Antigenele si structura aparatului imun

Antigenele si structura aparatului imun

IMUNITATEA =ansamblu fenomenelor prin care organismul recunoste si neutralizeaza structuri agresoar sau
straine acestuia.
RASPUNSUL IMUN = se declanseaza ca urmare a patrunderii in organism a unui Ag
ANTIGENUL = substanta non-self ( macromoleculara de peste 10 kDa, obisnuita proteina) fata de care
organismul declanseaza un raspuns imun
PROPRIETATILE GENERALE ALE ANTIGENELOR
Imunogenicitate: capacitate innascuta de a induce un R.I. specific:
- selectie clonala de L Ag specific
- activarea clonei selectate
- proliferarea L ( expansiunea clonei)
Antigenicitate: capacitatea de a induce un R.I. si de a reactiona cu Ac solubili sau receptori celulari
Epitopii determinantii antigenici
Fragmentul de molecula/ locul din Ag care reactioneaza cu un Ac sau Recetor cellular
- Foarte mici
Conformatie :
a) secventiala lineara a subunitatile de a-ac/monozaharide
b) conformatiala: - alaturarea a 2 sau mai multe lanturi in cadrul structurii secundare/tertiare a moleculei
proteice sau glicoproteice
Localizare :
- pe suprafata ag (epitopi topografici)
- expusi numai dupa prelucrarea Ag (epitopi criptici)
Functii: - imprima specificitate moleculei de Ag
- sunt imunoreactivi reactioneaza cu Ac omolog
Paratopul aria in care Ac se combina cu epitopul (are conformatie complementara suprafatei epitopului)
Valenta AG un Ag este multivalent, in functie de numarul determinantilor din molecula
Monotonia repetitiva imonugena: Ag carbohidrat nr. de epitopi dar de acelasi tip ( nu diversi)
CLASIFICAREA ANTIGENELOR
I. Marimea molecularei
II. Complexitatea moleculei (chimica)
III. Relatia gazda Ag
I.
Marimea moleculei
a) Ag complete/imunogene:
- Peste 40 kDa, macromolecule
- Nr. si varietatea epitopilor creste proportional cu moleculei de Ag
b) Ag. Incomplete/neimunogene: sub 5 kDa
- Haptenele:
- Ag. Incomplete, molecula mica, nu induc un R.I., dar pot reactiona cu produsele R.I.
- devin imunogene prin cuplarea cu un transportor (carrier) se formeaza Ac anti
haptena si anticarrier
- heptena este recunoscuta de LB specific iar carrier-ul de RTC
II. Complexitatea chimica
a) Intens imunogene: - proteinele
- glicoproteinele
b) Polizaharidele si lipidele devin imunogene numai dupa legare cu un substrat proteic (LPZ)
Adjuvantii: molecule nespecifice organice/minerale care amplifica R.I. al unui Ag, la administrarea
concomitenta
c) Ag nucleare citoplastmatice ( Ag celulare)
1) AND nucleare catenar ( AND ds):
- antigenicitate slaba
- antigenicitate prin alipire la histone
2) Histonele:
- proteine mici bazice 1, 2a, 2b , 3, 4

- nucleozomii: - octomer ( 2-4 ) pe care se infasoara 2 bucle de AND +H 1 mentine bucla

- antigenicitatea AND
3) Antigenele nucleolare: - polipeptide
- RNP U1.6
4) Proteinele nehistonice: - ARN polimeraza 1 ( SD )
- ADN topoizomeraza 1
( Scl 70)
- aminoacil transferaza
5) Ag citoplasmatice: - ribonucleoproteine mici
d) Superantigenele:
- nu sunt fagocitate sau prelucrate de Mcf
- fixare MHC- II si TCR
- activeaza pana la 10% din LT periferice
- determina o hipersecretie de limfokine implicate in PR, LES, socul endotoxinic (toxine bacteriene)
- Nu secretie Ig specifice/ limfocite sensibilizate
III.
Relatia gazda Ag
1) Ag autologe prezente numai la un individ ( autogrefa)
2) Ag. sinergice la indivizi identici genetic din cadrul unei familii
3) Ag allogene ( homologe) la indivizi diferiti
genetic din cadrul aceleiasi specii ( ex. mama/copil =
R.I.)
4) Ag. xenogene ( heterologe) la specii diferite ( intens imunogene; ex. maimuta om)
5) Ag. heterofile epitopi comuni; aparatia reactia reactiei incrucisate cu Ac specifici ( ex. T. pallidum + ag.
Cardiolipinic din miocard)
6) Ag. specifice de tesut /de organ: - tireoglobulina ( Ty. Autoimuna)
- mielina ( encefalita alergica p. vaccinare)
7) Ag sechestrate specifice` de organ; nu intra in contact cu sistemul imun in mod obisnuit
Ag de histocompatibilitate: - HLA
( Ag limfocitare/leucocitare umane)
MHC ( Complex Major de Histocompaqtibilitate)
- Ag structurale, specific individuale, pe S2 celulelor
- Confera specificitate antigenica tesuturilor
- Rol major in acceptarea respingerea grefelor de organ/ tesut
Structura : - lanturile grele specifice( A, B, C)
- lanturi usoare beta 2
microglobuline
Genele grupate in 2 regiuni distincte pe bratul scurt al cr. 7
- 6 locusuri: - A, B, C
- cifra (alela varianta structurala) w
- 4 cifre HLA- B2705
Categoriile de ag HLA/MHC
a) HLA/MHC I: A, B, C
= localizare pe S 2 cel. Nucleate ( L, McF ), Tr. nu hematii
amplificate de IFN , IFN
CD8; Ag endogene, virale
b) HLA/MHC II: DR, DP, DQ
= localizate pe LB, LT, Mcf, cel. endotaliale, cel.
epiteliale, (Tr. Digestiv, Tr. Respirator )
= amplificate de IFN , TNF, IL-13
= deprima expresia PGE2
= legare CD4; Ag exogene captate de APC
c) Gene/proteine HLA III
= Codifica C2, C4, B (complement)
= Citokine (TNF)
= Proteine de soc termic (HSP-70)

