpesviridae. Pe culturi de esuturi
umane sau de maimu produce leziuni i incluziuni eozinofilice
intranucleare. Este dermatotrop, dar afecteaz i organe
viscerale.
Este puin rezistent n mediul extern, iar in vitro
replicarea este inhibat de acyclovir.
Patogenie
VVZ ptrunde n organism pe cale nazofaringian sau
conjunctival. Multiplicarea are loc n ganglionii regionali,
rezultnd o viremie primar cu nsmnare n celulele sistemului
reticuloendotelial. n ultimele zile ale perioadei de incubaie, se
produce o a doua viremie, n care virusul este circulat n
mononuclearele periferice. Pe aceast cale ajunge la celulele
tegumentului i mucoaselor, i apare erupia. n aceeai perioad,
VVZ ajunge din nou n epiteliul respirator.
Rspunsul imun primar const n producia de anticorpi
de tip IgM, IgG i IgA fa de proteinele virale. Aceti anticorpi
au efect neutralizant i mediaz distrugerea celulelor infectate
printr-un mecanism de citotoxicitate celular mediat de
anticorpi. n rspunsul imun primar mai intervin celulele NK i
producia de interferon. Viremia nceteaz, dar VVZ rmne n
stare latent n organism, cantonat n ganglionii dorsali ai nervilor
senzitivi. n meninerea strii de laten un rol important l are
imunitatea mediat celular; alterarea acesteia poate conduce la
reactivare (herpes zoster).

Epidemiologie
Sursa de infecie: omul bolnav, a crui perioad de
contagiozitate ncepe cu 1-2 zile nainte de erupie i nc 6 zile
dup aceasta. Ci de eliminare a virusului: secreiile
nazofaringiene i erupia cutanat. Indicele de contagiozitate
este de 95%.
Mecanisme de transmitere:
zdirect -prin secreii nazofaringiene sau prin atingerea
cu tegumentele sau mucoasele bolnavului,
z indirect prin obiecte contaminate sau prin intermediul
curenilor de aer (vrsat de vnt), care vehiculeaz virusul
prezent n picturile nucleilor de secreie nazofaringieni.
Receptivitatea populaiei este general, cu frecven
ridicat la vrsta copilriei.
Sugarii, datorit imunitii transmise de la mam, fac
excepional varicel pn la vrsta de 6 luni.
Imunitatea postinfecioas: de lung durat, excepional
apar rembolnviri.
Manifestrile procesului epidemiologic: boala cu
rspndire universal i evoluie ndeosebi epidemic, iarna i
primvara. n centrele mari populate, apar aspecte endemoepidemice.
Tablou clinic (F8.30)
Incubaia varicelei este de 10-20 zile, n medie 14- 15
zile.
Perioada de invazie (preeruptiv) dureaz 1-2 zile i
se caracterizeaz prin apariia treptat a unor fenomene
generale uoare ca: indispoziie, inapeten, astenie, cefalee.
Temperatura urc pn la 38 0C. Uneori debutul este brusc cu
frisonete, febr mare, agitaie, convulsie, dar, n majoritatea
cazurilor, aceast perioad trece neobservat. naintea erupiei
apare un rash de tip scarlatiniform sau morbiliform.
Perioada de stare (eruptiv) - dureaz 7-10 zile.
Erupia intereseaz ntreg tegumentul inclusiv pielea
capului i mucoasele (universal). Este localizat mai ales pe
trunchi dnd aspectul centripet (F 8.25.).
Elementele eruptive - separate ntre ele prin zone de
piele sntoas - apar la nceput sub form de macul, evolund,
n cteva ore, ctre stadiul de papul sau direct ctre vezicul
(F 8.26).
Veziculele au form rotund sau oval, dimensiuni care
variaz de la o gmlie de ac la cea a unui bob de mazre,
avnd la nceput un coninut lichid clar, incolor. Aceasta,
mpreun cu dispoziia superficial pe tegumente, i confer un
aspect de pictur de rou. La nepare, coninutul veziculei
se elimin dintr-o dat. Veziculele sunt nconjurate de o zon
ngust eritematoas. Numrul veziculelor este variabil, de la
10 la cteva sute.
Erupia este nsoit de prurit.
n 12-24 de ore, lichidul clar, prin aflux de leucocite, se
tulbur, iar centrul se deprim ducnd la ombilicarea elementului.
n a treia sau a patra zi, o parte din lichid se rezoarbe, iar vezicula
se transform n crust. Unele elemente eruptive trec direct n
stadiul de crust.

F8. 24. Virus varicella-zoster, agent


etiologic comun pentru varicel i herpes zoster
(ME, nihseniorhealth.gov)

F 8.25. Dispoziia general a exantemului n


varicel; observ aspectul centripet. (OMS)

F 8.26. Exantemul se distribuie din cretet pn


n tlpi (universal) cdc

8. 21

F 8.27. Leziunea elementar n exantemul


varicelos este vezicula.

F 8.28. Aspectul polorf al exantemului n varicel

F 8.29. Enantem n varicel: vezicule i


ulceraii la nivelul cavitii orale
(www.info.gov.hk)

8. 22

Dup o sptmn de la apariia erupiei, crustele ncep


s se elimine lsnd n urma lor o cicatrice fin pigmentar,
care dispare curnd. Stadiul de cruste poate dura 10-20 de zile.
Dac elementele eruptive s-au suprainfectat cu microbi
piogeni cicatricea poate deveni indelebil.
Erupia de varicel se caracterizeaz prin polimorfism
(F 8.27), adic pe acelai segment de piele i n acelai timp se
gsesc elemente eruptive n diferite stadii evolutive (macule,
papule, vezicule, cruste). Acest fapt este datorat valurilor
eruptive (3-5, la interval de 1-2 zile), ct i evoluiei diferite a
elementelor din fiecare puseu n parte.
Erupia intereseaz i mucoasele: bucal (F 8.28),
conjunctival, genital, unde veziculele trec n stadiul de ulceraii
sau determin eroziuni superficiale, producnd: fotofobie,
lcrimare, disfagie, jen la miciune.
Febra nsoete fiecare puseu eruptiv, starea general
este moderat afectat. Se mai constat adenopatie generalizat
pasager.
Evoluia este benign i boala este urmat de o
imunitate durabil.
Forme clinice
Se disting, dup intensitatea erupiei i starea
organismului:
1. Forme uoare: abortiv (erupii n stadii de macul
sau papul), frust (fr exantem), atipic (examen papulos
sau acneiform)
2. Forma medie : descris anterior
3. Forme severe: apar la la persoane cu imunodepresie:
a). varicela buloas, b). varicela gangrenoas (prin suprainfecie
cu streptococ sau anaerobi), c). varicela hemoragic (lichidul
veziculelor devine hemoragic i apar i sngerri ale mucoaselor).
Varicela neonatal - transmiterea se produce cnd
varicela se declar la mam n ziua precedent sau urmtoare
naterii. Risc de suferine severe: bronhopneumonie, ulceraii
digestive multiple, meningoencefalit, hepatit.
Varicela congenital este foarte rar, dar apare cnd
gravida contracteaz varicela n primele 4 luni de sarcin.
Fetopatia este complex: leziuni cutanate cicatriceale, alterri
ale sistemului nervos central (microcefalie, hidrocefalie, atrofie
cortical i cerebeloas .a.), leziuni oculare i musculoscheletare. Infecia gravidei dup 20 de sptmni de sarcin
aduce riscul de herpes zoster n primele sptmni de via.
Varicela la adolesceni i aduli evolueaz cu o stare
general mai afectat i complicaii (penumonie variceloas,
encefalopatie).
Varicela la persoane cu deficite de aprare celular
mbrac forme severe, cu exantem necrotic sau hemoragic;
localizrile viscerale sunt frecvente (pulmonar, hepatic,
neurologic) ca i CIVD.
Complicaii
A. Complicaiile prin VVZ sunt foarte rare, dar posibile:
Pneumonia variceloas primar -este ntlnit n
special n varicela congenital, la copii imunodeprimai sau n
varicela adultului (F8.29). Apare n a doua - a asea zi de boal,

cnd erupia este maxim. Examenul citologic al sputei


evideniaz incluzii intranucleare.
Encefalita variceloas apare n special la copii ntre
a 4-a i a 7-a zi de boal (1 caz la 10.000 bolnavi). Forma
cerebeloas se manifest cu ataxie, nistagmus, mers nesigur.
Mortalitatea este de 5-10%, dar o parte din bolnavi
rmn cu sechele neuropsihice.
Alte complicaii neurologice: meningita, mielita,
polinevrite, nevrite periferice.
Complicaii rare: keratita, ulceraii conjunctivale,
apendicit, glomerulonefrit acut.
Sindromul Reye (encefalopatie acut i degenerescen grsoas hepatic) apare uneori dup varicel
(asociat cu tratamentul cu aspirin).
B. Complicaii bacteriene prin suprainfecii cu stafilococ
(abcese, flegmoane, pneumonii, septicemii) sau cu streptococ
betahemolitic grup A, rezultnd erizipel, scarlatin, glomerulonefrit acut difuz.
Diagnostic
1. Date epidemiologice : contactul cu un bolnav cu
varicel sau zona zoster; absena varicelei n antecedente;
2. Diagnosticul clinic este de regul uor (i suficient!),
bazat pe exantemul caracteristic veziculos, polimorf, universal,
pruriginos;
3. Diagnosticul etiologic se practic doar n formele
atipice, i se bazeaz pe:
- izolarea VVZ n culturi celulare (rezervat cercetrilor
tiinifice)
- evidenierea antigenului viral n lichidul vezicular prin
contraimunelectroforez sau prin anticorpi marcai cu
fluorescein, prin RIA sau ELISA
- reacii serologice care evideniaz dinamica anticorpilor
fixatori de complement i neutralizani.
Citodiagnostic: pe frotiuri recoltate de la baza unor
vezicule proaspete i colorate Giemsa, se evideniaz celule
gigante cu muli nuclei i incluziuni intranucleare eozinofile.
Diagnostic diferenial se face cu urticaria papuloas,
pemfigus, eritemul exudativ polimorf, scabia, piodermita, luesul
variceliform, purigo-stofulus, boala gur-mini-picioare, herpes
simplex generalizat, rickettsioza variceliform.
Prognosticul este bun, mortalitatea este redus
(<0,05%) fiind asociat cu formele grave hemoragice,
gangrenoase sau de complicaii (pneumonie, encefalit).
Tratament
Bolnavii se izoleaz la domiciliu, izolator sau la spital, n
funcie de evoluia clinic, timp de 6 zile de la apariia erupiei.
Msuri igienico-dietetice i simptomatice: diet de
tip lacto-hidro-zaharat n perioada febril, iar ulterior fr restricii.
Igiena tegumentelor se face prin splturi cu infuzie
de mueel sau prin duuri cu ap cldu i spun, cu excluderea
antisepticelor. Nu se recomand baia general pn la uscarea
veziculelor, cnd nu exist condiii de igien corespunztoare.
Tratament etiologic - n formele severe sa u n
complicaii prin virus se utilizeaz acyclovir, parenteral, 30 mg/

F 8.30. Varicela- curba febril corelat cu


principalele manifestri clinice

Din celebrele distihuri ale Spitalului


Colentina Bucureti
Erupie cu vezicule,
Varicel, nenicule!

F 8.31. Pneumonia variceloas, este o


complicaie redutabil (myweb.lsbu.ac.uk)

8. 23

kgc/zi n 3 prize, la 8 ore interval, timp de 5-10 zile.


Gregg, 60 de ani mai trziu

Pentru evaluarea istoricului natural al


rubeolei congenitale, 50 de pacieni din
lotul iniial raportat de Gregg (1941) , au
fost reevalui 25 de ani mai trziu de
Menser i colab. la Childrens Medical
Research Foundation, Royal Alexandra
Hospital for Children. Dintre acetia: 48
erau surzi, 26 aveau cataract sau
retinopatie, 14 - defecte cardiace, 5 erau
handicapai mental, unul avea diabet
zaharat tip II.
Cazurile au fost revzute n 1991
i n 2000-2001, la 60 de ani de la
raportarea iniial, cnd se mai aflau n
via 40 de pacieni. S-au constatat:
echografic, 68% prezentaru scleroz
medie de valve aortice, 22% - aveau
diabet, 19% - suferine tiroidiene, 73% menopauz
precoce,
12,5%
osteoporoz; 41% nu au aveau niveluri
detectabile de anticorpi rubeolici.
Frecvena HLA-A1 i HLA-B8 a fost
crescut (44%, respectiv 34%), iar 25%
prezentau halotipul HLA A1, B8, DR3,
asociat cu mai multe boli autoimune.

Gregg, N.McA. Congenital cataracts following


German measles in the mother Trans Ophtalmol Soc Aust
1941, 3, 35
Menser, M.A., Dods, L., Harley, J.D. A twentyfive year follow-up of congenital rubella. Lancet 1967; 2:
1347-1350
Forrest, J.M., Turnbull, F.M., Sholler, G.F. et al Greggs congenital rubella patients 60 years later MJA
2002, 177 (11/12), 664-67

pune de-un chat!

Discut despre braul lung al rubeolei.


Datele de prevalen a suferinelor tardive ale lotului
Gregg sunt diferite semnificativ de restul populaiei?

8. 24

Leziunile suprainfectate beneficiaz de aplicaii locale de


unguente cu antibiotice.
Antibioterapia sistemic este indicat n complicaiile
bacteriene, alegerea fcndu-se n funcie de germen i
sensibilitatea acestuia.
Tratament simptomatic: calmarea puritului se face cu
antihistaminice sedative (hidroxizin, clorfeniramin); aplicaiile de
talc mentolat 1% sau soluie mentol fenol 2% este bine s fie
evitate. Unghiile tiate scurt reduc riscul de suprainfecie
bacterian.
Se evit administrarea aspirinei la copii (risc de sindrom
Reye).
Corticoterapia a dat rezultate n encefalita postvariceloas. n cazul n care varicela apare la bolnavii aflai n
cur de hormoni corticoizi, se recomand continuarea
corticoterapiei cu doze mai mici.
Msurile de lupt n focar vizeaz: izolarea bolnavilor
conform legislaiei; declararea numeric trimestrial; decontaminare
continu i terminal, ventilaie i decontaminarea aerului cu raze
ultraviolete n spaii nchise; supravegherea contacilor timp de 21
de zile din momentul contactului presupus infectat.
Msuri de profilaxie - Sunt vizai n primul rnd nounscuii lipsii de imunitate i persoanele cu imunodeficiene
(infecie cu HIV, leucemie limfoblastic).
Se mai pot utiliza imunoglobuline umane specifice
varicela-zoster n primele 1-3 zile de la contactul infectat i n
doz de 15-25 u/kg. Indicaii: persoanele receptive sub vrsta
de 15 ani contacte de varicel, care se afl n urmtoarele condiii
de r ezisten sczut: sub medicaie imunosupresiv,
imunodeficien congenital ori ctigat, leucemie, limfoame;
de asemenea la nou-nscui din mam cu varicel.
Profilaxia activ a varicelei se face cu vaccin cu virus
varicelos viu atenuat.

- Varicela, boal eruptiv febril viral, are un indice


mare de contagiozitate (95%);
- Erupia intereseaz tegumentul n ntregime
(inclusiv pielea capului) i mucoasele;
- Elementele eruptive tegumentare parcurg etapele de
macul - papul - vezicul - crust; la nivelul mucoaselor apar
ulceraii dureroase;
- Exantemul se nsoete de prurit intens;
- Complicaiile bolii sunt rare - suprainfecii cu stafilococ,
pneumonie variceloas, meningit / meningoencefalit;
- Tratamentul etiologic recurge la Acyclovir n formele
severe sau la gazde cu aprare modificat;
- Imunitatea dup boal este durabil, pe via;
- Boala se poate preveni specific prin vaccinare; n rare
cazuri se poate recurge la imunizare pasiv.

Variola i vaccina
Variola, vaccina generalizat i ecsema vaccinatum
sunt boli infecioase virale cu erupii veziculo-pustuloase
generalizate, care au ncetat s mai existe odat cu eradicarea

variolei naturale (n 1977, n Somalia, a fost depistat ultimul


caz) i cu renunarea aproape n intreaga lume la vaccinarea
antivariolic.
Pstrarea virusului variolic n cteva centre stabilite de
OMS face, teoretic, posibil apariia unor infecii accidentale,
cu potenial de rspndire i la contaci. Practic boala a devenit
ns de interes istoric, dar exist riscul reemergenei prin
bioterorism (v. capitol 16).
Variola
Virusul variolic, unul dintre cele mai mari virusuri, face
parte din familia Poxviridae. Extrem de rezistent n mediul
extern, este distrus la +60o C sau prin fierbere/autoclavare.
Incubaie - 10-12 zile. Boala debuteaz brutal, cu
febr mare, frison, cefalee, mialgii, rahialgii i stare toxic.
Perioada preeruptiv dureaz 2-3 zile, fiind nsoit
de un rash preeruptiv, congestiv sau hemoragic.
Perioada eruptiv, marcat de febr mare , este
caracterizat de apariia unor elemente eruptive, iniial sub form
de macule, care a doua zi se transform n papule de culoare
roie nchis, dure, i apoi n vezicule, multiloculare, inclavate
profund n derm, ca o perl de sticl. Ulterior, n decurs de cteva
zile, are loc pustulizarea veziculelor. Dup 8-10 zile, elementele
se usc i apar cruste galbene, care se desprind greu, n decurs
de sptmni, lsnd n loc cicatrice indelebile.Toate elementele
trec concomitent prin aceste etape (F 8.31.)
Erupia apare ntr-un singur val, iniial la fa, mucoasa
bucal, faa dorsal a minii, cu generalizare in decurs de 2-3
zile. Erupia predomin la fa i extremiti. De obicei axila
este liber.
Variola minor (alastrimul) reprezint o variol uoar
produs de virusul alastrim, greu de difereniat de virusul
variolic. Confer o imunitate ncruciat cu variola.
Vaccina generalizat apr ea dup vaccinarea
antivariolic, la persoane cu tulburri ale mecanismelor de
aprare.Era caracterizat de apariia, pe fond febril, a unei erupii
generalizate, n care fiecare element suferea transformri de la
papul la vezicul, pustul apoi crust.
Diagnosticul etiologic al variolei se sprijin pe:
- evidenierea virusului (examenul direct pe frotiu din
raclatul de vezicule, examen la microscopul electronic, izolarea
virusului din vezicule sau snge pe oul embrionat);
- evidenierea antigenului din produsele cutanate (test
de precipitare n mediu gelifiat, reacia de fixare a complementului, imunofluorescen);
- teste serologice ( RFC, IHA, RN);
- testul Paul (inoculare de material din vezicule pe
corneea scarificat de iepure).
Tratament: n condiii de strict izolare; msuri severe
de igien individual i a ambientului; tratament simptomatic,
patogenic i de susinere.

F 8.32.O erupie tipic de variol (pe abdomen) (CDC)

Ce observaie ai de fcut n
legtur cu specificul erupiei din
variol (eventual prin comparaie cu
varicela) ?

Rickettsiozele
n cadrul genului Rickettsia pe baza trsturilor
epidemiologice, clinice i a reactivitii ncruciate cu antigene
de Proteus, se disting mai multe grupe de boli :

F 8.33. R. prowazeki ateapt doar o prostie a


omenirii spre a reintra n scen
(ME, Institut Pasteur/cnri)

8. 25

z grupul tifos cuprinde: tifosul exantematic (de pduche),


sau tifosul epidemic, produs de R. prowazeki, cu varianta tifosul
de recdere (boala Brill-Zinsser), ambele cu rezervor uman, i
tifosul endemic (R. typhi), avnd ca rezervor natural
roztoarele.
z grupul febrelor ptate cuprinde: febra ptat a Munilor
Stncoi (R. rickettsii), tifosul de cpue, febra butonoas (R.
conorii, R. australis, R. siberius), tifosul variceliform (R.
akarii).
z scrub tifosul (R. tsutsugamushi, reclasificat n genul
Orientia).
z febra Q (Coxiella burnetti)
Prin aplicarea tehnicilor moleculare, s-au conturat trei grupuri mari
de rickettsii, fiecare aparinnd unei subdiviziuni (sd) a Proteobacteria: sd
F 8.34. Datorit dimensiunilor, ricket-tsiile
pot fi vizualizate la microscopul optic; aici o R.
rickettsii intracelular. (CDC/PHIL)

F 8.35. Pediculus humanus - un taxi pentru


rickettsii (www.med.sc.edu:85/para-lab2)

8. 26

alfa-1 - Rickettsia spp, Ehrilichia spp, Anaplasma; sd alfa-2- Bartonella spp;


sd gamma - Coxiella burneti

Bolile produse de rickettsii, pe lng numeroase


particulariti, prezint o serie de trsturi comune:
1. Etiologic - Agenii etiologici sunt asemntori ca
form i mrime, la microscopul optic aprnd cu aspect de
cocobacili. Cresc numai pe celule vii, ca i virusurile, dar prezint
un perete celular complex, ambii acizi nucleici, multiplicare prin
diviziune binar i sunt sensibile la antibiotice, ceea ce le apropie
de bacterii.
Peretele celular are un coninut ridicat de lipopolizaharide, care este puternic imunogen i confer reactivitate
ncruciat cu Proteus spp i Legionella spp.
Rickettsiile au o rezisten moderat n mediul extern.
Se distrug ntr-o or la 56 0C, i pierd infectivitatea n produsele
patologice, la temperatura camerei, n decurs de cteva ore. n
stare uscat, la adpost de lumin, pot ns rezista mult timp
(sptmni, luni de zile) n mediul extern. Sunt sensibile la
numeroase antiseptice: formol, fenol, cloramin.
Posed antigene cu specificitate de grup i de specie.
De asemenea, rickettsiile patogene posed o endotoxin
responsabil de fenomenele toxice.
2. Epidemiologic: n condiii naturale sunt transmise
de vectori, artropode (excepie: febra Q), prin intermediul
crora ajung la om. Mamiferele i artropodele sunt gazde naturale
ale rickettsiilor.
Infeciile pot apare i aerogen, n condiiile n care
microbul penetreaz la nivelul suprafeei conjunctivale sau
mucoasei respiratorii (infecii de laborator).
Cu excepia tifosului exantematic, omul este numai
accidental sau incidental gazd terminal i nu contribuie la
supravieuirea rickettsiilor n natur.
3. Patogenic: Rickettsiile, dup ptrunderea n
organismul gazdei se localizeaz n celulele endoteliale de
vecintate; ptrunderea n celul este asociat cu ataarea de
receptori i fagocitoza. Microbii prsesc fagolisosomul,
localizndu-se n citoplasm, unde se multiplic prin fisiune binar.
4. Histopatologic se caracterizeaz prin apariia unei

vasculite diseminate interesnd vasele mici ( excepie: febra Q,


unde este interesat n primul rnd plmnul), produs de
proliferarea microbilor n endoteliul care cptuete arteriolele,
venele i capilarele.
5. Clinic evolueaz ca boli acute cu febr, cefalee i
erupie, adesea maculo-peteial (excepie: febrei Q).
6. Diagnostic: toate rickettsiile se coloreaz caracteristic n rou cu Giemsa sau Gimenez.
n toate infeciile (excepii: febra Q i tifosul
variceliform) apar aglutinine fa de tulpinile de Proteus OX
19, OX2 sau OXK. (fenomen folosit n reacia Weill-Felix, n
diagnostic).
Majoritatea rickettsiilor produce anticorpi fixatori de
complement.
Diagnosticul definitiv se poate pune pe date epidemiologice, manifestri clinice, reacia de fixare a complementului
i reacia Weill-Felix.
7. Terapeutic: n stadiul timpuriu, toate infeciile sunt
susceptibile la antibiotice cu spectru larg.
8. Imunitatea produs de oricare dintre rickettsii este
de lung durat fa de reinfecia cu acelai agent patogen.
O infecie cu o rickettsie dintr-un grup confer de obicei
imunitate, parial sau total, fa de infecia cu oricare membru
al unui alt grup.
Imunitatea dup infecia natural este mai puternic
dect cea obinut prin vaccinare, dar vaccinarea previne
mbolnvirea.

F 8.36. O R. orientia n plin proces de fagocitare


de ctre o celul mezotelial peritoneal a
oarecelui (CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr)

Grupul tifos - Tifosul epidemic i tifosul endemic


Tifosul exantematic epidemic este produs de R.
prowazeki (F 8.33.), transmis interuman prin intermediul
pduchelui de corp (Pediculus humanus, var. corporis), dar i
a celui pubian sau de cap (F 8.35.). Tifosul endemic este produs
de R. typhi, transmis de la roztoare la om prin puricele de
obolan (Xenopsylla cheopsis).
Epidemiologie
Boala apare numai n prezena pduchilor, care se
nmulesc astronomic n timpul rzboaielor, foametei,
cataclismelor sociale. Sfritul ultimului rzboi mondial nu a
ngropat tifosul, n 1970, de ex., n Africa au aprut epidemii
necontrolate afectnd zeci de mii de oameni. La nivel mondial
exist nc numeroase zone cu risc epidemic (F 8.38.).
Contagiozitatea este maxim cu 2-3 zile nainte de
apariia febrei i 2 zile dup aceea.
R. prowazeki exist numai n ciclul interuman, iar
bolnavii care s-au vindecat de tifos exantematic constituie
rezervorul de rickettsii n perioadele interepidemice.
Raportarea unor cazuri sporadice de infecie cu R.
prowazeki sugereaz perpetuarea infeciei prin existena unui
posibil rezervor animal.
Tifosul endemic este rspndit n toat lumea, dar mai
ales n zonele subdezvoltate, unde exist un contact strns ntre
oameni i roztoare.

F 8.37. Rickettsii localizate n celulele


endoteliului vascular.

8. 27

F 8.38. La nivel mondial exist nc numeroase


zone cu risc mediu i mare de izbucnire
epidemic a tifosului exantematic (OMS, 2003)

F 8.39. Curba febril a unui bolnav cu tifos


exantematic.
The Eclectic Practice of Medicine
Rolla L. Thomas, M. S., M. D., 1907

Sin: febra foametei, febra de vapor, febra


de pucrie, febra de spital, febra putrid.
NB: sinonimele exprim sugestiv contextul
social n care evolueaz epidemiologic
boala.

