ie

7. AFECTAREA RENAL N VASCULITELE SISTEMICE

1. Introducere

Vasculitele reprezint un grup de boli caracterizate printr-o afectare inflamatorie

fro
log

a peretelui vascular. Calibrul vaselor afectate i mecanismele patogenice implicate sunt

variabile. Unele vasculite sunt denumite necrozante, ceea ce semnific prezena unei

necroze fibrinoide la nivelul mediei arterelor, asociat cu inflamaie (infiltrate cu celule

inflamatorii) intimal i adventicial. Alte vasculite se caracterizeaz prin infiltrate cu

celule gigante i distrucia limitantei elastice interne, fr necroz fibrinoid. n sfrit,
alte vasculite sunt denumite leucocitoclazice, caracterizate printr-un infiltrat

2. Clasificare (Chapel Hill, 1993):

ne

perivascular cu neutrofile, fr necroz fibrinoid i fr celule gigante.

(1) Vasculite ale vaselor mari

Arterita temporal cu celule gigante. Arterit granulomatoas a aortei i a

ramurilor ei principale. Afecteaz preponderent ramurile extracraniene ale carotidei i, n

de

special, artera temporal. Survine dup vrsta de 50 de ani. Se asociaz cu polimialgia

reumatic.

Arterita Takayasu. Inflamaie granulomatoas a aortei i a ramurilor ei

principale. Survine, de obicei, nainte de vrsta de 50 de ani.

ua
l

(2) Vasculite ale vaselor medii

Poliarterita nodoas. Inflamaie necrozant a arterelor de calibru mediu i

mic, fr afectare glomerular, fr afectarea inflamatorie a arteriolelor, a capilarelor i a

venulelor.

Boala Kawasaki. Arterit a arterelor de calibru mare, mediu i mic, asociat

an

unui sindrom limfo-cutaneo-mucos. Atingerea coronarelor este frecvent. Apare de

obicei la copii.

(3) Vasculite ale vaselor mici

Granulomatoza Wegener. Inflamaie granulomatoas a tractului respirator

asociat cu vasculit necrozant a vaselor de calibru mic i mediu. Glomerulonefrita

necrozant este frecvent.

Sindromul Churg-Strauss. Inflamaie granulomatoas cu eozinofile a arborelui

respirator asociat cu vasculit necrozant a vaselor de calibru mediu i mic, astm si

ie

eozinofilie sangvin.

Poliangeita microscopic. Inflamaie necrozant pauci-imun a vaselor de

de asemenea, frecvent.

fro
log

calibru mic. Glomerulonefrita necrozant este foarte frecvent. Capilarita pulmonar este,

Purpura Henoch-Schonlein. Vasculit cu depozite de IgA ce afecteaz vasele

mici. Tipic, afecteaz pielea, articulaiile, intestinul i glomerulii.

Vasculita din crioglobulinemia esenial. Vasculit cu depozite de

crioglobuline, asociat cu crioglobulinemie. Afectare cutanat i glomerular frecvent.

Angeita

leucocitoclazic

Angeit

cutanat

izolat.

Fr

ne

glomerulonefrit sau vasculit sistemic.

cutanat.

Termenul de calibru mare corespunde aortei i ramurilor mari ale acesteia. Vasele de calibru
mediu sunt principalele artere viscerale: renale, hepatice, coronare i mezenterice. Vasele de calibru mic
sunt venulele, capilarele, arteriolele i arterele intraparenchimatoase distale ce se continu cu arteriolele.
Unele vasculite ale vaselor mari pot afecta i vase de calibru mediu, dar vasculitele vaselor medii nu trebuie

de

s afecteze vase mai mici dect arterele.

ua
l

I. POLIARTERITA NODOAS (PAN)

1. Definiie: Vasculit sistemic necrozant, ce afecteaz arterele de calibru mediu i

mic.

an

2. Epidemiologie: Incidena anual este de 5-10 cazuri / 100.000 loc. Afecteaz n mod

egal ambele sexe. Vrsta de predilecie: 40-60 ani.

Primitiv (majoritatea cazurilor);

Secundar:
o VHB (10-30% din toate cazurile de PAN);

ie

3. Etiologie: PAN poate fi:

fro
log

o Alte virusuri (rar): HIV, CMV, parvovirus B19, HTLV1, VHC, herpes
virusuri;

o Hemopatii: leucemia cu tricholeucocite, sindroame mielodisplazice

(leucemia mielo-monocitar cronic, anemia refractar);
o Neoplazii (?).

4. Patogeneza PAN este neclar. Ar putea fi implicai mai muli factori:

Depozite de complexe imune Ag-Ac au fost evideniate, uneori, la nivelul

ne

arterelor (de exemplu, n PAN secundar hepatitei cu VHB, aceste complexe conin
AgHBs). Complexele imune activeaz complementul, care, la rndul su, stimuleaz
migrarea i activarea neutrofilelor.

ANCA (p-ANCA sau c-ANCA) se ntlnesc rar (< 5%). Unii autori consider

de

c, de fapt, n aceste cazuri, nu este vorba de PAN, ci de poliangeit microscopic (PAM)

i c prezena ANCA ar trebui s fie un criteriu de excludere a PAN.

Ac anti-celule endoteliale (AACE) au fost implicai n patogeneza PAN, dar

Ag specific de pe celulele endoteliale nu este cunoscut. Mai mult, AACE nu sunt

ua
l

specifici PAN, putnd fi ntlnii i n alte tipuri de vasculite.

Citokine. n PAN au fost descrise nivele serice crescute ale unor citokine pro-

inflamatorii, precum IFN- i IL-2 (i, mai puin, TNF- i IL-1-).

Limfocitele T (n special CD8+) i macrofagele se ntlnesc frecvent la

an

examenul microscopic al leziunilor vasculare, uneori fiind predominante.

5. Anatomie patologic
Leziunea histologic elementar caracteristic PAN este o vasculit necrozant ce

intereseaz arterele de calibru mediu i mic, mai rar arteriolele i foarte rar venulele.
Poate fi afectat orice arter (cu excepia aortei i a arterelor pulmonare), dar cel mai
frecvent sunt implicate arterele musculare i ale nervilor periferici.

Leziunile vasculare sunt segmentare, astfel nct zone afectate alterneaz cu zone
sntoase, de-a lungul aceleiai artere.

ie

Leziunile evolueaz n dou stadii:

Stadiul inflamator (acut) se caracterizeaz printr-un infiltrat celular polimorf

fro
log

n peretele arterial (n special polinucleare neutrofile, dar i limfocite T CD8+, macrofage

i eozinofile), asociat cu necroza fibrinoid a mediei. Fibrinoidul (un material proteic

omogen, eozinofil, cu aspect asemntor fibrinei) invadeaz structurile elastice, mai ales
limitanta elastic intern. Leziunile inflamatorii se pot complica cu anevrisme i

tromboze. n imunofluorescen (IF) se observ, uneori, depozite de Ig i complexe

imune.

Stadiul fibros (cronic), n care are loc reparaia cicatricial a leziunilor, se

caracterizeaz printr-o endarterit fibroas, care poate determina ocluzii vasculare.

ne

Anevrismele, de obicei, regreseaz n acest stadiu.

O trstur specific PAN este coexistena leziunilor de vrste diferite (acute i

cronice) n teritorii nvecinate i, uneori, chiar suprapuse n acelai teritoriu.

de

6. Manifestri clinice

Debutul este brusc, cu alterarea strii generale, dureri articulare i musculare

sau neuropatie (mononevrit), uneori debut visceral, afectnd inial un singur organ
(rinichi, tub digestiv), dup care manifestrile se extind rapid la alte organe i sisteme;
Semne generale: febr, scdere ponderal (adesea sever, ca urmare a topirii

ua
l

maselor musculare);

Afectare muscular: mialgii intense, astenie muscular (preteaz la confuzie

cu polimiozita, dar CPK este, de obicei, n limite normale), amiotrofii;

Neuropatie periferic: mononevrit multipl, asimetric, senzitivo-motorie,

an

predominant la membrele inferioare (sciatic popliteu extern i intern), dar poate afecta i
membrele superioare (radial, cubital) i, excepional, nervii cranieni; se manifest prin
parestezii i dureri, ce preced parezele; n prezena unei nevrite, debutul brusc i edemul

distal sunt sugestive pentru PAN;

Afectare articular: artralgii, n special la articulaiile mari ale membrelor

ie

inferioare (genunchi, glezne); centurile sunt respectate; mai rar, apar artrite, asimetrice i
neerozive;

Afectare cutanat: purpur, livedo, urticarie, noduli subcutanai pe traiectele

fro
log

arterelor dermice i hipodermice (de 0,5-2 cm, ce apar i dispar rapid, se ntlnesc rar, dar
sunt foarte caracteristici), fenomen Raynaud, gangrene digitale;

Afectare renal: HTA renovascular, infarcte renale, insuficien renal;

Afectare digestiv: dureri abdominale, enterit ischemic (colonul i stomacul

sunt mult mai rar afectate), hemoragii i perforaii intestinale, pancreatit, colecistit,
apendicit;

Afectare cardiovascular: HTA (40% din cazuri, de obicei moderat, rar HTA

malign), miocardit (manifestat prin cardiomegalie, tahicardie, sufluri, tulburri de ritm

ne

i de conducere sau insuficien cardiac), coronarit; pericardita este foarte rar, iar
afectarea endocardului nu se ntlnete niciodat n PAN;

Altele (rare): orhit, afectare ocular, SNC. Spre deosebire de alte vasculite

de

sistemice, afectarea pulmonar este excepional n PAN.