=
= legare

= Hidroleza P450
STRUCTURA APARATULUI IMUN
Sistemul limfoid
= orgene/tesuturi loc de maturizare/diferentiere a celulelor limfocitare originare
A. Organe limfatice primare
Timusul involutie dupa nastere
- populare cu pro-T numai in viata intrauterina (fereastra de populare timotaxina)
Maduva osoasa
- specializate numai in geneza de LT si LB
- nu au capacitate de R.I.
- sursele prenatale ale precursorilor celularii:
- ficatul
- splina
- maduva osoasa
B. Organele limfatice secundare
Componente - ggl limfatici
- splina
- TLAM digestiva/respiratorie
Locul de inducere a R.I.
Diferentiere anatomica in ggl/splina: R.I. cel. / R.I. um.
1. Ggl limfatic:
a) zona B-dependenta ( corticala):
LB grupate in foliculi limfoizi
Plasmacite -----C. germinativi
b) zona timodependenta (paracortex)
Domina LT
c) zona medulara : vase sanghine/limfatice LT, LB, P1, Mcf, cel. dendritice
2. Splina:
LT = in jurul a. trabeculare
LB =
foliculi limfoizi, peste mansonul de LT (pulpa splenica)
APC = Mcf,
cel. dentritice in periferia foliculilor limfoizii
3. TLAM:
Amigdale (palatine/faringiene/linguale)
Placi Payer, apendicele cecal
Ag patrunse prin mucoase
C. Circulatia limfocitelor:
Sngele
- 70% - 80 % = LT
- 10% = LB
- Cca. 10% = cel. Nule
Circulatie:
- 90% raman intravascular
- 10% parasesc patul vascular in t. periferice nelimfatice ---ggl. Limfatici --- canal toracic VCS
- ciclu circulator : 24-48 h
- sunt ocolite timusul si maduva osoasa
- LT circula cel mai mult (viata lunga)
- ecotaxei/homing: migrarea L catre anumite tesuturi
D. Celulele implicate in R.I.
I. Limfocitele T

- Origine timica = 2/3 din L circulante

- Pro-T provin din M.O.
- Durata de viata : luni/ani
- Maturizarea :
- aparitia pe S2 a TCR
- Echipament enzimatic
- Markeri de diferentiere celulari ( CD4/CD8 glicoproteine)
II.
TCR: -Molecula transmembranara, specifica pentru un Ag
-TCR 1 (, ) 5% CD4 -, citotoxicitate
-TCR 2 (, ) 95%
III.
Comlexul CD4/CD8 TCR CD3=
-TCR + epitop
-MHC II + CD4 / MHC I +CD8
-Cd = 5 lanturi polipeptide semnalizeaza i.c.
inititierea R.I. fosforilizeaza unele proteine de
2
pe S citoplasma a m.c.
Markeri celulari de suprafrata:
CD 4 MHC II
CD 8 MHC I
CD molecule costimulatoare
Maturizarea LT in timus
Cel. Suport pentru pro T LT (timocite)
Cel. Reticulare retea de sustinere LT si timocite
LT = proliferare + maturizare/diferentiere expresie CD4+CD8 + si TCR
Selectie : + = pastrare CD4+/CD8+
- = eliminare cele autoreactive
Clasele si functiile LT
1. LTc CD8+ = liza cel tinta prezentatoare de Ag
2. LTh CD4+ = colaborare LB, Mcf (R.I. Umoral ) sau LTc (R.I.c)
LTh1 = citotoxicitate (LTc), IgG2, reactie inflamatorie IFN deprima LTh2
LTh2 = secretie IgE, A, G1, proliferare Eoz (IL-5), mastocite IL-10 deprima LThl
3. LT inductoare CD4 + = stimuleaza activarea LT, Mcf
4. LTs CD8 + = Ag specifice, previne autoimunitatea
5. LT cu memorie CD4 + = in R.I. primar, viata lunga (10-40 a)
6. LT efectorii CD4 + = reactia de hipersensibilitate tardiva
7. LT CD4 + CD8 + = autoreactive
II. Limfocitele B
Origine in M.O.
Implicate in secretia de Ig (P1)
Durata scurta de viata ( 5-7 z)
- Markeri celulari de S2:
a) RCB : - m Ig = receptor specific pentru Ag fixare RFc de S 2 LB
- mIg: M primul RCB } R.I. primar
D apare ulterior`
G R.I. secundar
CD79a si CD79b: transmit semnalul de activare a LB
RCB = distributie insulara, mobil pe S2
RCB + Ag ----Plasmocit
b) RFc pentru Ig
c) Receptori pentru C3, C4, C1q
d) MHC-I si MC II

e) Receptori pentru hormoni

f) molecule de adeziune (LFA-1): CD40, CD45, etc.
Clasificare functionala a LB
1. LB primare: majoritatea la individul (B2CD5-) neimunizat domina RCB IgM, rar IGD
2.LB CD5+: - rar RCB IgD
- nu cel. Cu memorie secreta multa Il-10 (ef. Autocrin)
- C% mari de IgM = Ac naturali polireactivi cu afinitate I
- apar in LLC
3. LB cu memorie: pastreaza specificitatea v.Aggenereaza clone de LB secundare
III.
Celulele prezentoare de Ag (APC)
- Capteaza si prelucreaza Ag
- Elibereaza substante activatoare ale LT si stimulante ale sintezei moleculelor de adeziune
1. Macrofagele
Cel. principala a APC
Cel. fixata tisular/circulanta (MO)
Dimensiuni mari, bogata in lizozomi
SRE: histocit, osteoclast, sinoviocit, Kuppfe, microgliale, alveolare, seroase
Functiile Mcf
a) Apararea antimicrobiana:
Chemotaxia = C5a, PGE 2
Aderarea = receptori de S 2
imuni (Fc): IgG, IgE, C3b, C3d
- nonimuni: proteine degradate glicoproteine
Endocitoza = fagocitoza/pinocitoza + lizozomi = fagolizozomi
Digestia fragmente eliminate/inglobate
b) Secretia :
- enzime (elastaze, colangenaze, etc.)
- mediatori cel. (IFN , IL-1, TNF , NO, factori de coagulare)
c) Participant in procesul imun:
- captare/prelucrare Ag
- exprima epitopi + MHC II
- LT = C % optima R.I.
- LTs = C % minima/max
- LB = R.I.
- poate conserva epitopi = toleranta imuna/R.I. prelungit
d) Cel. Efectorie: ef. bactericid/tumoricid (RLO,
TNF, proteze)
2. Alte APC
- Cel. dentritice Langerhans : piele, ggl.
- Cel. dentritice foliculare : ggl. fixeaza CIC
- LB MHC II+ : capteaza/prelucreaza Ag + MHC II
LTh
IL 2 (limitat)
Comunicare intercelulara
Contact i.c. direct

