REFERATE GENERALE

Victor Botnaru1,
Doina Rusu1,2,
Ion Haidarl2,
Oxana Munteanu1,
Alexandru
Corlateanu1
1. USMF Nicolae Testemianu,
Clinica Pneumologie i Alergologie,
Chiinu
2. Institutul de ftiziopneumologie
Chiril Draganiuc, Chiinu
Coresponden:
Doina Rusu
MD 2025, str. C.Vrnav 13, Chiinu;
e-mail: doina.rusu@usmf.md
telefon: 00 373 22 572 319;
fax: 00 373 22 572 350

Abstract

Rezumat

Cryptococcosis a common fungal infection

in immunosuppressed patient
Cryptococcus is a leading mycological cause of morbidity
among HIV-infected patients. In many patients, cryptococcosis
is the first indication of AIDS. The lung is invariably the portal
of entry and initial site of infection for C.neoformans. In
immunosuppressed patients all areas of the body can be
infected, and central nervous sistem involvement is the most
severe complication. Cryptococcosis is an important fungal
infection that should be considered in the differential diagnosis
of the pulmonary infiltrates in the immunosuppressed patient.
The purpose of this paper is to review the current knowledge of
the management and treatment strategies of cryptococcosis.
Keywords: pulmonary cryptococcosis,
meningoencephalitis, immunosuppression

Infecia cu Cryptococcus neoformans este printre cele

mai frecvente micoze la pacienii imunocompromii
HIV-infectai. Deseori criptococoza este primul
indicator al SIDA. Aceast infecie, avnd poarta de
intrare pulmonar, la o gazd imunocompromis
poate duce la implicri multisistemice, cea mai
periculoas fiind atingerea cerebral. Criptococoza
este una dintre bolile frecvente de pe lista de
diagnostic diferenial al leziunilor cu infiltraie
pulmonar la gazdele imunocompromise. Scopul
acestei lucrri este prezentarea cunotinelor
actuale despre managementul i strategiile
terapeutice n infecia criptococic.
Cuvintecheie: criptococoz pulmonar,
meningoencefalit, micoz, imunocompromis.

Criptococul a fost pentru prima dat izolat de ctre italianul Sanfelice n anul 1894 din sucul piersicilor fermentate. Tot
n 1894, un anatomopatolog german Busse a izolat levura din
tibia unei femei de 31 ani, remarcnd rezistena microorganismului la hidroxidul de sodiu. n anul urmtor, un chirurg
pe nume Buschke a raportat izolarea aceleai levuri de la
aceeai pacient, astfel aprnd eponimul timpuriu de boala
Busse-Buschke. Ulterior levura a primit tot felul de nume:
Saccharomyces hominis, Cryptococcus hominis, Torula histolytica,
Debaryamyces hominis. ntr-un sfrit, confuziile au fost
depite i a fost decis numele de Cryptococcus neoformans,
astfel c sinonimele mai vechi ale bolii (toruloza, blastomicoza
european, boala Busse-Buschke) sunt de evitat1,2,3.
Criptococii sunt fungi monocelulari (levuri) de form
rotund/ovoid cu diametrul 5-10 microni, care se reproduc
prin nmugurire. Reproducerea sexuat a C.neoformans a fost
descris doar n laborator (formarea de hife, care se contopesc
la segmentele terminale i, ulterior, n rezultatul mitozei i
meiozei, genereaz bazidiospori). Genul Cryptococcus cuprinde
peste 50 de specii, doar speciile Cryptococcus neoformans i
Cryptococcus gattii fiind ageni patogeni importani la om (au
fost documentate cazuri foarte rare de infecii umane prin
Cryptococcus laurentii i Cryptococcus albidus). n corpul gazdei
i pe majoritatea mediilor de cultur celula levuric este nconjurat de o capsul groas polizaharidic, care determin
rezistena la fagocitoz i este important n identificarea
microorganismului. Conform structurii antigenice a polizaharidelor capsulare se disting 5 serotipuri ale celor dou specii
patogene: serotipurile A, D si AD (pentru C.neoformans) i
serotipurile B i C (pentru C.gattii)3,4,.
C.neoformans este un saprofit omniprezent n sol, n
zonele cu clima temperat. Adeseori se gsete n dejeciile