F 8.40. Exantemul n tifos: maculo-papulos cu


aspect de cer nstelat
(gripsdb.dimdi.de)

8. 28

Patogenie
Rickettsiile invadeaz celulele endoteliale ale capilarelor
i vaselor mici, unde se multiplic masiv, producnd leziuni
vasculare (F8.35.-36.). Intensitatea i extinderea leziunilor se
coreleaz direct cu intensitatea tabloului clinic.
Leziunile se exprim prin: creterea marcat a
permeabilitii endoteliilor vasculare, tulburari de hemodinamic,
dezechilibre hidro-minerale i n repartiia proteinelor, anoxie
tisular. Prin persistena prelungit, leziunile pot lua un caracter
degenerativ n parenchimul diverselor organe.
Un rol important n patogenia bolii revine endotoxinei,
implicat n instalarea strii toxice care marcheaz boala.
Tulburrile de permeabilitate i hemodinamic pot duce
la instalarea colapsului circulator, agravat de leziunile sistemului
nervos central.
Tablou clinic
Manifestrile clinice ale tifosului epidemic i endemic sunt
similare, dar ultimul realizeaz forme mai uoare de boal, cu
debut mai lent, perioad de stare mai scurt i o mortalitate mult
mai redus (sub 5%). Este prezentat n continuare, tabloul clinic
al tifosului epidemic.
Incubaia: 10-14 zile (7-15 zile)
Debut: brusc, abrupt, cu febr marcat, frisoane, cefalee,
mialgii. Starea general este profund afectat, bolnavul fiind
obligat s zac la pat.
Perioada de stare: dureaz cca. 2 sptmni i este
dominat de triada: febr+ cefalee + erupie cutanat.
Febra, care atinge 400 C, se menine n platou timp de
aproximativ 2 sptmni, dup care scade n liz scurt (F8.39.).
Scderea febrei nu coincide cu vindecarea clinic.
Erupia apare ntre a 4-a i a 7-a zi. Elementul eruptiv
este macula; maculele congestive, roii-palide, rotunde
neregulate, cu margini dinate, au mrimi diferite i se transform
n pete purpurice sau peteii. Cu aspectul su variat, ca
dimensiune, form, intensitate, exantemul a fost comparat cu
un cer nstelat (F8.40).
Erupia este distribuit pe trunchi, n regiunea
subclavicular, axile, piept, pe faa intern a braelor, spate,
torace, exceptnd n general faa, palmele i plantele.
Evoluia se face ntr-un singur puseu cu durat de 1-2
zile, iar intensitatea sa se coreleaz cu gravitatea bolii.
Suferinele neuropsihice sunt constant prezente in tifos,
corelndu-se cu gradul de severitate a bolii. Se traduc prin:
cefalee, stare confuzional, insomnie, agitaie, hiperexcitabilitate,
acte necontrolate. Alteori sunt prezente starea de depresie,
adinamia, bradipsihia sau coma.
Formele linitite, adinamice evolueaz mai bine dect
cele cu agitaie motorie i delir.
Lichidul cefalorahidian este totdeauna modificat
(hipertensiv, pleiocitoz moderat cu PMN i MN, discret
cretere a albuminorahiei).
Alte manifestri clinice pot fi:
Cardio-circulatorii - hipotensiune arterial, tahicardie,
iar n formele severe colaps circulator.

Bolnavii prezint adesea o bronit nespecific. De


asemenea, este prezent un grad moderat de splenomegalie.
n perioada de stare, apar modificri hematologice i
umorale necaracteristice.
Perioada de declin - odat cu scderea febrei, starea
general se amelioreaz, dar n continuare se pot menine unele
semne de suferin nervoas.
Convalescena este lung uneori, cu astenie marcat,
anemie i o stare de anergie, care predispune la infecii bacteriene
secundare.
Imunitatea este solid i durabil, dar nu suficient de
puternic pentru a mpiedica noi mbolnviri, prnd a se corela
direct proporional cu intensitatea bolii i invers proporional cu
timpul scurs de la boala acut.
Complicaiile sunt n primul rnd prin suprainfecie
bacterian (streptococi, stafilococi): otite, parotidite septice,
bronhopneumonii, erizipel, septicemii
Forme clinice : inaparente (n focare), forme atenuate
(la vaccinai), forme uoare sau forme severe, hipertoxice, fatale.
Decesul survine prin insuficien circulatorie, encefalit,
suprainfecii bacteriene.
Diagnostic
1. Date epidemiologice: focar sau perioad epidemic,
parazitarea cu pduchi a persoanei:
2. Date clinice: debut brusc, cu febr i fenomene
generale intense, erupia cutanat peteial n cer instelat,
fenomene nervoase.
3. Diagnostic etiologic:
Izolarea rickettsiei prin inoculare intraperitoneal la
cobai sau pe oul embrionat (procedur riscant pentru personal)
Reacii serologice
-Nespecifice: reacia Weill-Felix este pozitiv la peste
90% din infeciile primare. Anticorpii apar dup 7-14 zile de
evoluie, atingnd maximul n convalescen.
-Specifice: reacia de fixare a complementului cu
antigen specific de R. prowazeki efectuat n dinamic, reacia
de hemaglutinare pasiv (indic o infecie recent, fiind pozitiv
numai n primele luni de la infecia acut) sau reacia de
microaglutinare cu rickettsii. Mai specifice i sensibile, sunt
testele IFA i ELISA. Prin PCR este posibil identificarea
secvenelor de ADN specifice.
Intradermoreacia cu antigen specific permite un
diagnostic retroactiv.
Examene histopatologice: evideniaz leziuni
vasculare i perivasculare (nodulii Frankel).
Diagnostic diferenial
n perioada preeruptiv, intr n discuie bolile cu debut
febril, brusc: gripa, pneumonia, febra Q etc.
n perioada eruptiv, tifosul se poate confunda cu boli
cu erupie hemoragic (aproape) obligatorie: alte rickettsioze,
diverse febre hemoragice, purpura fulminans (meningococemie),
purpura reumatoid, purpura trombocitopenic i cu boli n care
erupia este obinuit prezent: septicemii, endocardita subacut,
febra mucturii de obolan, febra recurent de pduche.

File de istorie

Omort de propria descoperire...

Howard Taylor Ricketts


(1871-1910)
Bacteriolog i anatomopatolog american
(University of Chicago)
Studiile sale asupra febrelor ptate din
munii americani, au rmas de referin. Fascinat
de studiul bolilor, dar nedorind s rmn limitat la
metodele tradiionale de investigaie, Ricketts i
injecteaz singur diveri microbi pentru a identifica
mai bine efectele. mprindu-i activitatea ntre
laborator i teren, Ricketts descoper rolul cpuei
de pdure n transmiterea febrei ptate a Munilor
Stncoi.
Cercetrile efectuate cu ocazia epi-demiei
de tifos exantematic din Mexic, n anul 1909, l
conduc la concluzia c cele dou boli sunt nrudite,
au o etiologie asemntoare, iar insectele au un
rol primordial n transmitere.
n 1910, la cteva zile dup elaborarea
concluziilor studiului, Ricketts moare, n urma unei
boli transmis prin neptura unor artropode.

8. 29

Cum se ndeprteaz o
cpu?

1. Folosete o penset cu vrf fin sau


protejeaz-i degetele cu un erveel de hrtie, o
pnz ori mnui chirurgicale (n nici un caz cu
minile goale!);

2. Apuc insecta ct mai aproape de


suprafaa pielii i trage-o n sus cu o presiune ferm,
dar constant; nu o rsuci, nu o smulge (gura
cpuei poate rmne n tegument!);

3. Nu zdrobi, nu punciona corpul cpuei,


deoarece fluidele acesteia (i.e. saliv, coninut
gastric) pot conine ageni patogeni;
4. Dup ndepratea cpuei, dezinfectez locul extraciei i spal-te cu ap i spun;
5. Pstreaz cpua pentru investigaii
entomologice i microbiologice ulterioare (dac va
fi cazul!): pune-o ntr-un recipient de plastic, pe care
l plasezi n congelator; noteaz data.
Erori
Aplicarea de derivate de petrol (gaz
lampant) nu are nici un beneficiu, dimpotriv: irit
cpua, care va elibera n exces saliv sau coninut
intestinal conintor de microbi.

8. 30

Prognosticul este variabil, n funcie de vrst (peste


40 de ani forme mai severe), sex ( femeile pn la 40 de ani fac
forme mai uoare), suferine vasculare sau alte comorbiditi
preexistente.
Un prognostic imediat sever este indicat de: erupie
masiv, intens hemoragic, fenomene neurologice marcate,
agitaie, hiperleucocitoz, infecii bacteriene supraadugate.
Tratament
Izolarea se face n spital. Bolnavul trebuie ingrijit foarte
atent, mai ales sub aspectul igienei corporale, al lenjeriei i al
spaiului de spitalizare.
Alimentaia, iniial hidric, va fi ulterior imbogit,
echilibrat i bogat caloric.
Se acord o atenie particular micilor ingrijiri, pentru
prevenirea suprainfeciilor i a escarelor.
Tratamentul etiologic de elecIe se face cu tetraciclin,
oral, 2-3 g/zi ( 30-50 mg/kg/zi la copil), pe toat durata febrei i
nc 5-6 zile de afebrilitate. Doxiciclina, 200 mg/zi, intravenos
sau pe cale oral, a dat rezultate foarte bune. Alternativ:
cloramfenicol (2-3g/zi).
Se vor combate febra, edemul cerebral, se susine cordul
cu cardiotonice. n formele hipertoxice se administreaz
corticosteroizi.
Suprainfeciile se trateaz cu antibiotice corespunztoare.
Trombocitopenia i deficitele de coagulare impun
instituirea unui tratament prompt cu antibiotice i mas
trombocitar.
Hiponatremia presupune un control strict al aportului de
lichide; hipoalbuminemia necesit administrarea de albumin
uman.
Tifosul exantematic recidivant (Boala BrillZinsser)
Reprezint o recdere, la ani de zile dup infecia acut
cu R. prowazekii, survenit la persoanele la care infecia se
reaprinde n condiii de imunodepresie. Dup primul atac,
rickettsia rmne n stare dormant, probabil n celulele sistemului
reticuloendotelial. Dup ani de zile, n condiii de stress sau sub
presiunea altor factori, se produce reactivarea microbului, care
se multiplic i produce al doilea atac. Din cauza imunitii
pariale reziduale, n majoritatea cazurilor boala este mai uoar,
mai scurt i mai puin debilitant.
Boala apare sporadic, n absena vectorilor, interesnd
n primul rnd grupe de vrst mare, peste 40 de ani.
Simptomele, semnele i modificrile anatomo-patologice
sunt asemntoare cu cele din tifosul exan-tematic, cu unele
particulariti: febra este moderat i de durat mai scurt,
erupia mai srac i mai curnd maculoas dect peteial,
manifestrile circulatorii i nervoase sunt mai discrete.
Uzual, reacia Weill-Felix este negativ, dar reacia de
fixare a complementului este pozitiv n toate cazurile.
Importana epidemiologic este deosebit, aceste cazuri
constituind surse poteniale de declanare a unei epidemii n cazul
prezenei concomitente a pduchilor.

Tratamentul de elecie se face cu tetraciclin; s-a dovedit


c o singur doz de doxiciclin poate rezolva prompt situaia.
Lupta n focarul de tifos exantematic presupune:
izolarea de urgen n spital a bolnavilor i suspecilor,
deparazitarea i tratarea lor ; declarare i raportare nominal;
declanarea anchetei epidemiologice; supravegherea continu
a contacilor timp de 21 de zile (clinic i serologic); aciuni
sistematice de deparazitare combativ.
Focarul se supravegheaz 90 de zile.
Msuri de profilaxie:
- Depistarea focarelor de parazitism i prelucrarea
lor prin msuri de desinsecie (F 8.41.);
- Depistarea activ a surselor de infecie (prin examene
de laborator) i tratarea lor;
- Educaie sanitar.
- Tifosul exantematic epidemic este produs de Rickettsia
prowazeki;
- Gazda acestei ricketsii este reprezentat
de omul infectat iar vectorul este reprezentat de
pduchele omului;
- Germenul invadeaz endoteliul vaselor mici, producnd
o vasculit generalizat;
- Perioada de stare a bolii se caracterizeaz prin triada:
febr + manifestri neuropsihice + exantem maculos iniial /
purpuric sau peteial ulterior;
- Tratamentul etiologic face apel la antibiotice cu spectru
larg: cicline, cloramfenicol.

F 8.41. Tifosul a nsoit toate marile conflagraii


ale Lumii. Aici, aciuni de deparazitare n Italia, n
timpul celui de-al II-lea Rzboi Mondial
Typhus Fever in Italy, 1943-1945, and its Control with
Louse Powder American Journal of Hygiene 1947,
45, 3 , 330 U.S. (National Library of Medicine)

II. Boli infecioase cu manifestri cutanate localizate


Erizipelul
Infecie acut a pielii, produs de streptococi betahemolitici din grupul A, se caracterizeaz prin apariia unui
placard de dermit extensiv n context febril.
Epidemiologie
Boala apare sporadic, pe ntreaga suprafa a globului,
mai ales n zonele reci i temperate. Incidena maxim este n
sezonul rece, morbiditatea suprapunndu-se cu cea a anginelor
i a scarlatinei. Apare mai frecvent la aduli i la vrstnici.
Sursa de infecie este reprezentat de persoane
bolnave sau purttoare de infecii streptococice, transmiterea
germenului fiind posibil prin contact direct sau indirect, chiar
i aerogen. Orice tip serologic care aparine SHGA poate s
produc boala.
Poarta de intrare este constituit de soluii de
continuitate ale tegumentelor, ulcerele varicoase, micozele
interdigitale, dacriocistitele, ca i leziunile mucoaselor.
Boala nu las nici un fel de imunitate, ci dimpotriv o
predispoziie de recidive, care se ntlnesc mai frecvent la
bolnavi cu teren particular. Prin aceasta se explic de ce acelai
germen, provenind de la un bolnav cu erizipel, produce la o alt
persoan un abces, o angin, o simpl limfagit i numai foarte
rar, sau excepional, un erizipel.

F 8.42. Din nou S. pyogenes, bat-l norocul, s-l


bat!! (CDC)

8. 31

F 8.43. Erizipelul feei (Roche Ag)

NU UITA: FLUTURELE difereniaz pn la urm


de alte infecii cutanate faciale!

F 8.44. Erizipel la nivelul membrului inferior


(Roche AG)

8. 32

Patogenie
De la poarta de intrare, germenii se multiplic n vasele i
spaiile limfatice din derm, producnd n aceste teritorii
vasodilataie, infiltraie celular i edem realiznd aspectul clinic
de dermit. Modificrile descrise sunt mai intense la periferia
tegumentului infectat, propagarea avnd loc din aproape n
aproape.
Placardul de dermit are tendin extensiv, cu
marginile mai infiltrate, loc n care se gsesc streptococi n
cantiti apreciabile. n acelai timp, poate fi afectat i epidermul,
avnd ca urmare apariia de flictene. n cursul erizipelului, poate
fi afectat i hipodermul, care devine sediul unui edem intens sau
al unor procese supurative importante (celulit, abces, flegmon).
Tablou clinic
Incubaia este de 1- 7 zile.
Boala ncepe brusc cu frison i febr pn la 39-400C,
pe fondul unei stri de ru general. Un examen atent al bolnavului
pune n eviden o adenopatie dureroas, interesnd ganglionii
teritoriului n care va apare placardul erizipelatos.
La scurt timp (dup numai cteva ore), placardul
erizipelatos devine evident, avnd urmtoarele caractere: este
unic, are tendin la extindere, prezint bureletul marginal, care
este puin dureros. Culoarea placardului este roie; dac leziunea
este localizat n pielea capului, apare de culoare albicioas; la
cardiaci, culoarea este albastr-violacee.
Placardul erizipelatos nu este dureros, bolnavul acuznd
mai curnd o stare de tensiune local. Placardul este dureros
cnd este localizat la pavilionul urechii sau pe scalp sau cnd
evolueaz spre supuraie.
Adenopatia regional este evident. Uneori, se observ
treneuri de limfangit.
n mod obinuit, suprafeele cele mai afectate sunt: faa,
extremitile membrelor i mai rar trunchiul.
Forme clinice
Erizipelul feei are un aspect clinic impresionant. Exist
un edem accentuat, care duce la deformarea feei i a pleoapelor.
Placardul erizipelatos se poate extinde la ambii obraji, avnd
aspectul de fluture (F 8.43.). Buza superioar nu este
afectat, de obicei. Aceast form cedeaz cel mai uor, repede
i dup doze mici de penicilin.
Erizipelul membrelor inferioare (F 8.44) are o
evoluie clinic mai lent, necesitnd cantiti mari de penicilin.
Complicaiile sunt mai frecvente (flegmoane, abcese).
Erizipelul periombilical al nou-nscuilor este o
grav form de boal.
Evoluie
Boala tratat evolueaz favorabil n cteva zile, iar
placardul dispare dup 7-10 zile. Netratat, erizipelul evolueaz
mai mult, iar recderile sunt obinuite.
Erizipelul evolueaz mai sever la bolnavii cu diabet
zaharat, cu ciroz sau imunodeprimai. Boala este trenant n
cazul localizrii la membrul inferior. Evoluia placardului
erizipelatos este mai prelungit i la bolnavii cu edeme sau la cei
care sufer de o insuficien venoas cronic.

Complicaii
- loco-regionale: abcese, flegmoane, adenite, necroz
i gangren.
- generale- septicemie, meningit, nefrit n focar,
pleurezii purulente.
- imuno-alergice tardive-glomerulonefrit acut;
boal reumatismal, dup 2-3 sptmni.
Erizipelul repetat al membrelor inferioare poate duce la
elefantiazis.
Diagnostic
1. Datele epidemiologice - adesea lipsesc; ideea de
contact cu purttori sau bolnavi cu infecii cu SHGA
2. Datele clinice - debutul brusc, cu frison i febr
mare, placardul unic, bine delimitat, cu burelet caracteristic
i extindere n suprafa, adenopatia loco-regional, asigur un
diagnostic pozitiv.
3. Diagnostic de laborator
- Se poate izola SHGA (culturi de la nivelul porii de
intrare, din coleciile eventual existente, puncie-aspiraie local).
- date nespecifice: polinucleoz (inconstant), sindrom
inflamator nespecific
- echo-Doppler venos al membrelor inferioare, numai
n situaiile n care se suspicioneaz o tromboflebit.
Diagnosticul diferenial se face cu: stafilococia
malign a feei, herpesul zoster infectat, furunculul, crbunele
cutanat, abcesele i flegmoanele, eritemul solar, eczeme de
diferite cause, LES.
Tratament
Formele obinuite de boal pot fi tratate la domiciliu,
dac exist condiii de izolare i de respectare a normelor de
tehnic aseptic. n spital, se interneaz formele grave sau
formele complicate.
Repausul la pat este indicat pe ntreaga perioad a bolii
acute i mai ales cnd placardul este localizat la membrele
inferioare. Membrul inferior afectat va fi aezat pe plan mai
ridicat.
Regimul alimentar este uor, n primele zile de boal,
i n foarte scurt timp devine complet.
Local se aplic comprese cu ceai de mueel. Aceste
comprese sunt interzise cnd exist flictene sau bule, cnd se
recomand deschiderea lor i pansarea uscat i steril. n
convalescen, se pot aplica unguente calmante pe zona de
tegument afectat.
Tratamentul simptomatic - Febra, cefaleea, fenomenele inflamatorii se combat cu medicamente antiinflamatorii
i antialgice, n doze obinuite.
Cnd edemul local este important, se pot administra
diuretice, dar cu efect redus.
Tratament etiologic - Penicilina - rmne antibioticul
de elecie, ca n cazul tuturor infeciilor cu SHGA. Se prefer
penicilina G, n doz de1 MU -3 MU/zi; dozele mai mari sunt
indicate n tratamentul erizipelului membrelor inferioare.
Obinuit, tratamentul se ncepe cu penicilina G i numai
dup 3 zile se nlocuiete cu penicilina V, pe cale oral. Durata

F 8.45. Incidena rezistenei la macrolide a


S.pyogenes n Europa (ESCMID, 1999)
Rezistena la eritromicin a S. pyogenes a fost
raportat pentru prima oar n Anglia, n anul 1995,
i a fost confirmat ulterior de studii din Japonia,
Finlanda, Taiwan, Australia, Statele Unite, Spania,
Italia
Bassetti et al, ntr-un studiu prospectiv pe 180
tulpini de SHGA izolate la copii italieni cu angin
acut, gsesc 38,3 % tulpini rezistente la
macrolide. SHGA a fost eradicat cu noile macrolide
(claritromicina) la 63% din pacienii cu S.pyogenes
rezistent la eritromicin, respectiv la 88% din
pacienii cu tulpini eritromicino-sensibile.
Bassetti, M., Manno, G., Collid, A. et al Erythromycin Resistance in Streptococcus pyogenes in
Italy Emerg Inf Dis 2000, 6, 1

Nu s-au descris (nc!) tulpini de


SHGA rezistente la penicilin!

(rspuns la ntrebarea de la pg. 8.19.)

Sir Norman McA Greeg a fost un pasionat


al tenisului de cmp, cu performane
deosebite, fiind component al echipei
Australiei pentru Cupa Davis.

8. 33

F 8.46. Erizipel al pavilionului urechii


(www.aerzt ewoc he.at)

tratamentului este de 7 zile (preferabil, 10 zile), dup care se


administreaz benzatinpenicilin (Moldamin), n doz de 1200000
U (doz repetat dup 7 zile).
Bolnavii sensibilizai la peniciline sunt tratai cu
eritromicin propionil ( 2,4-3 g/zi sau 30-50 mg kilocorp/zi) timp
de 6-7 zile, sau cu lincomicin.
Tratamente asociate:
n formele severe, cu edem important, se recomand
asocierea precoce i pentru scurt timp de prednison, pe cale
oral (1 mg/kgc/zi).
Tratamentul chirurgical (incizii, drenaj) este necesar,
uneori, n caz de colecii purulente subiacente.
Prevenirea trombozelor venoase profunde n localizrile
la membrele inferioare n prezena factorilor de risc: heparin
cu GM mic n doze izocoagulante.
Tratamentul sistematic al porii de intrare, n special
intertrigo micotic.
n continuarea tratamentului acut, sau concomitent,
este necesar tratarea adecvat a factorilor favorizani evideni.
Este indicat s se repete administrarea de benzatinpenicilin
(Moldamin, Retarpen), la interval de 7 zile de 3-4 ori.
S-au recomandat, n tratamentul erizipelului recidivant,
iradierea cu raze ultraviolete a suprafeei respective, administrare
de autovaccin, anatoxin , dar rezultatele terapeutice sunt
ndoielnice.
Lupta n focar i msurile de profilaxie sunt cele
privind infeciile cu SHGA.
- E r iz ipelul es t e o infec ie t egu ment ar
localizat;
-Etiologia majoritar este reprezentat de Streptococcus pyogenes;
-De regul, SHGA ptrunde n organism prin mici pori
de intrare tegumentare;
-Clinic evolueaz cu febr, frisoane, apariia unui placard
erizipelatos cu burelet marginal, adenopatie regional;
-Tratament etiologic de elecie: benzilpenicilina.

Herpes zoster
Herpesul zoster (Zona zoster) este o boal
infecioas produs de virusul varicella-zoster (VVZ, F8.47.),
caracterizat printr-un exantem vezicular unilateral, localizat la
nivelul unui dermatom, nsoit de dureri intense.

F 8.47. Acelai virus care produce varicela este


reponsabil i de herpes zoster.(ME, CDC)

8. 34

Etiopatogenie
Dup primoinfecia cu VVZ (varicel) , aproape
invariabil, VVZ persist n celulele ganglionilor spinali ai nervilor
senzitivi. n ganglionii dorsali, virusul este inut sub control prin
aciunea imunitii mediat celular. Cu naintarea n vrst,
imunitatea mediat celular sufer un proces de involuie
fiziologic (senescena imunologic), sau n condiii de
imunodepresie dobndit, virusul scap de sub acest control.

ntr-un ganglion se produce o cantitate uria de virus,


care se propag centrifug, spre dermatomul corespunztor (mai
rar, centripet, spre sistemul nervos central, rezultnd pleiocitoz,
cu sau fr paralizii).
Epidemiologie
Herpesul zoster este o boal transmisibil, dar cu un
indice de contagiozitate mult mai redus dect varicela.
Zosterul survine n 90% din cazuri la subiecii cu vrsta
peste 20 ani i doar n 5% la copii. Incidena bolii este mai mare
printre bolnavii cu imunitate compromis (leucemie, boala
Hodgkin i alte maligniti, infecie cu HIV). De la bolnavul cu
herpes zoster, virusul transmis la o persoan receptiv poate
produce varicel, care s fie punctul de plecare al unei epidemii.
Boala aprut la o persoan tnr trebuie s conduc
la investigarea bolnavului n direcia unei imunodepresii i a cauzei
acesteia.
Tablou clinic
Incubaia nu se cunoate fiind o reactivare a unei infecii
latente.
Debutul este marcat de oboseal, uneori febr
moderat, dar n primul rnd de dureri i senzaie de arsur dea lungul nervului senzorial corespunztor ganglionului afectat.
Durerea precede cu cteva zile exantemul.
Perioada de stare ncepe cu erupia localizat, format
din buchete de vezicule dispuse pe o baz inflamatorie. Veziculele
se sparg ntr-o sptmn formnd cruste umede, care se usuc
i cad n 1-2 sptmni, lsnd - uneori definitiv- zone de piele
depigmentat i anestezic.
Modificrile cutanate se mrginesc la un singur
dermatom. Erupia este unilateral i se oprete la linia median
a corpului.
Foarte rar, erupia poate fi hemoragic sau gangrenoas.
Durerea i parestezia sunt direct proporionale cu vrsta
i ele pot persista luni de zile dup vindecare.
n ordinea incidenei, sediile herpesului zoster sunt: nervii
intercostali, ramura oftalmic a trigemenului, zosterul craniooccipital, zosterul abdominal i zosterul membrelor.
Zosterul oftalmic - erupia intereseaz fruntea plus
regiunea orbitar i se nsoete de conjunctivit sever; poate
fi lezat corneea, iar vederea este afectat.
n zosterul ramurei maxilare a trigemenului erupia
intereseaz hemifaa i mucoasa palatului moale i dur de aceeai
parte.
n zona ganglionului geniculat, erupia este localizat
regiunea Ramsay-Hunt (timpan, conduct auditiv extern, pavilionul
urechii) i se nsoete curent de paralizie facial periferic i
de tulburri acustico-vestibulare; pot aprea modificri la nivelul
hemilimbii omolaterale.
Rareori, zosterul se prezint doar ca o paralizie de facial
sau numai cu nevralgii fr erupii (zoster sine herpete).
Herpesul zoster visceral, prin afectarea fibrelor
simpatice i parasimpatice viscerale, se exprim prin ileus,
parez vezical.

F 8.48.

Corelaia varicel - herpes zoster (apud

Linda Stannard, University of Cape Town)

F 8.49. Herpes zoste toracal - observ dispoziia


metameric, unilateral.

n ordinea frecvenei, ce loc ocup


afectarea nervilor intercostali n
herpesul zoster?