7. Explorri paraclinice

Sdr. inflamator nespecific: VSH, proteina C reactiv (CRP), leucocitoz cu

neutrofilie, uneori eozinofilie, anemie inflamatorie.

Ag HBs trebuie cutat sistematic.

ua
l

ANCA se ntlnesc rar; dup unii autori, nu sunt caracteristici PAN i

reprezint un criteriu de diagnostic diferenial PAN vs PAM.

EMG evideniaz o afectare de tip axonal, predominant la membrele

inferioare, cu diminuarea potenialelor de aciune senzitive i motorii, dar cu vitez de

an

conducere nervoas normal sau uor sczut.

Arteriografia celio-mezenteric i renal evideniaz stenoze, microanevrisme

(de 1-5 cm, cu risc de ruptur i hemoragii) sau ocluzii arteriale (asociate cu infarcte, n

special renale).

Ex. histologic este singurul ce permite diagnosticul de certitudine, dar nu este

dac exist microanevrisme.

fro
log

8. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology, 1990):

ie

indispensabil. Biopsii: muscular, nerv crural, renal, testicular. PBR are risc hemoragic

1. Scdere ponderal 4 kg, fr legtur cu modificarea dietei sau ali factori

2. Livedo reticularis pe membre sau trunchi

3. Dureri testiculare, spontane sau la palpare, n absena unei cauze infecioase

sau traumatice

4. Mialgii difuze (exceptnd centurile), astenie muscular, dureri ale membrelor

inferioare

ne

5. Mono- sau polineuropatie

6. HTA, cu TAD > 90 mm Hg

7. Retenie azotat, n absena deshidratrii sau obstruciei

8. VHB AgHBs sau AcHBs n ser

9. Anomalii arteriografice: anevrisme sau ocluzii ale arterelor viscerale, n

de

absena aterosclerozei, a fibrodisplaziei sau a altor cauze neinflamatorii

10. Biopsia arterial a unei artere de calibru mediu/mic infiltrat inflamator cu
polinucleare/mononucleare

Diagnosticul de PAN necesit prezena a cel puin 3 din aceste 10 criterii

an

ua
l

(sensibilitate i specificitate > 80%).

9. Evoluie. Complicaii. Prognostic

ie

n cazurile la care se obine remisiune, recderile sunt rare (< 20%).

Decesul poate surveni precoce (n primele luni), n formele severe de PAN, cu

fro
log

afectare multivisceral, sau tardiv, cel mai frecvent ca urmare a afectrii tractului
digestiv. O alt cauz important de deces o constituie complicaiile infecioase secundare

tratamentului imunosupresiv (septicemii, infecii virale, pneumonie cu Pneumocystis

carinii).

Criterii de gravitate: scorul FFS (five factor score):

1. Proteinurie > 1 g/24 h

3. Cardiomiopatie
4. Afectare digestiv sever
5. Afectare SNC

ne

2. Creatinina seric > 1,5 mg/dl

Mortalitatea la 5 ani este de 12% n absena oricrui criteriu de gravitate, dar

de

crete la 26% n prezena unui singur criteriu i la 46% dac sunt prezente dou sau mai
multe criterii de gravitate. Acest scor prognostic este aplicabil i n cazul PAM i al
sindromului Churg-Strauss.

ua
l

10. Tratament
a) PAN non-asociat cu VHB
Strategia terapeutic depinde de gravitatea bolii, definit prin scorul FFS. Baza

tratamentului rmne corticoterapia, asociat uneori cu alte imunosupresoare.

Corticoterapia, introdus n tratamentul PAN n anii 1950, a determinat creterea

an

supravieuirii la 5 ani de la 10% la 50%. Adugarea citostaticelor (ciclofosfamida) a dus

rata de supravieuire la peste 80%.
Frecvena redus a recderilor n PAN permite administrarea tratamentului

imunosupresor pe perioade mai scurte (12 luni) dect n alte vasculite sistemice.
Corticoterapia este esenial. Este indicat pe o durat de aproximativ 12 luni, cu

excepia cazurilor asociate cu VHB, n care este limitat la doar cteva zile. Tratamentul

de inducie implic, de regul, metilprednisolon I.V. 15 mg/kg/zi (perfuzat n 60 min.)

1-3 zile, mai ales n formele cu afectarea organelor vitale sau cu polinevrit extensiv.

ie

Corticoterapia oral (prednison) se administreaz n doz de 1 mg/kg/zi, n priz unic,

matinal. Dup obinerea remisiunii clinice i biologice (normalizarea sindromului

exemplu astfel:

fro
log

inflamator), de obicei dup circa o lun, se poate ncepe reducerea treptat a dozelor, de

1 mg/kg/zi

1 lun

scade cu 2,5 mg la 10 zile

1 lun

scade cu 2,5 mg la 7 zile

pn la 0,5 mg/kg/zi

meninerea dozei 3 sptmni

scade cu 2,5 mg la 7 zile

pn la 20 mg/zi

scade cu 1 mg la 7-14 zile

pn la 10 mg/zi

meninerea dozei 3 sptmni

scade cu 1 mg pe lun

ne

pn la sevraj complet.

Dac se folosete simultan ciclofosfamid, reducerea dozei de prednison trebuie

s fie mai rapid.

Ciclofosfamida se asociaz corticoterapiei doar n formele cu localizri viscerale

de

i prognostic sever (scor FFS 1). Se administreaz fie P.O. 2 mg/kg/zi, fie (de
preferin) I.V., n bolusuri intermitente. Dozele, frecvena bolusurilor i numrul total al
acestora se ajusteaz n funcie starea pacientului, de funcia renal, de hemoleucogram
i de rspunsul anterior la ciclofosfamid. Astfel, dozele iniiale pot varia ntre 0,5 g i
2,5 g, administrate la intervale de 1-4 sptmni. Un protocol uzual recomand 0,6 g/m2

ua
l

I.V. lunar, timp de 1 an. n cazul eecului sau recderilor precoce (n primele 6 luni), se
recomand nlocuirea bolusurilor I.V. cu regimul oral, zilnic. Durata total a
tratamentului cu prednison + ciclofosfamid nu trebuie s depeasc 12 luni.
Alte imunosupresoare (azatioprina, metotrexatul etc) nu pot fi recomandate, n

an

absena unor studii prospective randomizate.

Plasmafereza poate fi util n PAN refractare la tratamentul convenional.
Tratamentele complementare cuprind, de la caz la caz: profilaxia pneumocistozei

(de obicei, cu trimetoprim/sulfametoxazol, 160/800 mg 3/sptmn), antalgice, IECA

n HTA reno-vascular, nutriie parenteral (n cazurile cu afectare digestiv sever i

malnutriie rapid progresiv), prevenirea i combaterea efectelor adverse ale

ie

tratamentului imunosupresor, prevenirea i tratarea sechelelor neuro-musculare.

b) PAN asociat cu VHB

fro
log

Tratamentul corticoid i imunosupresor prelungit este contraindicat n aceste

cazuri, deoarece favorizeaz persistena i replicarea viral i evoluia hepatitei ctre

ciroz. Terapia de baz const n antivirale (interferon alfa-2b, lamivudin) i, uneori,

plasmaferez. O cur scurt cu corticoizi poate fi indicat iniial, pentru controlul
manifestrilor acute, severe ale PAN, urmat de sevraj brusc.

ne

II. VASCULITELE NECROZANTE PAUCI-IMUNE (ASOCIATE CU ANCA)

Auto-Ac anti-constitueni citoplasmatici ai neutrofilelor (anti-neutrophil

cytoplasmic antibodies, ANCA) au fost descrii pentru prima dat la nceputul anilor
1980. Ulterior, a fost stabilit relaia dintre aceti auto-Ac i vasculitele necrozante pauci-

de

imune ale vaselor mici.