Citokine
A. Molecule de adeziune (liganzii):
6 familii, pe S2 tuturor cel.
C% dependenta de citokine
Determina natura infiltratului inflamator (L, P1/PM)

1. Caderinele : implica Ca ++
2. Superfamilia Ig: rol in recunoasterea i.c.
3. Integrinele
4. Selectinele : metastazare, aderente la endoteliu
5. Proteoglicanii: metastazare, migrare L
6. Mucinele ( 6 fractiuni)
B. Citokinele:
- secretate de LT, Mcf, etc.
- se fixeaza de receptori ai cel. tinta
- proteine cu G moleculara
- regleaza cresterea, diferentierea, functiile l, Mcf. Actioneaza: - autocrin/ paracrin/ endocrine
Clasificare:
- IL (18)
- TNF = efect citotoxic
- IFN (20)
- F. de stimulare a coloniilor ( eritropoetina, CSF)
- F. de crestere
- Chemokine (CXC) / (CC ):
- stimuleaza adeziunea cel.
- = activarea PMN
- = activare Mo, L, Ba, Eoz
RASPUNSUL IMUN
In functie de :
Calitate Ag
Calea de patrundere a Ag
Felul liniei de cel. angajate
R. I. - Mediat celular
- Mediat umoral
R.I. mediat umoral
Declansarea in conditiile dispersarii Ag in organism
Desfasurarea la distanta de locul patrunderii Ag in organism
Implica formarea de Ac circulanti specifici
Activ in infectii viro-bacteriene
R. aberant = R. de hipersensibilitate imediata
I.
Activarea LB cu Ag timodependente
Activarea + inducerea proliferarii LB, urmata de sinteza de AC, implica 2 stimuli :
1. unirea ag cu RCB = stimul slab
2. contactul LTh2 activat si/sau Mcf cu LB = stimul puternic
Mcf = Ag + MHC II
- LB = stimul slab ( 1 )
- LTH2CD4 - contact direct cu LB = stimul puternic ( 2 )
- secretie IL 2, IL 4
- molecule costmulatoare ( CD154, 22, 2) care se leaga de R specifici ai LB
X = LB activat = Plasmocit = Ig
Fazele R.I.
A. R.I. primary - apare dupa prima expunere la Ag a cel. imune reactive inocente
= cel. efectori + cel. cu memorie STOP
- Ac apar la 10-14 zile de la contact
- initial IgM -- rapida a C%

B.
-

R.I. secundar:
Apare la expuneri ulterioare la acelasi Ag
R. prompt, rapid
Se activeaza LB cu memorie care au RCB = IgGm
LB cu memorie = APC (Ag+MHC-II si secretie Il-1 cu activare LTh)
Ac: apar precoce
Tip IgG, dar pastreaza specificitatea v. Ag
C% mari, pe durata mare de timp
Afinitate v. Ag (1000x)
II. Activarea LB cu Ag timoidependente
Ag. :
Au epitopi multiplii repetitivi
LPZ bateriene, flagelina, polimeri micsti polipeptide cu a-ac levogiri
Captate prin endocitoza (cel. parenchim.)
Persistenta indelungata
Eliberare in cantitati mici = R.I. prelungit
Activarea LB:
a) Ag specifica (1)
b) directa (nespecifica-2)
(fractiune de molecula Ag)
Caracteristici: - absenta cel. cu memorie si LTh
- absenta R.I. secundar
- secretie excesiva IgM (luni, ani)
- fagocitarea CI= eliberarea Ag cu reluarea ciclului
ANTICORPII
Ig: glicoproteine, se combina specific cu Ag determinant = 20% din proteinele plasmei
Monomerul de Ig:- 2 lanturi grele H:
- definesc clasa/subclasa
- au compotment antigenic diferit
- 5 tipuri IgG ( )
- IgA ( )
- IgM (,u)
- Igd ( delta )
- IgE ( )
2 lanturi usoare L : - K ( cr. 2 ) = 2/3
- ( cr. 22 ) = majoritar la IgD se gasesc la toate Ig dar numai K sau ( )
MONOMERUL TIP
4 LANTURI POLIPEPTIDICE:
- Lungime diferita
- Grupate in 2 perechi diferite
- Dispunere spatiala buclata simetrica a lanturilor
Punti S=S ( pastreaza coeziunea)
Lantul polipeptidic:
A) extremitate aminoterminala ( domeniul variabil se combina cu Ag; 3 regiuni complementar determinante
hipervariabile)
B) extremitate carboxiterminala ( domeniu constant)
- portiune variabila ( H+L)
Fab: - recunoste si se uneste cu Ag
- domeniul constant al H