8. 35

Semnul Hutchinson

F 8.50. Reprezentare vizual a dermatomului


nasociliar, a crui afectare n reactivarea VVZ se
nsoete de leziuni cutanate nasale, iritaie
ocular, lcrimare, fotofobie.
(apud BMJ 2005, 331, 147-51)

F 8.51. Semnul Hutchinson - afectarea vrfului


nasului n herpesul zoster, indic cu o
probabilitate de 75% afectarea serioas ocular
de ctre VVZ, prin implicarea ramurii nasale a
nervului nasociliar.
(Fac.Med., Univ Toronto)

8. 36

Herpesul zoster diseminat ( de tip variceliform) apare


la bolnavii cu limfoame, leucemii, neoplasme sau la cei supui
terapiei imunosupresive sau iradierii, infecie cu HIV, la care
zona se poate nsoi de o viremie, care este urmat de un exantem
generalizat de tip variceliform, cu peste 10 elemente n afara
metamerului atins (n afara liniei mediane a corpului). Pot exista
atingeri viscerale concomitente (pulmonare, encefalitice,
hepatice).
Complicaii
Sunt rare i constau din : mielit, encefalit, meningit,
nevrite, paralizii, pneumonie, angeit carotidian cu hemiplegie
contralateral n zona oftalmic, sindrom pseudoocluziv
abdominal.
Sechele: cheratit, nevralgii postzosteriene i parestezii
reziduale.
Durerile postzosteriene sunt algii care persist dup
cicatrizare sau peste o lun de la apariia zonei. Ele dispar n
cca 6 luni, dar pot s rmn definitive.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz mai puin pe date epidemiologice
i de laborator, fiind n esen unul clinic (aspectul i topografia
radicular a erupiei, durererea de nsoire).
Serologia este de interes epidemiologic sau are un
caracter retrospectiv n caz de seroconversie a IgM.
Un diagnostic rapid poate fi obinut prin examenul
celulelor veziculare n imunofluorescen cu anticorpi
monoclonali, prin depsitarea antigenelor virale n imunofluorescen sau PCR.
Cultivarea virusului este de referin, dar este
consumatoare de timp i resurse financiare.
Se poate efectua examenul citologic cu material din
leziunile eruptive colorat Giemsa, dar examenul este nespecific.
Diagnosticul diferenial se face cu herpesul simplu,
erizipelul, erupii alergice sau nepturi de insecte, eritem
polimorf, dermatoze liniare. Diagnosticul este dificil nainte de
apariia erupiei, cnd din cauza durerilor se pun n discuie
afeciuni intraabdominale sau toracice.
Tratament
Tratamentul se poate efectua la domiciliu; formele
complicate, cele survenite la persoane imunodeprimate sau
localizrile deosebite (zona oftalmic) este preferabil s fie
tratate n uniti de specialitate.
Msurile igieno-dietetice sunt similare celor din varicel.
Obiectivele tratamentului sunt: scurtarea duratei bolii,
grbirea vindecrii leziunilor cutanate, amendarea discomfortului
pacientului, scurtarea duratei nevralgiei postzosteriene.
Tratamentul etiologic se face cu acyclovir (800 mg x
5/zi, po, timp de 7-10: la imunodeprimai, iv, 10 mg/kgc x 3, tot la
8 ore), famciclovir (500 mg x3/zi, po, 7 zile) sau valacyclovir
(1000 mg x 3/zi, po, 7 zile). Tratamentul are eficien maxim,
dac se iniiaz n primele 72 de ore de la apariia leziunilor
cutanate.
Prednisonul, asociat cu antiviralele, reduce durerile (scade
gradul nevritei i, posibil, leziunile reziduale neuronale).

Se administreaz 30 mg x 2/zi, n prima sptmn, apoi


15 mg x2/zi, n sptmna a doua, i 7,5 mg x2/zi, n sptmna
a treia. Se administreaz n primul rand persoanelor cu vrsta
peste 50 de ani (fr contraindicaii la corticosteroizi), care sunt
mai predispose la nevralgii postzosteriene.
Tratament etiologic- nu se recomand tratament antiviral
la bolnavii cu aprare aparent normal, cu localizarea erupiei
la un singur dermatom sau dac au trecut >72 de ore de la
debut.
Tipuri/categorii de
medicaie
Topice locale
Capsaicin - unguent
Lidocain - plasturi
Antidepresive triciclice
Amitriptilin

Nortriptilin

Imipramina

Desipramin

T 8. 5.

Opiuni terapeutice n nevralgia


postherpetic

Regim de administrare
Aplicaii locale de 3-5 ori/zi
Aplicaii locale, la 4-12 ore, dup nevoie
10 -25 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 25 mg tot
la 2 - 4 sptmni pn la obinerea rspunsului sau
doza maxim jurnalier de 150 mg .
10 -25 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 25 mg tot
la 2 - 4 sptmni pn la obinerea rspunsului sau
doza maxim jurnalier de 125 mg.
25 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 25 mg tot la
2 - 4 sptmni pn la obinerea rspunsului sau
doza maxim jurnalier de 150 mg.
25 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 25 mg tot la
2 - 4 sptmni pn la obinerea rspunsului sau
doza maxim jurnalier de 150 mg.

Anticonvulsivante
Fenitoin

Carbamazepin

Gabapentin
Alte tratamente

100 - 300 mg oral, la culcare; creterea dozei pn la


obinerea rspunsului sau niveluri serice de 10 - 20 g
/mL (40 - 80 mol/ L).
100 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 100 mg tot
la 3 zile pn la doza de 200 x3/zi, rspuns adecvat
sau niveluri serice de 6 -12 g/ mL (25,4 - 50,8
mol/L).
100 - 300 mg oral, la culcare; creterea dozei cu 100 300 mg tot la 3 zile pn la doza de 300 - 900 mg x 3
/zi sau rsuns adecvat.
Stimulare nervoas electic transcutan (TENS),
biofeedback sau blocaj nervos.

Local se pot aplica pe leziunile deschise loiuni cu


calamin, care reduce pruritul i durerea. n stadiul de crust se
pot aplica unguente cu capsaicin.
Nevralgia postherpetic beneficiaz de tratament local,
de antiderpresive triciclice, anticonvulsivante (v. T 8.5.)
n caz de eec al tratamentelor medicale, se poate
r ecur ge la inter ven ii c hir u r gic a le: neu r otomie
retrogaserian (n herpes zoster oftalmic) radiculotomie
posterioar, cordatomie.
Profilaxie
Se aplic aceleai msuri ca pentru varicel. Bolnavul cu
herpesul zoster trebuie obligatoriu izolat de persoanele receptive
la varicel.
Pentru persoanele cu risc se recurge la imunoglobuline umane
specifice antizoster, care se administreaz n doz de 5 ml i.m.
8. 37

Patogenia infeciei cu VHS

F 8.52 Trecere n stare de laten n ganglionul


trigemenulu i

- Herpesul zoster reprezint manifestarea clinic a


reactivrii VVZ;
-n faa unui bolnav cu herpes zoster se recomand
cutarea unor cauze care diminu imunitatea
celular;
- Exantemul este localizat la nivelul unui dermatomer,
elementele veziculoase sunt grupate n buchete pe un fond
eritematos difuz ce respect linia median.
-Durerea de tip nevralgic este intens; precede, nsoete
i poate s persiste i dup vindecarea leziunilor tegumentare.
- Tratamentul vizeaz att agentul etiologic (valacyclovir, acyclovir, famciclovir), ct i durerea, care poate fi
atroce n perioada de stare i se poate menine dup vindecarea
leziunilor cutanate (nevralgia postzosterian).

Infecii cu virusul herpes simplex

Infecie recurent cu VHS1

F 8.53. Reactivarea virusului

8. 38

Infeciile produse de virusul herpes simplex (VHS)


sunt larg rspndite n toat lumea, afectnd toate vrstele,
ncepnd cu nou-nscutul. Odat cu creterea numrului de
persoane imunodeprimate, mai ales prin extinderea infeciei cu
HIV, infeciile cu VHS-1 i 2 au cptat noi valene.
Etiologie
VHS face parte din familia herpesviridae, avnd
caracterele generale ale acestora: dimensiuni mari, genomul
viral format din ADN d.c., cuprins ntr-o capsid icosaedric,
nvelit, la rndul su, ntr-o membran lipidic. Determinanii
principali ai virulenei VHS sunt glicoproteinele de suprafa,
care constituie i elementele de ataare la receptorii gazdei.
Exist dou tipuri antigenice de VHS (HSV-1 i HSV2), cu multe omologii ale secvenelor acizilor nucleici (ceea ce
explic apariia unor anticorpi ncruciai). Cu celula gazd, VHS
stabilete dou tipuri de relaii: litice i simbiotice (i.e. integrare
n genomul gazdei cu efect transformant).
VHS sunt inactivate de cldur, eter, radiaii solare.
Chimioterapicele cu aciune asupra virusului herpetic
sunt: idoxuridina, acyclovirul , interferonul.
Patogenie
VHS ptruns pentru prima dat n organsimul gazdei la
nivelul mucoaselor sau tegumentelor, dup o prim replicare
minim la poarta de intrare, migreaz de-a lungul axonilor n
ganglionii senzitivi. Aici se sintetizeaz virionii infecioi. Ulterior,
acetia se rentorc la locul de intrare via nervii senzitivi periferici
i distrug celulele epiteliale. Histopatologic se evideniaz celule
gigante multinucleate. Iniial, ntre epiderm i derm, apar
vezicule, care conin virusul, debriuri celulare i celule
inflamatorii. Leziunile mucoase sunt mai ulcerative dect cele
cutanate. n anumite situaii - imunodepresie, de ex., leziunile
cutanate se pot generaliza.
Cnd gazda nu poate controla multiplicarea viral, se
produce viremie cu invazie multiorganic. Aceast situaie se
ntlnete la nou-nscut i la bolnavii cu sindrom de
imunodeficien de diverse cauze.

Stabilirea unei infecii latente pe via este trstura


fundamental a infeciei cu VHS. Sediul latenei VHS-1
este ganglionul trigemenului, iar al VHS-2, ganglionul sacral.
In timp, se produc reactivri periodice, iar VHS difuzeaz
centrifug de-a lungul neuroaxonului cu apariia de modificri
cutanate.
Rspunsul imun al gazdei normale reuete s localizeze
virusul ntr-o arie anatomic cu neutralizarea infectivitii, urmat
de stabilirea latenei. Apariia manifestrilor clinice, severitatea
bolii i frecvena recurenelor sunt legate de rspunsul imun
celular i umoral.
Epidemiologie
Infecia herpetic are rspndire universal, peste 90%
din populaia adult posed anticorpi fa de tipul 1.
Infecia cu VHS-1, n fara perioadei de nou-nscut, se
realizeaz n prima copilrie, n timp ce infecia cu VHS-2 apare
dup nceputul vieii sexuale.
Omul constituie unicul rezervor de virus.
Sursele de infecie sunt reprezentate de bolnavi, cu
infecii primare sau cu recurene.
Transmiterea se face : prin contact direct, pe cale oral
(sr ut) i genital (sexual) sau indirect prin picturi
nazofaringiene, contact cu instrumente medico-chirurgicale
contaminate (risc pentru stomatologi, ORL-iti), transplant de
organe.
Infecia produsului de concepie se poate produce in
utero (foarte rar) dar, mai ales, prin expunerea nou-nscutului
la secreiile genitale infectante ale mamei.
Manifestri clinice
Majoritatea infeciilor herpetice localizate n partea
superioar a corpului sunt produse de VHS-1, n timp ce VHS2 produce infecii localizate de la talie n jos (exist excepii).
A. Infeciile primare cu VHS
In majoritatea cazurilor, infeciile sunt asimptomatice.
Caracteristicile generale ale infeciei primare cu VHS
sunt prezentate n T8.
Infecia cu VHS-1 se manifest ca:
Herpesul orolabial - n infecia primar, dup o
incubaie de 3-4 zile, n faza preeruptiv, bolnavii acuz senzaie
de arsur i prurit local. n perioada de stare, apar leziuni veziculoulcerative, care pot implica bolta palatin, gingiile, limba, buzele
i faa. Ulceraiile sunt extrem de dureroase mpiedicnd
alimentaia. Bolnavul poate prezenta febr, iritabilitate, adenit
submandibular. Dureaz 7-10 zile (uneori pn la 3 sptmni).
Alte manifestri cutanate: panariiul herpetic frecvent la personalul medical), herpesul gladiatorilor (la sportivi),
eczema herpeticum (la sugari cu diatez exudativ, la persoane
cu eczeme, dermatoze sau arsuri)
Angina herpetic apare la copilul mare i la adult,
evolund cu febr, adenopatie, eritem i leziuni exudative sau
ulcerative pe amigdale i la nivelul faringelui.
VHS-1 mai poate produce: keratoconjunctivit la
unul sau ambii ochi, episodul acut fiind urmat de numeroase
recurene; encefalita herpetic- este provocat n perioada de

F 8.54. Herpes labial, infecie primar cu VHS1

(W atney/Science

Source/ Researchers, Inc.)

F 8.55. n herpesul orolabial, leziunile veciculoulcerative pot implica bolta palatin, gingiile,
limba, buzele i faa.
( missinglink.ucsf.edu)

8. 39

nou nscut de VHS-2; dup aceast vrst aproape invariabil


este produs de VHS-1; encefalit de trunchi cerebral, mielit
ascendent etc.
Infecia cu VHS-2 se manifest prioritar ca herpes
genital.
Infecia congenital adevrat este rar I se
manifest prin leziuni cutanate, corioretinit, microcefalie,
microftalmie.
Caracteristici
Vrsta afectat frecvent
Transmiterea
Incubaia
Evoluia
Clinic
95% din formele clinice sunt
asimptomatice

VHS 1
2-4 ani
Prin saliv
3-8 zile
10-15 zile
H. oro-labial, forma cutanat
pur, localizat la nivelul
buzelor, nasului
Gingivostomatita acut
Keratoconjuncivita acut

T 8. 6. Caracteristicile infeciei primare cu VHS

F 8.56. Encefalit cu VHS - CT: arie mare de


hipodensitate n lobii tempral drept i frontal
drept inferior (stnga); cu substan de contrast,
zone diseminate cu amplificare medie, mai
evidente n lungul marginilor sulcale
(www.urmc.roc hes ter.edu)

8. 40

VHS 2
Adolescent sau adultul tnar
Prin raport sexual
2-12 zile
14-21 zile
La femeie:vulvovaginita acut
La barbai, ulceraii genitale
Forma cutanat pur,
localizat la nivelul organelor
genitale externe sau la nivelul
feselor

Infecia neonatal se poate manifesta ca: infecie limitat


la tegumente, ochi i gur; infecia sistemului nervos central;
infecie diseminat, cu mortalitate extrem de ridicat.
La gazdele cu aprare compromis mai ales pe linia
imunitii mediat celular (ex. n infecia HIV/SIDA), suferinele
iau un caracter trenant, progresiv, cu leziuni cutaneo-mucoase
extinse, ulcerativo-necrozante. Diseminarea visceral este
frecvent.
B. Recurentele herpetice
Populaia este infectat n stadiu latent n procent de
99%, dar foarte puini prezint recurene, care sunt asociate
mai ales cu expunerea la soare, imunodepresiile, infecii
bacteriene, grip, ciclul menstrual, raporturi sexuale, stress.
Teritoriul afectat este in general similar cu cel al infeciei
primare:
-VHS1: buze, nas, gur;
-VHS2: mucoasa genital sau fese.
Leziunile caracteristice sunt precedate, cu cteva ore
nainte, de prurit, arsuri n zona afectat.
Modificrile cutaneo-mucoase constau in vezicule
grupate n buchet pe o baza eritematoas, n cazul localizrii
cutanate sau eroziuni policiclice pe o baz eritematoas
edematoas, acoperite de un exudat albicios n cele mucoase.
Diagnostic
Diagnosticul se bazeaz pe datele clinice, n foarte multe
cazuri tabloul clinic fiind extrem de sugestiv.
Diagnosticul etiologic se precizeaz prin cultivarea
virusului, metoda cea mai sensibil de detectare a unei infecii
active cu VHS. Efectul citopatogen se dezvolt dup 1-5 zile.
Imunofluorescena ofer posibilitatea unui diagnostic rapid.
Frotiurile cu material prelevat din leziunile veziculoase,
colorate Tzanck, sunt mai puin sensibile i specifice.
Testele serologice (ELISA, latex-aglutinarea) sunt
folosite n diagnosticul infeciei primare (se dovedete

seroconversia), dar sunt inutile n recurene (rspunsul n anticorpi


este modest).
Tratament
Acyclovirul este tratamentul de elecie n major-itatea
infeciilor cu VHS: encefalite, esofagite i manifestri cutaneomucoase la gazda imunocompromis, infecia neonatal i
herpesul genital, primar sau recidivant. Dozele variaz (15-30
mg/kg/zi), ca i calea de administrare i durata tratamentului, n
funcie de localizarea infeciei, terenul gazdei, caracterul primar
sau recidivant
- Infeciile cu virus herpes simplex sunt foarte

rspndite;
- Herpesvirusurile stabilesc o infecie latent n
organismul gazdei, cu reactivri n condiii de stres, afeciuni
febrile, stri caracterizate prin scderea imunitii organismului
etc;
-Exist dou serotipuri, VHS1, care genereaz de regul
leziuni n jumtatea superioar a corpului i VHS2, responsabil
de leziuni genitale i meningoencefalit;
-Tratamentul etiologic se bazeaz pe Acyclovir.

evalueaz-te

1. La cabinet se prezint un pacient de 12 ani care


prezint febr i odinofagie, simptome ce au debutat cu 2 zile
anterior prezentrii la medic; n ultimele 24 ore pacientul a
prezentat vrsturi. Examenul obiectiv relev febr (39,8 0C),
angin exudativ, adenopatie subangulomandibular bilateral,
exantem microeritematopapulos, care respect faa.
1.1.Ce diagnostic suspicionezi? Argumenteaz.
1.2.Ce aspect al limbii te atepi s ntlneti?
1.3. Ce elemente paraclinice i-ar susine diagnosticul?
1.4. Cum a-i trata cazul descris?
1.5.Cum a-i dispensariza pacientul?
2. Debutul scarlatinei se caracterizeaz prin febr,
vrsturi, angin. Ce diagnostice diferentiale consideri c trebuie
luate n considerare? Enumer elementele comune i diferenele
specifice n fiecare situaie.
3. Enun elementele clinice sugestive pentru perioada
preeruptiv din rujeol.
4. Descrie exantemul ntr-un caz de rujeol n ziua a doua
de la debutul erupiei; cum va evolua acesta n zilele urmtoare?
5. O gravid n luna a 4-a se prezint febr 38 C i un
exantem roseoliform localizat la nivelul toracelui i abdomenului;
examenul clinic evideniaz prezena adenopatiilor occipitale, iar
formula leucocitar relev leucopenie i plasmocitoz.
5.1.Ce diagnostic suspicionezi? Argumenteaz.
5.2. Ce msuri se pot ntreprinde pentru a evidenia
eventuala infecie fetal?

F 8.57. Coloraia Tzank (celule gigante,


multinucleate)

Materialul se recolteaz
dup decaparea veziculelor prin raclaj
la baza leziunii; dup f ixare i
colorare, examenul la microscopul
optice permite evidenierea efectelor
citopatice: prezena celulelor gigante
multinucleate.
Testul are valoare relativ, date
fiind numeroasele rezultate fals
pozitive i fals negative

weboteca herpes

Herpes Viruses Association


www.herpes.org.uk
International Herpes Management
Forum
www.ihmf.org

8. 41

Koelle, D.M., Wald, A. - Herpes Simplex


Virus: the importance of asymptomatic shedding J
Antimicrob Chemother 2000 , 45, T3, 1-8
W ald, A. et al - Reactivation of Genital
Herpes Simplex Virus Type 2 Infection in
Asymptomatic Seropositive Persons N Engl J Med.
2000, 23, 342(12), 844-50

Pentru o imagine mai limpede (i


color!) a infeciilor cu exantem, poi
consulta:
Mandell, G. L. - Atlas of Infectious Diseases,
Volume II, Skin, Soft Tissue, Bone, and Joint Infections,
CD-ROM, Current Medicine Inc, 1995
Mandell, G. L - Essential Atlas of Infectious
Diseases for Primary Care, W.B. Saunders Company, 1997
Farrar, W.B et al - Atlas of Infectious Diseases,
CD-ROM, Mosby, 1996
Ronald T Emond, T.R. et al - Colour Atlas of
Infectious Diseases, 4th edition, Mosby, 2003

Rezultate:  - . /

8. 42

5.3. Ce recomandri ai pentru pacienta n cauz (n funcie


de diagnosticul tu)?
6. Eti solicitat s consuli un copil care prezint febr i
un exantem; descoperi elemente eruptive, predominent de tip
veziculos, la nivelul toracelui, abdomenului, feei, scalpului, iar la
examinarea faringelui remarci prezena unor ulceraii. Mama
copilului afirm c boala a debutat cu 3 zile anterior i c
elementele eruptive au aprut iniial pe torace i sunt nsoite de
prurit intens.
6.1.Ce diagnostic clinic suspicionezi?
6.1.Ce elemente din anamneza epidemiologic te-ar
putea ajuta s susii diagnosticul?
6.3.Copilului este nc febril; cum i combai hiperpirexia?
7. n cazul unui pacient, anterior sntos, prezentnd
un exantem veziculos generalizat, moderat febril, instalat recent,
care dintre bolile enumerate mai jos pot fi luate n discuie:
a). varicela b). herpes-zoster varicelosus c). herpes
simplex diseminat d). scarlatin e). rujeol atipic
8. Explic de ce beta-lactaminele nu sunt active contra
rickettsiilor.
9. Etiologia major a erizipelului este reprezentat de:
a). S. aureus b). Streptococi de grup B, C, G c). S. pyogenes
grup A d). Germeni anaerobi e). P. aeruginosa
10. n erizipel, agentul etiologic ptrunde n organism: a).
prin leziuni de continuitate tegumentare b). la nivelul mucoaselor
(nazal, uterin) c). prin nepturi de nari d). la nivelul
tubului digestiv e). prin inoculare direct - hematogen.
11. Local, n erizipel, aspectul clinic este de:
a). placard eritematos, unic, de culoare rou-intens la
periferie, prezentnd un burelet marginal; b). placard eritematos
rou intens central, slab delimitat la periferie, dureros la palpare,
picior tumefiat, rou, cu vene superficiale vizibile, semn Homans
pozitiv; c). placard eritematos monstruos al feei, cu prinderea
pleoapelor, ce nu respect linia median; d). placard eritematos,
dureros, cu mici vezicule grupate n buchet, ce respect linia
median.
12. Tratamentul etiologic de elecie al erizipelului este
reprezentat de :
a). Penicilina G b). Fluorochinolonele c). Sulfamide
d).Eritromicin propionil, la o persoan cu antecedente alergice
la betalactamine e). Tetraciclina
13. Eti n faa unui pacient cu herpes zoster care acuz
dureri intense; cum ai trata pacientul pentru calmarea acestei
suferine? Alctuiete un plan de tratament gradual, plecnd de
la antialgice minore.
14. Pune de acord elementele clinice (I) cu boala (II)
NB: sunt posibile corespondene; nu n toate cazurile exist
corespondene
I. Elemente clinice a). exantem veziculos localizat,
unilateral b). facies plns, buhit c). semnul Koplik d). semnul
Pastia e). glosita descuamativ f. burelet marginal g. adenopatie occipital h. erupie peteial n cer nstelat i). exantem
veziculos, polimorf, universal.
II. Boala 1). rujeola 2). scarlatina 3). erizipel 4). rubeol
5). varicel 6). herpes zoster 7). tifos exantematic

Infeciile tractului respirator


La sfritul cursului, absolventul trebuie:
- s cunoasc i s caracterizeze epidemiologic,
etio-clinic i patogenic infeciile acute de ci
respiratorii superioare i inferioare;
- s poat aborda practic, la nivel de asisten
primar, infeciile respiratorii comunitare cu larg
rspndire (coriza acut, pneumoniile tipice i atipice) sau
controlate prin vaccinare (difteria, tusea convulsiv);
- s aib cunotinele fundamentale care s-i
permit o atitudine proactiv de prevenire i combatere a
bolilor infecioase respiratorii cu potenial epidemic i
pandemic, actuale, emergente sau reemergente (gripa, gripa
aviar, SARS, difteria, tusea convulsiv);
- s aib cunotinele terapeutice eseniale pentru
o folosire corect a antibioticelor n infeciile respiratorii
cu evitarea abuzului i, implicit, reducerea fenomenului de
rezisten microbian.

Introducere n bolile infecioase respiratorii


Infeciile aparatului respirator, alturi de cele ale tractului
digestiv, constituie n toat lumea cauze majore de morbiditate,
mortalitate, consultaii n ambulator i internri n spitale (F 9.1.,
F 9.2.). Astfel, dup aprecierile OMS, infeciile respiratorii produc
pierderi nsumate de mortalitate prematur i ani de via activ
pierdui prin boal (DALY) de ordinul a cca 95 de milioane,
fiind responsabile de aproximativ 4 milioane de decese anual.
Prin dispoziia i funcia sa, aparatul respirator este supus
i trebuie s rspund, nc din momentul naterii, la numeroase
agresiuni interne i externe, infecioase i neinfecioase.
Distincia clasic ntre cile respiratorii superioare (CRS) i
cile respiratorii inferioare (CRI), bazat pe criterii anatomofuncionale, are corespondene i particulariti evidente n
domeniul patologiei.

F 9.1. Rata anual a deceselor prin infecii


respiratorii acute 2000-2003 (OMS)

I. Infeciile cilor respiratorii superioare


Consideraii anatomice i fiziopatologice
CRS cuprind: nasul, sinusurile paranasale, urechea
medie, nasofaringele, orofaringele i amigdalele, esuturile
periamigdaliene i retrofaringiene, regiunea epiglotic a
laringelui (F 9.3.). CRS constituie, n felul lor, un culoar de
trecere dinspre mediul extern spre trahee i bronii, avnd pe
traiect o serie de zone ngustate, care fac trecerea spre caviti
mai largi, tapetate cu un epiteliu scuamos, n mod normal, pline
cu aer (sinusurile paranasale, urechea medie, antrumul i celulele
pneumatice ale mastoidei) i care comunic prin mici orificii cu
oro- i nasofaringele. Diversele segmente ale CRS sunt
acoperite cu un epiteliu cilindric ciliat, cu excepia orofaringelui,
corzilor vocale i epiglotei posterioare, unde exist un epiteliu
scuamos stratificat.
La nivelul CRS este localizat un bogat esut limfoid,

F 9.2. Infeciile respiratorii acute la copii 0-4 ani


- dup DALY- regional la 1000 copii (scala log),
sntate, mediu i dezvoltare susinut (www.med.hokudai.ac.jp)

9. 1

cunoscut ca cercul limfatic al lui Waldeyer (amigdalele


faringiene, palatine, linguale), paznic de ndejde la poarta de
intrare a cilor respiratorii i a tubului digestiv, aflat n legtur
cu structurile limfatice regionale cervicale.
Aflate n legtur cu mediul extern, avnd importante
structuri comune cu poriunea superioar a tubului digestiv, CRS
dobndesc de la natere o flor local important, ale crei
compoziie i rol n aprarea organismului a fost discutat ntr-un
capitol anterior. n acelai timp ns, CRS sunt frecvent colonizate
cu diveri ageni (potenial) patogeni, fiind astfel, concomitent,
poart de intrare i poart de eliminare a unor microbi, cu
implicaii epidemiologice deosebite. Purttorii sntoi de
streptococi beta-hemolitici grup A, bacili difterici sau
meningococi, ca i ai unor virusuri (unii stabilind aici infecii
latente persistente, cu eliminare extern intermitent), constituie
un important rezervor de microbi.
n urma agresiunilor microbiene, se produc procese
inflamatorii locale, hiperplazii i hipertrofii, care pot conduce
la obstruarea micilor orificii de comunicare cu zonele n mod
normal sterile, aprnd astfel condiii favorabile pentru dezvoltarea unor procese infecioase la acest nivel.
Aspecte etio-clinice
F 9.3. Prin dispoziia i funcia sa, aparatul
respirator este supus i trebuie s rspund, nc
din momentul naterii, la numeroase agresiuni
interne i externe, infecioase i neinfecioase.