156

psrilor, n special al porumbeilor, unde rmne viabil

pn la 2 ani. Dei prezent n concentraii mari n excremente, fungul nu infecteaz psrile. C.neoformans de serotip A cauzeaz infecii la pacienii imunocompromii,
inclusiv la pacienii HIV-infectai. C.gattii pn relativ
recent se izola n principal n clima tropical i subtropical
(fr asociere cu psrile, nia ecologic principal fiind
anumite specii de eucalipt). Din motive necunoscute,
C.gattii rareori infecteaz persoanele cu HIV i ali pacieni
imunocompromii; pacienii infectai cu C.gattii sunt de
obicei imunocompeteni, rspund lent la tratament si comport risc sporit de dezvoltare a leziunilor intracerebrale de
volum (criptococoame). C.gattii a fost izolat n unele cazuri
de criptococoz la animale.
Pe medii de cultur solide, la temperatura de 20-37C,
C.neoformans formeaz colonii netede, convexe, de culoare
galben. Identificarea fungului se face n baza aspectului
microscopic i proprietilor biochimice, precum i dup
capacitatea de cretere la 37C (majoritatea speciilor nepatogene de Cryptococcus nu cresc la aceast temperatur).
Cele mai multe tulpini de C.neoformans pot utiliza creatinina ca o surs de azot, ceea ce explic proprietatea de cretere
a microorganismului n mediul bogat n creatinin al excrementelor aviare. O caracteristic biochimic a C.neoformans,
care l difereniaz de tulpinile nepatogene, este capacitatea
de a produce melanina3.

Epidemiologie

Cele mai multe cazuri de criptococoz sunt cauzate de

C.neoformans la persoanele cu imunitate celular deprimat.
Bolnavii cu SIDA i beneficiarii de transplant de organe sunt
deosebit de sensibili. Unele forme de cancer, sarcoidoza i

Vol. 63, Nr. 3, 2014

Reclam PN 63(3)0106

Criptococoza infecie
fungic frecvent a
imunocompromisului

Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

tratamentul prelungit cu corticosteroizi, de asemenea, sporesc riscul de afeciuni criptococice grave 6. Infecia cu
C.neoformans este cea mai frecvent micoz la pacienii cu
SIDA. Deseori criptococoza este primul indicator al SIDA.
n lume, la HIV-infectai incidena criptococozei constituie
4-30%, fiind direct determinat de gradul imunodeficienei.
Actualmente terapia antiretroviral eficient a redus
incidena bolii. Cazurile de criptococoz cu C.gattii, de obicei, apar sporadic, cu toate acestea, n Canada, ntre anii
2001-2002, a fost raportat un focar neobinuit cu 45 de
cazuri de boal confirmat la animale i 50 de cazuri la
oameni3,7.
Rezultatul unei infecii prin C.neoformans depinde de
starea de sntate a gazdei, forma de boal i de tratamentul aplicat. Oamenii sntoi sunt expui frecvent la criptococi, fr a face boala. Studii serologice sugereaz faptul
c muli copii se confrunt cu C.neoformans n copilria
timpurie. n plus, granuloame pulmonare, ce conin acest
organism, au fost constatate incidental la persoanele care
nu au antecedente de criptococoz. Cu privire la incidena
bolii diseminate la persoanele imunocompetente exist
puine informaii: infeciile, de obicei, rmn limitate la
plmni, doar n unele studii s-a constatat afectarea cerebral la gazde cu criptococoz pulmonar netratat3,8.
La persoanele imunocompetente, cele mai multe cazuri
pot fi tratate cu succes dac boala este depistat precoce.
Atingerea sistemului nervos central (SNC) i formele diseminate sunt fatale n lipsa tratamentului. Rata mortalitii
n criptococoz este de 12-28%, fiind mai mare la persoanele imunodeprimate. La pacienii cu transplant de organe
au fost raportate rate de mortalitate de 20-100%. La aproximativ 20%-60% dintre pacienii cu SIDA criptococoza
poate recidiva, fiind necesar tratamentul de susinere pe
termen lung sau pe tot parcursul vieii3,6.