- diferentiaza cls./subcls. Ig ( 9 )
- fixeaza/ activeaza C3
- fixeaza pe R celulari specifici
- transportul transplacentar Ig
Clasele imunoglobuline:
1. IgG = 70-90% (10-13g/L)
Structura:
2 K/+ 2 H
4 subtipuri :
- IgG1 (70%) = traverseaza placenta, C3moderata
- IgG2 = C3 slab
- IgG3 = C3 intens
- IgG4 (4%) = C3 absent, activitate reaginica
Proprietati :
- eficienta maxima apararea antimicrobiana ( IgG 1)
. Aglutinare + liza germenilor + activare C3
. Opsonine
. Enutralizarea exotoxinelor bacteriene
- caracteristici R.I. secundar
- mic = strabat endoteliul difuzeaza extravascular
= traverseaza planceta ( imunitate la n.n.)
2. IgM ( 3%-10% / 0,8-1,2g/L)
Macroglobulina = pentamer : 5 unitati unite prin punti S-S + piesa de jonctiune J
Structura : 2 K/ + 2 H( ,u ), fara zona balamalei
Proprietati:
mare = nu traverseaza placenta, greu endoteliu vascular
Fixare intensa pe R de membrana (Mcf, L, PMN)
Sunt mIg caracteristice R.I. primar valoare diagnostica
Aglutinare bacteriana (legare simultana) (ac-cr)
Diferentiaza grupele ABO (hemaglutinine)
3. IgA : (5%-25% / 1 4g/ L)
Structura: 2 K/ + 2 (1 si 2) = IgA1 + IgA2 forme :
IgA serica (monomer 90%)
IgAs = dimer, in secretii (digestiva, saliva, colostru, lacrimala, bronsica) 2 unitati unite prin piesa de
jonctiune J + componenta secretorie S (rezistenta v. enzime)
Proprietati: - Protectie antibacteriana pe mucoase:
Inhiba aderenta germenilor la mucoasa
Limiteaza patrunderea Ag exogene prin mucoase
4. IgD : (0,03 g/L)
Structura :
Domina lanturile (4X) v. K + 2 delta
mIg cu rol de RCB
5. IgE : (500ng/ml)
Structura:
2 eta + 2K/

Proprietati:
NU traverseaza placenta/Nu activeaza C3
Fixare pe RFc de pe S2 Baz, Mas = R reaginic rol in apararea antiparazitara
Fixarea pe alte cel. (Mcf, E, Tr) = captarea si clearanceul Agpotenteaza R.I.
Sinteza Ig de catre LB
Fc:

Clasificare funtionala a Ig:

A) mIg: rol de RCB;IgM/IgD apoi IgG
B) Ig circulante (AC): in plasma, secretii, spatiul extravascular
- Fab este identic la mIg si Ac, pentru acelasi Ag, in cadrul aceleasi clone celulare ( dubla
recunoastere/interactiune cu AG)
- Ac se leaga direct de Ag
- Ac prin Fc se leaga de C3, numai dupa prealabila cuplare cu Ag
Mcf au RFc de care se cupleaza CIC (Ag+Ac) fagocitoza CI
Eliminare Ag = Ag + Ac + activare C3 ---- liza
Ag +Ac + legare de Mcf fagocitoza
Rolul antigenic al Ag
structuri proteice cu valoare imunogena
induc formarea de AC anti-Ig
determinanti antigenici = portiune variabila H/L
1) Epitopi care imprima specificitatea de specie (izotopuri):
- diferentiaza speciile intre ele cls. de Ig sunt antigenic identice la toti indivii/speciei
- la om izotipurile sunt determinate de lanturile H
- prepararea de antiseruri ( Ac circulanti/fixati pe m.c.)
2) Epitopi specifici pentru indivizii unei specii ( allotipuri)
- una Ig difera antigenic de la un individ la altul
- reactie posttransfuzionala de Tr (purpura)
3) Epitopi specifici numai pentru Ig elaborate de o clona anumita celulara ( idiotipuri)
- fiecare familie de molecule de Ig exprima un idiotip diferit
Reglarea R.I. umoral
a) C5 de ag datorita epurarii sale de catre Ac stimulul de activare a LB secretie de Ig specifice
Administrarea simultana de Ag puternic / Ag slabe
b) Rolul inhibitor al LTs ( Ag specifice):
- previn proliferarea clonelor cel. Dupa stimularea
LB. Stimularea LTs apare la C% foarte mic/mari de Ag.
exista si LTs contrasupresoare.
c) Interventia Ac :
- efectul inhibator al IgG (blocheaza epitopii Ag, activeaza LTs, inactiveaza LB
- formarea de Ac anti-idiotipici la C% mari
d) Factori supresori nespecifici:
PGE2
LTs = IL 2
PAF
LThl = IFN - RLO
RLO
LTH2 = IL 10
Eliberati de APC
R.I. mediat cellular
Functii eliminarea cel. infectate cu virusuri/bacterii cu dezvoltare i.c.
Apararea antitumorala
Respingerea allogrefelor

Ag ramane cantonat la poarta de intrare/fixat pe cel. gazda

Derulare la locul de cantonare a Ag
Constituire lenta ( R.I. intarziat)
Directionare preponderenta v. celule care exprima Ag
Mediat de cel. citotoxice specifice ( LTcCD8+) / nespecifice (NK, K) si APC
A) Recunoasterea cel. Tinta
a) Cel. aferectata = Ag + MHC I
b) alipirea precursorului LTcCD8+ la complexul Ag+MHC-I = semnal 1 = activarea LTcCD8+ R.I.
primar: multiplicare/diferentiere
1. Cel. cu memorie

2. Cel. efectorii (efect citotoxic citolitic/antibacterian)

c) LTcCD8+ activat liza cel. tintad)
IL 2 :
- autocrin = proliferare LTc
receptori pt. IL 2
- paracrin = APC, LT
d) Resturile de cel. Lizata --- fagocitare de catre Mcf asociere cu MHC II
+ IL 2 stimulare LTcCD8+
+ stimulare LTh 1:
IL 2 LTcCD8+
IFN gama Mcf:
- cel efectorie
- stimularea fagocitozei
- citotoxicitate
Mecanismul imunitatii de tip citotoxic
Citotoxicitate de tip extracelular:
Mediatori citolitici solubili(perforine/granzine)
Liganzi Fas ( molecule de S2)
1) Legara de m.cel. tinta = hiperpermeabilizare la ioni/macromolecule
- LTcCD8+ activat elimina in spatiul extracelular:
- perforine : penetreaza m. cel. multiplicare in m. cel. (tubuli), permeabilizare
moartea cel.
- granzine: = apoptoza cel.
- ligamzii Fas: legare receptori Fas ai cel.tinta apoptoza
2) Detasarea LTc dupa liza cel. Cu deplasarea catre alta cel. tinta
Celulele citotoxice MHC nespecifice
A) NK:
2-5% din L periferice
MHC independente in recunoasterea Ag
Citotoxicitate mediata celular dependenta de Ac
B) K:
Efect citotoxic v. cel. cu Ig specifice pe S2 lor
2 R = inhibator recunoaste MHC-I (E) cu dezinhibarea R. activator- elibereaza
perforine/granzine
Factorii nespecifici participanti la finalizarea R.I.
a. Factori celulari = cel auxiliare
1. Mastocitele:
- localizare tisulara preferentiala (piele, pulmon, orofarinx)
- RFc pt. IgE si IgG
- Granule cu mediatori chimici: histamina, Lt B4, SRS-A, Triptaza, etc.)
- Citokine( TNF alfa, IL-1,6)
2. PMN: Rol fagocitant 4 faze :
Chemotactism
Aderenta
Recunoasterea
Indigestia deversare extracel.