Pe baza distribuiei intracelulare a acestor Ac, evideniate prin IF, se disting dou
tipuri:

c-ANCA = ANCA cu fluorescen citoplasmatic difuz, care au, de obicei

ua
l

specificitate anti-proteinaz 3 (PR3);

p-ANCA = ANCA cu fluorescen perinuclear, care, de regul, sunt Ac anti-

mieloperoxidaz (MPO).

Dei exist unele suprapuneri, ANCA anti-PR3 se asociaz n special cu

granulomatoza Wegener, iar ANCA anti-MPO cu poliangeita microscopic.

an

n anumite condiii, MPO i PR3 sunt expuse pe suprafaa neutrofilelor,

determinnd apariia ANCA. Interaciunea Ag-Ac induce activarea neutrofilelor, cu

eliberarea de enzime lizozomale i specii reactive ale oxigenului, ce lezeaz endoteliul

vascular. Rolul direct al ANCA n patogeneza vasculitelor necrozante i al

glomerulonefritelor rapid progresive este susinut de studii experimentale pentru ANCA

anti-MPO, dar este mai puin clar pentru ANCA anti-PR3. Se presupune c n

fro
log

A. POLIANGEITA MICROSCOPIC (PAM)

ie

granulomatoza Wegener sunt implicate i limfocitele T.

1. Definiie

Vasculit necrozant sistemic non-granulomatoas, asociat cu ANCA, ce

afecteaz vasele mici (arteriole, capilare, venule).

Se ntlnete mai frecvent la sexul masculin (B/F = 1,5/1), de obicei n jurul

vrstei de 50 ani.

ne

2. Manifestri clinice

Debutul poate fi insidios, cu artralgii sau hemoptizii, ce pot preceda cu cteva

luni apariia manifestrilor sistemice;

Semne generale: febr, alterarea strii generale;

Afectarea

este

cvasi-constant

de

renal

se

caracterizeaz

printr-o

glomerulonefrit rapid progresiv (GNRP), cu proteinurie, hematurie, cilindrurie.

Insuficiena renal este prezent de la nceput la majoritatea pacienilor i se agraveaz
rapid, n absena tratamentului;

Afectarea ureteral const n stenoze ureterale inferioare sau, mai rar, la

ua
l

nivelul jonciunii pielo-ureterale, uni- sau bilaterale. Se datoreaz unei vasculite ale
pereilor ureterali sau ale grsimii peri-ureterale. Se manifest prin dureri abdominale
i/sau anurie, cnd sunt bilaterale. Uneori pot fi asimptomatice, ducnd la insuficien

an

renal obstructiv. Diagnosticul se pune prin urografie I.V., echografie sau RMN;

Afectarea pulmonar se traduce prin hemoragii alveolare, manifestate prin

hemoptizii, dispnee i anemie. Se datoreaz unei vasculite a arterelor bronice sau unei
capilarite pulmonare. Tardiv, se complic cu fibroz pulmonar. Asocierea GNRP +

hemoragii alveolare constituie sindromul pulmo-renal, ntlnit mai frecvent n

sindromul Goodpasture, cu care trebuie fcut diagnosticul diferenial;

10

Alte manifestri: artralgii, mialgii, purpur, afectare digestiv (dureri

abdominale, diaree, hemoragii digestive), ORL (dureri faringiene, ulceraii bucale,

ie

epistaxis, sinuzit), ocular (episclerit), neurologic (periferic, SNC), cardiac

3. Explorri paraclinice

Sindrom inflamator: VSH i CRP crescute, anemie normocrom, normocitar;

uneori, eozinofilie (14%);

fro
log

(pericardit, miocardit).

Complementul seric este normal. Uneori, se pot ntlni factor reumatoid (40-

50%) sau Ac anti-nucleari (20-30%);

Afectarea renal se manifest prin proteinurie, hematurie, insuficien renal;

ANCA (75%), de tip p-ANCA, anti-MPO (60%), mai rar c-ANCA, anti-PR3

ne

(15%). Prezena p-ANCA de tip anti-MPO are o sensibilitate de 85% i o specificitate de

98% pentru diagnostic. De asemenea, monitorizarea titrului ANCA este important

pentru prognostic: ascensiunea acestuia precede recderile, iar persistena unui titru
crescut ntr-o perioad de remisiune indic risc mare de recdere, n vreme ce absena

de

ANCA se asociaz cu un risc mic de recdere;

Puncia-biopsie renal relev o GN necrozant i trombotic, asociat cu

proliferare extracapilar (crescents), fr depozite imune semnificative n IF (GN pauci-

ua
l

imun).

4. Evoluie. Prognostic

Recderile sunt frecvente (30-40%) n PAM, survenind, n medie, la doi ani de la

diagnostic. Acestea pot fi diferite de episodul iniial, cu afectarea unui nou organ. Totui,
majoritatea recderilor sunt minore, manifestate doar prin artrit sau/i erupii cutanate.

an

Decesul poate surveni precoce, ca urmare a afectrii unor organe vitale n cadrul

vasculitei (insuficien renal, hemoragii alveolare) sau tardiv, ca urmare a unei

complicaii iatrogene, n special infecii (septicemii, infecii virale, pneumonii cu

Pneumocystis).

Prognosticul poate fi estimat prin scorul FFS (vezi mai sus, la PAN).

11

ie

1. Definiie

fro
log

B. GRANULOMATOZA WEGENER (GW)

Vasculit necrozant asociat cu ANCA, ce intereseaz vasele de calibru mic

(arteriole, venule, capilare), caracterizat prin inflamaie a peretelui vascular i

granulomatoz peri- i extravascular.

Clinic, se manifest, n principal, prin afectare ORL, pulmonar i renal.

Cauza este necunoscut (s-a sugerat implicarea unor Ag inhalate).
2. Epidemiologie

ne

GW este o boal rar (prevalena = 3 cazuri/100.000 loc.). Poate apare la orice

vrst, dar, cel mai adesea, ntre 40-45 ani. Raportul pe sexe, B/F = 1,5/1.
3. Anatomie patologic

de

GW afecteaz vasele de calibru mic sau, mai rar, mediu. Afectarea vascular se
asociaz cu o necroz ischemic n hart geografic, ce se traduce prin formarea de
abcese amicrobiene i granuloame polimorfe, constituite din polinucleare, limfocite i

ua
l

celule gigante multinucleate.

4. Manifestri clinice

Debutul este, de obicei, prin afectare ORL sau pulmonar pseudo-infecioas,

cu agravare progresiv, rezistent la antibiotice i alterare progresiv a strii generale;

Afectarea ORL: obstrucie nazal, rinoree cronic, cu cruste i hemoragii;

an

ulceraii nazale, faringiene i bucale; sinuzit frontal, etmoidal i sfenoidal (de la o

form banal la una extensiv, cu distrucie osoas); perforaia septului nazal; leziuni

traheale, stenoz sub-glotic; hiperplazie gingival; otalgii, otoree, otit mucoas/seroas;

Afectarea pulmonar: tuse, dispnee, hemoptizii; noduli i infiltrate pulmonare

adesea excavate, multiple, bilaterale; epanamente pleurale; hemoragii alveolare; stenoze

bronice;

12

Afectarea renal: hematurie, proteinurie, insuficien renal rapid progresiv;

Afectarea ocular: episclerit, keratit, conjunctivit, uveit, nevrit optic,

ie

vasculit retinian, pseudotumor orbitar prin granulom periocular, exoftalmie

unilateral;

Afectarea cutanat: purpur vascular, ulceraii, noduli subcutanai, livedo,

fro
log

papule, vezicule, necroze cutanate secundare trombozelor vasculare. Biopsia din piele:
vasculit leucocitoclazic. Biopsia din noduli: granulom;

Afectarea neurologic: Periferic: multinevrit, polinevrit, invadarea nervilor

cranieni de ctre un granulom. Central: hemoragii cerebro-meningee, AVC ischemice,

tromboflebite;

Afectarea articular: artralgii/poliartrit neeroziv i nedeformant, afectnd

articulaiile mici i mari;

Afectarea cardiac: pericardit acut sau cronic, necroz miocardic,

tulburri de ritm sau de conducere;

ne

Altele: stenoze ureterale, orhit, prostatit, epididimit, ulceraii rectale, colice

de

sau intestinale, hemoragii i perforaii digestive, miozit.