Reclam PN 63(3)0107

Transmiterea infeciei

Infecia este dobndit prin inhalare. Dei criptococoza

natural apare att la animale, ct i la om, transmiterea
pe cale respiratorie nu a fost documentat nici de la animale
la om, nici de la persoan la persoan. Perioada de incubare
la om nu este cunoscut. Infeciile pulmonare pot preceda
afeciunea cerebral cu luni sau ani. Criptococoza poate
rezulta, de asemenea, din reactivarea unei infecii latente.
A fost documentat transmiterea prin transplantul de organe (grefe infectate).
Riscul de infectare cu criptococ apare la dereglarea
imunitii T-celulare: infecia HIV/SIDA, limfoamele, leucemiile limfocitare cronice, sarcoidoza, transplantul de organe,
tratamentele ndelungate cu glucocorticosteroizi i cu imunosupresoare, chimioterapia antitumoral. Ali factori
predispozani sunt diabetul zaharat, patologia renal i hepatic, fumatul. Colonizarea tractului respirator cu Cryptococcus
este ntlnit la pacienii cu boli pulmonare preexistente.
Microorganismul inhalat din mediu provoac iniial o
infecie pulmonar. Mecanismul principal de aprare a gazdei in aceast etap este fagocitoza dependent de complement n macrofage i n neutrofile cu distrugerea levurilor
prin mecanisme oxidative i non-oxidative. Celulele natural
killer au, de asemenea, capacitatea de a ucide criptococul. Cu

Vol. 63, Nr. 3, 2014

toate acestea, factorul principal al gazdei ce determin limitarea replicrii C.neoformans este limfocitul T.
La gazdele imunocompetente, infecia este eradicat sau
rmne localizat n plmni, de regul, asimptomatic
(levuri cantonate n interiorul granuloamelor subpleurale).
Ulterior n condiii de imunodeprimare a gazdei, microorganismul se poate reactiva i disemina n alte organe (levurile libere sau aflate n interiorul macrofagelor trec n
capilare). Ca i n alte infecii cronice fungice i bacteriene,
protecia se asociaz cu un rspuns inflamator granulomatos activ, implicnd att limfocitele CD4, ct i limfocitele
CD8, precum i un pattern de tip Th1 de eliberare a
citokinelor.
A fost demonstrat rolul protectiv al factorului necrozei
tumorale- (TNF-), interleukinelor 12 i 18 (IL-12, IL-18)
i al interferonului- (IFN-). n meningita criptococic
exist dovezi de corelare direct a parametrilor sistemului
imunitar (n special, TNF-, IFN-, IL-6) n lichidul cefalorahidian cu rata supravieuirii i cu viteza de eradicare a
infeciei. Se studiaz rolul polimorfismului genelor citokinelor proinflamatorii n predispunerea la criptococoz i
n determinarea severitii bolii.
Factori de virulen ai C.neoformans sunt capacitatea de
cretere la 37C, capsula polizaharidic (fagocitoza eficient
necesit opsonizare) i melanina (inhib procesele oxidative
din interiorul fagolizozomului, facilitnd supravieuirea
criptococului n interiorul celulelor fagocitare). Nivelul
redus de anticorpi i de complement n substana cerebral,
concentraii sporite de substrat (catecolaminele, -dopa)
pentru sistemul enzimatic de sintez a melaninei n criptococ favorizeaz supravieuirea microorganismului6.
C.neoformans este agent patogen att extracelular, ct i
intracelular, ce poate supravieui i reproduce n mediul
acid din interiorul fagolizozomilor macrofagului. Spre deosebire de criptococoza neasociat infeciei HIV, la pacienii
cu SIDA practic lipsesc granuloamele, este mai frecvent
implicarea parenchimului cerebral de rnd cu meningita i
levurile sunt prezente ntr-un numr mai mare cu o
distribuie mai mult extra- dect intracelular. Astfel, se
demonstreaz nc o dat rolul deficienelor imunitii
celulare, n special al modificrii funciei macrofagelor i
celulelor microgliei, n determinarea patologiei distincte de
meningoencefalit criptococic n SIDA6,9.