Puseu respirator = RLO:

Anion superoxid
Radical hidroxil
Peroxidul

3. Bazofilele:

- RFc pentru IgE

-granule: histamina, SRS-A, heparina
Apararea antiparazitara

4. Eozinofilele:
- lizolecitina (cr-CH-Ly)
- ef. fagocitant/citolitic (C% mari)
- RLO, proteine cationice, Lt-B4
5. Trombocitele :
- R pt. colagen, trombina, ADP
- absorb fibrinogen, f.v. IX, XII
- granule: serotinina, catecolamine
B. Factori serici :
1. Complementul
2. Kininele plasmatice
3. S. coagularii fibrinolizei
4. Derivatii ac. arahidonic
REACTIA IMUNA
o R de hipersensibilitate imediata anafilactica
Ag variat, cale respiratorie, digestiva, cutanata, inj.
Ag se fixeaza pe Ac (mIg) prezenti pe cel. raspuns clinic rapid
Teren atopic (HLA-A2/40% din populatie) LTh2 --- ILK-4, 5, 13 + IgE
Non-atopic : LTh1---L 2 IgG
Ac = IgE induse de ag :
- contact I fixare ca mIg pe baz
- contact II fixare Ag pe mIgE degranulare
mastocite Baz = primari (performati)
secundari
tertiari (cel. Atrase)
- Clinic :
a) forma localizata (atopica) = rinita alergica, AB
forma sistematica ---- soc anafilactic
o R. citotoxica
Ag :
- Componenta structurala m. cel.
- Haptena atasata pe m. cel.
Ac :
- IgM/IgG
Ag + Ac = Fixare C3 liza
Fagocitare
Cel. K = citotoxicitate mediata cek. Dependenta de Ac
Tipuri de Ac : Deprima fct. cel. (hormoni)
Stimuleaza fct. cel. (hiper-ty, miastenie)
Blocanti unire Ag-Ac specific
o R prin complexe immune
CI :
Formate in situ
Circulanze cu depunere ulterioara

CI mari : fagocitare, indepartare rapida (AG)

CI mici : solubile, activeaza C 3, nonopurate

b)

trasverseaza endoteliul vascular activare locala a C 3 inflamatie

Clinic:
a)Formare in situ (Arthus) activ/pasiva
b)Boala serului 14 -21z de la administrare ser repetate = lez. glomerulare
R imuna mediata cellular
a) R de hipersensibilitate tardiva : dermatita de contact, granulom inflamator
b) R citolitica : ex. HAVB

Inflamaia
STRUCTURA CURSULUI
I. Inflamatia- date generale
II. Tipuri de inflamatie: acuta
cronica
granulomatoasa
seroaselor
III. Celulele inflamatiei
IV. Mediatorii inflamatiei: mediatori celulari
mediatori plasmatici
V. Antiinflamatoarele nesteroidiene
INFLAMATIA
Ansamblul fenomelelor reacionale ale tesuturilor vii vascularizate fata de o agresiune locala prin care se
realizeaza o protectie a organismului cu distrugerea, diluarea sau expulzarea factorului agresor.
- Prezenta in majoritate bolilor reumatismale ca: acuta/cronica
- Proces fiziologic :
a) reversibil neutralizarea agentului
+refacere tisulara ad integrum/cicatrice
b) patologic exagerat / cronicizare
Inflamaia acut
Inflamaia cronic
Inflamatia granulomatoas
Inflamaia seroaselor
Semnele clinice ale inflamatiei
a)Semnele cardinale locale: TUMOR, RUBOR, CALOR, DOLOR, FUNCTIO LAESA
b)Semnele sistemice
- stare generala alterata
-reactive de faza acuta:
-febra
-leucocitoza
-cresterea VSH, CRP, fibrinogen
A. Inflamatia acuta
Durata scurta : secunde2-3 zile
Evolutia stadiala : faza a) vasculara
b) celulara
c) de reparatie
a) Faza vasculara:

Vasoconstrictie arteriala initiala = C% agresor in zona delimitata

Vasodilatatie a-c = flux sangvin
Edem tumefactie
Durere
Hiperemie
permeabilitatii vasculare = exudatie proteica Po tisulare
Staza capilara
- vascozitate sanghina
- tromboza/hipoxie locala
- aderenta la endoteliu (L, Tr)
Intervin:- S. vasodilatatoare (NO, histamina, kinine, PGE2)
- Factori coagulanti: XIIactivarea coagularii
Formarea exudatelor si a transudatelor

b) Faza celulara:
Acumulare celulara interstitial
Aflux de PMN
primele 6-24 h
marginalizare (C5a)
aderenta endoteliu
diapedeza prin endoteliu
acumularea de Mcf si L perivascular:
Mcf : - Mo + histiocite
- acumulare + diferentiere locala
- rol fagicitant
L : aflux redus
c) Faza de reparatie:
fagocitatea detritusurilor celulare
eliminare RLO toxici
inhibarea enzimelor:
(proteolitice/glicolitice/lipolitice, TNF , IFN )

