SNGELE

FIZIOLOGIA
ECHILIBRULUI
FLUIDO-COAGULANT

Echilibrul fluido-coagulant
= procesul de meninere a fluiditii sngelui
- 2 procese antagonice

Hemostaza = procesul care asigur oprirea

hemoragiilor ca urmare a distruciei/injuriei
peretelui capilar prin formarea unei reele de
fibrin.
Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
Hemostaza secundar (coagularea)

Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatic

a retelei de fibrin .

Factor tisular
XII -> XII a

XI

XI a

VII

FT-VIIa

IX

Timp vascular
VIII

VIIIa IXa

t -PA

Va Xa

Plasminogen

II

Fibrinogen

u -PA
Plasmina

IIa

Fibrina

Timp plachetar
PDF

HEMOSTAZA
PRIMARA

HEMOSTAZA
SECUNDARA

FIBRINOLIZA

Hemostaza fiziologic
- 2 caracteristici:
- 2 timpi

este efectiv numai in vivo

oprete numai hemoragiile vaselor mici.

Leziune perete
vascular

Vasoconstricie

Aderare
Agregare tr.

Coagulare

Dop trombocitar
Reducerea
pierderilor
de snge

Formarea
reelei de
fibrin
Cheag stabil

HEMOSTAZA PRIMAR
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
= succesiune de reacii care induc oprirea provizorie a
sngerrii,
permind
realizarea
condiiilor
necesare formrii cheagului definitiv.
I. TIMPUL VASCULAR
II. TIMPUL PLACHETAR

HEMOSTAZA PRIMAR
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
I. TIMPUL VASCULAR
- determinat de leziunea peretelui capilar.
Normal: perete vascular integru
Patologic: leziunea peretelui vascular
Vasoconstricie localizat la nivel arteriole
sfinctere precapilare

I. TIMPUL VASCULAR
Consecine:
Consecine
1.

reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu

diminuarea consecutiv a pierderilor sanguine

2.

favorizarea aderrii trombocitelor la nivelul

structurilor subendoteliale expuse n urma denudrii

3.

permite acumularea precursorilor de coagulare

activai la locul de formare a agregatului trombocitar
=> favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricia poate asigur hemostaza n vasele mici.

I. TIMPUL VASCULAR
Mecanisme

mecanism miogen: leziunea determin direct

contracia fibrelor musculare interesate
mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul
nociv pe tegumente.
mecanism umoral cu participarea
- amine vasoactive (serotonina din plachete i
catecolaminele din atmosfera periplachetar)
- derivai ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de
trombocite)
mecanism cu participarea unor factori vasoactivi
derivai din endoteliu eliberai n urma leziunii CE;
ex. endotelina

I. TIMPUL VASCULAR
3.
3. REFLEX
REFLEX
DEDE
AXON
AXON

2.
MECANISM
2. MECANISM
REFLEX
REFLEX
SIMPATIC
SIMPATIC
fibre
nervoase
simpatice

neuron
senzitiv
ORTODROMIC

ANTIDROMIC

endotelin
vasoconstricie

FACTORI
5.5.FACTORI
ELIBERATI
ELIBERAI DE
DE
ENDOTELIUL
ENDOTELIUL
LEZAT
LEZAT

1.
1. MECANISM
MECANISM
MIOGEN
MIOGEN
5-HT
A
TxA2

TROMBOCITE

MECANISM
4. 4.
MECANISM
UMORAL
UMORAL
reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii
favorizarea aderrii trombocitelor
acumularea precursorilor coagulrii

II. TIMPUL PLACHETAR

Normal: trombocitele nu ader la endoteliul intact
deoarece: - CE formeaz o suprafa neudabil;
- trombocitele nu sunt activate.
Intervenia trombocitelor presupune:
1.
distrugerea
CE

expunerea
structurilor
subendoteliale (fibre colagen, elastin)
2.
activarea trombocitelor = modificri funcionale,
biochimice i structurale "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

Aderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale
strat monocelular.
1.

Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele ncrcate sunt
atrase de sarcinile ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana
trombocitar care se leag de factorul von
Willebrand fixat pe endoteliu.
Consecine:

mrirea volumului plachetar (swelling )

modificri conformaionale: pierderea formei de disc

+ pseudopode

modificri enzimatice => formare de PG i TxA2,

care excit aparatul contractil al plachetei =>
REACTIA ELIBERARE I = expulzarea coninutului
corpilor deni: ADP, Ca2+, serotonin, PG, TxA2

Normal

Direcie flux sanguin

Aderare

Eliberarea constituenilor
din granulele trombocitare

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

2. Agregarea trombocitelor
= fenomenul de asociere intertrombocitar sub aciunea
unor factori proagregani expulzai (ADP, PG, Tx)
Mecanism
- activarea trombocitelor expunerea GP care
funcioneaz ca receptori pentru proteine adezive (ex.
fibrinogen, factor von Willebrand) agregarea
plachetelor activate.
- de plachetele aderate initial se fixeaz noi straturi de
plachete agregat trombocitar
- Iniial: agregare reversibil ( inductori moderai)
- Ulterior:agregare ireversibil ( inductori puternici)

Aderare

Agregare

Directie flux sanguin

Celulele lezate elibereaz tromboplastin

coagulare prin mecanism

extrinsec

mici cantiti de trombin

permeabilitatea membranei trombocitare

ptrunderea Ca2+ plasmatic + activarea

ATP-azei trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II
= expulzarea coninutului granulelor,
lizozomilor
eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasa

II. TIMPUL PLACHETAR - etape

3. Metamorfoza vscoas
=
fenomen de transformare trombocitar, cu
distrugerea
ireversibil
a
membranelor
celulare
(produs de enzimele lizozomale) i eliberarea tuturor
constituenilor trombocitari

mas de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen =

trombus (dop)alb trombocitar temporar
Un numr mic de trombocite agregate rmn nedistruse
i vor interveni n retracia cheagului.

II. HEMOSTAZA SECUNDAR

(COAGULAREA)
- realizeaz hemostaza permanent
= modificare a strii fizice a sngelui care trece din stare
lichid n stare de gel
- implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad, cu
participarea factorilor plasmatici ai coagulrii sngelui.
n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine :
plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii)
tisular (tromboplastina tisular)
plachetar (factorii plachetari)

FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII

NUMR
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XII
XIII

DENUMIRE
Fibrinogen
Protrombin
Tromboplastin tisular
Ca2+
Proaccelerin
anulat
Proconvertin
Factor antihemofilic A
Factor antihemofilic B
Factor Stuart-Prower
Factor antihemofilic C
Factor Hageman
Factor stabilizator al fibrinei

FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII

- GRUPE:
Factori ai fazei de contact (XI, XII)
= factori activai prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse n urma leziunii peretelui
Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
= factorii activai de mici cantiti de trombin.
!!Aciunea prelungit a trombinei inactivarea lor

Factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X)

= factori sintetizai la nivel hepatic n prezena vit. K.

Caracteristica principal: pot lega Ca2+, capacitate dat

de prezena acidului -carboxi-glutamic.

n lipsa vitaminei K (malabsorbie intestinal, tratament

cu antivitamine K) sunt sintetizai n form inactiv
( resturile de acid glutamic necarboxilate n poziia ).
Factorul III = tromboplastina tisular
Factorul IV = Ca2+

Calea intrinseca
(cateva minute)
Declansata de contactul plasmei cu supafee neregulate,
ncrcate negativ (colagen)
Factorul XIIa poate activa factorul XI
Factorul XIa activeaya factorul IX
Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa
(cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina
activarea factorului X factor Xa.

a = activ

Cale extrinseca
(cateva secunde)

Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice =

factorul tisular (FT, factorul III).
FT celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare
netede, plaman
In prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa
Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

Trombino-formarea

Fibrino-formarea

La thrombinoformation

Calea comuna
Trombino-formarea

Factorul Xa participa la formarea unui complex =

protrombinaza = factor Xa,
factor Va (activat de catre trombina),
PL plachetare
Ca2+
Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)
trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina
transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina

Calea comuna
Fibrino-formarea

Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2

peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi
polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)

XIIIa XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

Sinereza i retracia cheagului

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de

imbibiie este expulzat din ochiurile reelei de fibrin
volumului cheagului cu 15-20%.
cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).