Manifestrile clinice

La om, spectrul infeciei criptococice variaz de la colonizarea asimptomatic a cilor respiratorii pn la meningit i alte forme grave, diseminate de boal. C.neoformans
este un oportunist, care provoac n principal boala la
pacienii imunodeprimai. La ei inflamaia este slab
pronunat, iar simptomele pot fi uoare, chiar i n
prezena unor afeciuni extinse. Dup infecia pulmonar
iniial, C.neoformans se poate rspndi la alte sisteme de
organe. Microorganismul poate disemina, chiar dac
infecia pulmonar a fost asimptomatic, astfel la muli
pacieni prima manifestare a bolii este criptococoza diseminat. La bolnavii cu SIDA mai frecvent sunt afectate SNC
(sistemul nervos central), plmnii, tegumentele, uneori
oasele, rinichii, suprarenalele.

159

REFERATE GENERALE

Atingerea pulmonar este tradus mai des prin boal

respiratorie acut sau doar prin modificri radiologice, ns
cele mai multe infecii (att la gazdele imunocompetente, ct
i la cei imunocompromii) sunt asimptomatice. La pacienii
neinfectai cu HIV, factorul de risc principal pentru criptococoza pulmonar este bronhopneumopatia obstructiv cronic.
Ali factori de risc importani sunt corticoterapia i transplantul de organe solide. Imunocompetenii sunt mai frecvent
asimptomatici sau prezint tuse cronic i modificri radiologice: opaciti nodulare solitare sau multiple, mai rar caviti
i lichid pleural (cavitaia n ariile de infiltraii se evideniaz
n 15-20% cazuri la radiografia toracelui i la tomografia computerizat (CT) - n 10-40% cazuri). Pe lng tuse i dureri
pleurale se mai pot observa febra nu prea nalt, dispneea,
pierderea ponderal i starea de ru general. Cele mai multe
infecii simptomatice sunt autolimitante, dei au fost raportate
i cazuri rare de infecii cronice i de pneumonie criptococic
fatal. Mai des infecia rmne limitat la plmani i, de regul, se rezolv spontan, fr tratament10-12.

C
Figura 1. Radiografia (1A) i CT toracelui (1B, 1C) la un imunocompromis HIV-infectat (nivelul CD4 11 celule/ml) cu criptocococoz
generalizat pneumonie, limfadenit intratoracic, meningoencefalit, pielonefrit, prostatit. Pe toat suprafaa pulmonar,
preponderent pe stnga, multiple opaciti nodulare i de tip sticl mat, precum i o zon rotund de consolidare n segmente1-2 pe
stnga, cu diametrul ~35 mm, contur neregulat, cu bronhogram aeric. Ganglionii limfatici hiperplaziai.