5. Explorri paraclinice

Sdr. inflamator, leucocitoz, anemie inflamatorie;

Sdr. nefritic: proteinurie, hematurie;

ANCA, de obicei de tip c-ANCA, cu specificitate anti-PR3, sunt prezeni n >

ua
l

80% din formele sistemice i n 50% din formele localizate (ORL). Reprezint un
element-cheie pentru diagnostic i supravegherea evoluiei. Ca i n PAM, creterea
titrului seric al ANCA precede recderile, iar persistena unui titru crescut ntr-o perioad
de remisiune indic risc mare de recdere. Dimpotriv, negativarea ANCA se asociaz cu

an

un risc mic de recdere (fr a-l exclude complet);

Ex. histologic este singurul care permite diagnosticul de certitudine, fr a fi

indispensabil. Biopsiile se practic n zonele afectate cele mai accesibile: de la caz la caz,

pulmonar (nodul, parenchim), nazo-sinusal, renal sau neuro-muscular. Biopsia renal

evideniaz o GN crescentic (extracapilar) i este important nu numai pentru

13

diagnostic, dar i pentru precizarea extinderii leziunilor i a caracterului acestora (acute,

6. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology, 1990):

ie

inflamatorii sau cronice, fibroase).

sanguinolent sau purulent;

fro
log

1. Inflamaie oral sau nazal: ulceraii bucale sau secreie nazal

2. Anomalii radiologice pulmonare: noduli, infiltrate, caverne;

3. Anomalii urinare: hematurie microscopic, cilindri hematici;

4. Inflamaie granulomatoas la biopsie: granuloame vasculare, perivasculare

sau extravasculare.

Prezena a dou din aceste patru criterii permite diagnosticul de GW (cu o

7. Evoluie. Prognostic

ne

sensibilitate de 88% i o specificitate de 92%).

Netratat, GW duce la exitus n cteva luni. Sub tratament imunosupresor,

supravieuirea la 1 an este > 80%.

de

Recderile sunt mai frecvente dect n PAM (50%), uneori tardive. La pacienii
tratai cu imunosupresoare pot surveni complicaii iatrogene, n special infecii i
depresie medular.

Grupul European pentru Studiul Vasculitelor (EUVAS) recomand folosirea unui

ua
l

sistem de scor prognostic, denumit Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Acesta
presupune evaluarea semnelor de activitate ale bolii Wegener la nivelul a nou aparate i
sisteme:

Semne generale: mialgii, artralgii/artrit, febr 38, scdere ponderal 2 kg;

Semne cutanate: infarcte, purpur, ulcer, gangren, alte semne de vasculit cutanat;

Semne mucoase i oculare: ulcere/granuloame orale, ulcere genitale, inflamaia anexelor,

an

proptosis, episclerit, conjunctivit/blefarit/keratit, tulburri vizuale, pierderea brusc avederii, uveit,

vasculit/tromboze/exsudate retiniene, hemoragii retiniene;

Semne ORL: secreie nazal sangvinolent/cruste/ulcere/granuloame nazale, afectarea

sinusurilor paranazale, stenoz subglotic, surditate de conducie, surditate sensorineural;

Semne pulmonare: wheezing, noduli/caverne, revrsate pleurale, infiltrate, afectare

endobronic, hemoptizii masive/hemoragii alveolare, insuficien respiratorie;

14

Semne cardiovasculare: absena unor pulsuri periferice, valvulopatie, pericardit, angin

pectoral, cardiomiopatie, insuficien cardiac;

Semne abdominale: peritonit, diaree sangvinolent, dureri abdominale ischemice;

Semne renale: HTA, proteinurie 1+, hematurie 10 H/HPF, creatininemie > 125 250

500 mol/l, creterea creatininemiei cu > 30%, scderea Ccr cu > 25%;

Semne neurologice: cefalee, meningit, sindrom confuzional organic, convulsii, AVC, leziuni

fro
log

ie

cordonale, pareze craniene, neuropatie senzorial periferic, mononeuritis multiplex.

C. SINDROMUL CHURG-STRAUSS (SCS)

1. Definiie:

Inflamaie granulomatoas cu eozinofile a arborelui respirator asociat cu

ne

vasculit necrozant a vaselor de calibru mediu i mic, astm si eozinofilie sangvin.

2. Epidemiologie:

SCS este o boal rar (incidena anual este < 1 caz/100.000 loc.). Survine cu

3. Etiopatogenie.

de

maximum de frecven ntre 30 50 ani, avnd distribuie egal pe sexe.

Cauza bolii este necunoscut. Au fost incriminate, ca i n GW, anumite Ag

ua
l

exogene inhalate. La pacienii cu SCS se pot evidenia antecedente alergice personale

(64%) sau familiale (25%). Se asociaz adesea cu ANCA, de obicei de tip p-ANCA (antiMPO).

4. Anatomie patologic.

an

n SCS se pot ntlni trei tipuri de leziuni elementare, care sunt ns rareori

prezente simultan:

vasculit necrozant a arterelor i venelor de calibru mic, cu leziuni

segmentare i infiltrat bogat n eozinofile;

un infiltrat tisular cu eozinofile;

15

granuloame extravasculare, constituite dintr-un centru necrotic i o coroan

ie

de celule epitelioide.

Boala evolueaz, de obicei, n trei faze:

fro
log

5. Manifestri clinice:

1. Iniial, pacientul prezint un astm bronic i alte manifestri alergice.

2. n a doua etap, apar eozinofilia i infiltratele pulmonare.

3. n sfrit (uneori dup mai muli ani de la apariia astmului), se instaleaz

manifestrile sistemice ale SCS.

Semne generale: febr, alterarea strii generale;

Manifestri pulmonare: Astmul debuteaz n jurul vrstei de 40 ani, este

adesea sever, necesitnd corticoterapie inhalatorie sau sistemic i precede cu circa 10 ani

ne

apariia vasculitei. Hemoragiile alveolare se datoreaz capilaritei pulmonare i se

manifest prin hemoptizii, infiltrate pulmonare i anemie; uneori diagnosticul necesit

CT sau lavaj bronho-alveolar. Revrsate pleurale se ntlnesc n 20-30% din cazuri, unisau bilaterale, cu caractere de exsudat i citologie foarte bogat n eozinofile (> 80%), iar

de

biopsia pleural poate evidenia vasculit. Opacitile pulmonare apar n 30-70% din
cazuri, sunt uni- sau bilaterale, labile i migratorii; se datoreaz unor infiltrate cu
eozinofile sau, mult mai rar, unor hemoragii alveolare;

Manifestri neurologice. Neuropatia periferic afecteaz 50-75% dintre

ua
l

pacieni. Se manifest prin dureri cu caracter de arsur sau parestezii, care preced
tulburrile senzitive i/sau motorii. Multinevrita afecteaz n special membrele inferioare,
i mai ales nervul sciatic popliteu extern. Mai rar sunt implicai nervii membrelor
superioare i nervii cranieni. Afectarea SNC se ntlnete mult mai rar (8%), n cadrul
unei vasculite cerebrale: accidente vasculare, hemoragii cerebrale sau meningeale,

an

tulburri cognitive, epilepsie. Examenul diagnostic de elecie este RMN, ce evideniaz

zone de hipersemnal corticale i subcorticale;

Manifestri cutanate sunt prezente n 40-70% i se datoreaz vasculitei sau

granuloamelor cutanate: purpur, noduli (localizai la degete, cap, coate), sindrom

Raynaud, urticarie, livedo reticularis, gangrene digitale;

16

Manifestri gastro-intestinale apar la 30% dintre pacieni, sub form de:

dureri abdominale, greuri, vrsturi, diaree, steatoree, melen, perforaii digestive, ulcere

ie

duodenale i jejunale multiple. Substratul anatomic este reprezentat de vasculit sau/i de

granuloamele mucoasei digestive; acestea din urm pot determina un aspect pseudo

fro
log

polipoid;

Manifestri cardiace. Afectarea cardiac se ntlnete cu frecven variabil i

este una dintre manifestrile cele mai severe ale SCS. Const n: pericardit (rareori cu

tamponad), miocardit (cu granuloame sau infiltrate interstiiale cu eozinofile), arterit

coronar. Endocardul, n schimb, nu este afectat. Leziunile cardiace se complic cu

insuficien cardiac, cu evoluie rapid i adeseori sever. Angina pectoral i infarctul
miocardic sunt rare. Angiografia coronarian poate fi normal (leziunile interesnd doar
vasele mici) sau poate evidenia stenoze, microanevrisme sau tromboze;

Manifestri osteo-articulare i musculare: artralgii, artrit (rar) la nivelul

ne

articulaiilor mari, non-destructiv i non-eroziv, mialgii;

Manifestri renale. Afectarea renal este rar n SCS (17%), sub forma unei

GN extracapilare, rapid progresive. Se asociaz cu ANCA anti-MPO. Este un factor de

de

prognostic negativ. Au mai fost descrise stenoze ureterale, ce pot induce insuficien
renal acut obstructiv;

Manifestri ORL: sinuzit maxilar, rinit alergic, polipoz sinusal.