Mecanism
creterea densitii filamentelor de fibrin (nu prin scurtarea lor).
Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor
de fibrin sub aciunea trombosteninei din trombocite.
Mecanism
prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte
localizate n ochiurile retelei reducerea lungimii filamentelor de
fibrin fixate de acestea cu expulzarea componentelor sanguine
din interiorul cheagului.
= proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist
energie doar pentru o singur retracie, final i ireversibil.

cheag de fibrin ferm, definitiv.

Hemostaza secundar
(Coagularea)

Intrinsec

Extrinsec

Comun

CALEA INTRINSEC

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++

VIII

Contact activator
(cu structurile subendoteliale)

Extrinsec

Comun

II

IIa (Trombin)

CALEA EXTRINSEC
Contact
Activator

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++

VIII

Tromboplastina
tisulara
(III)

Intrinsec

VII

Extrinsec

VIIa
+
III
+
Ca++

Comun

Cale
comun

Cale
Intrinsec
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++

X
V

Va + Xa + PL + Ca++

IIa

(Trombin)

Fibrin
instabila

II

(Protrombin)

Fibrinogen

XIIIa
XIII
Fibrin stabila
(FSF)

Cale
extrinsec
VIIa
+
TF
+
Ca++

SISTEMUL KININELOR
Cale intrinsec
XII

XIIa

XI

XIa

IX
VIII

IXa
IXa
+
VIIIa
+
PL
+
Ca++

Contact
activator

Sistem kinine
Prekalikrein
Kalikrein
Kinin

Kininogen

Cale
extrinsec

Cale
comun

CONTROLUL COAGULARII
1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza
reactia de transformare a protrombinei in
trombina:

activarea limitata si localizata a factorilor XII si

VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si
respectiv extrinseca;

activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul

de trombina duce la degradarea acestora);

fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia

factorilor activati la locul leziunii;

sistemul de clearance hepatic care limiteaza

coagularea prin indepartarea precursorilor activati.

CONTROLUL COAGULARII
2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii
FACTORI

FACTORII COAGULRII INHIBAI

Antitrombinele

Trombina

Cofactorul
II
heparinei

al Trombina

Proteina C

Va, VIIIa

Proteina S

Va, VIIIa (indirect prin amplificarea

aciunii proteinei C)

C1-inhibitorul

XIa, XIIa

2-antiplasmina

Trombina, XIa

Trombomodulina

Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect,
proteinei C)

prin

activarea

FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI

FIBRINOLIZA
= procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin
Sistemul fibrinolitic - componente:
plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasm
plasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin;
se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculei
de plasminogen

activatorii fiziologici ai plasminogenului

iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin

inhibitorii naturali ai fibrinolizei

moduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene
i endogene

(t-PA)
(u-PA)

Sistemul fibrinolitic - componente

1. Plasminogenul
= globulin sintetizat de ficat i prezent n
plasm
- are afinitate pentru reeaua de fibrin
2. Plasmina
= protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale
legate prin puni disulfidice.
= endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i
a unor factori procoagulani (V, VIII).
Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i
previne coagularea intravascular.

Sistemul fibrinolitic - componente

3. Activatorii plasminogenului:
plasminogenului
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
= GP prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, SR, plmn, +
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activeaz plasminogenul legat
Activatorii plasmatici ai plasminogenului
= factorul XIa i de kalicrein.
Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA)
- exist n celulele endoteliale, macrofage, epit. ci urinare,
muc. gastric, celule tumorale.
= serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant
Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a
plasmei; determin desfacerea legturii peptidice,
inducnd formarea plasminei.