B) Inflamatia cronica
Variante de aparitie :
in continuarea inflamatiei acute
prin repetarea inflamatiei acute
proces primar, debut insidios, evolutie indelungata
Celulele implicate :
PMN = nr. redus
Predomina :
L foliculi limfoizi perivascular
(sinovita reumatoida)
Mcf
Eoz : ex. Churg Strauss, fasciita eozinofilica
Fibroblastii : nr., secretie colagen, reticulina, elastina
C). Inflamatia granulomatoasa :
Ex. Corpi straini nerezorbabili, TBC, silicoza sarcoidoza, PR
Proces inflamator cronic (rar ac)
D). Inflamatia seroaselor
pleura/pericard/pritoneu
Celulele Inflamatiei
I. PMN domina in inflamatia acuta
II. Mcf finalizeaza actiunea PMN
Este APC, Memorie imun
Sinteza de mediatori chimici
Secreta : Enzime, fibronectina, elastina, colagen, proteoglicani,C1-C4
Momokine : IL-1, TNF , PAF, IL-6, RLO, f. coagular
III. Trombocitele rol hemostatic, au serotonina, fibronectina, Formare de TxA2/ TxB2, PG, PGI2
Mediatori inflamatiei
A. Mediatorii celulari
1. Histamina
2. Serotonina: eliberata de Tr/efect v-d
3. Prostaglandine/leucotriene EFECTE
Proinflam ,Citoprotectie gastrica Inhibarea L
3. Prostaglandinele/leucotrienele :
Fosfolipide de membrana ( Fosfolipaza A2) = Ac arahidonic (COX )= PG, PGI, TxA2/TxB2
(Lipoxigenaza) : leucotriene si lipoxine
Corticosteroizii inhiba Fosfolipaza A2 prin lipocortina

Formarea prostaglandinelor si a leucotrenelor

Prostaglandinele :
Produse de multe cel.

COX 1

COX2

PG stabile = PGE2 si PGF -2 alfa

Prostaciclina (PGI2)
Tromboxanii (A2 si B2)
genereaza PG cu efect citoprotector (stomac, rinichi) si Tx (hemostaza)
enzime constitutiva
PG cu efect inflamator (inductiva)
Efect redus in stomac si hemostaza
Efect stimulat angiogeneza/proliferare cel.

4. Citokinele :
Rol in : procesele imune
inflamatie ( IL -1 -6, TNF, IFN )
aparare anti-infectioasa; anti- tumorala
TNF=factorul de necroza tumorala
-alfa=Mo, Mcf:chemotactism, Il-1,IFN gama
adeziunea cel. MCH-II la endoteliu, T0,citotoxicitate/
-beta=citotoxicitate
Mediator central al inflamatiei:
-efect fibroblastic
osteoclastic (rezorbtia)
catabolism condrocoite (rezorbtia cartilaj)
Inhibitori TNF : -PGE2, glucocorticoizii, proteinele de legare I si II
-receptori solubili ai TNF (medicam. Biologice anti TNF)
B. Mediatorii plasmatici
1. Complementul seric:
sistem 34 proteine ( cascada enzime precursori inactivi)
sinteza hepatica, Mcf, fibroblasti
peste 10% din proteine serice ( C 3 = 1,5mg%)
Activare : cale clasica, cale altern

Functii:
-declansarea fenomenelor inflamatorii
-anafilatoxine (C3a, C4a,C5a):
- permeabilitatea =>edem
- contractie m. neteda
-degradare mastocite(histamina)
-chemotactism ( C5a)
- stimulare PMN, Mo (aderenta, degranulare, RLO)
-liza celulara
-opsonizare: - fagocitoza CI
- pp.CIC in boli autoimune (alterare C2, C4 LES)

2. Kininele plasmatice :
V-d, permeabilitate
Control TA, circulatia locala
C% in exudatul inflamator
3. Reactantii de faza acuta :
- fibrinogen, CRP
- ceruloplasmina, antitripsina
- amiloid A, orosomucoid
Antiinflamatoarele nesteroidiene
Caracteristici generale:
Mecanism de actiune preponderent inhibarea sintezei PG si a substantelor
proinflamatorii inrudite prin blocarea COX
Izoformele COX :
COX1 = constructiva, prezenta in
celule/tesuturi
( stomac, rinichi, hemostaza)
COX2 = - inductiva, indusa de substante mitogene, inflamatie
- efect tumorigen ( angiogeneza, inhiba apoptoza )
- prezenta constitutiv in SNC, maduva spinariii ( durerea )
Efectele AINS :
R adverse
Antiinflamator
toxicitate GI
Analgezic
hepatica
Antipiretic
Cardioprotector (As)
renala
Chemopreventie tumorala
plachetara
C -V
Mecanisme ale toxicitatii :
Inhiba migrarea/fagocitoza PMN, Mcf
IL -1, RLO, enzime lizozomale
Efect antiagreagant plachetar
ateroprotectia (PGI2)
Renal : v c, HTA, IRAc, nefrita
Clasificarea AINS ( mod de actiune)
AINS nespecifice : As + AINS nonaspirinice
AINS specifice, neselective : (meloxicam, nimensulid)
AINS specifice, selective Inhibitori selectivi COX2 ( rofecoxib, celecoxib, etoricoxib)

