Curs 2

Farmacodinamia generala

Se ocupa cu studiul efectelor induse de medicamente si cu mecanismele care duc la aparitia

acestor efecte.
Orice substanta medicamentoasa produce la nivel biologic ca urmare a interactiunii cu sistem
biologic respectiv un efect farmacodinamic.
Dupa mecanismul de aparitie a efectelor avem:
Mecanisme nespecifice - sunt identice la nivelul tuturor organismelor vii/organelor si
sistemelor biologice (dezinfectantele)
Mecanisme specifice - cel mai frecvent. Constau in interactiunea dintre substanta
medicamentoasa si o structura biologica, de regula o structura proteica, denumita
farmacoreceptor (actioneaza in mod normal mediatori endogeni: acetilcolina, dopamina,
noradrenalina). Farmacoreceptorul este preexistent in organism.
Pe structura macroreceptoare exista o zona de legare denumita situs receptor.
Interactiunea intre substanta medicamentoasa si situs receptor presupune o corespondenta
stereochimica, iar tipul de legatura este de cele mai multe ori o legatura chimica slaba de tip hidrogen
sau Van den Waals care permit desprinderea rapida a medicamentului de pe farmacoreceptorul
respectiv. Exista si exceptii in care legatura intre farmacoreceptor si medicament este de tip covalent,
situatie in care discutam in general despre efecte toxice ireversibile.
Intre intensitatea efectului farmacodinamic, fd si cantitatea respectiva (doza de medicament
administrata) exista o legatura care se poate reprezenta grafic ca o curba in care se observa relatia intre
doza administrata si intensitatea efectului farmacodinamic.
desen E = efect iar D=doza.
E

Emax

Efectul maxim este determinat de numarul de receptori farmacodinamici prezenti la nivelul

sistemului biologic respectiv. Curba este dificil de analizat, se face un artificiu matematic si se
exprima intensitatea efectului in functie de logaritmul dozei. Avantajul curbei sigmoide => in
intervalul 20-80% - curba semilogaritmica este o dreapta. Pentru a compara diverse substante
medicamentoase, se descrie DE 50 = doza necesara pentru a produce jumatate din intensitatea
efectului maximal.
Un alt parametru farmacodinamic = potenta unui anume medicament care reprezinta intervalul
dozelor eficace. Un medicament are o potenta cu atat mai mare cu cat doza la care apare efect
farmacodinamic este mai mica.
Exista medicamente care au aceeasi doza de intensitate maxima de actiune curba sigmoida
atinge acelasi efect maximal, dar potentele sunt diferite. Aceste medicamente se deosebesc prin
afinitatea lor pentru receptorii farmacologici = molecule endogene, de regula proteine, cu care
substantele medicamentoase realizeaza complexe prin legaturi chimice care se pot desface foarte usor
= legaturi Van der Waals. Pe suprafata farmacoreceptorilor se gasesc zone de care se leaga substante
medicamentoase = zone denumite situsuri receptoare.

Interactiunea intre substanta medicamentoasa si situsul receptor se face dupa o corespondenta

geometrica, dar interactiunea poate fi de 3 feluri. Substantele medicamentoase au afinitate pentru
receptor atunci cand pot interactiona cu un anume situs receptor .
1. Medicamente agoniste, acestea interactioneaza cu farmacoreceptorul (au afinitate), dar si
actioneaza receptorul respectiv producand efectul farmacodinamic (adrenalina - din desen
[a] daca se fixeaza pe receptori alfa 1 face vasoconstrictie, acetilcolina - receptorii
muscarinici - cresc salivatia).
2. Medicamente antagoniste competitive: o serie de substante care au afinitate pentru
receptori se fixeaza pe situsul de legare, dar nu activeaza receptorul ci il blocheaza;
pentru ca daca crestem doza de agonist administrata concomitent agonistul va indeparta
antagonistul de pe situsul farmacoreceptor il va ocupa si va produce efect.
3. Agonisti - antagonisti sau agonisti partiali - au afinitate pt farmacoreceptori il activeaza
dar nu produc efect maximal .
desen a = agonistul iar b= antagonist competitiv, c = agonist partial.
E