160

Vol. 63, Nr. 3, 2014

Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

La imunocompromii criptococoza pulmonar se poate

manifesta prin febr (80%), stare de ru general, tuse (60%),
junghi toracic (50%), dispnee (50%), cefalee (50%), scdere
ponderal (40%) i, rareori (10%) hemoptizie. La aceste
gazde se poate dezvolta sindromul de detres respiratorie
acut. n cazurile cu imunosupresie sunt mai frecvente
formele diseminate, cu manifestri extrapulmonare afectarea SNC, pielii sau tractului urinar. Astfel, diseminarea
este remarcat la peste 90% dintre pacienii
imunocompromii cu afectare pulmonar. Boala poate
decurge acut, subacut i cronic, n funcie de gradul de
imunosupresie. Obiectiv aceti pacieni pot prezenta limfadenopatie, raluri, tahipnee i splenomegalie9,10.
Deseori aceti pacieni mai prezint candidoz orofaringian, care de fapt traduce un nivel al CD4 sub 200
celule/ml. Mai des, pacienii cu SIDA i criptococoz au un
nivel al CD4 sub 100 celule/ml, prezentnd i alte infecii
oportuniste concomitente prin Pneumocystis jiroveci,
Mycobacterium avium, citomegalovirus. Uneori criptococoza
pulmonar apare ca urmare a tratamentului corticosteroidian pentru pneumonia prin P.jiroveci.
Manifestrile radiologice ale criptococozei sunt consolidrile alveolare, limfadenopatia hilar, nodulii pulmonari,
mai des multipli (Figura 1). Sunt frecvente cavitile, n peste
50% cazuri (descrise totui mai des la imunocompromiii
non-HIV-infectai, la persoanele cu imunosupresie uoar
sau moderat, precum ar fi pacienii cu diabet zaharat, ciroz, tratament corticosteroidian). La pacienii cu SIDA cu
imunodeficit sever, sunt remarcate mai des infiltraiile
interstiiale, limfadenopatia, astfel aprnd dificulti de
difereniere a criptococozei pulmonare de pneumonia pneumocistic, o alt cauz frecvent de afectare pulmonar n
SIDA. La imunocompromiii fr SIDA sunt descrise arii de
infiltraie omogen, focare subpleurale cu contururi neclare,
opaciti rotunde subleurale n lobii superiori, caviti3,10.
Atingerea SNC este frecvent la imunocompromiii cu
infecie criptococic: meningita subacut sau meningoencefalita (70-90%) cu debut lent, sau meningoencefalita cu debut
acut la persoanele cu imunodeficit sever. Majoritatea bolnavilor prezint cefalee, febr, letargie, com, modificri de personalitate i de memorie n 2-4 sptmni precedente. Uneori
pacienii prezint cefalee acut sau intermitent (pe parcursul
lunilor). Afectarea focal a SNC este mai rar la pacienii cu
SIDA. Meningoencefalita decurge cu implicarea cortexului,
cerebelului i trunchiului cerebral (Figura 2). Semnele meningiene de regul lipsesc. Evoluia bolii poate fi complicat cu
hidrocefalee ocluziv. Creterea presiunii intracraniene este
cauza inclavrii fatale a trunchiului cerebral. Uneori apar i
criptococoame intracerebrale, care adesea se nsoesc de semne
neurologice de focar. C.neoformans poate provoca leziuni oculare, inclusiv nevrit optic, corioretinit si endoftalmit (prezente la circa 45% dintre pacienii cu meningit)3,9,13 .
Diagnosticul se va suspecta la imunocompromiii ce
prezint cefalee. Lichidul cefalorahidian (LCR) are de regul
o presiune crescut i un nivel uor crescut al proteinelor.
Glicorahia variaz de la foarte joas pn la normal, pleocitoza este preponderent limfocitar, dei n unele cazuri
numrul de celule nu este crescut. n frotiul colorat Gram
sau cu cerneal de India se vizualizeaz multiple levuri.

Vol. 63, Nr. 3, 2014

B
Figura 2. Radiografia toracic (A) la o pacient HIV-infectat
(nivelul CD4 74 celule/ml) cu criptocococoz generalizat
(pulmonar, a ganglionilor limfatici intratoracici, cerebral):
opaciti de tip interstiial, reticulonodulare, bilateral i
lrgirea hilurilor. Tomografia cerebral prin RMN (B) prezint
date imagistice n favoarea meningoencefalitei: n regiunea
frontal pe dreapta i a emisferei cerebeloase stngi arii
extinse de edem i infiltraie, lrgirea anurilor corticale i
acerebeloase, dilatarea ventriculilor.
Rata de fatalitate este mare: letalitatea n meningoencefalita fr tratament este de 100%. La supravieuitori
sunt frecvente sechelele neurologice, inclusiv pierderea
vederii, scderea funciei mentale, hidrocefalia i paraliziile
nervilor cranieni3,13,14 .

Alte manifestri

C.neoformans poate provoca variate leziuni cutanate,

inclusiv papule, vezicule, bule, ulcere, purpur, mase subcutanate si abcese. Leziunile pot mima alte boli, inclusiv
acneea, lipoamele, sifilisul, tuberculoza i bazaliomul.