Prognosticul acestor manifestri este mai bun dect n GW;

Manifestri oculare: uveit, vasculit retinian, noduli conjunctivali, pseudo-

ua
l

tumori retro-orbitare, nevrit optic ischemic.

Exist i forme localizate de SCS, ce intereseaz (cel mai frecvent) doar tubul

digestiv sau cordul.

an

6. Explorri paraclinice:

Eozinofilie sangvin de obicei, peste 1.500/mm3 (n medie 7.000/mm3, dar

poate atinge i 50.000/mm3);

Sindrom inflamator (80%);

ANCA n circa 60% din cazuri, cel mai frecvent de tip p-ANCA (anti-MPO);

Radiografia toracic poate evidenia infiltrate bilaterale, migratorii;

17

Lavajul bronho-alveolar evideniaz un lichid bogat n eozinofile.

ie

7. Criterii de diagnostic (ACC, 1990):

2. Eozinofilie sangvin > 10%
3. Mono- sau polineuropatie
4. Infiltrate pulmonare labile

fro
log

1. Astm

5. Sinuzit (dureri sau opaciti radiologice sinusale)

6. Histologic: eozinofile extravasculare.

Prezena a minimum 4 din aceste 6 criterii permite diagnosticul de SCS cu o

ne

sensibilitate de 85% i o specificitate de 99,7%.

D. TRATAMENTUL VASCULITELOR ASOCIATE CU ANCA

Factori de prognostic negativ n vasculitele asociate cu ANCA:

Creatininemia 4 mg/dl;

Vrsta avansat;

Scleroza interstiial i/sau glomerular;

Leziunile active severe: proliferarea extracapilar, infiltratul interstiial i

de

ua
l

extensia necrozei;

Repozitivarea

sau

absena

negativrii

titrului

ANCA

dup

terapia

imunosupresiv;

Starea de purttor nazal de S. aureus (se asociaz cu risc de recidive la nivelul

an

tractului respirator n GW i de infecii intercurente);

Deficitul congenital de -1-antitripsin (un inhibitor natural al proteinazei 3).

n lipsa tratamentului, prognosticul pacienilor cu vasculite asociate cu ANCA

este sumbru: pn la 90% dintre pacieni risc s decedeze n mai puin de 2 ani.
Introducerea n anii 1980 a corticoterapiei sistemice a permis ameliorarea ratei de

supravieuire a pacienilor pn la 50% la 5 ani. n prezent, asocierea corticosteroizilor cu

18

ciclofosfamida P.O. (propus i dezvoltat de National Institute of Health din SUA) a

devenit terapia standard pentru tratamentul GW i al PAM, permind, conform ultimelor

ie

studii, controlul progresiei bolii n circa 90% din cazuri i o rat de supravieuire la 5 ani
a pacienilor de 70-90%.

fro
log

Pe de alt parte, acest tratament agresiv, n general administrat timp de mai multe
luni sau ani de zile, expune pacienii la numeroase efecte adverse, unele severe: infecii,
cistit hemoragic, carcinom vezical, limfoame, sterilitate, supresie medular i
mielodisplazie. (vezi capitolul referitor la Terapia imunosupresoare)

Strategia terapeutic n vasculitele cu ANCA se poate mpri n trei faze:

1. Terapia de inducie a remisiunii
2. Terapia de meninere a remisiunii
3. Terapia eventualelor recidive

ne

Alegerea agenilor i a schemelor terapeutice trebuie s in seama, n primul

rnd, de stadiul, severitatea i extensia bolii. Pe baza unor studii randomizate recente
(vezi tabelul 1), European Vasculitis Study Group (EUVAS) recomand urmtoarea
strategie terapeutic:

de

Loc pt. Tabelul I

1. Terapia de inducie a remisiunii

ua
l

1.1. n vasculitele cu afectare renal i/sau a altor organe i sisteme, cu

manifestri clinice majore (vasculite generalizate) se recomand prednison +
ciclofosfamid, astfel:

Prednison P.O. 1 mg/kg/zi, cu scdere progresiv, pn la 0,25 mg/kg/zi dup

an

12 sptmni, conform schemei:

Loc pt. Tabelul II

Ciclofosfamida P.O. 2 mg/kg/zi (se reduce cu 25% pentru pacienii > 60 ani i

cu 50% pentru cei > 75 ani).

19

Aceast schem terapeutic se menine pn la obinerea remisiunii (de obicei

ntre 3 6 luni). Tratamentul combinat prednison + ciclofosfamid este eficace pentru

ie

inducerea remisiunii, dar exist ndoieli cu privire la capacitatea sa de a menine aceast

remisiune pe termen lung.

fro
log

Pentru reducerea toxicitii gonadale a ciclofosfamidei, se recomand, la femei,

utilizarea terapiei de prevenire a insuficienei ovariene, cu agoniti de Gn-RH,

(gonadotropin-releasing hormone); la brbai, dac este posibil, se recurge la

crioconservarea lichidului seminal. De asemenea, se recomand supravegherea

hemoleucogramei sptmnal n prima lun de tratament, apoi la 2 sptmni n lunile a

2-a i a 3-a, apoi lunar. n caz de toxicitate medular (GA < 4000/mm3), se oprete sau se

reduce doza de ciclofosfamid P.O. Precauii speciale sunt necesare la pacienii vrstnici
i la cei cu insuficien renal. n caz de leucopenie sau/i limfopenie marcate (GA <

ne

2500/mm3, respectiv limfocite < 500/mm3), este indicat profilaxie antifungic

(fluconazol) i anti-Pneumocystis carinii (trimetoprim-sulfametoxazol sau pentamidin),

precum i antibioterapie cu spectru larg. Unii autori recomand terapie antifungic i

anti-Pneumocystis n primele 3 luni de terapie imunosupresiv, independent de nivelul

de

GA i al limfocitelor.

Alternativ, pentru reducerea efectelor toxice, ciclofosfamida se poate administra

I.V., n bolusuri repetate la 2-3 sptmni. Doza per bolus este, n general, 15 mg/kg, dar
aceast doz se reduce la pacienii n vrst de > 60 ani i cu creatininemia > 300 mol/l:

ua
l

Loc pt. Tabelul III

n orice caz, doza maxim/bolus nu trebuie s depeasc 1,2 g. Ciclofosfamida

se dilueaz n 500 ml sol. glucoz 5% i se perfuzeaz n timp de o or. Pentru prevenirea

toxicitii vezicale, se recomand asocierea de MESNA (uromitexan) (1/5 din doza de

an

ciclofosfamid n momentul 0, repetat dup 4 ore i din nou dup 8 ore) i hidratare I.V
abundent, nainte i dup perfuzia ciclofosfamidei. De asemenea, se vor administra
antiemetice (ondansetron). Dac GA sunt < 4000/mm3, bolusul de ciclofosfamid

respectiv nu se mai administreaz, iar bolusul urmtor se face n doz mai mic cu 25%
(sau cu 50%, dac GA < 3000/mm3).

20

n ceea ce privete corticoterapia, se recomand asocierea acesteia cu terapie

profilactic anti-ulceroas i de prevenire a osteoporozei.
Plasmafereza (4 l/zi, 7-10 zile) amelioreaz prognosticul hemoragiilor

ie

pulmonare. Pentru a se evita agravarea hemoragiei, se recomand folosirea ca substituent

fro
log

nu numai a albuminei, dar i a plasmei proaspete congelate,.