OMS (WHO)
Infeciile respiratorii
acute n cifre (anuale):




94 037 000 DALY


3,9 milioane decese
1,9 milioane copii decedai
prin IRA, din care:
70% n Africa i Asia SE

9. 2

Coriza acut (sin: rceala comun, guturaiul) este o


suferin uoar a CRS, nasofaringe i sinusuri paranasale,
etiologia fiind cel mai adesea viral: rinovirusuri n peste 50%
din cazuri, coronavirusuri ( 10-20%), dar i virusul sinciial
respirator (VSR), virusuri paragripale i gripale, unele
enterovirusuri. Febra este moderat, ca i simptomele generale,
cu excepia indispoziiei; tabloul clinic este dominat de simptome
respiratorii superioare: rinoree, strnut, obstrucie nasal, dureri
faringiene, tuse iritativ.
Evoluia este limitat, n 50% din cazuri simptomatologia
se remite ntr-o sptmn, dar poate dura pn la 2 sptmni
la cca 25 % din bolnavi.
Faringitele sunt procese inflamatorii ale faringelui,
hipofaringelui, uvulei i amigdalelor de etiologie viral sau
bacterian, uneori mixt.
Etiologia viral este reprezentat de adeno-, rino-,
corona-, enterovirusuri, virusuri paragripale, VSR, virus EpsteinBarr, HIV .a., iar cea bacterian de streptococi beta-hemolitici
grup A (SGA), Arcanobacterium haemoliticum, H. influenzae,
M. pneumonie, C. pneumonie, Corynebacterium diphteriae,
gonococ, fusospirochete .a.
Se caracterizeaz clinic prin febr, adenopatie laterocervical i angin eritematoas sau cu depozite.
Laringitele sunt inflamaii ale ariei subglotice
caracterizate clinic prin prin febr moderat, coriz (prodrom),
apoi disfonie/afonie i tuse ltrtoare. De regul, simptomatologia
dureaz 4-5 zile. Etiologia este dominat de virusurile paragripale
(tip 3 > tip 1 > tip 2), dar mai pot fi produse de v. gripale, VSR,
adenovirusuri, M. pneumoniae.
La copilul mic (6 luni - 6 ani, cu o inciden maxim n
jurul vrstei de 2 ani), infecia laringian poate mbrca aspectul

de crup (laringotraheobronit febril cu disfonie, tuse


ltrtoare, stridor inspirator, dispnee cu tahipnee mai accentuate
noaptea sau n poziie culcat). Etiologia este de regul viral,
cel mai frecvent fiind implicate virusurile paragripale, tipurile 1
i 2, mai rar VSR, virusurile gripale A i B (i la adult), adeno-,
entero- i rinovirusurile, meta-pneumovirusul uman (hMPV),
virusul rujeolic. Ocazional sunt implicate M. pneumoniae sau
bacterii (S. aureus, H. influenzae, C. diphteriae) sau fungi.
Iniial se poate evidenia leucocitoz cu PMN, pentru
ca ulterior s se produc leucopenie cu limfocitoz.
Laringoscopic: corzile
vocale uor hiperemiate sau cu
aspect normal; proeminen
inelar, edematoas, congestiv n
regiunea subglotic.
Examenul radiologic AP
al gtului evideniaz obstrucia
subglotic.
Diagnosticul etiologic se
poate stabili prin serologie, culturi
virale sau bacterine sau detecia
rapid a antigenelor microbiene.
Diagnosticul diferenial
se face cu aspiraia de corpi
strini, stridorul congenital, crupul
difteric, epiglotita i traheita
bacterian, abcese localizate,
angioedeme.
n formele uoare, boala este autolimitat, simptomatologia dispare dup 3 - 4 zile.
Tratament empiric: aer rece umidifiat, calmarea copilului,
aerosoli cu epinefrin (adrenalin) racemic nebulizat 2,25%,
dexa metazona (n formele severe). Nu se recomand
antibioticoterapie de rutin, ci doar cnd exist argumente clinice
i de laborator sugestive pentru o etiologie bacterian. n crupul
difteric, seroterapia ct mai precoce este esenial.
Epiglotita (supraglotita) este o infecie sever a
structurilor supraglotice manifestat clinic prin febr nalt, stare
toxic, disfagie, stridor inspirator care, n absena tratamentului,
progreseaz rapid spre obstrucie aerian fatal. Boala, apanajul
copiilor cu vrsta ntre 2 i 7 ani, este produs tipic (95% din
cazuri) de H. influenzae tip b (Hib). n rile unde se practic
vaccinarea anti-Hib, sunt afectai prioritar copiii mari i adulii,
iar etiologia este diferit: S. pneumoniae, SHGA, H. influenzae
non-b, H. parainfluenzae, S. aureus, Pasteurella multocida.
Rolul virusurilor rmne neclar.
Leucocitoza periferic cu neutrofilie cu devierea
formulei leucocitare spre stnga este caracteristic. Examenul
radiologic lateral poate evidenia semnul policelui.
Diagnosticul definitiv se face prin examinarea epiglotei
(tumefacie i roea intens i structurilor supraglotice) cu
mare precauie, n servicii de specialitate n care exist
posibilitatea stabilirii unei ci aeriene artificiale; la adult
laringoscopia indirect poate fi suficient.

F 9. 4.

Infecii respiratorii superioare - corelaii


etio-clinice

Distincia clasic ntre cile respiratorii superioare


(CRS) i cile respiratorii inferioare (CRI), bazat
pe criterii anatomo-funcionale, are corespondene
i particulariti evidente n domeniul patologiei.

Weboteca infeciilor
respiratorii

American Lung Association


www.lungusa.org/site/
Centers for Disease Control and Prevention
www.cdc.gov/ncidod/
World Health Organization
www.who.int/csr/
National Foundation for Infectious Diseases
www.nfid.org/library/influenza

9. 3

Tratamentul este o mare urgen i vizeaz restabilitarea


cii aeriene (intubaie naso-traheal, traheotomie) i combaterea
infeciei (antibiotice de acoperire a etiologiei probabile:
cefuroxima, ceftriaxona, ampicilina-sulbactam, n doze adecvate
vrstei).
Profilaxie: la contaci i la bolnav nainte de externare
se administreaz rifampicin, 4 zile. Profilaxia general const
n administrarea vaccinului conjugat Hib sugarilor i copiilor
precolari.

F 9.5. Spectrul infeciilor respiratorii acute ntr-o


populaie, n perioad de linite epidemic
(apud Robinson, R. Q. et al - A survey of respiratory
illnesses in a population. Amer J Hyg 1960, 75, 18-27)

Observaii generale
n legtur cu infeciile CRS, s-au fcut cteva observaii
cu implicaii practice:
- n majoritatea cazurilor, ntr-o infecie de CRS sunt
interesate difuz mai multe segmente anatomice, ns ntotdeauna
exist un segment afectat primordial iar identificarea acestuia
trebuie s constituie un obiectiv principal pentru practician avnd n vedere c anumii ageni patogeni au un tropism
pronunat pentru o anumit regiune, ceea ce va contribui la
adoptarea unei atitudini terapeutice raionale.
- majoritatea infeciilor de la acest nivel sunt de origine
viral, deci fac inutil administrarea de antibiotice (n pofida
acestui fapt, infeciile respiratorii superioare ocup o poziie
privilegiat n abuzul de antibioticoterapie);
- n acelai timp, se uit adesea c SHGA este cauza
cea mai important a anginelor bacteriene, care, n absena
unui tratament energic cu antibiotice corespunztoare, poate
conduce la complicaii severe (RAA, GNS);
- distincia numai pe criterii clinice ntre o angin
streptococic i una viral este, cel mai adesea, imposibil, de
aceea trebuie apelat la metode de laborator pentru stabilirea
etiologiei (nu att a celei virale, ci izolarea streptococului /dovedirea antigenelor acestuia);
- depistarea prin cultivarea exudatului faringian a unui
microb component al florei endogene nu impune, n general,
administrarea de antibiotice.

II. Infeciile cilor respiratorii inferioare

F 9.6. Cofuzie i suprapuneri n clasificarea


infeciilor respiratorii acute.
MNI= mononucleoza infecioas
(ww w. clinical/ evidence.com)

9. 4

Consideraii anatomice i fiziopatologice


CRI, topografic situate sub corzile vocale,
cuprind arborele traheo-bronic, parenchimul
pulmonar i pleura. Arborele traheo-bronic este
tapetat de un nveli mucociliar, care cuprinde pe
lng celulele ciliate i structuri productoare de
mucus (celule caliciforme, glande subepiteliale).
Rolul epiteliului ciliar n mecanismele de clearence
a particulelor strine (microbiene sau nonmicrobiene) este deosebit; paralizia cililor (n condiii
de poluare, fumat, alcoolism, aciunea unor produi
microbieni .a.) st la originea dezvoltrii unor infecii, acute
sau cronice, la nivelul CRI. Mucusul, un complex mucopolizaharidic, intervine n aprarea local deosebit de eficient i
complex prin: acoperirea receptorilor unor microbi; captarea unor
microbi i ndeprtarea lor de la acest nivel, fie prin cooperare

cu ascensorul ciliar i prin tuse, fie prin nghiire i distrugere


n urma aciunii aciditii gastrice.
Unii microbi pot deprima direct activitatea ciliar
promovnd astfel infecia (B. pertussis, H. influenzae, M.
pneumoniae).
Musculatura neted a pereilor face ca n timpul
inspirului, lumenul s se dilate, iar n expir s se ngusteze. n
consecin, procesele inflamatorii locale, care ngusteaz
lumenul, vor crea, n primul rnd,
obstacole n calea aerului expirat.
Broniolele i pierd componenta
muscular n apropierea alveolelor, ca i
celulele ciliare din epiteliul de acoperire,
care devine plat. Alveolele pulmonare
conin macrofage, mobile n interiorul lor,
i sunt separate de endoteliul capilar de
o pelicul de lichid interstiial.
Macrofagele fac parte din sistemul de
aprare nespecific local, iar stratul de
lichid intervine n meninerea echilibrului
hidrodinamic dintre alveol i capilare.
n mod normal, CRI sunt sterile.
Agenii microbieni, care au depit
mecanismele anterioare de aprare,
ajuni la nivelul alveolelor, sunt fagocitai
de macrofage i pot fi ndeprtai prin
intervenia sistemul epitelial ciliar. Unele virusuri au capacitatea
de a reduce abilitatea de fagocitare a macrofagelor alveolare,
fiind astfel factori de promovare a infeciilor bacteriene
secundare. Faptul c sngele din organism trece prin patul
vascular pulmonar, face ca acest segment s fie expus agresiunii
microbiene n timpul bacteriemiilor, cu posibilitatea nsmnrii
locale.
Producia local de anticorpi (la acest nivel domin IgG),
ca i intervenia mecanismelor de aprare sistemice, specifice
i nespecifice, umorale i celulare, contribuie la protecia
antimicrobian a acestui aparat extrem de agresat n permanen.
Morbiditatea infecioas ridicat a aparatului respirator arat
ns, c sistemele de aprare nu sunt perfecte.
Aspecte etio-clinice
Bronitele acute sunt afeciuni inflamatorii limitate
la trahee i broniile mari i mijlocii, cu absena infeciei n CRI
sau alveole.
n majoritatea cazurilor etiologia este viral (VSR, rinocorona-, adeno-, enterovirusuri, virusuri gripale A/B i paragripale,
ocazional v. herpetice, v. rujeolic). La adulii tineri pot fi implicate
M. pneumoniae, Chlamydia pneumonie, Bordetella pertussis.
Cu toate c sputoculturile bolnavilor cu bronit acut pot fi
pozitive pentru S. pneumoniae sau H. influenzae, rolul
acestora nu este clar, putnd reprezenta mai curnd colonizarea
oral sau respiratorie superioar dect implicaia etiologic.
Tabloul clinic este dominat de tuse uscat, neproductiv;
ulterior (ore, zile) apare expectoraia vscoas, care n evoluie

F 9. 7. Infecii respiratorii inferioare corelaii etio-clinice

Distincia clasic ntre cile respiratorii superioare


(CRS) i cile respiratorii inferioare (CRI), bazat
pe criterii anatomo-funcionale, are corespondene
i particulariti evidente n domeniul patologiei.

Weboteca infeciilor
respiratorii

National Respiratory and Enteric Virus


Surveillance System
www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/
Pneumonia.Net. [Online]
http://www.pneumonia.net/
Emerging Viruses Research Center Hantavirus
Reference Laboratory
hsc.unm.edu/pathology/HjelleLab/

9. 5

F9.8. Broniolele, cele mai mici diviziuni


ale cilor respiratorii, pot fi afectate prin diverse
infecii, mai ales virale, cu tablouri clinice adesea
dramatice.

F 9.9. Virusul sinciial respirator (VSR)


cauza principal a broniolitei i pneumoniei la
sugar. Virionii au forme i dimensiuni variabile.
(ME, CDC)

9. 6

devine mai abundent, mucoas sau muco-purulent. Cazurile


severe necomplicate se pot nsoi de febr moderat (< 390C),
timp de 3-5 zile. Semnele auscultatorii pulmonare sunt srace:
raluri bronice, de obicei; uneori crepitante sau subcrepitante la
baze; wheezingul poate fi prezent, mai ales dup tuse.
Diagnosticul clinic este suficient n majoritatea cazurilor
(examen radiologic pentru excluderea altor suferine sau pentru
surpinderea complicaiilor).
Majoritatea cazurilor sunt autolimitate i se rezolv n
1-2 sptmni.
Tratament: repaus pe perioada febril, hidratare larg,
analgezice antipiretice (ac. acetilsalicilic, acetaminofen),
supresarea tusei (codein, dextrometorfan).
Dei majoritatea bronitelor dobndite comunitar au o
etiologie viral i sunt autolimitate, boala constituie un loc comun
pentru abuzul de antibioticoterapie (cca 70% din cazuri sunt
tratate cu antibiotice). n realitate, indicaiile antibioticoterapiei
sunt limitate la: vrstnici, persoanele cu boli cardiopulmonare
subiacente i tuse persistent (> 7 - 10 zile), pacienii cu aprare
compromis. n aceste situaii tratamentul empiric se bazeaz
pe macrolide (eritro-, azitro- sau claritromicin), doxicilina,
levofloxacina, amoxicilin/clavulanat, cotrimoxazol sau
cefpodoxim, administrate n doze corespunztoare produsului,
pe o durat de 7 - 10 zile).
Broniolitele, afeciuni inflamatorii acute ale cilor
aeriene mici, de etiologie viral (n special VSR, mai rar virusul
paragripal tip 3, hMPV, adenovirusurile), sunt caracteristice
copilului mic (1-3 ani, cu un maxim la vrsta de 2-6 luni) i se
manifest clinic prin febr, tuse, wheezing, tiraj; pulmonar se
pot percepe raluri bronice sau subcrepitante; poate evolua spre
insuficien cardio-respiratorie sever.
Examen radiologic pulmonar: hiperinflaie, infiltrat
perihilar, atelectazii.
n majoritatea cazurilor se nregistreaz leucocitoz cu
limfocitoz.
Simptomatologia dureaz 3 - 7 zile, iar rezoluia clinic
1 - 2 sptmni.
Tratamentul vizeaz, n primul rnd, corectarea
hipoxemiei; bronhodilalatoarele, corticosteroizii i antibioticele
administrate de rutin nu au valoare dovedit. Ribavirina (activ
in vitro pe VSR) administrat n aerosoli n cazuri selecionate
(ex. imunodepresii severe, prematuri spitalizai, cu boli asociate
sau n formele severe) poate fi benefic.
Pneumoniile sunt inflamaii ale parenchimului
pulmonar cel mai adesea de origine microbian. Deseori termenul
este modificat pentru a indica o situaie clinic specific
(pneumonii dobndite comunitar, pneumonii nosocomiale,
pneumonii la gazde cu aprare compromis, pneumonii de
aspiraie .a.), cu implicaii practice.
Clinic pneumonia este sugerat de febr asociat cu
simptome i semne de suferin respiratorie (tuse, dispnee,
expectoraie, dureri toracice, modificri la examenul pulmonar)
i modificri radiologice pulmonare (aspecte de pneumonie
lobar, bronhopneumonie, pneumonie interstiial, aspecte
mixte).

Etiologia include numeroase bacterii, aerobe- i


anaerobe, virusuri, micoplasme, chlamidii, rickettsii, fungi, parazii,
spectrul agenilor potenial variind n funcie de vrst, severitate
definit prin criterii clinice, prezena asocierilor morbide, locul
mbolnvirii (comunitate, spital, azil), zona geografic, context
epidemiologic .a. n aceste condiii stabilirea etiologiei nu este
uoar; aplicarea unui meniu diagnostic agresiv, cu includerea
bacteriilor conveionale, agenilor atipici i virusuri, reuete s
detecteze un agent patogen probabil n cca 40-50% din cazuri.
Examenele microbiologice (frotiuri colorate i culturi din sput,
determinarea antigenelor microbiene, hemocultura, examene
serologice .a.) combinate cu date de laborator nespecifice i
cu examenele imagistice pot contribui decisiv la elucidarea
diagnosticului etiologic sau la lansarea unei suspiciuni etiologice
argumentate raional, tiinific.
Sindromul pseudo-gripal se caracterizeaz prin:
debut brusc cu instalarea rapid a simptomatologiei generale
(febr, frisonete, mialgii, cefalee, astenie,fatigabilitate, prostraie)
i respiratorii (tuse, coriz, dureri n gt), primele dominnd tabloul
clinic. Examenul obiectiv este de regul srac, discordant cu
intensitatea simptomatologiei generale.
n afara infeciilor cu virusuri gripale, alte condiii
infecioase pot evolua cu simptomatologie de tip gripal: infecii
cu adeno-, enteroviroze, virusuri paragripale, infecia primar
cu HIV, hepatitele virale acute, citomegaloviroza , SARS,
toxiinfecii alimentare, boala Lyme, bruceloza, boala ghearelor
de pisic, listerioza, leptospiroza, legioneloza, sindromul ocului
toxic, sifilisul .a.
De asemenea, sindromul pseudogripal a fost asociat cu
numeroase condiii neinfecioase (limfoame, leucemii,
polimialgia reumatica, sindromul Reiter, arterita temporar,
intoxicaia cu CO, administrarea de INF .a.)
Trebuie avut n vedere c numeroase condiii
patologice pot mima o suferin infecioas a CRI: boli
autoimune, vasculite, boli alergice, procese maligne primitive sau
metastatice, boli cardio-vasculare (insuficiena cardiac
congestiv, emboliile i hemoragiile pulmonare). n acelai timp,
nu trebuie uitat c aceste suferine constituie terenuri propice
pentru suprainfecii microbiene, cel mai adesea foarte severe i
greu de controlat terapeutic.
Deoarece multe infecii respiratorii au fost prezentate
de-a lungul anilor de studiu la alte discipline (interne,
pneumoftiziologie, ORL, pediatrie) prezentul capitol abordeaz
n primul rnd bolile infecioase cu potenial epidemiologic
crescut i se limiteaz la a exprima sintetic punctul de vedere
al infecionitilor n unele suferine infecioase respiratorii mai
frecvent ntlnite n practic.

- Infeciile aparatului respirator constituie n toat


lumea cauze majore de morbiditate, mortalitate,
consultaii n ambulator i internri n spitale.
- Cile respiratorii superioare adpostesc o flor
endogen bogat, cu rol important n aprarea antiinfecioas,
i sunt frecvent colonizate cu diveri ageni patogeni, fiind astfel,

F 9.10. n broniolit, iniial pare s fie vorba de o


banal coriz acut, dar n curnd suferina
respiratorie devine tot mai evident: sugarul, cu
febr moderat, prezint tuse, wheezing, tiraj;
auscultatoric, se pot percepe raluri bronice sau
subcrepitante. Insuficiena cardio-respratorie
sever nu este departe...

F 9.11. Rx toraco-pulmonar la un sugar cu


broniolit acut cu VSR (www.info.gov.hk)

9. 7

concomitent, poart de intrare i poart de eliminare a unor


microbi, cu implicaii epidemiologice.
- Majoritatea infeciilor de la nivelul cilor respiratorii
superioare (excepie - epiglotita) sunt de origine viral, deci
fac inutil administrarea de antibiotice (n pofida acestui fapt,
aceste infecii ocup o poziie privilegiat n abuzul de
antibioticoterapie)
- Cile respiratorii inferioare sunt n mod normal sterile,
protecia lor fiind asigurat de epiteliul ciliar, mucusul local,
aprarea local i sistemic, umoaral i celular.
- Majoritatea bronitelor i broniolitelor sunt de cauz
viral, tratamentul cu antibiotic fiind inutil.
- Pneumoniile recunosc variate cauze infecioase i n
majoritatea cazurilor beneficiaz de pe urma tratamentului cu
antibiotice.
F 9.12. Rinovirusurile au o structur simpl:
proteina capsidial i genomul format dintr-un
ARN mc.

Spre deosebire de poliovirus, capsida


RV se dezasambleaz ireversibil la un
pH sczut, care este astfel un
inactivator eficient al virusului.

F 9.13. Patogenia corizei acute. n zona


adenoidian, RV se ataeaz de receptorii de
surafa celulari ICAM-1 (Intercellular Adhesion
Molecule- 1) i se iniiaz infecia, care capt
expresie clinic la 75% din cei primoinfectai.
(scq.ubc.ca)

9. 8

Coriza acut
Coriza acut (sin: guturaiul, rceala comun) este un
sindrom cu etiologie complex caracterizat prin semne generale
minore i catar marcat al CRS.
Etiologie
Aproximativ jumtate din cazurile de coriz acut sunt
produse de rinovirusuri, n celelalte intervenind alte virusuri
cu tropism respirator: virusuri gripale, coronavirusuri, VSR,
virusuri paragripale, enterovirusuri , ADV.
Rinovirusurile (RV) sunt unul din cele 4 genuri ale
familiei picornaviridae. Virionul este format dintr-o capsid cu
simetrie icosaedric compus din protomeri repetabili, care conin
cele 4 proteine structurale. Genomul este format dintr-un ARN
m.c.
Au fost identificate numeroase serotipuri. n cadrul RV,
apariia de noi serotipuri este minim. Modificrile antigenice
minore (drifturi) sunt ns posibile. Modificarea serotipurilor
circulante ntr-o populaie se face gradual, fr s duc la forme
dramatice de manifestare a procesului epidemiologic.
Virusurile sunt rezistente la eter i sunt sensibile la
aciunea acizilor. Se inactiveaz n 30 de minute la 560 C. Pe
tegumente i obiectele din mediu rezist cteva ore. Se pot
conserva luni i ani prin congelare.
RV umane native infecteaz numai omul i primatele
mari; cresc pe culturi celulare provenite de la aceste
specii.Temperatura optim de dezvoltare este 33-350 C (adic,
temperatura obinuit din cile aeriene superioare). La 370 C,
cantitatea de virus se reduce cu 90% ( s-ar explica astfel
raritatea viremiei n infeciile cu RV).
Patogenie
Virusul ptrunde n organism la nivelul mucoasei nasale,
iar n 10-15 minute ajunge n faringele posterior. Aria
adenoidian este locul unde se iniiaz infecia, prin fixare de
receptorii ICAM-1, dar multiplicarea poate avea loc i n
mucoasa CRS, mai rar n CRI. n urma replicrii, apar leziuni
ale mucoasei, care necesit 7-12 zile pentru reparare i sunt, n
acest timp, adevrate pori de intrare pentru flora condiionat

patogen local sau pentru germeni exogeni ( mai frecvent S.


aureus, S .pneumoniae, H. influenzae). Intervenia florei
bacteriene condiionat patogen urmeaz aproape obligator
imediat i destul de rapid dup faza acuta, seroas.
Mecanismul de agresare i lezare a mucoasei ar avea
la baz prezena local de mediatori chimici, ex. kinina,
prostaglandina F2a, care au fost gsii in concentraie mare n
secreiile nasale ale bolnavilor. Rspunsul citokinic este complex
(IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, TNF, INF).
n mucoasa faringian apare inflamaie, caracterizat
prin edem i infiltraie celular.
Pe amprenta de mucoas nasal colorat prin metoda
Pavlovski se evideniaz elemente celulare, mucus, leucocite
PMN ( diagnostic rinocitologic, ce ar permite diferenierea de
grip).
Dup boal, la 80% din persoane, apar anticorpi
neutralizani cu rol protector. Imunitatea ns se instaleaz lent.
Persistena anticorpilor este variabil, de la 18 luni la civa ani.
Nu toate mbolnvirile sunt urmate de apariia de anticorpi. In
timpul corizei, exist o transudare masiv de Ig serice n secreia
nasal. IgA au un efect protector fa de reinfecia cu serotipuri
particulare. De asemenea, s-a descris i intervenia unui rspuns
imun mediat celular, mai accentuat la persoanele cu manifestri
clinice mai pronunate.
Epidemiologie
Incidena corizei acute, indiferent de etiologie, este
relativ mare. Se consider c ntre 1 i 5 ani, copiii fac n medie
7-8, elevii - 5-6, iar adulii 2-4,5 episoade/an
Infeciile cu rinovirusuri sunt mai frecvente n lunile de
toamn, dar mbolnviri se produc n tot cursul anului. Indicele
de contagiozitate este mai mic dect n alte viroze respiratorii
(28-43%), ceva mai mare n cazul mbolnvirilor intrafamiliale.
Aglomeraiile n spaii nchise constituie un factor favorizant
deosebit. Sursele de infecie sunt bolnavii, cu forme tipice sau
atipice, ca i persoanele cu infecii asimptomatice. Transmiterea
nu este complet elucidat, dat calea aerogen direct, ca i
contactul cu obiecte recent contaminate cu secreiile bolnavului,
urmat de autoinoculare, par cele mai importante. Receptivitatea
este general, ncepnd cu vrsta de sugar (n medie - 6,7
episoade/an).
Tablou clinic
Incubaia : 8-72 ore (1-4 zile), este lipsit de
simptomatologie.
Debutul este progresiv, departe de coloratura sever
de la nceputul gripei. Simptomele generale sunt discrete,
iar cele toxice nu exist. Bolnavul acuz o indispoziie
inexplicabil, senzaie de nas nfundat sau de arsur la acest
nivel, uneori descrie uscciunea mucoasei faringiene cu dureri
vagi la deglutiie. Conjunctivele pot fi iritate i dau o senzaie de
arsur. n aceast etap, mucoasa naso-faringian este tumefiat
i congestionat moderat.
Perioada de stare se anun cu strnuturi repetate,
nsoite de o rinoree sero-mucoas abundent. Cca 30% din
bolnavi prezint, concomitent, tuse spastic, iritativ, suprtoare,
mai rar rgueal.

F 9.1 a, b. Simptomatologia corizei acute

a) Ponderea diverselor simptome raportate n


coriza acut - autoraportri (www.pghsi.com)

I stare febril
III tuse

b)

II angina
IV rinoree

Durata simptomatologiei la 139 de bolnavi cu


coriz acut
(apud Gwaltney JAMA 1967, 202, 158)

9. 9

95% din primcontacii cu RV


se infecteaz, iar
75% devin
simptomatici.

Spune-mi cte batiste foloseti pe zi, i-o


s-i dac este guturai sau grip !

Caut n literatur dovezi pro i contra afirmaiei


de mai sus!