 AINS eliberatoare de NO

Clasificarea dupa structura chimica

I. Derivati ai acizilor carboxilici :
1. Derivati ai ac. salicilic : As, Benorilat, Salsalat
2. Derivati ai ac. acetic : Indometacin, Diclofenac, Sulindac,
3. Derivati ai ac. propionic : Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen
4. Derivati fenamati : Ac. Flufenamic, Ac Nifluric
II. Derivati enolici :
1. Pirazolidine : Fenilbutazona si subst. inrudite
2. Oxicami : Piroxicam, Tenoxicam
III. Compusi diversi :
Nabumetona, Ketorolac etc.
IV. Coxibii si inhibitorii duali : Celebrex, Etoricoxib
Indicatiile AINS
majoritatea bolilor reumatice
reumatisme inflamatorii
artroze
artropatii microcristaline
reumatism abarticular, lombosciatica
TOPIC : afectiuni dureroasa ale fasciei, muschi, tendoane, entorse, ligamente, c. articulara
C indicatii :
APP + pentru alergie (AB), UG/D complicat
prudenta la cei cu HTA, CIC, IC, afectare renala/hepatica
vrstnici doze mici, NU fenilbutazona
asocierea intre ele
Interactiunei medicamentoase :
efectul dicumarinicelor si antidiabeticelor orale
efectul diureticelor ( CI in ascita )
Exemple
1. Aspirina : ac. acetilsalicilic
Indic. antipiretic/antialgic/antiinflamator ( peste 3,5 g / zi )
RAA, LES, PR, serozitele din colagenoze
R. adverse :
Digestive gastropatie, HDS, UG/D, perforatie
Alergice : AB, rinita, migrena, urticare, acufene, hipoacuzie
C.i. UGD, diateza hemoragipara, IH, IRen
administare postprandiala, dizolovata
+ IPP la cei cu risc de UGD

2. Indometacinul :
de referinta, indicatie de electie (SA, SA sero-) guta
doza : 150 200 mg/zi ( sup.)
R.A. = dispepsie, UGD, HDS
cefalee, acufene, verij, somnolenta ( varstnici), urticare, retentie NA si apa ( HTA )
3. Diclofenac : AINS + condroprotector
toleranta digestiva buna

 indic. PR, SA, guta, artroze

doza : 150 200 mg/zi
R.A. = hepatotoxicitate,
4. Piroxicamul : 10/20 mg doza unica/zi
ex Flamexin
5. Meloxicam (selectiv) Movalis 15 mg/zi
Nimensulide ( Aulin) 100mg/zi
6. Celecoxib : 200mg/zi (Celebrex)
indic. APP +UGD + IPP in ulcer activ
7. Etoricoxib (Arcoxia) max 120mg/zi
8. Naproxen +Esomeprazol (500/20) Vimovo 2tb/zi

CORTICOTERAPIA
MEDICAMENTELE ANTIINFLAMATOARE STEROIDIENE
Definiie:
hormoni steroidieni cu 21 atomi de carbon, sintetizai pornind de la formula hormonului principal circulant, de origine
suprarenalian cortizol (hidrocortizon)
Mecanisme de aciune:
aciune antiinflamatoare
inhibarea sintezei de PG i LT
inhibarea producerii de citokine
scderea capacitii PMN de a rspunde la stimuli inflamatori
stabilizarea membranelor lizozomale
inhibarea producerii de radicali de oxigen
aciune imunosupresiv
scderea numrului i funciilor monocitelor, limfocitelor
Produii naturali:
Cortizol (Hidrocortizon)
Cortizon
Produii sintetici:
Derivai delta
delta cortizon Prednison
delta hidrocortizon - Prednisolon
Derivai metilai - Metilprednisolon
Derivai fluorurai Triamcinolon
Alii:
Dexametazon (Superprednol)
Betametazon (Celestone)
Diprophos
Indicaiile corticoterapiei
n bolile reumatismale
Vasculite, colagenoze, LES tratament de baz
PR sever (cu vasculit), n formele medii i uoare ce nu rspund la AINS, sau cnd se iniiaz un tratament de fond al
crui efect se instaleaz mai lent

SA cu afectare periferic tratament local

Artrozele beneficiaz de tratament local
Reumatismul abarticular tratament local
Lombosciatica discopatic tratament local
RAA mai ales n afectarea cardiac
Contraindicaii
Ulcer G/D n perioad acut
Infecii (tuberculoza)
Diabetul zaharat
Osteoporoza sever
ICC, HTA sever
Afectri oculare: glaucom, cataract
Antecedente psihiatrice
Mod de administrare
Tratament sistemic
per os
i.m
i.v
Tratament local
intraarticular
periarticular
topic local
Administarea oral
Doz de atac = 1 mg/kg corp/zi, n 3 prize, cu scdere foarte lent
Doz de ntreinere = 5-10 mg/zi
Administrarea intravenoas
Metilprednisolon:
Pulsterapie 1g/zi i.v., 3 zile consecutiv/o dat pe lun, 6-12 luni
Minipulsterapie 100-200 mg/zi i.v., 3 zile succesiv
Avantaje:
efect rapid, permite administrarea unei cantiti mari de medicam i scderea ulterioar a dozelor
Dezavantaje:
reacii adverse mai mari
Administrarea intramuscular
Administrarea intramuscular (corticoterapia de stimulare):
lipsa de rspuns la doze sczute i relativ sigure de glucocoticoizi
dorina de a evita unele reacii adverse
Corticoterapie de durat limitat, n special n PR.
Tratament local
Tratament local (sinoviortez chimic)
aciune direct asupra sinovitei reumatoide
Avantaje:
concentrarea substanei active la nivelul focarului inflamator,
Se adm. local (intraarticular sau periarticular)
Se adm. n PR form oligoarticular, artroze, PSH, lombosciatica discopatic.
Ex: betametazon fosfat sodic asociat cu betametazon dipropionat (Diprophos)
Rata de administrare
3-4 ori/an articulaii mari
2-3 ori/an articulaii mici
Reacii adverse
Scderea capacitii de aprare a organismului (risc crescut de infecii)
Endocrine i metabolice (sindrom Cushing iatrogen, modificri somatice, hiperglicemie, hiperlipemie, steatoz hepatic,
stimulare medular)

Alte localizri (aparat locomotor, C-V, digestiv, SNC, ocular, cutanat)