1.2. n vasculitele cu interesarea mai multor organe i sisteme, dar fr afectare

renal important (creatinina < 150 mol/l) i fr o insuficien iminent a organelor

vitale (vasculite sistemice iniiale) se recomand prednison + metotrexat, astfel:

Prednison P.O. 1 mg/kg/zi

Metotrexat n doz iniial 0,3 mg/kg (fr a depi 15 mg), odat pe

ne

sptmn; doza se crete dup 1-2 sptmni, dac este bine tolerat, cu 2,5
mg/sptmn pn la o doz de ntreinere de 20-25 mg/sptmn.
Alimentele (n special laptele i derivatele lactate) reduc absorbia intestinal a

de

metotrexatului; ca urmare, acesta trebuie administrat la distan de mese.

Efectele adverse ale metotrexatului (responsabile de ntreruperea tratamentului n
5-30% din cazuri) sunt mai frecvente la pacienii cu insuficien renal (creatinina > 2
mg/dl), obezitate, diabet zaharat, hepatopatii preexistente, hipoalbuminemie, alcoolism

ua
l

cronic i deficit de folai; riscul acestor efecte adverse se reduce dac se asociaz acid
folic n doze mici (1 mg/zi sau 5-10 mg/sptmn).
n timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie controlate periodic (de dou ori n

prima lun, apoi lunar): hemograma, funcia hepatic, electroforeza proteinelor serice i
creatininemia.

an

Este recomandabil s se ntrerup sau s se reduc cu 50% doza de metotrexat n

caz de: leucopenie (< 3500/mm3 i/sau neutrofile < 2000/mm3), trombocitopenie (<

150.000/mm3), transaminaze crescute (de peste 3 ori fa de normal sau de peste 2 ori la

dou determinri succesive), hipoalbuminemie, ulceraii mucoase, afectare pulmonar

(clinic i radiologic) sau hemoragii gastro-intestinale.

21

Este recomandabil, de asemenea, s se efectueze o ecografie hepatic la fiecare 612 luni i chiar o biopsie hepatic, n prezena unei hipoalbuminemii sau a unei creteri

fro
log

dezvolt o fibroz hepatic, chiar n absena alterrilor enzimatice.

ie

persistente a transaminazelor. n tratamente de lung durat, 10-20% dintre pacieni

1.3. n formele loco-regionale (limitate la tractul respirator) de granulomatoz

Wegener poate fi suficient o terapie cu prednison i/sau cu trimetoprimsulfametoxazol.

S-a demonstrat c trimetoprim/sulfametoxazolul (cotrimoxazolul) exercit efecte

antiinflamatorii, ce interfer cu producia de radicali liberi de oxigen de ctre neutrofilele

activate i efecte imunosupresoare, fiind un inhibitor al dihidrofolat-reductazei i

ne

inhibnd astfel metabolismul acidului folic i sinteza bazelor purinice. n plus,

cotrimoxazolul poate eradica infecia nazal cronic cu stafilococ auriu, potenial

responsabil de recidive ale GW (ipotetic, din cauza unei reactiviti ncruciate ntre o

de

proteaz stafilococic i proteinaza 3).

1.4. n cazurile mai severe, cu insuficien renal rapid progresiv i oligo-anurie

(creatininemia > 500 mol/l) i/sau care necesit dializ (vasculite renale severe) sau la
pacienii cu alte manifestri clinice cu risc vital, se recomand utilizarea de bolusuri I.V.

ua
l

de metilprednisolon (0,5 1 g/zi 3 zile consecutive) i/sau de plasmaferez.

Metilprednisolonul are un puternic efect antiinflamator, crescnd producia de

ageni anti-oxidani. Adugarea bolusurilor cu metilprednisolon crete eficacitatea

an

terapiei tradiionale cu prednison i ageni imunosupresori.

La pacienii dependeni de dializ, plasmafereza poate avea efecte terapeutice

favorabile, graie epurrii din circulaie a IgG ANCA i/sau a altor citokine
proinflamatorii. Majoritatea studiilor clinice randomizate i controlate nu au confirmat

superioritatea plasmaferezei fa de terapia imunosupresiv tradiional. Totui, un studiu

recent prospectiv randomizat multicentric european a demonstrat c plasmafereza (7
edine, cu un volum maxim de 4 l/schimb), asociat terapiei convenionale, confer o

22

supravieuire renal mai ndelungat fa de bolusurile de metilprednisolon, de asemenea

supravieuirea pacienilor.

fro
log

1.5. Tratamente alternative de inducie a remisiunii

ie

n asociere cu tratamentul standard (prednison + ciclofosfamid), dei nu amelioreaz

La aproximativ 10-15% dintre pacieni nu se obine remisiunea clinic cu terapia

standard mai sus-menionat. De asemenea, unii pacieni care ajung la remisiune clinic,

prezint recidive frecvente, ce necesit administrarea ndelungat de steroizi i

ciclofosfamid. Aceti pacieni refractari la tratament sau cu recidive frecvente prezint

un risc nalt de a dezvolta efecte adverse la doze cumulative ridicate de corticoizi i

ciclofosfamid.

Infliximab, un anticorp monoclonal himeric uman/murin anti-TNF alfa, n doz de

ne

5 mg/kg I.V. odat la 2-4 sptmni, n asociere cu terapia convenional cu prednison i

ciclofosfamid P.O., s-a dovedit eficace pentru inducerea remisiunii la pacienii cu boal
refractar sau cu recderi frecvente. Pe de alt parte, terapia cu infliximab a fost asociat
cu un risc crescut de episoade infecioase severe la 20% dintre pacieni.

de

Rezultate neconcludente pn n prezent n tratamentul vasculitelor ANCA au fost

raportate cu: ciclosporin, deoxispergualin, etopozid, micofenolat mofetil, Ig I.V. n
doze mari i cu anticorpi monoclonali anti-limfocitari. Cel mai promitor, pn n

ua
l

prezent, pare rituximab-ul, un anticorp monoclonal anti-CD20.

2. Terapia de meninere a remisiunii

Alegerea terapiei de ntreinere trebuie s pun n balan de riscul de recidiv al

bolii (care este de 25-50% n primii 3-5 ani) i toxicitatea terapiei. Regimurile terapeutice

an

bazate pe corticoizi i ciclofosfamid, administrate cel puin un an de la obinerea

remisiunii, s-au dovedit eficace pentru prevenirea recurenei, dar sunt marcate de multiple

efecte adverse notabile, n special infecii i neoplazii (n primul rnd cancer vezical).
Terapia de meninere a remisiunii const n continuarea terapiei de inducie,

eventual reducnd progresiv doza de ciclofosfamid sau nlocuind-o cu azatioprin, n

doz similar (2-3 mg/kg/zi). Eficacitatea azatioprinei pare s fie similar cu a

23

ciclofosfamidei, dar este grevat de mai puine efecte secundare. Ca urmare, azatioprina
este preferat ciclofosfamidei ca terapie de ntreinere pentru majoritatea pacienilor,

ie

fiind indicat timp de cel puin un an.

Doza de azatioprin trebuie redus cu 25% la pacienii n vrst de peste 60 ani i

fro
log

cu 50% la cei de peste 75 ani. De asemenea, la pacienii cu insuficien renal cronic,

este recomandabil s nu se depeasc doza de 1-1,5 mg/kg/zi, pentru a se evita efectele

toxice medulare.

n timpul terapiei cu azatioprin, trebuie monitorizate hemograma i enzimele

hepatice.

Se recomand ntreruperea administrrii azatioprinei n caz de: leucopenie (GA <

3500/mm3 i/sau neutrofile < 2000/mm3), trombocitopenie (< 150.000/mm3) i enzime

hepatice crescute de 3 ori peste normal (sau de 2 ori peste normal la dou controale

ne

succesive). Un alt efect advers ce impune sistarea medicamentului este alergia la

azatioprin, care se manifest cu febr, artralgii, mialgii i vasculit cutanat

leucocitoclazic, putnd mima o infecie sau o reactivare a bolii de baz.

de

Terapii alternative de meninere a remisiunii

O alternativ la azatioprin pentru vasculitele cu ANCA fr afectare renal
important (creatininemia < 2 mg/dl) este metotrexatul.
Cotrimoxazolul (800/160 mg 2/zi), n asociere cu terapia convenional, poate,

ua
l

de asemenea, s previn recidivele n astfel de cazuri de vasculit sistemic i este, n

general, bine tolerat.

Mupirocina, n aplicaii nazale, poate preveni recidivele prin eradicarea portajului

nazal de stafilococ auriu.

an

Conform unor date preliminare, micofenolatul mofetil pare, de asemenea,

promitor ca terapie de ntreinere, fiind i mai puin toxic dect azatioprina.