F 9.14. Coriz acut cu afectarea sinusului


maxilar drept (ngroarea mucoasei i/sau
secreii) i obstrucia regiunii infundibulare
(CT, Gwaltney, J.M., www. medscape. com)

9. 10

Semnele generale sunt moderate: febra rareori depete


38, 20 C n primele 2-3 zile. Apetitul este diminuat, mirosul i
gustul sunt alterate. Se poate repeta senzaia de frig, bolnavul poate
prezenta mialgii uoare/medii, o stare de oboseal suportabil, cefalee
i indispoziie general.
Dup 24-48 de ore, secreia nazal devine glbuie,
consistent, prin creterea secreiei de mucus i a numrului de
PMN (faza mucopurulent).
Dupa 5-7 zile, la adultul anterior sntos, toat
simptomatologia se stinge treptat, fr a fi urmat de o convalescen
cu coloratur deosebit. In general, nu apar semne de afectare a
altor organe i sisteme. La 25% din bolnavi, perioada de stare se
poate prelungi pn la dou sptmni (timp n care bolnavul este
contagios).
Rinovirusurile, n afara corizei comune, mai produc:
episoade recurente de wheezing, bronit, otit medie, pneumonie,
sinuzit, apnee, sindromul morii subite a sugarului.
Complicaii
Sunt rare, dar uneori coriza acut se poate complica cu:
otita medie congestiv, sinuzit,laringite, traheobronite, crup viral.
Suprainfeciile bacteriene sunt posibile.
Diagnostic
1. Date epidemiologice - context epidemiologic familial/
comunitar, sezon.
2. Date clinice - stare febril moderat cu semne generale
minime, rinoree abundent. n majoritatea cazurilor, diagnosticul
clinic este suficient pentru tratamentul bolnavului i instituirea
msurilor antiepidemice.
3. Diagnosticul etiologic este rareori necesar, fiind
rezervat n primul rnd studiilor epidemiologice:
- izolarea virusului pe culturi de celule se poate face doar
n laboratoare dotate, este laborioas i cere timp, de aceea nu a
intrat n practica curent;
- examenele serologice pentru determinarea anticorpilor
nu sunt utilizabile n practic din cauza numeroaselor serotipuri i a
timpului pe care l consum vs evoluia autolimitat a bolii.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut, n primul rnd
cu gripa, care are o simptomatologie toxic general mult mai intens,
febr nalt, fenomene catarale reduse. Mai intr n discuie: rinita
alergic, rinitele prin factori fizici, chimici, traumatici, corpii strini
intranasali
Prognosticul este favorabil, cu restabilire complet, chiar
n absena tratamentului.
Tratament
Coriza se trateaz exclusiv simptomatic. Se recomand
repaus la domiciliu n primele 2-3 zile de boal; alimentaie echilibrat,
fr restricii, cu supliment de lichide.
Obstrucia nasal se amelioreaz cu splturi locale cu ser
fiziologic; hipersecreia nasal se combate cu descongestionante
nasale vasoconstrictoare (nafazolina, sol. efedrin 0,5%).
Administrarea prelungit produce ischemia mucoasei cu reinstalarea
edemului local. Antihistaminicile (bromfeniramina, clemastin fumarat)
reduc numrul de strnuturi i rinoreea. Cnd tusea este deranjant
se poate administra codein, care are i un efect antialgic i sedativ
uor. Cefaleea i mialgiile se combat cu ac. acetilsalicilic,

acetaminofen sau preparate mai complexe antiinflamatorii,


antialgice, antitermice (Fasconal, Fascorem, Antigripal).
Antiinflamatoriile nesteroidice atenueaz unele simptome
generale, dar s-a dovedit c accentueaz secreiile nasale, reduc
producia de anticorpi i cresc cantitatea de virus eliminat de bolnav.
Administrarea intranasal de INF-alfa are unele efecte
pozitive n coriza produs de rinovirusuri, dar nu i n celelalte etiologii.
Antibioticele pe cale general vor fi rezervate numai
suprainfeciilor bacteriene dovedite cu certitudine.
Profilaxie
Practica a dovedit c prevenirea corizei acute este aproape
imposibil. Evitarea aglomerrilor n spaiile nchise poate contribui
la reducerea difuziunii infeciei pe cale aerogen. Splatul pe mini
dup ngrijirea bolnavului sau manipularea obiectelor recent folosite
de acesta, ca i evitarea autoinoculrii oculare sau nasale, sunt msuri
utile. Din cauza numeroilor ageni microbieni implicai n etiologia
corizei comune, realizarea unui vaccin este puin probabil ntr un viitor previzibil.
- Coriza este o afeciune respiratorie comun,
contagioas, sezonier, extrem de rspndit, produs
n principal de rinovirusuri.
- Clinic se manifest prin febr moderat, obstrucie nasal,
rinoree, tuse spastic; elementele clinice locale contrasteaz cu lipsa
semnelor generale.
-Tratamentul este exclusiv simptomatic, deci nu abuza de
antibiotice !

Faringitele acute
Faringita acut (sin: angina acut, amigdalita acut,
faringoamigdalita acut, rinofaringita acut) reprezint o inflamaie
a faringelui i a ariei periamigdaliene de etiologie infecioas (mai
rar, neinfecioas) avnd ca expresie clinic subiectiv durerile
locale, spontane i/sau la deglutiie, iar obiectiv modificrile regionale:
inflamaie, eritem i/sau exudat faringian, nsoite de limfadenopatie
submandibular sau de limfadenit.
n funcie de predominena interesrii anumitor structuri
anatomice n procesul inflamator, faringitele se pot sistematiza, cu
avantaje pentru decizia terapeutic, n:
- rinofaringite, n care simptomatologia nasal este
mai marcat i sunt aproape n totalitate de etiologie viral:
rinovirusuri, coronavirusuri, adenovirusuri, virusuri gripale i
paragripale, VSR .a.
- faringoamigdalite, n care suferina nasal este
minor/absent, au la baz o etiologie divers : bacterii,
virusuri, micoplasme, chlamidii, fungi.
Tablouri etio-clinice
Rinofaringita - Febra este prezent n toate cazurile,
dar adesea are valori moderate (<38,50 C) i dureaz cteva
zile. Examenul obiectiv evideniaz hiperemia faringian, nsoit
de dureri spontane sau la deglutiie. Angina este mai intens n
infeciile adenovirale i gripale; n infeciile cu rotavirusuri
fenomenele catarale respiratorii se nsoesc de tulburri
digestive, n timp ce n infeciile cu v. paragripale i VSR se

File de istorie

2 x Nobel

Pauling Linus
(1901 - 1994)

Chimist american,unul dintre cei mai reprezentativi oameni de tiin ai secolului XX, cu dou
premii Nobel: 1954 pentru chimie, 1962 pentru
pace.
Premiul pentru chimie i-a fost atribuit pentru
studiile dedicate structurii moleculare a proteinelor,
iar Nobelul pentru pace ca o recunoatere a luptei
mpotriva armamentului nuclear.
O bun parte din activitatea tiinific a
consacrat-o vitaminei C, pe care o considera un
miracol i o ans uria de prevenire i combatere
a multor suferine, de la banala coriz la temutele
cancere.
Pe aceast tem, P. Linus a scris, ntre altele:
Vitamin C and the Common Cold , San
Francisco: W. H. Freeman, 1970.
Vitamin C, the Common Cold, and the Flu,
San Francisco: W. H. Freeman, 1976.

pune de-un chat!


Supa de pasre i vitamina C sunt
dintre cele mai populare i
rspndite tratamente empirice n rceli.
Exist i argumente tiinifice n favoarea
lor?

9. 11

Vincent, M. T. et al - Pharyngitis Am Fam


Physician 2004, 69, 1465-70
Bisno, A.L. - Acute Pharyngitis N Engl J Med
2001, 344, 3, 205-11
McIsaac, W.J. et al -. The validity of a
sore throat score in family practice CMAJ 2000, 163,
811-5

F 9.15. O amigdalit cu depozite pultacee


este cel mai adesea produs de SHGA, dar n
spatele su pot fi i (multe- T9. 2) alte cauze...

T 9. 2. Etiologia anginelor cu depozite

Bacterii
Virusuri
S. pyogenes
V. Epstein-Barr
C. diphteriae
Adenovirusuri
A. haemolyticum V. herpes simplex
Gonococi
Enterovirusuri
Alte cauze
M. pneumoniae
Candida sp.

9. 12

poate asocia interesarea arborelui respirator inferior (laringotraheite, pneumonii interstiiale, broniolite).
Evoluia este autolimitat, bolile avnd tendin la
vindecare spontan n decurs de 4-10 zile (mai mult n
adenoviroze).
Faringoamigdalitele sunt produse de bacterii (n
primul rnd de streptococi beta-hemolitici din grupul A, care
realizeaz 15% din faringitele adutului i pn la 50% la copil,
dar i streptococi din alte grupe - B, C, G, de H. influenzae,
Arcanobacterium haemolyticum, L. pneumophila, meningococi, gonococi, C. diphteriae), virusuri (adenovirusuri,
virusuri gripale A i B, virusuri paragripale , virusul EpsteinBarr, HIV, VSR), micoplasme, chlamidii, candida spp.
n faringoamigdalitele bacteriene, pe lng etiologia
menionat mai pot fi implicai i microbi anaerobi (rolul lor n
etiologia unei angine trebuie bine dovedit, deoarece muli fac
parte din flora bucal normal !). Angina Vincent are o etiologie
mixt, fiind asociat i flor anaerob.
Angina streptococic apare de obicei la copii de
vrst colar i la tineri, mai rar sub vrsta de 3 ani .
Debutul este brusc, cu febr, dureri n gt, odinofagie.
Ganglionii submandibulari sunt tumefiai i sensibili la palapare.
Cnd hipertrofia amigdalian este marcat, pot apare tulburri
respiratorii. n general, lipsesc rinoreea i tusea.
Pe palatul moale pot aprea leziuni peteiale sau
microfoliculi roii cu un centru glbui. Amigdalele sunt hiperemiate intens, hipertrofiate, nu rareori cu depozite pultacee,
albicioase sau chiar pseudomembrane.
Angina acut viral evolueaz cu febr moderat,
dureri faringiene, hiperemie i, uneori, exudat amigdalian. Sunt
prezente mialgii, greuri, vrsturi, rinoree, tuse.
n infecia cu virusuri coxsackie pot aprea leziuni
ulcerative pe palat sau mucoasa bucal i leziuni veziculoase pe
mini i picioare ( boala gur-mini-picioare).
Infecia adenoviral (subtipurile 1-7,9,14,15,16)
realizeaz o boal general cu interesarea plmnului, ficatului
i creierului. n plus, pe lng angin, copilul mare i adultul pot
prezenta conjunctivit, laringit, rinit i pneumonie. Sunt
prezente, n grade diferite, cefaleea, mialgiile, durerile abdominale.
Infecia cu virus Epstein-Barr poate apare la orice
vrst, dar formele severe de angin sunt rare la copilul mic.
Copilul mare poate prezenta febr, angin cu depozite, adenopatii
latero-cervicale.
Arcanobacterium haemolyticum realizeaz, la
persoane cu vrsta ntre 10 i 30 de ani, un tablou clinic de
angin febril, uneori pseudomembranoas, asociat cu exantem
scarlatiniform, mai accentuat la extremiti i urmat de
descuamare.
Chlamydia pneumoniae produce angin fr exudat
i pneumonie la colar. Clinic, apar febr, rgueal, tuse i
adenopatie cervical. Angina poate preceda pneumonia cu o
sptmn sau mai mult.
Mycoplasma pneumoniae poate produce la tineri
angine uneori indistinctibile clinic de cele streptococice.
Candida albicans a fost incriminat n etiologia unor

angine la persoane la care flora bucal normal a fost


dezechilibrat prin tratamente cu antibiotice i la cele cu un
rspuns imun perturbat.
Complicaii
n infeciile virale, pe lng faringe, pot fi afectate i alte
structuri anatomice cu apariia de encefalite, meningite cu lichid
clar, hepatite, pneumonii. Prin suprainfecie bacterian pot aprea
otite medii, sinuzite, pneumonii.
Complicaiile anginei cu SHGA sunt septice i imunoalergice (reumatismul articular acut i glomerulonefrita acut
difuz).
Cndva o problem serioas, otitele medii, abcesele
periamigdaliene sau retrofaringiene au devenit o raritate dup
introducerea n practic a antibioticelor.
Diagnosticul pozitiv trebuie s in cont de
urmtoarele:
a. necesitatea examenului istmului buco-faringian la toi
bolnavii, indiferent dac acuz sau nu o simptomatologie local.
b. n orice angin trebuie depuse toate eforturile pentru
elucidarea etiologiei (epidemiologic, clinic, laborator).
c. este esenial diferenierea ntre o angin viral i
una bacterian, cu precizarea etiologiei acesteia din urm, mai
ales a SHGA i a difteriei.
Diagnostic
1. Date epidemiologice - contact cu bolnavi sau cu
purttori sntoi.
2. Date clinice - debut relativ bruc n cele bacteriene,
progresiv n cele virale, cu febr, disfagie, vrsturi; hiperemie
faringoamigdalian, cu sau fr depozite, adenopatie laterocervical
3. Date de laborator
n infecia streptococic: evidenierea rapid a
antigenelor streptococice i cultivarea microbului din exudatul
faringian. Exist numeroase teste serologice utile n diagnosticul
retrospectiv n cazul prezenei unor complicaii imuno-alergice.
n infeciile virale, evidenierea antigenelor n exudatul
sau spltura nasofaringian prin imunofluorescen; culturile
virale, posibil de realizat, se practic numai n situaii clinice sau
epidemiologice deosebite. Examenele serologice sunt inutile n
diagnosticul anginelor acute.
Diagnostic diferenial
Anginele cu exudat pot fi produse nu numai de S.
pyogenes dar i de alte bacterii, virusuri, micoplasme (T9.2.).
Principii de tratament
Izolarea la domiciliu a bolnavilor, cu asigurarea unui
climat adecvat favorabil vindecrii. Tratamentul local
(gargarisme, dezinfectante locale), dei poate aduce unele
ameliorri, nu influeneaz decisiv evoluia, iar n cazul etiologiei
bacteriene nu suplinete tratamentul antibacterian.
Tratament etiologic
Angina streptococic beneficiaz de tratament cu
penicilin G sau eritromicin ( la persoanele cu antecedente
alergice la penicilin).
Tratamentul cu penicilin:
- elimin streptococul din faringe i previne reumatismul

F 9.16. Angin eritematoas, picheteuri


hemoragice pe palat, vl, luet - probabil SHGA

F 9.17. Unul din scorurile de evaluare


n practica de ambulator a unei angine,
elaborat n intenia de a nu rata etiologia
streptococic, a nu exagera cu investigaiile de
laborator i a nu abuza de antibiotice.
(apud McIsaac, 2000)

9. 13

File de istorie

Lazarillo de Tormes (Crupul)

Francisco Jos de Goya y Lucientes


(1819, Giraudon/Bridgeman Art Library)

n secolul al XIX-lea, difteria era o prezen att


de comun, nct i-a gsit un loc aparte i n
arta contemporan. Francisco Goya a pictat, n
1819, tabloul Lazarillo de Tormes, cunoscut i ca
el Garrotillo (Crupul), n care este nfiat un
copil sufocndu-se din cauza difteriei laringiene
i un adult ncercnd s-i ofere ajutor.

n 1807, Napoleon Bonaparte,


dup mortea nepotului su n urma unei
difterii, a instituit un premiu pentru a
stimula cercetrile n domeniul bolii. n
acest context, doctorul Pierre Bretonneau
(1778-1862) a desfurat o prodigioas
activitate, el fiind creatorul termenului
difterie, autorul primei definiii de caz i
realizatorul primei traheotomii.
n 1885, medicul newyorkez Joseph
ODwyer a introdus n tratamentul crupului
difteric intubaia traheal.
Pierre Paul Emile Roux, un asistent al
lui Louis Pasteur, a demonstrat apoi c
bacilul difteric produce o toxin, ceea ce
i-a permis ulterior lui Emil von Behring, n
1890, s realizeze serul antidifteric.

9. 14

articular acut
- previne complicaiile supurative
- grbete vindecarea clinic
Esena tratamentului, indiferent de schema aplicat, este
meninerea unei penicilinemii eficiente timp de 10 zile. n
formele comune, administrarea de 0,8-1,6 MUI/zi de penicilin
este suficient. n anginele medii i uoare se poate ncepe cu o
doz de 400 000 UI pencilin G, urmat, dup 4 ore, de
administrarea de benzatinpenicilina 0,6 MUI < 10 ani, 1,2 MUI
> 10 ani i la adult); se repet n a 7-a i a 14-a zi.
Se mai poate administra oral Penicilina V, 250 mgx4/zi,
timp de 10 zile ( la copil 50 000- 100 000 ui/kg/zi, divizat in 4
prize).
Eritromicina se administreaz oral (1-2 g/zi, la adult; 30
mg/kg/zi la copil), 10 zile. n caz de intoleran la eritromicin i
alergie la penicilin, se poate lua n discuie administrarea de
vancomicin sau folosirea unei cefalosporine G1 orale
Eritromicina este activ i n faringitele cu Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia sp.
n tratamentul anginelor acute streptococice nu se
folosesc tetraciclina, oxacilina, sulfamidele.
n anginele virale tratamentul este igieno-dietetic i
simptomatic.
Anginele micotice se trateaz cu antifungice: nistatin,
clotrimazol .a., n aplicaii locale, la care se adaug alcalinizri
locale (soluie de bicarbonat de sodiu, de ex.)
- Anginele sunt inflamaii ale faringelui i ariei
perifaringiene; se clasific n rinofaringite i
faringoamigdalite;
- Etiologia rinofaringitelor este dominat de virusuri, n
timp ce bacteriile reprezint frecvent cauza faringo-amigdalitelor;
- Aspectul clinic al anginelor (exudativ,
pseudomembranos, ulceronecrotic) ofer doar o orientare parial
asupra etiologiei;
-n absena unui tratament corespunztor, angina
produs de streptococul beta-hemolitic grup A (S. pyogenes)
poate da complicaii invalidante pe via, iar cea produs de C.
diphteriae poate fi fatal;
- Tratamentul etiologic al amigdalitei cu S. pyogenes
se bazeaz pe administrarea de penicilin sau, la alergici,
eritromicin.

Difteria
Difteria este o boal infecioas acut contagioas,
provocat de Corynebacterium diphteriae, caracterizat prin
fenomene inflamatorii severe la poarta de intrare i fenomene
toxice generale severe.
Etiologie
C. diphteriae este un bacil gram-pozitiv, imobil,
nesporulat, pleomorf. Cel mai ades se prezint sub form de
bastona, cu capetele ngroate, unde se evideniaz granulaiile
metacromatice Babe-Ernst. Dispoziia bacililor este
caracterisitic, sub form de litere chinezeti.

Microbii cultiv pe mediul Lfller (pe care formeaz colonii


cenuii) i pe medii cu telurit de potasiu (un inhibitor pentru
dezvoltarea altor microbi), cum ar fi mediul Gundel-Tietz sau
mediul O.C.S.T (ou, cistin, ser coagulat de bou, telurit de
potasiu). Pe mediile de cultur se dezvolt 3 tipuri de colonii:
gravis, intermedius i mitis, fiecare cu mai multe tipuri.
Bacilii difterici pot fi netoxigeni sau pot produce o
exotoxin puternic. Capacitatea unei tulpini de a produce toxin
este legat de factori genetici i nutriionali, dar n natur poate
apare conversia unei tulpini netoxigene n una productoare
de toxin.
Toxina se compune dintr-o parte activ (fragmentul A)
i o parte de legare (fragmentul B), prin care ader la suprafaa
celulei i favorizeaz penetrarea fragmentului activ n celula
gazd. n interiorul celulei, fragmentul activ inactiveaz factorul
2 de elongaie (EF2) i prin aceasta se produce o inhibiie a
sintezei proteice i moartea celulei.
De asemenea, exotoxina mediaz fragmentarea ADNului i citoliza printr-un mecanism asemntor cu aciunea
factorului de necroza a tumorilor (TNF).
Toxina difteric este distrus prin cldur. Aciunea
prelungit a cldurii cuplat cu formolizarea duce la pierderea
puterii toxice, dar cu pstrarea capacitii imunogene (anatoxina
difteric).
Patogenie
Bacilii difterici rmn cantonai la poarta de intrare, iar
aciunea necrozant a toxinei este mai intens la acest nivel.
Apare un rpuns inflamator local, care, cuplat cu necroza
tisular conduce la apariia unui exudat. Dac iniial acest exudat
poate fi ndeprtat, pe msur ce producia de toxin crete,
aria leziunilor se extinde i se adncete, cu dezvoltarea unui
rspuns fibrinos.
Membranele devin aderente, capt o culoare gricenuie sau brun (n funcie de coninutul sanguin). n structura
lor intr fibrin, celule inflamatorii, celulele epiteliale superficiale
din structura mucoasei (ceea ce va face ca ncercrile de
desprindere a membranelor s se soldeze cu sngerri locale),
microbi.
n esutul subcutanat de vecintate se produce un edem,
care este extrem de marcat n formele hipertoxice, conducnd
la obstrucia cilor respiratorii.
Toxina difuzeaz n organism, pe cale sanguin sau
limfatic, putnd practic afecta orice organ, dar mai frecvent
sunt interesate inima, sistemul nervos central, rinichii. Ca urmare
a fenomenelor de degenerescen local, vor apare miocardita,
tulburrile de ritm, paraliziile, nefroza etc.
Toxemia se exprim clinic prin fenomene toxice severe:
febr, paloare, oboseal extrem, prostraie.
Elemente de epidemiologie
Introducerea vaccinrii n mas contra difteriei a condus
la modificarea epidemiologiei acesteia. Apanaj al copilriei timp
de secole, n ultimii ani difteria apare mai frecvent la adult.
Grupele de risc cuprind: persoane cu nevoi materiale,
grupuri minoritare neaderente la vaccinare, consumatorii de

F 9.18. C. diphtheriae bacil gram pozitiv,


drept sau ncurbat, cu granulaii metacromatice,
imobili, noncapsulai, non-sporulai, dispui sub
form de litere chinezeti
(www.mic robes-edu.org)

F 9. 19. Toxina difteric: A - componenta catalitic


B - domeniul de legare de receptor T - domeniu
responsabil de inseria n membran pentru a
asigura eliberarea componetei active A.

F 9.20. Patogenia difteriei: toxina difteric se


leag de receptorii specifici blocnd factorul de
elongaie FE2 i, n final, sinteza proteic.

9. 15

F 9.21. Distribuia mondial a zonelor cu risc de


difterie (OMS)

droguri pe cale intravenoas, persoane incomplet imunizate (dar


s-au raportat cazuri I la persoane cu imunizare complet
corect).
Sursele de infecie sunt exclusiv umane, reprezentate
de bolnavi, dar mai ales (>90% din total) de purttorii de germeni.
Contagiozitatea ncepe la sfritul perioadei de incubaie i se
menine att timp ct microbul persist n organism.
Transmiterea se face prin contact direct, apropiat cu
sursa de infecie, aerogen sau prin obiecte contaminate recent.
Transmiterea prin alimente (lapte) este posibil.
Receptivitatea este general i universal. La nivel
individual sau comunitar, receptivitatea se evalueaz prin aplicarea
testului intradermic Schick (un test negativ reflect existena
unui titru minim protector de anticorpi serici, apreciat la cel puin
0,03 u.i.).
n Romania, dup iniierea programului de eliminare a
difteriei (1961), boala a devenit sporadic, cu inciden anual
sub 0,1 %000 locuitori.
Orice neglijen n continuarea aplicrii sistematice a
programului de vaccinri poate duce la reapariia bolii, cu att
mai mult cu ct n ri din vecintatea noastr (Ucraina, Federaia
Rus) au raportat epidemii de zeci de cazuri (majoritatea aduli)
ncepnd cu anul 1993.
Tablou clinic
Manifestrile clinice sunt n funcie de:
- localizarea infeciei: nasal, amigdalian,
faringian, laringean sau laringo-traheal, conjunctival,
cutanat sau ano-genital (pot fi afectate concomitent mai multe
locuri);
- intensitatea procesului difteric (infecii inaparente,
forme uoare, medii, hipertoxice).
Angina difteric

F 9.22. Introducerea vaccinrii antidifterice n


programele naionale de vaccinri a modificat
semnificativ epidemiologia bolii. Este extrem de
ilustrativ, evoluia deceselor prin difterie n
Anglia i ara Galilor n corelaie cu
imunoprofilaxie. (dup McKeown, T., 1976)

9. 16

Este cea mai frecvent form de prezentare clinic a


infeciei difterice.
Incubaia - 2-6 zile (maxim 10 zile)
Debutul este insidios, linitit, cu febr care crete treptat
atingnd valori moderate, stare de oboseal marcat, greuri,
uneori vrsturi, cefalee, anorexie. Atunci cnd apare, durerea
n gt este discret.
Obiectiv se noteaz eritem faringian, prezena unui
exudat opalescent, care poate fi ndeprtat uor, dar curnd se
transform, cu formarea falselor membrane caracteristice,
albe-sidefii, cu consisten crescut.
Perioada de stare este marcat de modificri locale,
faringo-amigdaliene, i de semne generale de toxemie.
Local, membranele se extind rapid cuprinznd
amigdalele, faringele, lueta, palatul. Sunt extrem de aderente,
ncercarea de detaare se soldeaz cu sngerri locale. Dup
ndeprtare se refac rapid. Culoarea devine gri-cenuie, chiar
brun, n funcie de coninutul hematic.
Se instaleaz un edem faringian intens, care se extinde
la regiunea submaxilar i cervical, chiar pn la torace in
formele maligne.
Ganglionii regionali sunt tumefiai, sensibili. n formele
maligne, adenopatia este marcat i mpreun cu edemul loco-

regional, care devine extins, cenuiu, cald, sensibil, realizeaz


aspectul de gt proconsular sau gt de taur.
Semnele generale: febr (38-390 C), greuri, vrsturi,
cefalee, astenie marcat, care oblig bolnavul s zac la pat,
tegumente palide, facies suferind, puls slab, tahicardie,
hipotensiune arterial.
Evoluia difteriei netratate este extrem de variabil:
- infecia poate rmne bine localizat;
- infecia se poate extinde rapid;
- evoluia poate fi fulminant, starea bolnavului devenind
critic n cteva ore de la debut.
Evoluia att de variabil este legat de diferenele dintre
tulpini n producia de toxin i de gradul de imunitate a gazdei.
n cazurile netratate, rata deceselor atinge 40-60% din cazuri.
n general, evoluia poate fi stadializat:
- n prima sptmn pe primul plan se exprim semnele
locale i fenomenele clinice toxemice;
- n sptmnile 2-3 de la debut, apar complicaii, n
primul rnd, cardio-vasculare;
- dup sptmna a 3-a, apar nevritele i complicaiile
nervoase.
n cazul n care serul antidifteric a fost introdus precoce,
febra scade n 24 de ore, se oprete extinderea falselor
membrane, care dispar dup 3-4 zile.
Vindecarea clinic nu exclude ns apariia n continuare
a unor complicaii toxice.
Forme clinice
1. Forme uoare, atipice, mbrcnd aspectul unei angine
eritematoase sau pultacee, apar la vaccinai incomplet, dar cu
posibilitatea instalrii unor complicaii grave.
2. Forma larvat i adenoidita difteric, greu de
recunoscut numai pe baze clinice.
3. Forma comun - cea descris
4. Forma malign: manifestri locale marcate (false
membrane foarte extinse, brune, fetide, nsoite de edem marcat,
care ajunge pn la torace) i fenomene generale intense (stare
toxic, diatez hemoragic, insuficien cardio-circulatorie, oligoanurie). Decesul poate surveni n cteva zile, chiar n pofida
tratamentului instituit precoce.
Difteria laringian
Localizarea laringian poate fi primar (singura
manifestare a infeciei) sau secundar (prin extinderea infeciei
de la o angin difteric). Apare mai ales la vrste mici sub forma
unei laringite obstructive cu stare de toxemie grav. Evolueaz
n trei stadii, care se succed rapid, n absena tratamentului:
Stadiul iniial, disfonic - bolnav febril, cu tuse aspr,
spasmodic, ltrtoare, iar vocea se terge treptat pn la afonie.
La nivelul laringelui: congestia i edemul mucoasei laringiene i
false membrane.
Stadiul dispneic - se instaleaz o respiraie uiertoare,
zgomotoas (stridor) cu tiraj suprasternal, supraclavicular,
intercostal, polipnee cu accese de sufocare.
Stadiul asfixic - crupul progreseaz, se instaleaz
cianoz, somnolen, puls slab, neregulat, extremiti reci, asfixie,

F 9.23. Difteria - gt proconsular (CDC)

F 9.24. Ilustraie dintr-un manual german, aprut


la Jena n urm cu un secol, cu posibila
dispoziie a falselor membrane n angina
difteric.
Lehrbuch der Krankheiten des Ohres und der Luftwege
einschlielich der Mundkrankheiten von Denker u.
Brnings, 1912 , Gustav Fischer Verlag, Jena.