Prevenirea i combaterea
reaciilor adverse
Regim hiposodat, hiperproteic, hipoglucidic
Protecie gastric
Tratament antiosteoporotic
Aport suplimentar de potasiu
Anxiolitice
Antibiotice n caz de infecii
Terapia imunosupresoare
Definiie
Medicamentele imunosupresoare (citotoxice sau citostatice) reduc activitatea sau ndeprteaz din organism elementele
efectoare ale reaciilor imune, celule sau mediatori solubili;
afecteaz transformarea blastic i proliferarea limfocitelor B i T prin interferarea sintezei ac nucleici sau a unor proteine
enzimatice sau structurale
Efecte terapeutice
antiinflamator (prin inhibarea proliferrii precursorilor celulari ai monocite, limfocite i a celulelor din focarul inflamator)
supresie a metabolismului esutului conjunctiv
Indicaii n reumatologie:
Vasculite sistemice
LES forme severe, cu nefropatie
PR sever cu vasculit
Sclerodermie, dermatopolimiozit
Clasificare:
Imunosupresoarele folosite n reumatologie (per os i/sau i.v.)
Ageni alchilani: Ciclofosfamida, Clorambucil
Antimetabolii:
analogi de sintez ai purinelor: Azatioprina
antagoniti ai acidului folic: Metotrexat
Inhibitori ai pirimidinelor: Leflunomide
Altele: Ciclosporina A, Mycophenolate mofetil, Tacrolimus
CICLOFOSFAMIDA (Endoxan, Citoxan)
Mod de administrare:
per os, n doz de atac de 2-3 mg/kg corp/zi (2-3 tb/zi), iar ca doz de ntreinere 1 mg/kg corp/zi
i.v. n pulsterapie 200 mg/zi 5 zile consecutiv, 1 dat pe lun, 6-7 luni
Reacii adverse specifice: cistit hemoragic, steril, fibroza vezicii urinare, carcinom scuamos vezical (se va adm.
dimineaa, urmat de ingestia unor mari cantiti de lichide, miciuni frecvente, ageni uroprotectori)
AZATIOPRINA (Imuran)
Mod administrare: 1,5-2 mg/kg corp/zi (2- 3 tb/zi)
Reacie advers specific: este moderat hepatotoxic
METOTREXAT (Antifolan)
Analog structural al acidului folic, ntrerupe sinteza i replicarea ADN i funcia limfocite T i B.
Mod administrare: 7,5 15-25 mg/sptmn
1 tb=2,5 mg, 3 tb/sptmn, la 12 ore interval
De elecie n PR dar se adm si n AP
Reacii adverse specifice: fibroz pulmonar, hepatic
LEFLUNOMID
Inhib sinteza pirimidinelor, inhib sinteza ARN i ADN, inhib proliferarea celular i activarea limfocitelor T
Mod administrare: 20 mg/zi, per os
Se poate asocia: MTX 7,5 mg/spt.+Lef 10 mg/zi sau SZ 2 gr/zi + Lef 20 mg/zi
Se adm. n PR , AP
Reacii adverse specifice: cretere transaminaze, diaree, rush cutanat, grea
Reacii adverse comune
Supresie medular cu anemie, leucopenie, trombocitopenie (aplazie medular)
Rezisten sczut la infecii
Tulburri digestive (stomatite, gastrite, ulcer, hemoragii digestive, diaree)

Alopecie
Sterilitate; (azospermie; anovulaie)
Efect teratogen
Efect oncologic (neoplasme, hemopatii / limfoame maligne)
Terapia biologica- medicamente imuno modulatoare
Definiie:
Medicamentele imunomodulatoare blocheaz selectiv i inhib fie activitatea anormal a limfocitelor T, fie rspunsul
inflamator procese ce au un rol cheie n declanarea afeciunilor reumatice.
inte terapeutice biologice
Citokinice:
IL1,6,18,15
TNF alfa
Noncitokinice:
molecule costimulatoare: CD28
mitogeni
Anticorpi anti-TNF alfa
Infliximab (Remicade)
Ac monoclonal chimeric anti-TNF alfa
Mod de administrare: 3 mg/kg corp (maxim 10 mg/kg corp) n pev timp de 2-3 ore n sptmnile 0,2,6 apoi din 8 n 8
sptmni
Indicaii: PR, SA, AP, BII
Reacii adverse:
infecii, urticarie, hipersensibilitate, cefalee, grea, febr, bronhospasm
formare de Ac antinucleari i ADN dublu catenar
Se administreaz cu MTX pentru a scdea capacitatea de a induce autoAc antiRemicade
Adalimumab (Humira)
Ac monoclonal umanizat anti TNF alfa
Mod de administrare: 40 mg sc, o dat la 2 sptmni (pentru eficacitate maxim + MTX)
Certolizumab (Cimzia) Ac umanizar antiTNF
200mg/sc la 2 sapt
Indicaii: PR, SA, AP, BII
Reacii adverse:
rash, HTA, cefalee, imunosupresie, inflamaie la locul injectrii
Etanercept (Enbrel)
blocant al receptorului solubil p75 al TNF alfa
Mod de administrare:
50 mg sc /sptmn, la adult
0,4 mg/kg subcutanat, de 2 ori/sptmn, la copil mai mare de 4 ani
Indicaii: PR, artrita cronic juvenil, AP, SA
Reacii adverse:
infecii, citopenie sever,
erupie i durere la locul injectrii,
afeciuni demielinizante SNC,
inducere de autoanticorpi (Ac antinucleari, ADN dc)
Anakinra antagonist de receptor IL1
Tocilizumab (Roactemra) antagonist de receptor IL6 - indicat in PR 8mg/kg corp/pev lunar
Abatacept (Orencia) proteina de fuziune anti Fc a Ig G1 (inhib selectiv calea de costimulare) 10 mg/kg corp/pev 0,2,4
saptam si apoi lunar. Se adm in PR
Rituximab (Mabthera) Ac monoclonal himeric, anti limfocit B, antiCD20 1000mg/pev la 0,2 saptam si apoi dupa 6 luni.
Indicata n PR
Se adm inaintea pev solumedrol 100mg/pev pt evitare r adverse. Risc infectii si de afectare neurologica (leucoencefalopatie
multifocala progresiva)

EFECTE FARMACOLOGICE
reduc semnele i simptomele de boal
scad progresia leziunilor osteocartilaginoase (dovedit prin ex. Rx)
mbuntesc calitatea vieii
Agenii biologici acioneaz selectiv asupra componentei celulare a rspunsului imun, de aceea se consider improbabil s
determine afeciuni organice (ficat, rinichi)
Au efect imunosupresor deci pot apare neoplazii, limfopenii, infecii severe