III. PURPURA REUMATOID (SCHNLEIN-HENOCH)

24

Reprezint forma sistemic a nefropatiei cu IgA. Este vasculita cea mai frecvent
adult (de 100 ori mai rar dect la copil), cu evoluie uneori grav.

ie

la copil i adolescent. Survine adesea dup o infecie faringian. Se poate ntlni i la

Este o vasculit leucocitoclazic a vaselor mici, carcaterizat prin depozite de

fro
log

complexe imune cu IgA. Etiopatogeneza este neclar; au fost implicate infecii

streptococice, glicozilarea anormal a IgA1, factori genetici.

Se manifest prin purpur (localizat n special la nivelul membrelor inferioare i

feselor), artralgii sau artrit i dureri abdominale, uneori asociate cu rectoragii.

Afectarea renal este prezent n 50% din cazuri, de obicei manifestat prin proteinurie i
hematurie, uneori sindrom nefritic sau nefrotic. Nivelul seric al IgA poate fi crescut n
30-50% din cazuri. Complementul seric (C3, C4, CH50) este normal.

Diagnosticul este, de cele mai multe ori, clinic. Biopsia cutanat este foarte rar

ne

necesar. Biopsia renal poate arta proliferare mezangial, dar uneori se pot asocia
necroze capilare i proliferri extracapilare. n IF se observ depozite de IgA mezangiale
i n pereii capilarelor. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology,
1990):

de

1. Purpur vascular

2. Vrsta de debut < 20 ani

3. Afectare abdominal: dureri difuze agravate de mese, ischemie intestinal cu

diaree hemoragic

ua
l

4. Biopsie: infiltrat cu polinucleare n peretele arteriolelor i venulelor

Cel puin 2 din aceste 4 criterii sunt necesare pentru diagnostic.
Evoluia este de obicei benign, cu vindecare spontan n cteva sptmni, dar

uneori pot apare complicaii digestive (hemoragii, ocluzie, rareori perforaie sau
invaginaie) i renale (sdr. nefrotic, insuficien renal). Insuficiena renal este rar la

an

copil, dar poate surveni la 10% din cazuri la adult. Recderi apar la pn la 1/3 din cazuri.
Tratament. Manifestrile articulare rspund bine la AINS. Purpura cutanat se

poate trata cu aspirin, dar s-au mai utilizat i colchicin, dapson sau chiar corticoterapie

sistemic. Durerile abdominale severe necesit, de asemenea, corticoterapie (prednison 1

mg/kg/zi, cu reducere progresiv ulterioar, dup obinerea remisiunii). Afectarea renal

25

uoar nu necesit nici biopsie renal, nici tratament specific, ci doar supraveghere
atent.

ie

n cazurile cu sindrom nefrotic sau/i cu insuficien renal rapid progresiv,

trebuie efectuat biopsie renal, dar nu exist un consens n privina tratamentului, din

fro
log

cauza lipsei studiilor controlate. Pot fi utile: amigdalectomia, uleiul de pete,

corticoterapia, asociat sau nu cu azatioprin, i ciclosporina. n formele cu crescents >

50% se indic metilprednisolon I.V., 3 zile, apoi prednison 1,5 mg/kg/zi + ciclofosfamid
2 mg/kg/zi, cel puin 3 luni.

IV. CRIOGLOBULINEMIILE

ne

Noiunea de crioglobulinemie se refer la prezena n ser a unor imunoglobuline

(Ig) izolate sau mixte, care au proprietatea de a precipita la temperaturi < 37C, fiind

1. Clasificare

de

solubile peste aceast temperatur.

Tipul I (10-15%): Un singur component monoclonal, cel mai frecvent de tip

IgM. Acest tip de crioglobulinemie este de obicei asimptomatic, dar se poate manifesta
prin acrocianoz, sindrom Raynaud sau gangrene distale.
Tipul II (50-60%): Mixt, reprezentat de un component monoclonal de tip IgM

ua
l

i un component policlonal IgG. Componentul IgM este un auto-Ac ce se comport ca un

factor reumatoid (FR), reacionnd att cu IgG intacte, ct i cu fragmente Fab i Fc ale
acestora. Complexele imune IgM-IgG au o solubilitate redus, de unde proprietatea de

an

crioprecipitare.

Tipul III (30-40%): Mixt, cu complexe imune formate din dou Ig

policlonale, ce precipit la rece.

Crioglobulinemiile mixte (CM) determin o vasculit sistemic a vaselor mici

(mai rar, medii), ca urmare a depozitelor de complexe imune n pereii vasculari i

activarea consecutiv a cascadei complementului.

26

2. Etiologie
Crioglobulinemii eseniale (tip III);

Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom multiplu, boala

Waldenstrm, limfoame non-Hodgkin, leucemie limfatic cronic;

Boli infecioase (tip II sau III): virale (VHC, HIV, EBV, CMV, parvovirus

fro
log

ie

B19, VHB), bacteriene (endocardita lent, GNAPS, lepr, sifilis, Chlamydia, boala
Lyme), fungice, parazitare (toxoplasmoza, boala kala-azar, malaria);

Boli autoimune (tip III, uneori II): LES, sdr. Sjgren, poliartrit reumatoid,

sclerodermie, ciroz biliar primitiv, hepatit cronic autoimun, tiroidit, sarcoidoz,

pemfigus, boala Behet, fibroz pulmonar idiopatic;

Neoplazii solide (tip III).

ne

Rolul VHC n patogeneza CM

Hepatita cronic cu VHC este una dintre cauzele cele mai frecvente de CM.
Aproximativ 30-50% dintre pacienii cu VHC prezint CM, de obicei de tip II, dar numai
10-15% din acestea sunt manifeste clinic.

de

Infecia cu VHC perturb sistemul imun, determinnd o predispoziie crescut

pentru dezvoltarea unor maladii autoimune i limfoproliferative. n afar de CM de tip II,
care este manifestarea extra-hepatic cea mai frecvent a infeciei cu VHC, se pot asocia:
GN membrano-proliferativ, sindrom Sjgren, porfirie cutanat, tiroidit, artrit

ua
l

reumatoid, neuropatie periferic, insulino-rezisten i diabet zaharat tip 2, limfom nonHodgkin cu celule B.

VHC stimuleaz producia de IgM, care dobndesc activitate de FR ca urmare a unor mutaii

somatice. n plus, VHC are o afinitate particular pentru limfocite, mediat prin interaciunea dintre

an

proteina viral de nveli E2 i receptorul CD81, prezent att pe hepatocite, ct i pe limfocite. Interaciunea
dintre VHC i limfocite afecteaz funcia celulelor B i poate induce expansiunea policlonal a acestora, cu
producie de IgM-FR policlonal (crioglobulinemie tip III), apoi monoclonal (crioglobulinemie tip II).
Complexele imune IgM-IgG se leag de celulele endoteliale prin intermediul receptorului pentru C1q.

VHC poate iniia un proces de limfomagenez, dar o serie de factori suplimentari (genetici,

imunologici, de mediu) sunt probabili necesari pentru definitivarea acestui proces. VHC poate inhiba
apoptoza limfocitelor B. Limfoamele asociate cu VHC pot regresa dup tratament antiviral, ceea ce susine
rolul etiopatogenic al VHC.

27

3. Detectarea, izolarea i imunotiparea crioglobulinelor

ie

Se face dup incubarea serului pacientului la 4C timp de 7 zile, dup care

crioprecipitatul este centrifugat, pentru msurarea criocritului. Apoi crioglobulinele sunt

fro
log

purificate i caracterizate prin imunofixare.

4. Manifestri clinice

Manifestrile clinice principale ale CM sunt purpura, artralgiile i slbiciunea

muscular (triada clasic), la care se adaug frecvent afectare hepatic, renal,

neuropatie periferic i vasculit sistemic. n general, nu exist o relaie direct ntre
severitatea menifestrilor clinice i nivelul seric al crioglobulinelor sau al
complementului.