a a+c

Emax

a+b
c

E50

lnD
Aceste substante deplaseaza curba logaritm de doza - efect farmacodinamic a agonistului deplin la
stanga pentru doze mici si la dreapta pentru doze mari. O parte dintre farmacoreceptori sunt ocupati de
agonistul antagonist care produce efect farmacodinamic, de intensitate mai mica, acest efect se
sumeaza cu al agonistului deci pentru doza mai mica intensitatea este mai mare.
La dozele mari este nevoie de doze mari din agonistul (a-din desen) pentru a indeparta prin mecanism
competitiv agonistul partial (c-din desen) de pe situsul receptor si a produce efect farmacodinamic de
intensitate maxima. Deci spunem despre c (agonist-antagonist) ca are efect agonist la doze mici si
efect antagonist la doze mari.
Intensitatea efectului farmacodinamic la nivelul sistemelor organelor si aparatelor depinde de:
dozele administrate
numarul de receptori care exista la nivelul organului respectiv (la nivelul tubului
digestiv- receptori colinergici de tip muscarinic: atropina, parasimpatolina, iar acestia se
influenteaza usor prin administrare de parasimpatomimetice/parasimpatolitice si nu se
influenteaza semnificativ prin administrarea de adrenalina/noradrenalina) la nivelul
aparatului cardiovascular - nr mare de receptori adrenergici alfa si beta, iar
simpatomimetice/simpatolitice
influenteaza
este
mare,
influenta
parasimpatomimetice/litice este f mica deoarece nr de receptori colinergici este mic).
NU SE INFULENTEAZA SEMNIFICATIV sistemul digestiv prin administrarea de adrenalina.
Tipul de receptori farmacologici
Dupa localizare:
1. membranari
2. intracelulari: intracitoplasmatici si nucleari

Dupa tipul structural - morfofunctional:

1. receptori cu canale ionice
2. receptori enzimatici
3. receptori cuplati cu proteinele G
4. receptori nucleari.
Receptori canale ionice sunt structuri transmembranare polipeptidice care strabat structura
lipidica a membranei celulare de 4- 5 ori si au in centru un canal ionic care poate fi un canal pt Na, K,
Ca ,Cl. Exemplu: receptorul colinergic nicotinic care are in centru un canal de Na sau receptorul
GABAergic care are in centru un canal pt Cl a carui deschidere produce hiperpolarizare si stabilizare
membranara.
Perioada de latenta intre fixarea agonistului pe receptorul de tip canal ionic este foarte scurt si
aparitia efectului este foarte scurt un interval de timp de ordinul zecilor de milisecunde =>
medicamentele produc efecte foarte rapide.
Receptorii enzimatici
Sunt polipeptide constituite dintr-un situs receptor extracelular , o portiune transmembranara de
mici dimensiuni si o portiune intracitoplasmatica de dimensiuni relativ mari care produce modificari
enzimatice responsabile de efectul farmacodinamic (receptorii pt insulina).
Perioada de latenta, intre fixarea agonistului pe structura extracelulara a receptorului si aparitia
efectului, va determina un raspuns farmacodinamic intr-un interval de timp de ordinul 1 -2 minute.
Receptorii cuplati cu proteinele G
Receptori care apartin familiei receptorilor in serpentina, traverseaza lantul polipeptidic,
membrana si formeaza 7 segmente transmembranare. Portiunea initiala este extracelulara, iar cea
terminala este intracelulara. La nivelul ansei 3 extracelulare se gaseste situsul receptor, iar fixarea
agonistului la acest nivel face ca ansa a 3 de la nivelul portiunii intracitoplasmatice sa interactioneze
cu proteinele G . Cuplarea medicamentelor produce modificari conformationale, vor duce la activarea
proteinelor G, a caror functie depinde de guanozintrifosfat. Proteinele G interactioneaza cu GTP.
Exista mai multe tipuri de proteine G in functie de enzimele a carui functie o influenteaza.
Gs, Gi care modifica functia adenilatciclazei. Gs stimuleaza functia iar Gi o inhiba.
Gq stimuleaza activitatea fosfolipazei C. La randul lor aceste enzime actioneaza asupra
unor substante intracitoplasmatice care au functii metabolice importante la nivel celular.
- adenilat ciclaza catalizeaza transformarea adenozintrifosfatului(ATP) in AMPc care ulterior este
metabolizat de catre fosfodiesteraza in AMP. AMPc este considerat un mesager secund care activeaza
procesele metabolice intracelulare si produce efect farmacodinamic .
- fosfolipaza C- enzima membranara care hidrolizeaza fosfatidilinozitoldifosfatul in inozitoltrifosfat si
diacil-glicerol. Inozitoltrifosfatul este un alt mesager secund care determina eliberarea calciului din
depozitele intracelulare cu activarea calmodulinei si a altor proteinkinaze ceea ce produce efectul
farmacodinamic.
Latenta este de ordinul zecilor de secunde, datorita etapelor de activare in cascada care constituie
totodata un mecanism de amplificare a efectului.
Exemplu: receptorii adrenergici, muscarinici, serotoninergici, histaminergici etc.
Receptorii nucleari
Acestia au o componenta intracitoplasmatica pe care se gaseste situsul receptor, in momentul
cuplarii cu agonistul. Din proteina receptoare se desprinde un fragment proteic, ceea ce ramane din
farmacoreceptorul respectiv si agonist se deplaseaza spre nucleu unde modifica transcriptia (sinteza
ARN mesager) cu modificarea unor sinteze de proteine la nivel citoplasmatic, proteine care vor
determina efectul farmacodinamic.
Exemplu: hormonii steroidieni, glucocorticoizii, testosteron.