161

REFERATE GENERALE
Pacienii cu SIDA pot avea papule umbilicate, care se
aseamn cu molluscum contagiosum. Celulita este frecvent
la pacienii cu transplant de organe. Afectarea cutanat
poate aprea i la persoane sntoase, dar la pacienii
imunodeprimai ea sugereaz boala diseminat. Mai rare
sunt osteomielita, artrita septic, miocardita, hepatita,
peritonita, abcesele renale, prostatita, miozita i gastroenterita. La pacienii cu SIDA, invazia glandelor suprarenale
poate provoca insuficien suprarenalian. n afectarea
glandei prostatice simptomele de regul lipsesc, ns levurile se pot evidenia n urin i n snge dup procedurile
urologice. Importana infeciei genitourinare este determinat i de faptul c prostata reprezint un sanctuar protejat pentru criptococi pe parcursul tratamentului. Dup
tratament, C.neoformans care persist n prostat poate
provoca recidive la brbaii infectai HIV3.

Diagnostic

Criptococoza este de obicei diagnosticat prin detectarea microorganismului n esuturi (Figura 3) sau n fluide.
Un diagnostic definitiv este dat de cultura pozitiv,
obinut din snge, LCR, sput, lavaj bronhoalveolar sau
urin, materialul din leziunile cutanate, precum i n alte
fluide sau esuturi care par a fi infectate. Dei C.neoformans
crete pe mai multe medii de cultur, cele mai bune rezultate se obin pe medii speciale pentru fungi, precum ar fi
agar-agar de dextroz Sabaraud fr cicloheximid.
Coloniile apar de obicei n decurs de 2-5 zile, dar creterea
poate fi mai ntrziat, n probele cu organisme puine.
Microorganismul este identificat prin aspectul su, capacitatea de a crete la 37C i teste biochimice.
C.neoformans uneori se poate detecta n prelevatele clinice
prin microscopie direct, prin vizualizarea capsulei. Levurile
rotunde/ovale apar nconjurate de o capsul, care se coloreaz
intens cu mucicarmin (metoda Mayer), n culoare trandafirie. ntr-un frotiu colorat cu tu (cerneal de India) celulele
levurice apar nconjurate de un halou clar (capsula groas),
cu excepia celulelor cu nmugurire. Organismele pot fi confundate cu picturi de grasime sau alte artefacte. Alte
coloraii utile includ alcian albastru, Gomori metenamin
argint, acid periodic Schiff-(PAS) i Masson-Fontan argint.
n esutul biopsat se vd levurile ncapsulate cu dimensiunile
5-10 microni. n esuturi C.neoformans se mai poate identifica
i prin imunofluorescen.
Un test de aglutinare sau ELISA poate detecta antigenele
capsulare ale C.neoformans n snge, n LCR sau n urin.
Acest test nu poate fi pozitiv n formele localizate ale bolii
(de exemplu, la nivel pulmonar). Reacii fals-pozitive se pot
observa n infeciile cu alte microorganisme, cum ar fi
Trichosporon beigelii sau n caz de prezen a factorului reumatoid. Metodele serologice nu sunt utile, deoarece anticorpii sunt adesea detectai la sntoi.

Tratament

La majoritatea persoanelor imunocompetente infecia

rmne limitat la plmni i, de regul, se rezolv spontan,
fr tratament. Astfel, n cazul pacienilor asimptomatici
(sau cu simptome uoare, fr semne de diseminare extrapulmonar) cu pneumonie criptococic se recomand doar