9. 17

F 9.25. Depozite alb-cenuii la nivelul amigdalelor


ntr-o anigin difteric (CDC)

Ulceraiile apar pe amigdale;


unele, de natur comun, sunt
uoare i inofensive; dar altele, de
natur neobinuit, sunt mari,
devastatoare i fatale Acestea din urm,
largi, adnci, murdare, acoperite cu un
depozit negricios, sunt distructive
Dac [boala, n.n.] se extinde la limb,
gingii, alveole dentare, dinii se nnegresc i
se mic; iar inflamaia ngroa gtul, i
bolnavul moare n cteva zile din cauza
inflamaiei, febrei, mirosului fetid i lipsa
alimentaiei

Aretaeus din Cappadocia


(81-138?)

9. 18

ca n final bolnavul s devin comatos i survine decesul.


Falsele membrane se pot extinde descendent pe cile
respiratorii, realiznd traheobronita difteric, cu caracter
obstructiv.
Difteria nasala, primar sau secundar unei angine
difterice, se manifest prin rinoree, iniial seroas, apoi serosanguinolent, frecvent unilateral, cu eroziuni ale narinei i
tegumentelor vecine. Ulterior, se formeaz cruste hematice i
false membrane. Starea toxic este discret. Bolnavul este o
important surs de infecie.
Infecia difteric poate avea i alte localizri:
conjunctival, otic, anal, vulvo-vaginal sau cutanat. n aceste
localizri sunt prezente falsele membrane, iar starea toxic
este mai atenuat. Dei sunt posibile complicaiile, acestea apar
cu o frecven mai redus comparativ cu localizarea faringian.
Complicaiile difteriei
Complicaiile sunt produse prin toxina difteric sau prin
suprainfecie.
a. Complicaiile toxice cardiovasculare (inciden
20-65%) sunt cele mai grave i sunt reprezentate de miocardita
difteric, tulburri de conducere sau ambele.
Miocardopatia poate surveni precoce (n prima decad)
sau tardiv ( n al doilea sau al treilea septenar de la debut, cnd
leziunile locale sunt rezolvate).
Moartea subit poate apare n urma unei aritmii sau
bolnavul decedeaz n oc cardiogen sau prin insuficien
cardiac ireductibil.
n cazul n care bolnavul se vindec, manifestrile
cardiace regreseaz treptat i complet, dei este posibil
instalarea unui grad de fibroz miocardic.
b. Complicaiile toxice nervoase (inciden 20-75%),
reprezentate de paralizii de nervi cranieni i periferice, se
instaleaz din sptmna a doua. Cea mai frecvent i timpurie
este paralizia de vl palatin.
Pot fi afectai i ali nervi cranieni, mai ales perechile
III, VI, producnd alterri ale micrilor oculare i tulburri de
acomodare la distan.
Paraliziile musculaturii faringiene, laringiene, diafragmului, faciale pot fi de asemenea intlnite.
Tardiv (sptmnile 7-10), se instaleaz nevritele
periferice.
Evoluia complicaiilor nervoase este bun, cu remisie
progresiv, dar complet.
c. Alte complicaii: toxice renale, hemoragii
suprarenale, suprainfecii bacteriene.
Diagnostic
1. Date epidemiologice: contact cu alt bolnav;
proveniena dintr-un focar; persoan neimunizat; persoan din
grupe de risc.
Adesea anamneza epidemiologic este negativ.
Dac din anamnez rezult c persoana a fost corect i
complet vaccinat (primovaccinare + rapelurile corespunztoare)
probabilitatea unei difterii este redus, dar nu exclus definitiv.
2. Datele clinice sugestive sunt: aspectul anginei

moderat febril, prezena falselor membrane, semnele clinice


de toxemie (paloare, astenie, prostraie).
Sunt dificil de suspectat clinic formele atipice,
rudimentare, infeciile duble, ca i multe din localizrile
extrafaringiene.
3. Date de laborator: n orice suspiciune clinic,
trebuie depuse toate eforturile pentru elucidarea etiologiei.
- Izolarea i identificarea bacilului difteric este
esenial. Se recolteaz cu tampoane cu vat sau alginat potasic
din faringe (ncercnd desprinderea unei false membrane) i
nas, ca i din orice secreie suspect aprut la nivelul
mucoaselor, plgilor, arsurilor.
Se efectuaz:
- frotiuri colorate cu Gram, Del Vechio, albastru de
metil (Loefller)
- culturi - nsmnare pe mediul de mbogire O.C.S.T,
din care, dup 12 ore, se fac nsmnri pe medii selective:
Loefller, medii cu telurit, geloz-snge.
Identificarea microbilor se face pe baza caracterelor
morfologice, culturale i enzimatice.
- Dovedirea capacitii de toxinogenez se poate
face prin inoculare la cobai, pe culturi de esuturi sau precipitare
n gel (testul Elek-Ouchterlony, F 9.26.). Deoarece necesit timp,
este rareori util clinicianului, care trebuie s decid, dac
trateaz sau nu, pe baza datelor obinute iniial.
-Testul clasic Schick are de asemenea importan
diagnostic redus.
Teoretic, folosirea imunofluorescenei n diagnosticul
rapid al difteriei este extrem de atrgtoare pentru clinician, dar
nu s-a dovedit a fi suficient de practic pentru folosirea de rutin.
Date nespecifice: leucocitoz, dar rareori trece peste
15000/ mm3, cu neutrofilie i deviere spre stnga.
Diagnostic diferenial
Angina difteric trebuie difereniat de anginele
streptococice, virale (MNI, ADV, herpetice), fuzospirilare,
luetice, micotice, neinfecioase(leucemii, agranulocitoz, caustice
etc).
Crupul difteric se difereniaz de laringitele obstructive
virale, epiglotita acut cu H. influenzae, laringita striduloas,
stridorul laringian congenital, edemul glotic alergic, corpii strini
intralaringieni, abcesul retrofaringian, adenoidita etc.
Difteria cutanat ulceroas poate semna cu impetigo
sau infecia cronic a plgilor, a ulcerelor venoase etc.
Diagnosticul difteriei este deseori plin de capcane, mai
ales n rile n care vaccinarea antidifteric se practic obligator
n masa populaiei, deoarece:
- muli medici nu au vzut vreodat o difterie, iar...
- n faa unei angine cu depozite se orienteaz mai curnd
spre o etiologie streptococic, mononucleozic sau adenoviral
dect spre o infecie cu C. diphteriae.
- chiar dac suspecteaz o difterie, nu se hotrsc s
instituie prompt tratamentul specific nainte de a avea
confirmarea definitiv bacteriologic.
Prognosticul este mult ameliorat n epoca seroterapiei,
dar el depinde de forma clinic, de tipul tulpinii de bacil, de

F 9.26. Testul Elek confirm


dac tulpina izolat de la pacient este toxigen
(ca n acest caz).

i mai aminteti principiul i tehnica


de lucru a testului Elek ?
Verific-te la pag.9.39

Rspunsul la boal [difterie,


n.n.] poate fi sistematizat n trei
grupe, fiecare definit de utilizarea
suf icient i corect a serului
antitoxinic:
I. Prevenirea bolii, dac serul
este administrat nainte de apariia
simptomelor
II. Prevenirea progresiei
bolii cnd deja este manifest clinic
III. Transformarea suferinei
severe, avansate ntr-una uoar i
benign.

Emil Adolf von Behring


1893

9. 19

localizare i mai ales de precocitatea instituirii tratamentului


specific.
Tratament
Tratamentul se face obligator n spital, n condiii de
izolare.
Supravegherea n spital i repausul se prelungesc pn
la cel puin 30 de zile (chiar 50, n formele complicate).
Tratamentul de baz l constituie aplicarea serului
antidifteric (antitoxina difteric), care trebuie instuit imediat, pe
baze clinice, fr a atepta confirmarea bacteriologic
1. Seroterapia este urmat de succes numai dac se
aplic n primele 24-72 de ore de la debut (administrat dup
fixarea toxinei pe celula gazd, devine inoperant).
Administrarea este precedat de testarea sensibilizrii
F9.27. Primele fiole cu anatoxina difteric (1897
bolnavului la ser i la nevoie se aplic desensibilizarea de tip
i 1906) cu etichete scrise de mn
Besredka.
(Aventis Behring)
Doza de ser variaz n funcie de forma clinic, greutatea
bolnavului, precocitatea diagnosticului. (T 9.3. )
2. Deoarece difteria este o boal puin imunizant,
bolnavii trebuie vaccinai; n funcie de vrst i antecedentele
vaccinale se practic imunizarea complet sau numai o
revaccinare (rapelul nu este necesar dac ultima doz de vaccin
a fost administrat n ultimele 12 luni) .
3. Pentru sterilizarea gazdei se administreaz
eritromicin (40-50 mg/kg/zi), 7-10 zile sau penicilin G (10 MU/
zi) timp de 10 zile.
Calea de
Sterilizarea se confirm prin 3 culturi
Localizarea difteriei
Doza (UI)
administrare
consecutive
negative dup ncheierea
Intramuscular
Nasal
10 000 - 20 000
tratamentului.
(IM)
IM sau
4. Alte medicaii In formele hiperAmigdalian
15 000 - 25 000
intravenos
toxice, ca i n crup, se administreaz cortizon
(IV)
intravenos. n crupul difteric: aer umidifiat,
Laringian/faringian
20 000- 40 000
IM/IV
aspiraia secreiilor, comprese calde la gt,
<48h
corticoterapie, sedative, traheostomie electiv.
Tipuri combinate sau
40 000 - 60 000
IV
diagnostic tardiv
n miocardit: repaus absolut la pat,
Difterie sever - ex.
oxigenoterapie, corticoizi, tonicardiace,
membrane extensive
40 000 - 100 000
IV sau IV/IM
diuretice. n paralizii, aceeai atitudine ca n
i/sau edem sever (gt
poliomielit.
proconsular)
Nu se face tratament de rutin ;
Purttorii de bacili difterici se
Cutanat
sunt de preferat : toaleta plgii i
trateaz 10 zile cu eritromicin, penicilin sau
administrarea de antibiotice
clindamicin. n cazul tulpinilor rezistente la
eritromicin, se poate recurge la rifampicin.
Lupta n focar : izolarea de urgen a bolnavilor i
T 9.3. Seroterapia n difterie n funcie de
suspecilor n spital; declarare nominal; anchet epidemiologic;
localizare (American Academy of Pediatrics, 1997 )
supravegherea activ a contacilor (clinic, bacteriologic, testare
Schick), cu vaccinare sau revaccinare, n funcie de situaia
individual; purttorii sntoi se sterilizeaz obligator n spital;
dezinfecia curent i terminal; educaie sanitar specific.
Focarul se supravegheaz 10 zile de la izolarea ultimului
caz.
Profilaxie
Msura cea mai eficient o constituie vaccinarea
sistematic a populaiei cu vaccinuri antidifterice (ADPA, DT,
DTP).
9. 20

Supravegherea difteriei n teritoriu, inclusiv studii de


stabilire a situaiei imunolgice fa de difterie a populaiei,
constituie o activitate permanent a autoritilor sanitare.

File de istorie

- Difteria este o boal infecto-contagioas cu


declarare nominal i internare obligatorie n spital
pentru tratament;
- C. diphteriae rmne cantonat la poarta de intrare
iar toxina difteric difuzeaz larg n organism producnd o
afectare sistemic;
- Angina difteric se manifest prin febr moderat,
stare toxic, angin cu pseudomembrane cenuii, aderente, ce
sngereaz la detaare, cu tendin la extensie, nsoite de halen
fetid i adenopatii submandibulare i latero-cervicale, care
realizeaz uneori aspectul de gt proconsular
- Prima msur terapeutic este administrarea de
urgen a serului antidifteric (neutralizarea precoce a toxinei!),
antibioterapia (eritromicin, penicilin), uneori corticoterapia.
- Boala poate fi prevenit prin vaccinare.

Gripa
Gripa este o boal infecioas produs de virusurile
gripale, caracterizat clinic prin febr, manifestri generale i
respiratorii severe, evolund din punct de vedere epidemiologic
endemo-epidemic sau chiar pandemic.
n pofida numeroaselor achiziii n ceea ce privete etiopatogenia i imunologia bolii, precum i a mijloacelor de protecie,
individual sau de grup (chimioprofilaxie, vaccinare), infecia
gripal continu s rmn, n toat lumea, o problem
major de sntate public.
Etiologie - Familia Orhomyxoviridae cuprinde 2 genuri:
genul Influenzavirus cu 2 specii (virusul A si B) i genul
Mesainfluenza cu o singur specie (virusul C).
Toate tulpinile, tipurile i subtipurile de virus gripal mpart
aceleai caracteristici morfologice.Virionul , de form sferic,
este alctuit din:
- nucleocapsid, care conine fragmente de ARN i o
nucleoprotein (NP)
- nveli extern lipidic bistratificat, la suprafaa cruia
se proiecteaz glicoproteinele transmembranare: hemaglutinina (HA, H) i neuraminidaza (NA, N). n interior,
nveliul este cptuit de proteina matriceal (M) (confer
stabilitate virionului).
n structura virusului mai intr: 3 proteine-polimeraze,
cu rol n replicarea genomului, organizarea i asamblarea
nucleoproteinei, i proteine nestructurale- cu funcii incerte.
Nucleoproteina posed o antigenitate specific de tip,
pe baza creia virusurile gripale se clasific n tipuri (A,B,C).
Hemaglutinina (HA) reprezint elementul de ataare
a virusului la receptorii de pe membrana celular a gazdei, iniiind
astfel infecia, sau de receptorii specifici din membrana
eritrocitelor, producnd hemaglutinare. Se cunosc 16 subtipuri

Emil von Behring


1854-1917

Absolvent, n 1878, al Academiei de


Medicin Militar din cadrul Institutului Regal
Medico-Chirurgical Friedrich-W ilhelm, Emil
Behring a practicat iniial ca medic militar n diverse
garnizoane germane.
La nceputul anilor 1890, Behring, asistent
la Institutul pentru Boli Infecioase, condus de
Robert Koch, i-a nceput studiile experimentale
asupra serurilor terapeutice. mpreun cu un alt
universitar, Erich W ernicke, a dezvoltat primul
tratament eficient pentru difterie. n acelai timp,
mpreun cu Shibasaburo Kitasato, a dezvoltat
serul antitetanic.
n1892, Behring a nceput colaborarea cu
Compania Chimic i Farmaceutic Hoechst din
Frankfurt/Main, n realizarea antitoxinei difterice;
producia industrial a nceput 2 ani mai trziu.
n 1901, Emil von Behring, titular la
Universitatea din Marburg, primete nou introdusul
Premiu Nobel pentru Medicin i Fiziologie pentru
realizrile din domeniul seroterapiei, n special cele
referitoare la difterie, prin care a deschis o nou
cale n medicin i a pus la dispoziia medicilor o
arm victorioas n lupta contra bolilor i morii

Din scrierile lui von Behring:


- Die praktischen Ziele der Blutserum-therapie
(1892)
-tiologie und tiologis c he Therapie des
Tetanus (1904)

9. 21

F 9.28. Virusul gripal - se observ glicoproteinele


transmembranare, HA i NA

F 9.29. Rezervorul de virus gripal A -psrile


slbatice acvatice ar fi rezervorul primordial
pentru toate virusurile gripale ale psrilor i
mamiferelor. Transmiterea virusurilor ntre om i
porc i ntre gini i om a fost dovedit ,dar nu i
ntre psrile slbatice i om (cel puin pn n
prezent). (SAM)

9. 22

de HA, toate sunt regsite la virusurile gripale aviare, la virusurile


gripei umane ntlnindu-se HA 1-3. HA conine antigene comune
de subtip i specifice de tulpin. Este glicoproteina cel mai
frecvent implicat n variaiile antigenice. Anticorpii specifici
indui de HA previn iniierea infeciei sau hemaglutinarea.
Neuraminidaza (NA) reprezint al doilea antigen major
specific de tulpin. Se cunosc 9 subtipuri de NA, la virusurile
umane fiind prezente NA1 i NA2. NA ar aciona n ndeprtarea
acidului neuraminic din mucinele tractului respirator, care sunt
inhibitoare ale hemaglutinarii i pot interfera cu ataarea virusului
la suprafaa epiteliului respirator.
NA mai intervine i n eliberarea virionilor maturi din
celula infectat (F 9. 33.).
Astfel, NA previne agregarea virionilor la suprafaa
celulei gazd, prin ndeprtarea resturilor de acid sialic, eliminnd
astfel receptorii de suprafa ai HA (care are i calitatea de a
induce agregarea virusurilor cu formare de conglomerate).
Astfel, NA protejeaz virusul de propria HA.
Anticorpii anti-NA diminu numrul de virioni progeni
eliberai din celula infectat.
Nomenclatura unui virus gripal cuprinde:
-tipul proteinei interne (A, B, C)
-gazda de origine (cnd nu este specificat, se
subnelege gazd uman)
-originea geografic
-numrul de ordine a tulpinii izolate
-anul primei izolari
-tipul HA i NA.
-Ex.: virus gripal A/Aichi/1/68 H3N2, virus gripal A/
California/10/78/H1N2 (v. F 9.30. )
n mediul exterior, virusurile gripale sunt sensibile la
lumina solar, ultraviolete, uscciune. Iarna se gsesc n
concentraie mare n aerosoli, favoriznd apariia epidemiilor. In
aceast form, virusul poate fi distrus prin pulverizare de sol.
0,2 - 0,3% hipoclorit de calciu, de cloramina B 1% sau formol.
Este inactivat de sol. 1% permanganat de potasiu. Eterul
influeneaz capacitatea de hemaglutinare.
Amantadina i rimantadina acioneaz ca virostatice
pentru tipul A, iar inhibitorii de NA acioneaz att pe virusurile
A ct i B.
Variaiile antigenice ale virusului gripal
Virusururile gripale, n special tipul A, au o capacitate
deosebit de a suferi modificri antigenice n timp. (v. F9.31.)
Acestea stau la baza diverselor forme de manifestare a
procesului epidemiologic. Variaiile afecteaz, n principal,
glicoproteinele externe, HA i NA. Pot suferi variaii i proteinele
structurale sau nestructurale, dar fr implicaii clinice sau
epidemiologice. Variaiile antigenice sunt de 2 tipuri: majore
(shift) i minore (drift).
Modificarile majore presupun nlocuirea antigenului
neutralizant (HA) i/ sau a NA cu o HA, respectiv NA, nou.
Acestea rezult dintr-o rearanjare genetic: segmentul ARN
care codific HA (sau NA) este nlocuit cu un altul, complet
diferit, provenit de la o alt tulpin, posibil de la un virus gripal

de origine animal (porcin, aviar). Fenomenul se produce cnd


2 tulpini diferite de virus infecteaz i i dezvolt ciclul replicativ
n aceeai celul gazd.
Noile tulpini nu au nici o relaie (sau este minor)
cu vechea HA i/ sau NA. Ele se vor implanta ntr-o
populaie descoperit imunologic fa de ele i stau la
originea pandemiilor.
Modificarile minore au la baz mutaii punctiforme unice n genele HA i/sau NA. Se produc modificri
relativ discrete n secvena aminoacizilor celor dou
glicoproteine, dar structura de baz rmne practic aceeai.
Survin cu o frecven mult mai mare dect precedentele
(anual sau la civa ani). Noile virusuri sunt capabile s evite
aprarea i s se implanteze la persoane care posedau o
imunitate preexistent la alte tulpini, chiar nrudite antigenic.
Stau la originea epidemiilor.
Virusul gripal A sufer cel mai frecvent variaii , dar
acestea sunt posibile i la virusul B. Nu s-au descris variaii
antigenice la virusul C.
Variantele antigenice se produc constant, dar, n mod
obinuit, ntr-o epidemie predomin una sau dou tulpini.

F 9.30. Cum se boteaz un virus gripal?

Marea capacitate de variaie antigenic i


schimbare a virusurilor gripale ngreuneaz mult realizarea
unor vaccinuri valabile n timp.
Patogenie
La nivelul cilor respiratorii superioare, virusul se
ataeaz i ptrunde (preferenial) n interiorul celulelor ciliate
ale epiteliului nasofaringian. Aceast etap poate fi mpiedicat
de prezena IgA secretorii locale, de nucleoproteine nespecifice
de care virusul se poate ataa sau de aciunea mecanic a
aparatului mucociliar. n cazuri izolate, virusul a fost evideniat
n structurile respiratorii inferioare (ajuns aici prin contiguitate
din CRS sau prin inhalare), caracteristic rmnnd ns
localizarea extrapulmonar.
NA reduce vscozitatea stratului mucos i descoper
receptorii pentru HA, prin intervenia creia se produce
fuzionarea, urmat de penetrarea intracelular. n urma
replicrii virale, dar i prin apotoz viral, celule infectate se
distrug (F9.32.). Virionii progeni eliberai iniiaz ciclul replicativ
n celulele vecine, astfel c, ntr-un interval de timp scurt, este
distrus un mare numr din celulele epiteliului respirator. Celulele
ciliate lezate se descuameaz n lumen. Concomitent apare un
infiltrat mononuclear i edem n submucoas.
Infecia rmne extrapulmonar datorit interveniei
unor factori nespecifici: bariera dintre aparatul respirator i cel
circulator, dintre acesta ultimul i organele extra- respiratorii, ca
i componentelor sistemului reticulo-endotelial.
Viremia apare rar, dar este posibil.
Starea toxic prezent n prima faz a bolii este urmarea
efectelor generale ale unor produse (virale sau celulare) rezultate
n urma replicrii virale la nivelul mucoaselor respiratorii. Dup
fagocitatea virusului, se elibereaz pirogeni leucocitari.

Explic ce implicaii practice are acest


mod de desemnare a unui virus gripal.

F 9 .31. Schimbarea n timp a hemaglutininei


(HA) i neuraminidazei (NA): numrul de
aminoacizi se schimb de la strmoul ipotetic
la data izolarii virale pentru virusurile izolate din
1930 pn n 1993.
(Reid et al.; Taubenberger et al., 2000).

9. 23

F 9. 32. Replicarea virusului gripal A


(apud

National Health Museum, www.


accessexcellence.org)

F 9.33. Replicarea virusului gripal A:


neuraminidaza viral (NA) joac un rol deosebit
de important n procesul de eliberare a virionilor.
De aceea, constituie o int terapeutic...
(wisdom.eu-egee.fr/avianflu/pictures/Influenza)

9. 24

Intervenia mecanismelor imunologice n procesul de


vindecare este nesemnificativ, fapt susinut i de procentul mare
al bolnavilor care se vindec n cteva zile, anterior apariiei
anticorpilor. n infecia primar nu se detecteaz nici anticorpi
serici, nici IgAs.
n limitarea infeciei intervine interferonul (v. F9.34.),
momentul apariiei acestuia n ser i n secreiile respiratorii se
coreleaz cu ameliorarea simptomatologiei clinice (ntre a 3-a i
a 6-a zi de boal).
Apariia complicaiilor prin suprainfecie bacterian se
datoreaz unor evenimente complexe: inhibiia activitii
mucociliare, scderea chemotactismului fagocitelor, mpiedicarea
aglomerrii fagocitelor n zonele inflamatorii, intervenia unor
aciuni mediate imunologic (ex. aderena stafilococilor purttori
de proteina A la celulele infectate de virus i sensibilizate de
anticorpi).
Aspecte imunologice
Rspunsul imun umoral
ncepnd cu a doua sptmn dup expunere, n serul
bolnavilor apar anticorpi neutralizani, inhibitori ai hemaglutinrii
(IHA), fixatori de complement i imunofluoresceni. Titrul maxim
este atins n sptmna a 4-a.
Anticorpii IHA i neutralizani sunt direcionai primar
mpotriva HA i persist luni i ani de zile, cu o scdere progresiv
a titrului.
Anticorpii fixatori de complement, specifici de tip, dispar
rapid, majoritatea fiind de tip IgM.
Anticorpii IgA secretori se dezvolt n tractul respirator,
atingnd titrul maxim n sptmna a 2-a de la debutul bolii.
Se consider ca un titru de peste 1/40 a anticorpilor
IHA i peste 1/8 a anticorpilor neutralizani se coreleaz cu
protecia persoanei, dar exist mari variaii individuale.(F 9.35.)
Rspunsul imun celular - n infecia experimental
s-a evideniat un rspuns puternic de tip Th1 (asociat cu
protecia), dar n plmn s-au identificat i citokine Th2 (IL-4,
IL-6, IL-10).
Rspunsul n limfocite Tc cu memorie pare s aib rol
n atenuarea simptomatologiei i grbirea vindecrii.
Epidemiologie
Gripa are o rspndire universal, iar procesul
epidemiologic poate evolua endemic, epidemic (la 2-3 ani) sau
pandemic (la 10-15 ani).n zona temperat este mai frecvent
n lunile februarie-martie.
Sursele de infecie sunt reprezentate de bolnavi (nc
de la sfritul incubaiei i primele 3-4 zile din perioada de stare),
persoanele infectate asimptomatice, dar exist i un rezervor
animal (porcine, cabaline, psri). Transmiterea virusului se
face n primul rnd aerogen, dar i prin contact direct cu secreiile
bolnavului sau prin intermediul obiectelor recent contaminate
cu secreii respiratorii.
Receptivitatea este general i universal, dar anumite
grupe de populaie au o susceptibilitate crescut la infecie: copiii,
gravidele, btrnii, persoanele cu aprare compromis.
Imunitatea dup boal este specific de tip i subtip.
Factori favorizani: aglomeraiile, sezonul rece, scderea
rezistenei generale, condiii socio-economice precare etc.

Tablou clinic
Infecia cu virusul gripal se ntinde pe o plaj larg, de la
starea total asimptomatic la forme severe, letale, care sfideaz
toate eforturile de terapie intensiv.
Se apreciaz c pentru fiecare bolnav febril cu
simptomatologie gripal evolueaz cel puin un alt caz
complet asimptomatic sau autodiagnosticat drept coriz
(guturai).
Forma comun, necomplicat
Incubaia este scurt: 18-36 ore (1-4 zile).
Debutul este brusc/brutal ( adesea bolnavul poate
preciza ora mbolnvirii), cu febr nalt (39-410 C), cu fiori
sau chiar frisoane nete, cefalee, astenie marcat, anorexie. S-a
descris i un debut apoplectiform, cu lipotimie i colaps instalat
rapid, mai ales la persoanele hipertensive.
Perioada de stare - La nceput domin simtomele i
semnele generale toxice, catarul cilor respiratorii superioare
fiind discret (n prima parte gripa este uscat !).
Febra domin scena clinic, atingnd valoarea maxim
n aproximativ 12 ore i dureaz, clasic, 3-5 zile.
La un bolnav cu grip, persistena febrei peste o
sptmn ridic problema apariiei unei complicaii (sau
o eroare de diagnostic !).
Bolnavul are un aspect toxic: obraji congestionai,
conjunctive uor hiperemiate, adesea fiind prezente fotofobia i
secreia lacrimal.
Exist o discret secreie nasal seroas, dar obstrucia
nasal net este un fenomen neobinuit. Mucoasa nasal i cea
faringian sunt hiperemiate.
Cefaleea i mialgiile nsoesc aceste modificri. Durerile
n globii oculari, spontane sau la presiunea acestora, sunt destul
de caracteristice. Mialgiile afecteaz extremitile, spatele, ceafa.
Sunt comparate de bolnavi cu o senzaie de zdrobire , de
btut. Este starea de curbatur.
Atingerea laringo-traheal se traduce prin rgueal,
tuse uscat, obositoare, arsuri retrosternale, discomfort substernal. Fenomenele de crup apar mai ales la copil. La un sfert
dintre bolnavi, la auscultaie se percep ronchusuri sau raluri
bronice.
n evoluie, pe msur ce simptomatologia toxic
se atenueaz, suferina respiratorie devine mai marcat.
Zgomotele cardiace pot fi uor asurzite, exist tendin
la bradicardie i hipotensiune arterial.
n formele severe, pot apare fenomene hemoragice:
epistaxis, hemoptizie, menoragii.
Tabloul clinic este asemntor la toate vrstele (cu
excepia febrei, care este mai ridicat la copil fa de adult ) i
a rmas stabil de-a lungul timpului.
Convalescena se instaleaz, n formele comune, dup
3-5 zile i se caracterizeaz prin persistena, cu grade diferite
de intensitate, a unor simptome (astenie, tuse uscat, deranjant).
Se instaleaz o stare de anergie tranzitorie, care nu trebuie
neglijat de medic, acum putnd surveni suprainfeciile
bacteriene.