Perioada de latenta in aceasta situatie este de ordinul a 2-4 ore. Acest mecanism include sinteza
proteica, constituie un mecanism de amplificare a efectului farmacodinamic , care in aceasta situatie
persista si dupa ce medicamentul nu mai este prezent in plasma.
Variatiile intensitatii efectului farmacodinamic
depind de factorii fiziologici (varsta,
graviditatea) si patologici (insuficienta hepatica sau renala- poate creste intensitatea de actiune a unui
anume medicament datorita faptului ca metabolizarea si eliminarea lui sunt mult diminuate.)
Efectul placebo - care apare in 10-20% lotul martor , care primeste o substanta inerta
farmacodinamic.
Efectul nocebo - apar reactii adverse la un lot de studiu care primeste o substanta inerta din
punct de vedere farmacodinamic. Pe parcursul tratamentului pentru anumite substante
medicamentoase (barbiturice, opioide) intensitatea efectului poate sa scada ca urmare a instalarii
tolerantei. Aceasta toleranta necesita cresterea dozei de medicament pentru a obtine acelasi efect ca si
la inceputul tratamentului.
Intensitatea se poate modifica pe parcursul tratamentului:
- administrarea pe o perioada lunga de timp duce la instalarea denomenului de toleranta (exemplu:
analgezice, sedative, hipnotice, laxative). In aceste situatii este necesara cresterea dozei administrate.
Atunci cand reactivitarea unei substante se reduce relativ rapid, fenomenul se numeste tahifilaxie
(exemplu: administrarea efedrinei sub forma de picaturi nazale).
Aceste fenomene sunt consecinta unor fenomene adaptative care apar la nivelul receptorilor
farmacodinamici: la administrarea beta-2 simpatomimetice apare rapid fenomenul de toleranta.
Receptorii se reduc numeric in 3 etape:
1. Internalizarea
2. Decuplarea de fenomenul defosforilarii sub actiunea proteinei G
3. Reducerea sintezei de astfel de receptori prin modificarea ADN-ului celular.

FARMACOTOXICOLOGIA
Se ocupa cu studiul efectelor nedorite aparute pe parcursul administrarii medicamentelor in doze
terapeutice uzuale.
Aceste efecte adverse trebuie raportate prin sistemul de farmacovigilenta - standardizat cu fise
speciale catre Agentia Nationala a Medicamentelor.
Dupa frecventa reactiilor adverse, putem spune ca medicamentele produc reactii adverse:
Frecvente - daca acestea apar la mai mult de 10% din cazuri
Ocazionale - daca apar la 1 pana la 10% din pacientii care primesc acest medicament
Rare - cand apar la mai putin de 1%
foarte rare - la o mie de cazuri
necuantificabile ff rare.
Pentru a introduce in terapie un medicament nou este obligatorie analiza reactiilor adverse pe
animale de laborator.
Datorita diferentelor de metabolizare, nu intotdeauna rezultatele de laborator ofera garantia ca nu
apar reactiile adverse respective la om.
Se defineste o intreaga patologie iatrogena, provocata de administrarea medicamentelor, din
fericire reactiile adverse aparute la administrarea medicamentelor necesita doar intreruperea
administrarii sau reducerea dozei pt a face ca reactiile adverse respective sa dispara.
In functie de mecanismele de producere, reactiile adverse pot fi de :
tip toxic
tip idiosincrazic

tip alergic.
la acestea se adauga dependenta, tip particular de reactie toxica.