162

supravegherea, riscul de pneumonie progresiv sau de diseminare fiind foarte redus, iar riscul reaciilor adverse de la
tratamentul antifungic empiric fiind semnificativ.
La imunocompromii criptococoza necesit terapie antifungic sistemic ndelungat. Criptococoza poate fi tratat
cu amfotericin B deoxicolat (AmBd), formele lipidice ale
amfotericinei, flucitozin, azoli (fluconazol, itraconazol,
voriconazol i posaconazol). Dup tratamentul iniial, la
pacienii cu SIDA poate fi necesar tratamentul de susinere
pe termen ndelungat sau pe tot parcursul vieii. Infecia
cu C.gattii adeseori rspunde lent la tratament15.
Strategiile de tratament sunt diferite la pacienii
imunocompromii HIV-infectai i alte grupuri de
imunocompromii fa de persoanele fr imunosupresie.
Tratamentul este divizat n terapie primar (de inducie i
de consolidare) i tratament de susinere sau profilactic.
Pentru terapia primar la pacienii HIV-infectai cu
meningoencefalit criptococic i/sau forme pulmonare
severe, diseminate se recomand urmtoarele regimuri:
AmBd (0,7-1,0 mg/kg pe zi IV) plus flucitozin (100 mg/kg
pe zi, per os) pentru cel puin 2 sptmni, urmat de fluconazol (400 mg [6 mg/kg] pe zi) timp de minimum 8 sptmni; AmBd (0,7-1,0 mg/kg pe zi IV) pentru 4-6
sptmni; AmBd (0,7 mg/kg pe zi IV) plus fluconazol (800
mg pe zi) timp de 2 sptmni, urmat de fluconazol (800
mg pe zi) pentru un minim de 8 sptmni; fluconazol
(800 mg pe zi) plus flucitozin (100 mg/kg pe zi) pentru
6 sptmni; fluconazol (800-2000 mg/zi) pentru 10-12
sptmni; itraconazol (200 mg de dou ori pe zi) pentru
10-12 sptmni (utilizarea itraconazolului este
descurajat!).
Pentru tratamentul de susinere i terapie profilactic
se recomand: fluconazol (200 mg/zi), sau itraconazol (200
mg de dou ori pe zi, cu monitorizarea strict a nivelului
seric al medicamentului), sau AmBd (1 mg/kg pe sptmn
IV). Tratamentul cu AmBd este mai puin eficient versus
terapia cu azoli i se poate complica cu infecii legate de
cateterul IV, se utilizeaz n special pentru persoanele cu
intoleran la azoli.
Iniierea tratamentului antiretroviral (HAART highly
active antiretroviral therapy) este recomandat peste 2-10
sptmni de tratament antimicotic. ntreruperea tratamentului antifungic se va lua n considerare la pacienii cu
HAART, cu un numr CD4 >100 celule/ml i un nivel nedetectabil sau foarte sczut al ARN-HIV, meninute timp de
3 luni (astfel durata tratamentului antifungic este de minim
12 luni). Tratamentul de susinere se va relua dac nivelul
CD4 scade sub 100 celule/ml. Persistena n ser a titrurilor
pozitive de antigen criptococic nu este un criteriu pentru
continuarea terapiei.
La pacienii imunodeprimai cu criptococcoz pulmonar, precum i la pacienii asimptomatici cu antigenemie
trebuie exclus meningita (prin puncie lombar) i prelevate hemoculturi. Dac meningoencefalita nu se confirm,
se recomand tratamentul cu fluconazol (400 mg/zi) pn
la reconstituirea imun. La gazdele fr imunodeficit, cu
nodul pulmonar asimptomatic sau forme infiltrative pulmonare, fr simptome neurologice i cu antigenul seric
negativ sau foarte redus puncia lombar poate fi evitat.

Vol. 63, Nr. 3, 2014

Pneumologia
REVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

B
Figura 3. Criptococul evideniat n esuturi (coloraie
hematoxilin eozin). Meningele infiltrat leucocitar i
colonii fungice (A); abcese fungic n ganglion limfatic (B) i n
creier (C). Criptococii sunt levuri rotunde/ovoide cu o capsul
groas (se remarc aria clar n jurul microorganismului).

Bibliografie

La persoanele imunocompromise, non-HIV-infectate i

fr transplant, fr implicarea sistemului nervos central
se recomand AmBd cu flucitozin, timp de cel puin 4
sptmni pentru terapia de inducie. La pacienii cu
complicaii neurologice terapia de inducie se va prelungi
pentru 6 sptmni, dup care va urma terapia de consolidare cu fluconazol (400 mg/zi), timp de 8 sptmni.