Sistemul fibrinolitic - componente

4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
fibrinolizei
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei.

2-antiplasmina
= glicoprotein - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei

- rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin

-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent,

dup intervenia 2-antiplasminei

ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului
Mecanism:
t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz
pe cheagul de fibrin prin intermediul situsurilor
de legare pentru lizin.
n paralel are loc fixarea plasminogenului pe
suprafaa reelei
de fibrin, chiar n timpul
formrii acesteia.
pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct
i plasminogenul sufer modificri care
faciliteaz interaciunea lor i formarea
plasminei active care rmne fixat pe cheag
exercitndu-i astfel efectul local.

ETAPELE FIBRINOLIZEI
2. Degradarea fibrinei
- are loc progresiv :
I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxiterminal
a
lanurilor

fragmente
mari
coagulabile, sub influena trombinei.
II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile
=> fragmentul X, coagulabil.
III. din fragmentul X fragmentele Y i D.
IV. din fragmentul Y fragment D i un fragment E.
Plasmina
FIBRINA lant
lant

Fragmente mari coagulabile

Fragment X Fragment Y Fragmente D + E
Fragment D

ETAPELE FIBRINOLIZEI
3. Inactivarea plasminei
- Pe msura degradrii fibrinei,

plasmina se
desprinde de pe fragmentele proteice i este
inactivat de:
2-antiplasmina - inactivare rapida

2-macroglobulina - inactivare lent, dupa

interventia antiplasminei

Plasminogen
Activatori
Activatori tisulari
Activatori plasmatici
Urokinaz
Streptokinaz

Inhibitori
PAI
-antiplasmina
-macroglubulina
-antitripsina
Plasmin

Fibrin

Fragmente X
Y+D
D+E

VARIATII FIZIOLOGICE
- La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz pentru
meninerea permanent n stare liber a cilor
patului vascular.
- n timpul efortului fizic: fibrinoliz
- La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz
Fibrinoliza exagerat => tulburri hemoragice
diseminate severe

PERTURBRI ALE SISTEMULUI

FIBRINOLITIC
Fibrinoliza exagerat => hemoragii
n insuficien hepatic,
postoperator,
n accidente transfuzionale
Coagularea intravascular diseminat (CID)
Cauza: alterri endoteliu + staz capilar + factori
trombogeni.
- Etapa I: agregate trombotice mici, diseminate,
datorit activrii difuze a trombinei.
- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulani
stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliz

Medicatie
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Aspirina
Mod de actiune: inhiba COX productie TxA2
agregarii plachetare nu se formeaza trobusul alb plachetar
Dipiridamol
Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei AMPc
fosfolipazei C plachetare inhibarea formarii trombusului
alb plachetar
Clopidogrel
Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin
modificari ale membranei celulare (nr. GP) via ADP

Indicatii: prevenirea trombozei

Medicatie
ANTICOAGULANTE - Heparina
Mod de actiune
Modifica conformatia antitrombinei
amplificarea actiunii antitrombinei
Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de
coagulare:
trombina (factorul II)
factorul Xa
Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai
redusa).

Medicatie
ANTICOAGULANTE Antivitamine K
Mod de actiune:
Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K sintezei
factorilor dependenti de vitamina KII, VII, IX, X
Exemple:
Acnocoumarol= Sintrom
Fluindione = Previscan
Warfarine = Coumadine
Indicatii:
prevenirea hemoragiilor
prevenirea si tratamentul trombozelor

Medicatie
FIBRINOLITICE
Streptokinaza, Urokinaza
= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea lui
Indicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor
ANTIFIBRINOLITICE
Acidul aminocaproic
= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului
previne formarea plasminei
Aprotinin (Trasylol)
- Inhiba plasmina reducerea fibrinolizei
Indicatii: fibrinoliza exagerata