Reactiile adeverse de tip toxic

Reactii dependente de doza cu atat mai intense cu cat doza este mai mare .
Parametrul (indicele terapeutic) dupa care se apreciaza toxicitatea unei substante
medicamentoase este DL50 sau doza letala 50 care provoaca moartea a 50% dintre animalele de
laborator carora li se administreaza doza respectiva.
In legislatia farmacologica internationala, s-a definit un parametru numit indice terapeutic care
este un raport intre DL50/DE50 mai mare de 10 pentru a fi introdus medicamentul in circuitul
terapeutic (doza eficienta=DE50). Exceptii:
- digitalicele: IT: 2,8-3,2
- substantele imunodeprimante: IT: 3-6
- substantele antineoplazice: IT: 3-6
Tratamentul reactiilor adverse consta in intreruperea administrarii sau diminuarea dozei si in
administrarea unui tratament similar intoxicatiei cu medicamentul respectiv adica sustinerea functiilor
vitale si grabirea evacuarii medicamentelor (vezi farmacocinetica).
Tipuri particulare de reactii adverse de tip toxic:
1. Reactii adverse de tip dismorfogen si teratogen
2. Efecte de tip mutagen
3. Efecte de tip cancerigen
1. Reactiile dismorfogene constau in aparitia unor modificari morfologice la produsul de concceptie in
situatia in care mama primeste un anume medicament .
Exemplu: administrarea la gravide de tetraciclina care duce la eruptia dentara cu modificari de
smalt sau chiar de pozitionare
Reactiile de tip teratogen reprezinta acelasi lucru dar modificarile sunt de mare amploare, focomeliade talidomida
2. Mutagene- constau in introducerea de catre un medicament a unor mutatii genetice cu afectarea
fenotipului dupa mai multe generatii. Reglementarile actuale nu permit introducerea terapeutica umana
a medicamentelor mutagene cu exceptia a subst anticanceroase /imunosupresive care sunt sigur
mutagene, insa nu exista alta alternativa.
3. Efect adeverse cancerigene constau in dezvoltarea unor cancere sub actiunea unor medicamente. Se
apreciaza pe culturi celulare si animale de laborator cu exceptia antineoplazicelor si
imunosupresoarelor care nu se introduc in terapie( daca un anume medicament provoaca sau dezvolta
o neoplazie nu se introduce respectivul medicament).
Reactii adverse de tip idiosincrazic
Nu sunt dependente de doza. Depind de particularitatile gentice ale persoanelor care primesc
medicamentul respectiv: deficitul de glucozo- 6 -fosfat dehidrogenaza duce la hemoragie masiva cand
se administreaza chimidina, acid nalidipsic, sulfamide, fenacetina.
Reactii adverse de tip alergic
Care apar prin mecanism imun, presupune interactiunea anterioara cu medicamentul cu minim 7
pana la 14 zile si manifestarea clinica sa raspunda la terapia antialergica la administrarea de
antihistaminice h1 si glucocorticoizi.
Frecventa reactiilor adverse depinde nu numai de medicament ci si de o reactivitate particulara a
pacientului (pacientii atopici) si de calea de administrare: calea injectabila (intravenoasa,