1. Sanfelice F. Contributo alla morfologia e biologia dei blastomicetiche si

sviluppano nei succhi di alcuni frutti. Ann Igien 1894;4:463495.
2. Busse O. U ber parasitare zelleinschlusse und ihre zuchtung.
Zentralbl.Bakteriol. 1894;16:175180.
3. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS--100 years
after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev
1995;8(4):515-548.
4. Horowitz ID, Blumberg EA, Krevolin L. Cryptococcus albidus and
mucormycosis empyema in a patient receiving hemodialysis. Southern
Med J 1993;86:10701072.
5. Lynch JP, Schaberg DR, Kissner DG, Kauffman CA. Cryptococcus
laurentii lung abscess. Am Rev Respir Dis 1981;123:135138.
6. Voelz K, May RC. Cryptococcal interactions with the host immune
system. Eukaryotic Cell 2010;9(6):835-846.
7. Kidd SE, Hagen F, Tscharke RL etc. A rare genotype of Cryptococcus
gattii caused the cryptococcosis outbreak on Vancouver Island (British
Columbia, Canada). Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:1725817263.
8. Aberg JA, Mundy LM, Powderly WG. Pulmonary cryptococcosis in
patients without HIV infection. Chest 1999;115:734740.

Vol. 63, Nr. 3, 2014

C
Terapia de susinere cu fluconazol (200 mg [3 mg/kg])
dureaz 6-12 luni. Pentru formele pulmonare uoare, moderate se va administra fluconazol (400 mg [6 mg/kg] pe zi)
pentru 6-12 luni. Itraconazolul (200 mg de dou ori pe zi),
voriconazolul (200 mg de dou ori pe zi) i posaconazolul
(400 mg de dou ori pe zi) sunt alternative acceptabile dac
fluconazolul nu este disponibil sau este contraindicat.
n cazurile de persistena i recdere a criptococozei
trebuie luate n consideraie rezistena fungului. n cazurile
refractare la tratamentul antifungic se recomand asocierea
tratamentului imunologic cu interferon recombinant
(IFNg). Uneori se recurge la terapia de salvare cu fluconazol, voriconazol sau posaconazol pentru 10-12
sptmni.
n cazurile cu afectare a SNC se recomand determinarea presiunii LCR la momentul iniierii tratamentului.
Dac sunt semne neurologice de focar, de afectare pontin puncia lombar se va amna pn la obinerea
rezultatelor CT sau RMN. n cazurile complicate cu tensiune intracranian crescut se recomand reducerea
acesteia prin puncie lombar, drenare temporar percutanat lombar sau ventriculostomie. Din tratamentele adjuvante recomandate sunt corticosteroizii i
metodele de ndeprtare chirurgical a leziunilor mari
cu efect de mas, accesibile operator. Tratamentul chirurgical n afectarea pulmonar ar fi indicat pentru cazurile ce nu rspund la terapia antifungic 15. n

9. Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the

acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989; 321:794799.
10. Chang WC, Tzao C, Hsu HH, etc. Pulmonary cryptococcosis: comparison
of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and
immunocompromised patients. Chest 2006;129;333-340.
11. Lindell RM, Hartman TE, Nadrous HF, Ryu JH. Pulmonary
cryptococcosis: CT findings in immunocompetent patients. Radiology
2005; 236(1):326-331.
12. Nadrous HF, Antonios VS, Terrell CL and Ryu JH. Pulmonary
cryptococcosis in nonimmunocompromised patients. Chest
2003;124;2143-2147.
13. Powderly WG. Cryptococcal meningitis and AIDS. Clin Infect Dis
1993;17:837842.
14. Stansell JD. Pulmonary fungal infections in HIV-infected persons. Semin
Respir Infect 1993;8:116123.
15. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F etc. Clinical practice guidelines
for the management of cryptococcal disease: 2010 update by
the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;
50:291322.

163