Manifestri cutanate: purpur (ntlnit n 90% din cazuri), predomin pe

ne

membrele inferioare, se poate complica cu ulceraii i hiperpigmentare cutanat; sindrom

Raynaud (30%), cu sau fr gangrene digitale;

Manifestri reumatice: artralgii (rareori artrit), mialgii;

Neuropatie periferic (60%): senzorial i/sau motorie, confirmat prin studii

de

electrofiziologice; este secundar vasculitei vasa nervorum sau lezrii autoimune directe
a nervilor; afecteaz n special membrele inferioare i se manifest prin parestezii
dureroase i slbiciune muscular; evoluia este progresiv i rezistent la tratamentul cu

ua
l

interferon sau corticoizi. Afectarea SNC este rar;

Afectarea

hepatic

(50%):

hepatit

cronic

viral,

cu

creterea

transaminazelor i aspecte echografice sau histologice de hepatit cronic, ciroz hepatic

sau carcinom hepatocelular; crioglobulinemia se asociaz cu un risc crescut de evoluie

an

cirogen a hepatitei cronice (25%);

Afectarea renal (20-30%): de obicei, GN membranoproliferativ;

Sindromul sec (30%): mai frecvent n CM tip II;

Sindrom de hipervscozitate: se ntlnete rar;

Un limfom non-Hodgkin cu celule B poate surveni la 5-10% dintre pacieni. Se

caracterizeaz prin afectare extraganglionar frecvent, n special hepatic i salivar.

28

5. Criterii de diagnostic:
Criterii majore
o Serologic: crioglobulinemie mixt C4 sczut
o Clinic: purpur

Criterii minore:

fro
log

o Anatomo-patologic: vasculit leucocitoclazic

ie

o Serologic: factor reumatoid, VHC+, VHB+

o Anatomo-patologic: infiltrat cu limfocite B monoclonale n ficat sau/i n

mduva osoas
o Clinic:

hepatit

cronic,

periferic, ulcere cutanate

GN

membrano-proliferativ,

neuropatie

ne

Diagnosticul de CM necesit 3 criterii majore sau criteriul major serologic + 2

criterii minore clinice + 2 criterii minore serologice sau/i anatomo-patologice.
6. Evoluie. Complicaii. Prognostic

de

n 50% din cazuri, CM are o evoluie lent progresiv, cu insuficien hepatic

sau/i renal cronic. Vrsta naintat, sexul masculin i afectarea renal sunt cei mai
importani factori de prognostic negativ pentru supravieuire. Pacienii cu CM tip II pot
dezvolta un limfom malign, de obicei dup mai muli ani de la diagnostic. Alte

ua
l

complicaii posibile sunt cancerul hepatic i cel tiroidian.

7. Tratament

Principalele opiuni terapeutice n CM sunt redate n tabelul de mai jos:

an

Loc pt. Tabelul IV

La pacienii cu VHC i CM tip II secundar, obiectivul principal al tratamentului

este eradicarea infeciei cu VHC. Tratamentul standard const n PEG-interferon (IFN)-

ribavirin. IFN poate determina ameliorri semnificative la 40-70% dintre pacienii cu

CM, paralel cu reducerea ARN-VHC. De asemenea, poate determina regresia unor

limfoame asociate VHC. Pe de alt parte, IFN are o eficacitate tranzitorie, poate induce

29

efecte adverse (depresie, tiroidit, neuropatie) i poate agrava neuropatia, nefropatia sau
ulcerele cutanate. Ribavirina singur se poate folosi la pacienii cu intoleran la IFN.

ie

n cazurile cu CM asimptomatic nu se indic nici un tratament imunosupresor

iniial. Dimpotriv, n CM manifest clinic, se impune un tratament adaptat severitii

fro
log

simptomelor. La pacienii cu simptome uoare sau moderate (purpur, artralgii,

neuropatie periferic senzitiv) se recomand corticoizi n doze mici. La pacienii cu

manifestri severe de CM (nefropatie, ulceraii cutanate, neuropatie mixt, vasculit

sistemic cu afectare cutanat generalizat i visceral) se indic corticoizi n doze mari

ciclofosfamid. Plasmafereza poate fi, de asemenea, util, n special n nefropatia

sever.

Rituximab (un Ac monoclonal anti-CD20) reprezint o alternativ promitoare.

n unele studii, a produs ameliorarea semnificativ a manifestrilor clinice (purpura,

ne

artralgiile, neuropatia periferic) i scderea nivelulului crioglobulinelor la majoritatea

pacienilor, inclusiv la cei cu rezisten la IFN. De asemenea, s-a obinut remisiunea

limfoamelor maligne secundare. Unii autori au propus adugarea de PEG-IFN i

Bibliografie

de

ribavirin dup obinerea remisiunii cu rituximab.

Guillevin L, Mahr A, Cohen P. Les vascularites ncrosantes systmiques: classification et

stratgies actuelles de traitement. Rev Med Interne 2003; 24:172182

Guillevin L, Mahr A. La maladie de Wegener. Encyclopdie Orphanet, Janvier 2004.

ua
l

http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-wegener.pdf

Hachulla E. Purpuras vasculaires. En E. Hachulla et P-Y. Hatron. Dtecter les maladies

systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000

Jeannette

JC.

Microscopic

poliangiitis.

Orphanet

Encyclopedia,

October

2002.

an

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-MPA.pdf

Kallenberg CGM, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of disease: pathogenesis and

treatment of ANCA-associated vasculitides. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(12):661-670

Morgan MD, Harper L, Williams J, Savage C. ANCA-associated glomerulonephritis. J Am

Soc Nephrol 2006; 17:12241234

Morra E. Cryoglobulinemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005; 1:368-72

Ozen

S.

Henoch-Schnlein

purpura.

Orphanet

encyclopedia,

2003.

www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HSP1.pdf

30

Savage COS. ANCA-associated renal vasculitis. Kidney Int 2001; 60:1614-27

Sinico RA, Sabadini E. New insights in the treatment of ANCA-associated systemic

ie

vasculitis. G Ital Nephrol, 2006; 23:138-148

Wung PK, Stone JH. Therapeutics of Wegeners granulomatosis. Nat Clin Pract Rheumatol

an

ua
l

de

ne

fro
log

2006; 2(4):192-200

31

Tabel 1. Principalele studii ale EUVAS

Obiectiv

Pacieni

Tratament

Rezultat

ie

Studiu

Caz nou de AAV;

Creatinina < 150
mol/l; fr

CYC vs MTX,

remisiunii

afectri severe

1 an

organice sau cu
risc vital
Caz nou de AAV;
CYCLOPS

Tratamentul trebuie continuat >

1 an

Rate similare de remisiune, dar

Inducia

Afectare renal

CYC P.O. vs

supravieuire mai bun la grupul

remisiunii

moderat (creat <

CYC I.V.

CYC I.V. (rezultate

500 mol/l)
Caz nou de AAV;

preliminarii)

Inducia

Afectare renal

PE/CYC vs

Prognostic renal mai bun la

remisiunii

sever (creat >

MP/CYC

grupul cu PE

ATG

Remisiune la 13/15 pacieni

ne

MEPEX

Rate similare de remisiune.

fro
log

NORAM

Inducia

500 mol/l

remisiunii

GW refractar

Caz nou de AAV;

CYC vs AZA

Meninerea

Afectare renal

(dup obinerea

remisiunii

moderat (creat <

remisiunii), 18

500 mol/l)

luni

Meninerea

ua
l

CYCAZAREM

Inducia

de

SOLUTION

IMPROVE

remisiunii

AAV

Inducia i

WGET

meninerea
remisiunii

GW activ

AZA vs MMF

Etanercept vs
placebo

Eficacitate similar

(Analiza rezultatelor n curs)

Nici un beneficiu al etanercept

an

AAV = vasculit asociat cu ANCA; ATG = globuline anti-timocit; AZA = azatioprin; CYC =

ciclofosfamid; IV = intravenos; MMF = micofenolat de mofetil; MP = metilprednisolon; MTX =

metotrexat; PE = plasmaferez; PO = oral; GW = granulomatoz Wegener.

32

Prednison (mg/kg/zi)

0
1
2
4
6
8
10
12

1
0,75
0,5
0,4
0,33
0,28
0,25
0,25

an

ua
l

de

ne

fro
log

Timpul scurs de la
iniierea terapiei
(sptmni)

ie

Tabel II.

33

Creatinina (mol/l)*
Vrsta
300-500

fro
log

150-300

ie

Tabel III.

< 60

15 mg/kg/bolus

12,5 mg/kg/bolus

60-70

12,5 mg/kg/bolus

10 mg/kg/bolus

> 70

10 mg/kg/bolus

7,5 mg/kg/bolus

an

ua
l

de

ne

*pentru transformare n mg/dl, se mparte la 88,4

34

Tabel IV.
Efect

ie

Agentul terapeutic

Anti-inflamator, imunosupresor

Ciclofosfamida

Imunosupresor

Plasmafereza

Epurarea rapid din circulaie a complexelor imune

IFN + ribavirina

Antiviral

Rituximab

Supresia selectiv a celulelor B

an

ua
l

de

ne

fro
log

Corticoizi

35