F 9.34. Receptorul RIG-I este cheia activrii


intracelulare a rspunsului n interferon (INF),
adic a deciziei dac sistemul imun va fi sau nu
activat i va ataca v. gripal. Reziduurile fosfat de
la capetele ARNdc viral, se leag de receptorul
RIG-I, activnd n cascad genele sintezei de
INF. Acetia induc o stare antiviral prin
creterea aprrii la nivel tisular i alerteaz de
asemenea sistemul imun.
Cercettorii de la Universitatea din Freiburg au
identificat o protein viral NS1, care poate bloca
receptorul, astfel c inducia de INF nu se mai
produce. Se deschide astfel o perspectiv
terapeutic i profilactic atractiv.

F 9. 35. Infecia gripal fiind intracelular,


majoritatea perturbrilor se vor produce n
interiorul celulei gazd, iar eliminarea infeciei
presupune moartea celulei. Discriminarea
celulelor infectate de cele neinfectate implic
prezena moleculelor MHCI. Imunitatea celular
este esenial n eliminarea infeciei: celulele T
citotoxice, avnd TCR, se cupleaz cu celulele
care prezint molecule MHCI asociate cu
antigenele virale prelucrate. Citokinele produse
de celulele Tc limiteaz replicarea viral, atrag
fagocitele i declaneaz apoptoza.

9. 25

File de istorie

Trimful Moriii
Pieter Bruegel

(1562, Museo del Prado, Madrid)

Londra, 1918
n Hull, totul a nceput ntr-o glorioas zi
de var, n 1918, cu bruscheea unei mari catastrofe
naturalePrima mea suspiciune c se ntmpl
ceva serios a venit de la lungimea listei de solicitri
de vizite la domiciliu Mi-am fcut turul i .. am
nceput s suspectez c m aflu n faa
nceputului unei mari tragedii. Tineri robuti, de
ambele sexe, care au lucrat pn mai cu una-dou
zile nainte, au fost dobori violent (de boal, n.n.).
Simptomele erau cele ale unei profunde toxemii,
survenit parc n urma atacului agresiv i
copleitor al vreunui agent infecios. Muli erau deja
comatoi i pe punctul de a muri.
Jacobs, Maurice
Reflections of a General Practitioner.

F 9. 36. Pandemiile secolului XX - legtura cu


virusurile aviare nu trebuie scpat din vedere

9. 26

Majoritatea bolnavilor sunt complet restabilii ns, dup


7 - 10 zile.
Gripa complicat
1. Cele mai frecvente complicaii survin la nivelul
aparatului respirator:
Crupul gripal i broniolita (rare) se ntlnesc, mai
ales, n perioada copilriei.
Pneumonia gripal primar - la persoanele cuprinse
n grupa de risc, se instaleaz la nceputul gripei (12-24 de ore).
Aspectul este de pneumonie atipic sever, iar prognosticul este
rezervat.
Pneumonia bacterian secundar apare la 4-14 zile
de la debut, dup o perioad de ameliorare. Sunt implicai: S.
pneumoniae, S. aureus, H. influenzae sau bacili gram- negativi.
Pneumonia mixt viro-bacterian este mai frecvent
ntlnit n cadrul grupei de risc, la bolnavi cu pneumonie viral
primar, care se suprainfecteaz bacterian.
Pneumonia viral localizat poate aprea la persoane
anterior sntoase, ca o continuare a perioadei de stare a gripei
comune.
Exacerbarea bolilor pulmonare cronice obstructive.
Anomalii funcionale pulmonare, n absena oricrei
manifestri clinice (alterri ale schimburilor gazoase, disfuncii
aeriene periferice).
2. Complicaii extrapulmonare
Complicaiile cardiace - miocardita i pericardita
(relativ rar ntlnite).
Trebuie subliniat riscul real i semnificativ de deces adus
de infecia gripal la suferinzii cardiaci cronici.
Complicaii nervoase: encefalite, meningite, mielite
transverse, sindroame Guillain - Barre , nevrite periferice, paralizii
de nervi cranieni (n realitate, mai rare dect n alte infecii virale),
sindromul Reye (la copii, asociat cu administrarea de acid
acetilsalicilic).
Sindromul ocului toxic a fost raportat n ultimele
epidemii, fiind posibil datorat modificrilor
de colonizare i replicare a stafilococilor
toxino-productori de ctre virusurile
gripale A i B.
Miozita i mioglobinuria sunt nsoite
de dureri n musculatura membrelor
inferioare.
La gravide, gripa evolueaza sever, cu
un indice de letalitate dublu fa de restul
populaiei.
S-au descris efecte malformative ale
virusurilor gripale asupra produsului de
concepie.
Formele clinice sunt legate de
intensitatea simptomatologiei: fruste,
uoare, atipice, comune, (hiper-) toxice.
Diagnostic
1. Date epidemiologice - atunci cnd exist date
epidemiologice certe, diagnosticul de grip poate fi pus cu mare

probabilitate unui bolnav cu tablou clinic sugestiv. Astfel, cnd


ntr-un teritoriu s-a stabilit cu certitudine prevalena unui virus
gripal A, multe persoane cu boal respiratorie febril sau cu
febr acut nedifereniat, fr focar
infecios clinic decelabil se pot diagnostica
ca avnd gripa (acuratee diagnostic de 8090%).
2. Date clinice - sunt sugestive:
febra cu debut acut, predominena suferinei
toxice generale (mialgii, cefalee, dureri ale
globilor oculari, rahialgii, curbatur) fa de
componenta respiratorie.
3. Diagnostic etiologic
Teste rapide:
- evidentierea antigenelor virale n
secreiile respiratorii prin metode rapide
imunologice (ex. Directigen Flu A+B, Quick
Vue Influenza A+B .a. cu sensibilitate mai
redus comparativ cu culturile celulare, dar
cu o specificitate bun);
- detectarea acizilor nucleici virali prin hibridizare i
amplificare PCR.
Utilizarea optim a testelor rapide rmne de definit,
mai ales n afara izbucnirilor epidemice.
- izolarea virusului prin tehnici de cultur pe linii celulare
(rezultate dup cteva zile);
- examene serologice: reacia de fixare a complementului (pentru stabilirea tipului), reacia de inhibiie a
hemaglutinarii (recunoaterea subtipului circulant), imunodifuzie
radial simpl, EIA.
Examenele serologice, pe seruri recoltate n perioada
acut i n convalescen (la 10- 14 zile de la prima prob) sunt
utile, mai ales, pentru diagnosticul retroactiv i pentru studii
epidemiologice.
4. Date de laborator nespecifice: examenul elementelor din sngele periferic poate fi normal, dar la copil poate
apare limfopenie relativ, iar la sugar - o deviaie la stnga a
formulei leucocitare. VSE este normal sau uor crescut.
Diagnostic diferenial
n primul rnd, trebuie difereniate celelalte numeroase
viroze respiratorii. Diferenierea nu se poate face numai pe baze
clinice.
n practic, se abuzeaz de diagnosticul de grip pus cu mare uurin, n afara oricrui context
epidemiologic - i de att de vaga stare gripal.

F 9.37. Prezentarea schematic


a evoluiei formei comune de grip

CDC - Interim Pre-pandemic


Planning Guidance:Community
Strategy for Pandemic Influenza
Mitigation in the United States Early, Targeted,
Layered Use of Nonpharmaceutical Interventions,
2007 (www.cdc.gov)
Knobler, S.L et al - The Threat of Pandemic
Influenza: Are W e Ready? Workshop Summary
National Academies Press (www.nap.edu)

Intr deci n discuie: coriza acut (guturaiul), infeciile


respiratorii virale (produse de VSR, ADV, v. paragripale,
reovirusuri, enterovirusuri .a.), infecii non-virale: pneumoniile
atipice produse de M. pneumoniae, chlamydii, rickettsii, dar
9. 27

i o serie de boli febrile acute n perioada de invazie, naintea


instalrii semnelor majore: rujeola, bruceloza, leptospiroza,
meningita etc.
Elemente de
comparaie
Severitatea bolii
Rezervor animal
Pandemii umane
Epidemii umane
Modificri antigenice
Genom segmentat
Gp de suprafa
Amantadina
Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir

Tip A

Tip B

Tip C

++++
Da
Da
Da
Majore (shift)
Minore (drift)
Da
2

++
Nu
Nu
Da

+
Nu
Nu
Nu (sporadic)

Minore (drift)

Minore (drift)

Da
2

Da
(1)

Sensibil

Ineficient

Ineficient

Sensibil
Sensibil

Sensibil
Sensibil

Ineficient
Ineficient

T 9. 4. Caracteristicile generale ale gripei n


funcie de tipul de virus

F 9.38. La nivelul buzunarului de legare de


resturile de ac. sialic al neuramindazei (NA), una
dintre cele dou glicoproteine majore ale v.
gripal, se afl reziduuri de aminoacizi nalt
conservate la diferitele subtipuri de enzim.
Prin legarea n aceast zon, inhibitorii de NA
compromit activitatea enzimei, blocnd derularea
natural a infeciei.
(www.bac t.wis c .edu)

9. 28

Unele boli infecioase pot lua o coloratur gripal,


care induce uneori n eroare i abate diagnosticul, implicit
tratamentul adecvat, de la adevarata cauza: tuberculoza, febra
tifoida, hepatitele virale, septicemiile.
Prognostic
La persoanele fr tare anterioare, prognosticul gripei
simple este favorabil.
La grupele cu risc, gripa poate evolua sever, de aceea
se impune, de la nceput, o supraveghere atent, chiar n condiii
de spitalizare. Prognosticul este de asemenea ntunecat de
apariia unor complicaii, virale sau bacteriene, prin suprainfecie.
Tratament
Tratamentul se va face difereniat, n funcie de forma
clinic a bolii: gripa simpl, gripa complicat i gripa cu potenial
evolutiv sever (forme toxice i hipertoxice).
n cazul epidemiilor, un accent special se va pune pe
identificarea persoanelor care se ncadreaza n grupele cu risc.
Bolnavii cu grip simpl se izoleaz i se trateaz la
domiciliu. Formele complicate sau severe se spitalizeaz.
Repausul la pat se impune n orice forma clinic i se
va extinde un numr suficient de zile i n convalescen (3-5
zile de afebrilitate), dat fiind starea de anergie care rmne
dupa boal.
Dieta se adapteaz febrei i toleranei individuale.n
prima parte a bolii se va asigura o alimentaie hidro-lacto-zaharatvegetarian, urmnd s fie mbogait curnd. Nu exist restricii
pentru anumite alimente.
Nu exista tratament specific.
Tratament etiologic: se bazeaz pe dou clase de
antivirale:
- Inhibitori de protein M2 (canal ionic n membran):
amantadina (Symentel, Viregyt) i rimantadina (Flumadine), care
acioneaz numai pe virusul gripal A;
- Inhibitori de neuraminidaz: zanamivir (Relenza),
oseltamivir (Tamiflu), care acioneaz pe virusurile gripale A i
B.
Nu orice bolnav necesit tratament antiviral, n
majoritatea cazurilor fiind vorba de forme comune,

autolimitate, n care repausul, dieta i tratamentul simptomatic


sunt eficiente. Se evit astfel reaciile secundare ale medicaiei
antivirale i se scad costurile.
Indicaiile tratamentului se refer la:
-toi bolnavii cu grip complicat cu condiii amenintoare de via
-orice persoan cu risc de complicaii severe i care
este n primele 48 de ore de la debutul gripei
Indicaiile terapeutice i dozele recomandate n funcie
de vrst sunt prezentate n T 9.5.
Observaii n legtur cu tratamentul etiologic al gripei:
- Agenii antivirali pot fi folosii pentru a reduce durata
gripei necomplicate;
- Pentru a obine rezultate optime, medicaia antiviral
trebuie administrat n primele 48 de ore de la debut;
- Niciunul dintre agenii utilizai n prezent nu s-a dovedit
eficient n prevenirea complicaiilor severe din grip;
Agent
antiviral
Amantadina

Indicaii
profilactice
Gripa A

Rimantadina
Zanamivir

Gripa A
Gripa A i B

Oseltamivir

Gripa A i B

1-6
5 mg/kg
(max 150
mg), n 2
subdoze
Nu
Nu
Doza n
funcie de
greutate

T 9. 5.

Tratamentul antiviral n grip


(2005, CDC)

Grupa de vrst (ani)


7-9
10-12
13-64
5 mg/kg
(max 150
100mgx 2/zi 100mgx2/zi
mg), n 2
subdoze
Nu
Nu
100mgx2/zi
10mgx2/zi
10mgx2/zi
10mgx2/zi
Doza n
Doza n
funcie de
funcie de
75 mg/zi
greutate
greutate

- Virusul poate dezvolta rezisten, de aceea tratamentul


trebuie ntrerupt de ndat ce condiia clinic o permite (de obicei,
dup 3-5 zile pentru amantadin i rimantadin; 5 zile pentru
zanamivir i oseltamivir).
Tratamentul simptomatic rmne de baz n gripa
comun, necomplicat.
Combaterea febrei, mialgiilor i a cefaleei cu acid
acetilsalicilic (la copil se evit administrarea de aspirin din
cauza riscului apariiei unui sindrom Reye), acetaminofen,
ibuprofen .a.
Tusea uscat, iritativ, suprtoare se combate cu
codein (10-20 mgx4/zi), oxeladine-prometazin (Paxeladine),
dextrometorphan. Cnd tusea devine productiv se folosesc
fluidifiante i expectorante: guaifenesin (Robitusin), bromhexin
hidroclorid (Bromhexin, Brofimen). Hidratarea larg rmne o
msur foarte eficient, ca i inhalaiile de aburi sau aerosoli.
Tratamentul patogenic devine important n formele
toxice de grip, cu insuficien circulatorie periferic.
Se administreaz hemisuccinat de hidrocortizon n doze
de 100-200 mg/zi la adult, repetat la nevoie (la copil 10-20 mg/
kg/zi i.v).
n zilele urmtoare, pn la depirea strii critice, se
nlocuiete cu prednison (1-2 mg/kg, n total 3-5 zile).
n formele simple, necomplicate de grip nu se folosesc
antibiotice, care rmn rezervate complicaiilor bacteriene.

>64
<100 mg/zi
100mgx2/zi
10mgx2/zi
75 mg/zi

Din nefericire, ceea ce este potenial


de ateptat de la orice antimicrobian,
s-a ntmplat i n cazul inhibitorilor
de NA: s-au identificat mutante
rezistente i modificrile care le
nsoesc. Prin expunere n laborator la niveluri
progresiv crescute de inhibitor de NA, virusul a
dezvoltat mutaii de rezisten, care s-au asociat cu
o reducere a activitii enzimatice.
Lecie practic: creterea progresiv a
dozei administrate bolnavului trebuie evitat!

W nag, M.Z. et al - Mechanis m by W hich


Mutations at His274 Alter Sensitivity of Influenza A Virus
N1 Neuraminidas e to Os eltamivir Carboxylate and
Zanamivir Antimicrob Agents Chemother 2002, 46, 12,
380916

9. 29

Clasificarea stadial a pandemiei gripale

Perioada interpandemic
Stadiul 1
Nu s-au detectat subtipuri noi de v.
gripale la om. Un subtip de v. gripal care
a cauzat infecie la om poate fi prezent
la animale. Dac este prezent la
animale, riscul infeciei sau bolii la om
este considerat sczut.
Stadiul 2
Nu s-au detectat subtipuri noi de v.
gripale la om. Dar, un subtip de v. gripal
animal circulant ridic un risc substanial
pentru om.
Alarm de pandemie
Stadiul 3
Apare infecia la om cu un nou subtip
gripal, dar transmiterea interuman nu
s-a raportat (sau, cel mult s-au raportat
situaii rare de diseminare prin contact
strns)
Stadiul 4
Apar mici aglomerri de cazuri cu
transmitere interuman limitat, dar
rspndirea bolii este f oarte bine
localizat, sugernd c virusul nu este
nc bine adaptat la om.
Stadiul 5
Apar aglomerri mari de grip la om, dar
transmiterea interuman rmne nc
relativ bine localizat, sugernd c
virusul s-a adaptat mai bine la om dar
transmisibilitatea rmne limitat. Etapa
aduce un risc pandemic nalt.
Pandemia
Stadiul 6
Transmitere extins i susinut a v.
gripal n populaia general.

W HO global influenza preparedness plans.


WHO/CDS/CSR/GIP/2005,5. Geneva, Switzerland:
World Health Organization, 2005, 2.

9. 30

Tratamentul complicaiilor
Laringotraheita acut beneficiaz de atmosfer
umidifiat, inhalaii, comprese umede calde n regiunea anterioar
a gtului, oxigen, la nevoie intubaie i ventilaie artificial. In
cazul administrrii de pulverizatii n faringe i laringe de substane
vasoconstrictoare, trebuie inut cont c: ameliorarea este
tranzitorie, doar clinic, fr mbuntirea saturaiei sanguine
cu oxigen, i exist riscul apariiei efectelor secundare.
n cazul suprainfeciilor bacteriene, pn la
identificarea germenilor i testarea sensibilitii, trebuie instituit
antibioticoterapia pe baze raionale, innd cont de germenii mai
frecvent implicai: stafilococ, H. influenzae, pneumococ.
Cefotaximul (Claforan) sau o alt cefalosporin de
generaia a treia, prin spectrul lor, constituie o bun opiune.
n pneumonia bacterian secundar se apeleaz la
asocieri de antibiotice: la adult, oxacilin/nafcilin cu ampicilin;
sau oxacilin cu gentamicin sau o cefalosporin G3. Dac betalactaminele i cefalosporinele nu pot fi folosite, se poate apela,
difereniat de la caz la caz, la vancomicin sau cloramfenicol,
mezlocilin/ azlocilin sau la noile betalactamine (tienamicin,
aztreonam).
La tratamentul cu antibiotice, n cazul insuficienei
respiratorii cronice acutizate se asociaz: tratamentul etiologic
al afeciunii de baz, dilatatoare bronice, fluidifiante ale
secr eiilor bronice, diuretice, tonice car diace i/sau
vasodilatatoare coronariene
Complicaiile neurologice rspund favorabil la
corticoterapie.
Lupta n focar : depistarea i izolarea bolnavilor i
suspecilor;declararea cazurilor (numeric, periodic); supravegherea contacilor (1-5 zile), cu monitorizare strns a
persoanelor din grupe cu risc; msuri de igienizare; msuri pentru
creterea rezistenei nespecifice; imunizri.
Profilaxia gripei la nivel populaional presupune
aplicarea sistematic a unui complex de msuri de supraveghere
epidemiologic i virologic i de imunizare a populaiei.
1. Supravegherea populaiei se bazeaz pe: anchete
seroepidemiologice pentru cunoaterea fondului imunitar al unor
grupe de populaie; identificarea grupelor cu risc crescut;
monitorizarea semnelor de alarm, care preced epidemia
(creterea morbiditii i mortalitii prin boli respiratorii peste
nivelul de expectan; creterea numrului de acutizri a
suferinelor respiratorii cronice; creterea absenteismului colar
i profesional; cr eterea consumului de medicamente
antigripale .a.); educaia sanitar specific i antrenarea
ntregii comuniti n aplicarea msurilor de prevenie.
2. Imunizarea activ a populaiei, n primul rnd a
persoanelor cu risc crescut de mbolnvire sau de a face forme
severe/complicate de grip. Produsul vaccinal trebuie s conin
tulpina circulant, iar imunizarea s se fac nainte de extinderea
procesului epidemiologic. Se folosesc produse biologice cu virus
viu atenuat sau cu virus omort, administrate naso-faringian sau
injectabil.
3. Chimioprofilaxia (v. T9. 6.) are urmtoarele indicaii:

- personalul care triete sau lucreaz n instituii unde se


ngrijesc persoane cu risc crescut de grip complicat (n condiii
de epidemie). Cnd este disponibil vaccin antigripal,
chimiprofilaxia la personalul medical se face pentru 2 sptmni
dup vaccinare. Rezidenii, vaccinai sau nevaccinai, primesc
chimiprofilaxie pe toat durata evoluiei epidemiei);
- persoanele cu risc crescut de grip sever complicat
dac exist probabilitatea expunerii la alte persoane bolnave.
(ex. persoan cu risc crescut contact de familie cu un caz
diagnosticat cu grip, primete chimioprofilaxie timp de 7 zile).
Agent
antiviral
Amantadina

Rimantadina

Oseltamivir

Indicaii
profilactice
Gripa A

Gripa A

Gripa A i B

1-6
5 mg/kg
(max 150
mg), n 2
subdoze
5 mg/kg
(max 150
mg), n 2
subdoze
Nu

T 9. 6. Chimioprofilaxia gripei umane

Grupa de vrst (ani)


7-9
10-12
13-64
5 mg/kg
(max 150
100mgx 2/zi 100mgx2/zi
mg), n 2
subdoze
5 mg/kg
(max 150
100mgx2/zi
100mgx2/zi
mg), n 2
subdoze
Nu
Nu
75 mg/zi

Alte situaii :
Chimioprofilaxia n colectiviti unde este confirmat
circulaia virusului gripal (dureaz de obicei 6 - 8 sptmni) :
persoane cu risc crescut de forme complicate de grip i care
au contraindicaie la vaccinare ; persoane cu risc crescut de
forme complicate de grip foarte recent vaccinate (adulii
primesc 2 sptmni profilaxie, copiii sub 9 ani primesc
chimioprofilaxie timp de 6 sptmni dup prima doz i 2
sptmni dupa cea de a doua doz, n funcie de schema
vaccinal) ; persoanele imunodeprimate (de la care nu ateapt
un rspuns imun satisfctor postvaccinal).
- Gripa este o boal cauzat de virusurile gripale,
care evolueaz endemo-epidemic i are potenial
pandemic;
- Virusurile gripale, n special tipul A, au o capacitate deosebit
de a suferi n timp modificri antigenice (majore i minore),
care stau la baza diverselor forme de manifestare a procesului
epidemiologic (epidemii, pandemii);
- Incubaia este scurt - cteva ore/zile, iar debutul
este brusc cu febr nalt i cu predominena suferinei toxice
generale (mialgii, cefalee, dureri ale globilor oculari, rahialgii,
curbatur) fa de componenta respiratorie;
- Complicaiile gripei sunt: respiratorii, neurologice,
cardiovasculare (mai ales la persoanele cu antecedente
cardiace), prin virus sau prin suprainfecie;
- Unele categorii de populaie au susceptibilitate crescut
la infecie i tendi la complicaii severe: copiii, gravidele,
btrnii, persoanele cu aprare modificat sau cu comorbiditi
cardiovasculare sau respiratorii;

>64
<100 mg/zi

100mgx2/zi
75mg/zi

Weboteca gripei

Organizaia Mondiala a Sntii


Epidemic and Pandemic Alert and Response
(EPR)
European Influenza Surveillance Scheme (EISS)
www.eiss.org/index.cgi
European Centre for Disease Prevention and
Control (ECDPC)
www.ecdc.eu.int/index.html
Guvernul SUA - site dedicat gripei umane i
aviare
www.pandemicflu.gov/
www.who.int/csr/disease/en/
Centers for Disease Control and Prevention,
Atlanta
www.cdc.gov/flu/avian/
Birdavianflu.com (Asia)
www.birdavianflu.com

9. 31

- Tratamentul formelor comune este exclusiv simptomatic; formele severe necesit administrare de antivirale
(inhibitori M2 i inhibitori de neuraminidaz) i corticoterapie.
- Prevenia specific a gripei se bazeaz pe vaccinarea
anual a subiecilor.

Gripa aviar
Virusurile responsabile de gripa aviar pot infecta, rar
n prezent, omul, dar se consider c prin mutaii genetice ar
putea deveni mai adaptate pentru a infecta cu uurin gazda
uman i prin transmitere interuman ar putea declana o nou
pandemie devastatoare.

F 9.39. Virusul gripal aviar A H5N1


pe culturi de celule MDCK
(ME,CDC/C. Goldsmith, J. Katz, S. Zaki)

F 9.40. Psrile acvatice:


rezervor i diseminator de virus

9. 32

Gripa la psri
Gripa aviar A poate afecta o varietate mare de psri
domestice (gini, curcani, rae) i slbatice (psri acvatice n
primul rnd). La psrile domestice, gripa aviar se clasific n
funcie de severitatea bolii, fiind recunoscute dou forme: gripa
nalt patogen (GIP) i gripa slab patogen (GSP). Virusurile
care produc GIP sunt extrem de virulente i realizeaz o
mortalitate apropiat de 100%. Tulpinile cu patogenitate redus
pot deveni n timp nalt patogene. La psri pot fi ntlnite toate
subtipurile de grip A, dar numai subtipurile H5 i H7 au produs
epizootii de GIP.
n toamna anului 2003, a izbucnit o epizootie cu A(H5N1)
nalt patogen n fermele de psri din Asia de Sud-Est, care s-a
extins pe ntregul continent i, n 2005, a ajuns n Europa. Ariile
cu grip A (H5N1) la psrile domestice sunt: Cambodgia, China,
Hong Kong, Indonezia, Japonia, Laos, Malaiezia, Coreea de Sud,
Thailanda, Vietnam, Rusia, Kazakhstan, Mongolia, Turcia,
Romania, Croaia.
Dintre toate subtipurile gripale, n prezent H5N1 produce
ngrijorare crescut, deoarece:
- sufer mutaii rapide,
-are capacitatea crescut de a dobndi gene noi de la
virusuri care infecteaz alte specii animale,
- produce la om boal sever, cu o rat a mortalitii
ridicat,
- s-a rspndit rapid n fermele de psri din Asia,
crescnd posibilitatea de infectare a omului i porcilor, la care
poate apare o reasortare genetic cu apariia unui nou subtip
capabil s declaneze o pandemie.
Gripa aviar la om
Gripa aviar la om difer din multe puncte de vedere
(ci de transmitere, severitatea manifestrilor clinice, patogenia,
rspunsul la tratament) de cea produs de virusurile umane
cunoscute.
Etiopatogenie
Virusurile gripale aviare sunt similare structural cu virusul
gripei umane tip A; caracteristic, hialuronidaza aparine tipurilor
H5, H7, H9, iar neuraminidaza aparine tipurilor N1-N9 (mai
frecvent N1-N3). Virulena crescut a virusului A (H5N1) este
legat de prezena unei HA nalt clivabile, capacitii de replicare

crescute, rezistenei in vitro mai mare la inhibiia alfa-TNF i


INF, generrii mai ample de citokine de ctre macrofage.
Din 1997, virusul A (H5N1) a evoluat permanent cu
schimbarea antigenitii i compoziiei genice interne, extinderea
gazdelor (ex. feline), amplificarea patogenitii, creterea
stabilitii n mediul extern.