intramusculara) dezvolta mai frecvent alergie decat administrarea pe tegument sau mucoase si mai rar
administrarea interna.
Dupa mecanismul de producere a reactiei alergice se impart in 4 categorii
1. Reactii alergice de tip 1 anafilactice - reactii rapide care apar dupa cuplarea
antigenului (a medicamentului) cu anticorpii (imunoglobuline E) de pe supraf
mastocitelor si bazofilelor. In momentul cuplarii din bazofile si mastocite se descarca
subst autoacoide de tipul histaminei, leucotrienelor, prostaglandinelor, serotonina, care
produc efectele clinice manifeste.. manifestarile clinice de la forma cea mai simpla de ex
de la o eruptie cutanata pana la forma cea mai grava, soc anafilactic .
Tratamentul socului anafilactic in care avem tensiunea arteriala sistolica maxim de 60-70
mmHg, edem laringotraheobronsic, bronhospasm cu hipersecretie, consta din administrarea de
adrenalina 1 mg intravenos + 1 glucocorticoid admin iv, nu acetat de glucocortizol care e suspensie !
(hemisuccinat de hidrocortizon iv )+/- antihistaminic H1-iv. Atentie nu se administreaza cu aceeasi
seringa antihistaminicul si hemisuccinatul fiindca PRECIPITA.
2. Reactii adverse de tip 2
De tip citotoxic, se produc prin formarea de Ac( Ig G si Ig M) impotriva celulelor pe suprafata carora
s-au fixat medicamentele care actioneaza ca o haptena.exemplu anemiile hemolitice autoimune carre
apar la administrarea de alfametildopa chimidina, kinina, sulfamide , aminofenazoma.
3. Reactii alergice de tip 3
Se mai numesc prin complexe imune , presupun formarea unor complexe imune circulante formate din
medicamente care este Antigenul si anticorpii de tip Ig G /Ig M complexe care se fixeaza in peretii
vaselor de mici dimnensiuni cu activarea complementului si declansarea unor procese inflamatorii de
tipul vasculitelor, eritemul polimorf glomerulonefritelor.
Astfel de reactii apar la barbiturice, fenitoina,penicilina, sulfamide.
4. Alergice de tip 4
Se mai numesc mediate celular sau reactii alergice de tip intarziat, apar dupa sensibilizarea
limfocitelor T care elibereaza limfokine. Exemplu: dermatita de contact care consta in aparitia unei
zone hiperemice, urmand apoi sa apara vezicule.
Diagnosticul reactiei de tip intarziat se poate face prin doua modalitati:
- testele epicutane
- teste de transformare limfoblastica (punerea in contact a limfocitelor pacientului cu substante
medicamentoase si calculul numarului de limfoblasti dupa 72 de ore).
Diagnosticul reactiilor alergice presupune o anamneza foarte buna inainte de administrareea
mdicamentelor cu potential alergenic regulat (anestezice locale). Se recomanda ca inainte de inceperea
tratamentului cu o substanta alergogena sa testati sensibilitatea persoanei la substanta respectiva (se
fac teste intradermice).
Alergia la penicilina este incrucisata. Exista astazi posibilitatea desensibilizarii.
Tip particular: toxicomania si dependenta
Apare in special la substante cu efect psihofarmacologic cum sunt:
euforizante
sedative
stimulantele psihomotorii
morfina
heroina
amfetaminele
cafeina
nicotina

 alcoolul etilic
hasis
marijuana.
Exista 4 componente ale toxicomaniei si dependentei in forma completa:
1. Dependenta psihica - il determina pe individ sa consume in mod repetat substanta respectiva
(pt a obtine un efect benefic, desi e constient ca nu-i face bine)
2. Dependenta fizica - se manifesta prin aparitia la intreruperea brusta a medicamentului a
sindromului de abstinenta (dependent de substanta incriminata)
3. Toleranta - diminuarea progresiva a efectului odata cu repetarea administrarii si necesita
cresterea dozei pt a obtine efectul dorit la fel ca la inceputul consumului . Dupa mecanismul
de aparitie toleranta trebuie sa fie de 2 feluri:
a. de tip farmacodinamic- presupune un fenomen de down regulation , receptorii pe care ar
trebui sa actioneze, patrund in membrana celulei iar situsul nu mai este vizibil iar pt asta
este nevoie de doze f mari ( opioide, morfina )
b. de tip farmacocinetic- este un fenomen de inductie enzimatica care duce la metabolizarea
mai rapida a medicamentului (barbiturice , fenitoina)
4. Pshiotoxicitatea : administrarea acestor substante modifica modul de comportare al persoanei
respective si valorile morale si social acceptate( prostitutie/omor, etc.).
Tratamentul toxicomaniei implica un tratament medical si un tratament psihoterapeutic . In
principiu se inlocuieste o substanta ce induce toxicomania cu timp de injumatatire scurt (de tipul
heroina , morfina) cu o substanta opioida cu timp de injumatatire lung (metadona), fiindca sindromul
de abstinenta are o intensitate invers proportionala cu timpul de injumatatire a substantei care a
provocat dependenta.