Rezistena virusului n mediu: 24 - 48 ore pe mini,


suprafee non-poroase; 8 - 12 ore pe haine, hrtie, esturi; n
ap la 220 C rezist pn la 4 zile, iar 00 C pn la 30 zile. Virusul
este distrus n 30 de minute la 600C i este inactivat de alcool
70% i de substane clorigene
Mecanismele de aprare nnscute par s contribuie a
patogenia infeciei (nivelurile plasmatice de mediatori ai
inflamaiei - IL-6, IL-8, IL1 beta - sunt mult crescute la
persoanele decedate vs. supravieuitori)
La supravieuitori, se detecteaz rspunsuri imune
umorale specifice la 10-14 zile de la debutul bolii.

F 9. 41.

Posibiliti de rearanjare genetic


a virusurilor aviare implicaii epidemiologie majore

Epidemiologie
n anul 1997, CDC a nregistrat primul caz de grip
aviar la om, n Hong Kong. Pn n 17 noiembrie 2005, OMS a
recunoscut oficial 130 de cazuri de grip A(H5N1) la om,
raportate din Vietnam, Thailanda, Cambodgia, Indonezia i China.
Sursa de infecie: psrile domestice (gini, rae,
curcani) i foarte probabil, ns n mai mic msur, i omul
infectat.
Transmiterea se face prin inhalarea de picturi sau
nuclei de pictur infectante, prin contact direct i indirect prin
obiecte contaminate cu autoinoculare n tractul respirator
superior sau mucoasa conjunctival. Transmiterea de la animale
la om: contact direct cu psri infectate, n special rae cu infecii
asimptomatice.
Nu exist un risc semnificativ asociat cu consumul sau
prepararea produselor de pasre.

pune de-un chat!


Discutai dac Romnia prezint
un risc mai mare de pandemie aviar comparativ
cu alte ri din Europa Central.

9. 33

Transmiterea interuman este sugerat de existena unor


focare familiale i de un caz de transmitere de la copil la mam.
n unele regiuni (ex. nordul Vietnamului) tulpinile circulante local
par s se fi adaptat la om. Riscul de transmitere nozocomial la
personalul medical este redus
Contagiozitate : sczut, nu s-au semnalat cazuri de
contagiune interuman la mai mult de o persoan.
Receptivitate: general. Imunitate postinfecioas: nu
se cunoate.
Manifestrile procesului epidemiologic: n prezent
cazuri izolate sau mici focare familiale; se consider c, prin
mutaii succesive, virusul gripal ar putea fi rspunztor de
viitoarea pandemie de grip. Ipoteza se bazeaz pe faptul c,
att virusul uman, ct i cel aviar au o gazd comun (porcul),
la nivelul creia pot schimba material genetic. De asemenea,
ntlnirea virusurilor aviare i umane la om pot permite rearanjri
genetice, care s conduc la apariia unor subtipuri virale noi.
Tipul H5N1 sufer rapid mutaii comparativ cu celelalte
tipuri i poate achiziiona material genetic de la alte tulpini virale
Grupe de risc: persoane ce lucreaz n zootehnie
(cresctori de psri, veterinari).
Manifestri clinice

F 9. 42. Cronologia infeciilor umane


documentate cu virusuri aviare
n perioada 1997-2005
(cazuri sporadice, uoare au fost raportate
i nainte de 1997)
OMS, Geneva, 2005

F 9.43. n toamna anului 2005, cltoarele au


adus H5N1 i n Delta Dunrii, eveniment cu larg
rsunet naional i internaional

Incubaia: 2 - 5 zile (chiar mai lung, de 8 - 17 zile).


Debut cu febr > 380 C i fenomene de tip gripal
(indispoziie, cefalee, mialgii, dureri faringiene) cu afectarea cilor
respiratorii inferioare (dispnee, tahipnee, raluri inspiratorii). La
unele cazuri, expectoraia poate fi sanguinolent. Diareea apoas
poate preceda cu pn la o sptmn fenomenele respiratorii.
Bolnavii mai pot prezenta: vrsturi, dureri abdominale, dureri
toracice, epistaxis, gingivoragii.
Modificrile radiologice pulmonare apar la 3 - 7 zile de
la debutul febrei i constau n infiltrate focale unice sau multiple,
difuze; infilitrate interstiiale; condensri segmentale sau lobulare.
Febra dureaz ntre 2 i 8 zile.
Convascena (1 - 3 sptmni) este nsoit de tuse,
indispoziie, astenie.
Complicaii: sindrom de detres respiratorie acut,
insuficien multiorganic cu afectare renal i cardiac (dilataie
cardiac, tahicardie supraventricular), hemoragii pulmonare,
pneumotorax, sindrom Reye, sepsis fr bacteriemie dovedit,
suprainfecii bacteriene, encefalit, miozit i mioglobinurie.
Rata mortalitii este ridicat (33-100%)
Diagnostic

9. 34

1. Date epidemiologice: noiunea de contact cu


persoane sau psri bolnave; existena epizootiei gripale la
psrile domestice din zon.
Situaiile care pot pune o persoan n risc de infecie cu
virus A(H5N1) n zone n care s-au identificat mbolnviri la om
sau animale presupun, cu 7 -14 zile anterior debutului clinic:
contact (sub 1 m) cu psri domestice sau slbatice, vii sau
moarte; expunere n spaii nchise n care sunt (sau au fost n
ultimele 6 luni) ngrijite psri domestice, contact neprotejat (sub
1 m) cu o persoan confirmat/suspect de grip A(H5N1);

contact neprotejat cu o persoan cu suferin respiratorie de


cauz neprecizat, cu evoluie ulterioar spre pneumonie sau
deces; expunere profesional.
2. Date clinice: debut febril, simptome de tip gripal i
afectare pulmonar precoce
3. Date de laborator nespecifice: leucopenie cu
limfopenie, trombocitopenie moderat, creterea aminotransferazelor
4. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe detectarea
antigenelor virale prin imunofluorescen, cultivarea virusului pe
linii celulare i detectarea ARN-ului viral prin PCR.
Spre deosebire de gripa uman, n cea produs de A
(H5N1) exist titruri virale mai mari n faringe dect n nas, de
unde utilitatea diagnostic mai mare a exudatului faringian n
investigaiile virusologice.
Tratament
Cazurile severe se interneaz n secii de terapie intensiv,
majoritatea bolnavilor necesitnd suport ventilator i ngrijiri
susinute pentru insuficiena multiorganic i hipotensiune
arterial.
Etiologic, clasa inhibitorilor de neuraminidaz (oseltamivir, zanamivir) este activ contra virusului gripal aviar (s-au
raportat ns i tulpini rezistente la oseltamivir). Inhibitorii M2
(amantadina i rimantadina) nu sunt eficace.
Patogenic: corticosteroizii au fost utilizai frecvent la
pacienii cu grip A (H5N1) cu rezultate contradictorii.
Prevenie
Msuri standard de control a diseminrii GIP n rndul
psrilor domestice: carantinarea fermelor afectate i
sacrificarea psrilor infectate i a celor potenial expuse.
Cltoriile n zonele afectate de grip aviar la psri
nu sunt interzise, dar cltorii sunt sftuii s evite vizitele n
fermele de profil i n pieele de psri, ca i consumul de carne
i ou insuficient preparate termic.
Se interzice importul de carne de pasre din rile care
au semnalat cazuri de grip aviar
n unitile de ngrijire a bolnavilor cu grip aviar se
aplic msurile standard de protecie combinate cu msuri fa
de transmiterea prin contact, prin picturi respiratorii i aerogen.
Msurile se aplic minim 7 zile de afebrilitate n cazul pacienilor
aduli, i minim 21 de zile pentru copiii sub 12 ani (la care portajul
virusului este prelungit).
n 2005, s-a realizat un vaccin anti A(H5N1) eficient
n condiiile administrrii de doze mari de antigen, ceea ce creaz
probleme mari de producere industrial.
Dei vaccinarea uzual antigripal nu protejeaz contra
variantei aviare, ea trebuie aplicat sistematic populaiei din
zonele afectate de grip aviar i personalului de ngrijire a
bolnavilor (n ncercarea de a preveni ntlnirea celor dou
subtipuri n gazda uman i emergena unui subtip nou).

Ceasul pandemiei ticie,


numai c noi nu tim ce or este!
E. Marcuse, National Vaccine
Advisory Committee

Suntem ngrijorai pentru c, ceea ce se


ntmpl n Asia n prezent cu gripa aviar, este
o bomb cu ceas care ticie!
J. L. Gerberding, director CDC

Care sunt semnele timpurii ale


gripei aviare la psrile de curte ?

- Gripa aviar, n prezent, produce rareori infecii la om;


- Exist argumente n favoarea unei iminente
mutaii a virusului aviar, care l va face mai adaptat

(rspuns la pg. 73 )

9. 35

pentru gazda uman, ceea ce ar putea declana o nou pandemie;


- Cel mai agresiv tip este H5N1;
- Inhibitorii de neuraminidaz sunt activi contra virusului gripal
aviar;
- Vaccinarea antigripal nu protejeaz contra variantei
aviare.

Infecii cu adenovirusuri
Etiologie
Adenovirusurile (ADV) implicate n patologia uman fac
parte din genul Mastadenovirus. Cele 47 de serotipuri imunologic
distincte se clasific pe baza proprietilor lor n subgrupe (A-F).
ADV are un genom format din ADN d.c. i 2-4 proteine interne.
Capsomerele capsidei, pentoni sau hexoni, fiecare cu cte o prelungire extern
F 9.44. Adenovirusuri- peste 45 de serotipuri
imunologic distincte
(ME, CDC/Dr. G. William Gary, Jr.)

(fibra), sunt dispuse dup o simetrie icosaedric (F 9.45.). Virusul este lipsit de
nveli.
Structura antigenic este complex: antigen hexonic (component
antigenic comun tuturor ADV mamiferelor); antigenul asociat fibrelor virale
(inductor de anticorpi neutralizani), antigene minore asociate pentonilor. ADV
cultiv pe celule epiteliale de origine uman, culturi diploide sau primare de rinichi
de embrion uman sau pe linii continue HeLa. Tipurile enterale, 40-41, cer condiii
speciale de cultivare.
Efectul citopatic direct (apariia de celule rotunde, aglomerate, asemntor
unui ciorchine de strugure) este observat la toate tipurile de celule, fiind consecina
opririi de ctre ADV a sintezei de ADN, ARN, proteine.
Virusurile pot fi izolate din numeroase esuturi i fluide ale organismului
gazdei (faringe, snge, plmn, pleur, lichid pleural, ficat, epiteliul intestinal,
ganglionii limfatici, lcr, creier, esut renal, urin, fecale).

ADV sunt neobinuit de stabile la ageni fizici i


chimici. Sunt rezistente la alcool, detergeni, clorhexidin, dar nu
i la hipoclorit de sodiu 1% ADV au supravieuire remarcabil
n mediul extern. Sunt distruse prin autoclavare, tratare termic
timp de 30 de minute la 560 C, dar rezist la temperatura
camerei cca. 2 sptmni.
Patogenie
ADV dezvolt 3 tipuri de interaciuni cu gazda uman:
1. Infecie litic, n care virusul parcurge ntreg ciclul replicativ n
interiorul celulelor epiteliale, care, n final, vor fi distruse;
2. Infecie latent sau cronic, n primul rnd, a celulelor limfatice
(din amigdale, de ex.); este distrus un numr redus de celule, care sunt rapid
nlocuite prin multiplicarea celulelor neinfectate; sunt implicate grupele B i C;
3.Transformarea oncogen a celulelor gazdei, n urma integrrii genomului viral n genomul celulei gazd; sunt implicate numai grupele A i B
n plus, ADV au capacitatea de a hibrida cu alte virusuri , dar
consecinele practice ale acesteia pentru om nu sunt cunoscute exact.
F 9. 45. Adenovirus, imagine generat de
calculator. Se observ capsomerele capsidei,
pentoni sau hexoni, fiecare cu cte o prelungire
extern (fibra), dispuse dup o simetrie
icosaedric.
(www.grandarts .c om)

9. 36

n infeciile respiratorii, virusul se propag din


aproape n aproape spre segmentele inferioare ale tractului
respirator sau poate ajunge aici n urma unei viremii.
Infeciile gastrointestinale, care nsoesc adesea infeciile
respiratorii, se produc prin nghiirea virusurilor i se pot izola

din materiile fecale. Tipurile enterale (40,41) infecteaz celulele


epiteliale intestinale. Faptul c ADV pot invada torentul circulator
este susinut de apariia exantemelor i de izolarea lor din diverse
organe.
Chiar la nceputul infeciei, cnd virusul se afl n
nasofaringe, se produce un transsudat proteic din ser n tractul
respirator i o producie local de IgA secretorii.
Dup aproximativ o sptmn apar anticorpi serici
neutralizani, inhibitori ai hemaglutinrii i fixatori de complement.
Elemente de epidemiologie
ADV sunt larg rspndite n toat lumea, realiznd o
gam larg de manifestri clinice. Ar realiza n medie pn la
15% din infeciile respiratorii extraspitaliceti, comunitare.
Epidemiile sunt, n general, limitate la anumite categorii i situaii
de risc: colectivitile de copii (centre de ocrotire, coli, colonii
de vacan) i militarii din cazarme. Sursele de infecie sunt
reprezentate de bolnavi, cu suferine acute sau cronice, i de
purttori aparent sntoi. Transmiterea se face aerogen, dar
este posibil i pe cale fecal oral. n apariia unor infecii
nosocomiale au fost incriminate instrumentarul medicochirurgical contaminat sau minile personalului, ca i transplantul
de organe.
Receptivitatea este general i universal.Majoritatea
nou-nscuilor primesc pasiv anticorpi materni, care i protejeaz
n primele 6 luni de via. Incidena maxim a infeciilor este
ntre 6 luni i 5 ani. Un al doilea vrf a fost descris la nceputul
stagiului militar, n primele luni de instrucie, cnd apar corize,
angine febrile, bronite i pneumonii. Dup infecia acut,
imunitatea este specific de tip.
Manifestri clinice
ADV au fost implicate n etiologia a numeroase suferine
clinice (oculare, tegumentare, genito-urinare, digestive, cardiace,
neurologice), puine dintre ele fiind ns caracteristice.
Infecii respiratorii
ADV realizeaz sub 5% din infeciile respiratorii acute
la adult i pn la 25% la copil. Majoritatea infeciilor cu
ADV sunt asimptomatice. Sunt implicate n primul rnd
serotipurile 1-7, 11, 18, 21, 31, 35.
Angina adenoviral are adeseori un caracter exudativ
extensiv, se nsoete de febr, adenopatii laterocervicale, iar la
copil de dureri abdominale. Reprezint 25% din anginele cu
exudat la copil, punnd probleme de diagnostic diferenial cu
angina streptococic.
Boala respiratorie acut a fost descris la tinerii
recrui. Dup o incubaie de 5-7 zile, debutul este brusc, cu
febr 39-39,50 C, odinofagie, tuse neproductiv, tenace,
suprtoare, care se poate organiza n accese paroxistice.
Bolnavii prezint frisoane, stare de discomfort general, cefalee,
mialgii, dureri abdominale. Se noteaz conjunctivit, rinoree,
adenopatie latero-cervical. Peste jumtate dintre bolnavi poate
prezenta wheezing i alte semne de obstrucie a cilor respiratorii
inferioare.
Iniial, este prezent leucocitoz cu neutrofilie; VSH
poate fi normal sau accelerat ( 55 mm/1 h).

F 9.46. Ciclul replicativ intracelular al


adenovirsurilor
(dup www.theses.ulaval.ca)

F 9.47. Multe din infeciile respiratorii


adenovirale se nsoesc de afectare conjunctival

(aafp, 98)

9. 37

F 9.48. Efectul citopatogen dezvoltat de


adenovirus ntr-o cultur de celule (aici, A549,
linii celulare continue de carcinom uman) este
utilizat pentru diagnosticul infeciei.
n cazul recoltrii produsului patoloogic n
primele 1-3 zile de la debutul clinic, ECP se
dezvolt n cca o sptmn.
(apud Univ Pittsburgh Medical Center
microbiology.upmc.com)

n general, evoluia este autolimitat, scurt.


Laringotraheita acut are o evoluie uoar i se poate
reduce doar la o tuse ltrtoare.
Broniolita acut, n schimb, are o evoluie sever,
adesea fatal. La supravieuitori pot rmne sechele pulmonare
sau poate s se dezvolte o boal cronic.
Pneumonia afecteaz n primul rnd copilul ntre 3-18
luni, avnd o inciden mai redus comparativ cu VSR sau VPG3,
dar o evoluie mai sever. Pot rmne sechele: broniectazii,
broniolit obliterant, plmn hiperlucent unilateral
Sindromul pertusiform apare sub vrsta de 3 ani.
Debutul este insidios, ca o coriz acut. Tusea se accentueaz
progresiv i n decurs de 1-2 sptmni devine paroxistic. Exist
o producie crescut de mucus. Bolnavii prezint leucocitoz,
uneori marcat ( > 25 000/ mm3), cu limfocitoz, i trombocitoz.
Radiologic apare aspect de broniolit sau de pneumonie
interstiial. Vindecarea se produce n 4-10 sptmni.
Broniolita obliterant cronic este o broniolit
necrotizant sever; vindecarea este urmat de fibroze
pulmonare i de obliterarea cilor aeriene mici.
Febra faringo-conjunctival apare dup o incubaie
de 6-9 zile i se caracterizeaz prin angin, conjunctivit i febr.
Conjunctivita poate interesa unul sau ambii ochi, dar corneea
este rareori afectat. Amigdalele sunt hiperemiate, adesea cu
depozite pultacee. Este prezent adenopatia laterocervical. Mai rar se asociaz diaree, coriz, otit medie. Boala
apare sporadic sau poate produce mici epidemii n familii sau
grupuri restrnse, dar mai ales n campusurile de var din jurul
bazinelor de not sau a micilor lacuri. A fost asociat cu notul n
bazinele incorect clorinate.
Diagnostic

F 9.49. Testele imunoenzomatice (EIA)


permit detectarea antigenului ADV n diverse
probe bioloogice ntr-un interval scurt de timp.
Necesit prezena unor cantiti
mari de antigene virale
(i.e. recoltare n primele zile de boal).

9. 38

1. Date pidemiologice - situaii epidemice sau situaii


speciale (not n bazine neclorinate);
2. Date clinice - etiologia poate fi sugestiv n unele
manifestri (ex. febra adeno-faringo-conjunctival, keratoconjunctivita epidemic), dar n majoritatea cazurilor este
imposibil s se trag vreo concluzie etiologic numai pe baza
examenului clinic;
3. Diagnostic etiologic : izolarea virusului pe culturi
de celule; evidenierea antigenelor virale prin imunofluorescen; examene serologice dinamice (RFC, IHA, RN,
ELISA, IF indirect) - utile n primul rnd studiilor i supravegherii
epidemiologice.
Diagnosticul diferenial se face de la situaie la situaie
cu boli apropiate ca manifestri.
n angine, laringite, bronite, broniolite, pneumonii
produse de ADV febra atinge valori mai ridicate dect n cazul
infeciilor cu VSR sau paragripale, dar asemtoare cu cele din
gripa A i B, i este mai prelungit, ca n infeciile bacteriene.
Anginele trebuie difereniate de infeciile cu streptococ
beta-hemolitic grup A, virus Epstein-Barr, v. paragripale, v.
gripale, enterovirusuri.
Pneumoniile se difereniaz de alte etiologii virale, M.
pneumoniae, C. pneumoniae etc.

Tratament
Tratamentul se bazeaz pe msuri igieno-dietetice,
medicaia simptomatic i patogenetic.
Nu exist tratament etiologic eficient. Ribavirina i alte
substane antivirale au dat unele rezultate in vitro i chiar la
bolnavi. Antibioticele sunt inutile n formele necomplicate, fiind
indicate numai n cazul unor suprainfecii bacteriene.
Lupta n focar
Izolarea bolnavilor acui (cca. 10 zile); triaj zilnic n
colectiviti; raportare numeric; anchet epidemiologic n cazul
apariiei unei izbucniri epidemice.
Profilaxie
Msuri generale, nespecifice de limitare a transmiterii
aerogene sau digestive n colectivitile cu risc crescut;
dezinfecie curent n spitale; dezinfecia corect a bazinelor de
not; educaie sanitar.
n unele ri, se recomand vaccinarea recruilor cu un
produs biologic coninnd tulpinii vii atenuate (4,7, 21), ca i a
sugarilor din colectiviti n iminen unei epidemii.
- Adenovirusurile (ADV) sunt larg rspndite
n toat lumea, realiznd o gam foarte larg de
manifestri clinice (oculare, tegumentare, genitourinare, digestive, cardiace, neurologice), puine dintre ele fiind
ns caracteristice;
- ADV realizeaz sub 5% din infeciile respiratorii acute
la adult i 25% la copil. Sunt implicate n primul rnd serotipurile
1-7, 11, 18, 21, 31, 35;
- Majoritatea infeciilor cu ADV sunt asimptomatice;
- Angina acut, laringita, traheita, bronita, pneumonia
adenovirale sunt similare i indistinctibile clinic de alte etiologii
virale;
- ADV mai produc: boal respiratorie febril (a
recruilor), sindroame pertusiforme, broniolit obliterant
cronic, febr faringo-conjunctival;
- n absena unui agent antiviral eficient, tratamentul
este simptomatic i patogenic;
- n unele ri se practic vaccinarea (fa de un numr
limitat de tipuri) la grupe cu risc: recrui, sugari din colectiviti,
n situaii de risc epidemic.

F 9. 50. PCR este tot mai utilizat pentru


amplificarea secvenelor specifice ADN-ului viral
din probele clinice, urmat de identificarea prin
electroforez n gel (aici).
(apud Univ Pittsburgh Medical Center microbiology.
upmc.com)

Rspuns la ntrebarea de la pg.9.19.

Infecii cu virusuri paragripale


Virusurile paragripale sunt deosebit de importante n
patologia copilului mic, fiind cei mai frecveni ageni ai crupului
viral, i se situeaz pe locul doi, dup VSR, n etiologia infeciilor
respiratorii joase la aceast vrst. Spectrul clinic al acestor
infecii este ns mult mai larg.
La adult, cel mai adesea, este vorba de reinfecii, cu
tablou clinic de infecie a cilor respiratorii superioare.
Etiologie
Vir usurile paragripale (VPG) sunt formate din
nucleocapsid, care conine un ARN monocatenar i un nveli
extern lipidic bistratificat, cu proiecii exterioare de hemaglutinin,

Testul Elek

Se impregneaz cu ser antidifteric


o bandelet de hrtie de filtru steril i
se plaseaz pe suprafaa mediului de cultur,
inoculat abundent de-a lungul unei linii
perpendiculare pe bandelet.
Se ls la incubat 24 de ore.
Dac tulpina izolat la Px este toxigen, se
formeaz o linie de precipitare antigen-anticorp
vizibil cu ochiul liber (similar martorului pozitiv
cunoscut).

9. 39

F 9. 51. Virus paragripal 1 - un virion intact i un


altul dezintegrat cu eliberare de fragmente de
nucleocapsid
. (W ellcome Res. Lab., Beckenham)

iar unii membri au i neuraminidaz (cele 2 structuri sunt cuprinse


ntr-o unitate comun HN); glicoproteina F (responsabil de
ptrunderea intracelular, fuziune i hemoliz). Proteina
matriceal M, codificat de virus, se asociaz cu suprafaa
intern a membranei celulare, unde acioneaz cu glicoproteinele.
Servesc ca loc de recunoatere pentru nucleocapsid n
procesul de asamblare a virionilor progeni. Hemaglutineaz
eritrocitele umane din grupa 0.
Cresc pe culturi de esut renal de maimu, cu
hemadsorbie, sau uman.
VPG se pot diferenia n 4 tipuri antigenice pe baza
antigenelor F i hemaglutinante. Acestea prezint unele deosebiri
sub aspectul citopatogenitii i a manifestrilor clinice.Membrii
familiei sunt stabili antigenic (i.e. nu prezint variaii).
Paramyxoviridele sunt citolitice n general, dar cu infecie
persistent. Ele produc incluzii eozinofile n citoplasm , sinciii
i realizeaz hemadsorbie.
VPG sunt sensibile la eter i pH acid. Se accept c,
peste 10% din virusurile paragripale aerosolizate rezist peste o
or n atmosfera umed.

Patogenie
Patogenitatea acestor virusuri pentru om este deosebit
de exprimat la vrsta copilriei, mai ales n prima parte a
acesteia.
Patogenia este asemntoare cu cea a virusurilor
gripale.
Virusul ptrunde la nivelul mucoasei naso-orofaringian sau numai
nasal. n general, boala se limiteaz la tractul respirator.
Multiplicarea local, n mucoasa respiratorie, s-a dovedit a fi
suficient pentru producerea bolii. Viremia, dei descris ocazional, att n
infecii ct i n reinfecii, rmne o raritate.
VPG se replic mai lent dect cele gripale i nu perturb grav
activitatea celulei gazd. Se produc fuziuni celulare cu apariia unor celule
gigante multinucleate cu aspect de sinciiu. Sub aspect histopatologic, leziunile
produse sunt indistinctibile de cele realizate de alte virusuri respiratorii.
Rspunsul imun umoral se bazeaz pe apariia de anticorpi IgG,
IgM i IgA , ultimii fiind predominani.
n procesul de vindecare a fost dovedit c intervin interferonul i
IgAs locale. Reinfecia apare la luni sau ani de zile de la infecia primar la
persoane care au deja anticorpi n urma unor infecii anterioare i realizeaz
forme uoare de infecii respiratorii.
La bolnavii cu determinri subglotice s-a descris un defect n funcia
limfocitelor Ts.

Epidemiologie

F 9. 52. Distribuia lunar a cazurilor de infecii


respiratorii inferioare virale

9. 40

n mod obinuit, virusurile PG1 i PG2 realizeaz


epidemii de toamn, n timp ce tipul 3 evolueaz endemic. Sursa
de infecie o reprezint bolnavii sau persoanele cu infecii
asimptomatice. Starea de portaj este scurt, dei n cazul infeciei
cu VPG3 aceasta se poate prelungi. Transmiterea se face prin
intermediul picturilor Flgge, fr ca difuziunea s se produc
pe arii sau la distane mari. Infecia se mai poate transmite prin
intermediul minii contaminate cu secreii i autoinoculare.
Receptivitatea este general i universal, dar primoinfecia cu
VPG1 i VPG3 apar aproape exclusiv sub vrsta de 5 ani.

Frecvena crescut a acestor infecii la copil, precum i incidena


crescut a reinfeciilor susin ideea unei difuziuni rapide i a
unei doze infectante reduse. Imunitatea este de scurt durat
i specific de tip.
Manifestri clinice
Spectrul infeciilor cu virusuri paragripale este larg, de
la infecii inaparente la forme clinice grave, crup i broniolite,
cu potenial mortal.
Forma clinica cel mai des intlnit este rceala comun
(coriza acut), imposibil de distins de cea indus de alte virusuri.
VPG 3 poate fi ns implicat i n infecii mai severe,
fiind incriminat n etiologia unor pneumonii i broniolite severe
(7 -18%).
Tipul 1 realizeaz 40% din crupurile virale ale copilului.
Tipul 4 (A, B) este mai puin studiat, dar se admite c n
general realizeaz infecii respiratorii uoare.
Incubaia variaz ntre 2 i 6 zile.
Rinitele