07/05/10

Conducerea, transmiterea şi
procesarea semnalului în
sistemul nervos

Conducerea, transmiterea şi
procesarea semnalului în
sistemul nervos
Repere istorice Valenstein E S 2005. “The
The war
of the soups and sparks”- Columbia University Press

L.Galvani 1791- 97-electricitatea

animală
A.Volta-bateria electrică -1800
Ch. Sherrington 1897- Sinapsa
Otto Loewi-1920- Ach
Cole şi Curtis -1939,
Hodkin & Katz1949- PA / Na

1
 07/05/10

Conducerea, transmiterea şi
procesarea semnalului în
sistemul nervos
I. Transmiterea sinaptică
Transmiterea sinaptică electrică
Transmiterea sinaptică chimică
II. Transmiterea nonsinaptică
p
Transmiterea hormonală
Transmiterea auto- paracrină
Transmiterea efaptică

+20

depolarizare repolarizare
Pm (mV)

depolarizare

- 60
hiperpolarizare repolarizare

timp (ms)
Variaţia potenţialului de membrană în raport cu activitatea celulei
nervoase
amprenta …electrică, electronică, cuantică

2
 07/05/10

teaca de
mielină
nod Ranvier

strat de strat de
mielină mielină

axon

nucleu

Transmiterea şi procesarea
semnalului în sistemul nervo
I. Date generale
SNC - 1011 neuroni;
- 1000 sinapse/neuron

- neuron=microprocesor
p ?

3
 07/05/10

Tansmiterea sinaptică
electrică

model tridimensional
al sinapsei electrice:

A. Secţiune prin
sinapsă Fiecare
sinapsă.
din cele două
membrane
conţine câte
o jumătate din
canalul sinaptic.
B Conformaţia
B.Conformaţia
conexonului
variază cu starea
închis/deschis.
C. Semnificaţie
funcţională ?

4
 07/05/10

Gap J.- unda de Ca - reţea astrocitară

Gap J.- K - reţea astrocitară
Gap J.-
J. miocard, m. neted
Gap J.- pH, Ca
Gap J.- transport mesageri secunzi
Gap J.- teaca de mielina- B. Charcot-
Marie- Tooth

Transmiterea sinaptică
chimică

5
 07/05/10

Sinapsa chimică
Segment
presinaptic

AGONIŞTI

ANTAGONIŞTI
E
Celulă
Sinapsă excitatorie
glială
Sinapsă inhibitorie

Segment
postsinaptic

Neurotransmiţători cu moleculă mică şi enzimele lor de

biosinteză
Neurotransmi
Neurotransmiţător
ţător Enzime Activitate
ACETIL COLINĂ Colin acetiltransferază Specifică
AMINE BIOGENE
D
Dopamină
i ă Tirozin
Ti i hid
hidroxilază
il ă Specifică
S ifi ă
Epinefrină Tirozin hidroxilază şi
dopamin b hidroxilază
Norepinefrină Tirozin hidroxilază şi Specifică
dopamin b hidroxilază
Serotonină Triptofan hidroxilază Specifică
Histamină Histidin decarboxilază Specificitate incertă
AMINOACIZI
GABA Glutamat decarboxilază Specificitate probabilă
Glutamat Enzime din Cale specifică
metabolismul general nedeterminată
Glicină Enzime din Cale specifică
metabolismul general nedeterminată

6
 07/05/10

Peptide cerebrale neuroactive

clasificate după localizarea tisulară

Categoria Peptide
HORMONI ELIBERATORI
TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH-
GH-RH
HIPOTALAMICI
HORMONI NEUROHIPOFIZARI Vasopresină, Oxitocină

ACTH, B-
B-endorfină, A
A--MSH, Prolactină,
PEPTIDE HIPOFIZARE
LH, GH, TSH
VIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, Met-
Met-
Enkefalină, Leu-
Leu-Enkefalină, SP,
PEPTIDE GASTROINTESTINALE
Insulină, Glucagon, Bombezină,
Secretină, SST, TRH, Motilină
PEPTIDE CARDIACE PAN

Angiotensina II, Bradikinină,

Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină,
ALTELE
Substanţa K (Neurokinina A), Peptide
de somn

sinapsa colinergică

7
 07/05/10

.
Receptori colinergici

Nicotinici Muscarinici
Ag.nicotina Ag.muscarina, pilocarpina
Atg. d-tubocurarina Atg. atropina

Nicotinici musculari Nicotinici neuronali Ag.oxotremorina

Ag.feniltrimetilamoniu Ag.dimetilfenilpiperazina Atg. propilbenzilcolina
Atg. d-tubocurarina citisina
Atg. trimetafan, bungarotoxin

embrionar
(α1)2βγδ nicotinici nicotinici muscarinici
neuronali
li neuronali
li M1-5
jonctional β2-5 α 2-10
(α1)2βεδ

R. MUSCARINICI
Muscarinici M1
pirenzepin

Muscarinici M2
metoctramină

Muscarinici M3
hexahidrosiladifenidol

Muscarinici M4
himbacină

Muscarinici M5
?

8
 07/05/10

Distribuţia receptorilor colinergici

I. Distribuţia periferică
- m.scheletic (N)
- s n v (N+M)
II. Distribuţia centrală – SNC (N+M)
III. Alte roluri
orgs. unicelulare dezvoltare
orgs. pluricelulare diferenţiere

I.Distribuţia receptorilor colinergici

Receptorii nicotinici musculari embrionari

- pe toată
t tă suprfaţa
f ţ fibrei
fib i musculare
l
neinervată sau denervată
- au o rată mare a turnoverlui
Receptorii nicotinici musculari joncţionali
- la nivelul joncţiunii neuromusculare
- au o rată mică a turnoverlui

9
 07/05/10

I.Distribuţia receptorilor colinergici

Receptorii nicotinici neuronali
- sp.şi psp.din creasta neurală,
au proprietăţi
i ă i identice
id i
- gg. postsinp. sp.,psp. şi MS.
Receptorii muscarinici neuronali
- postgg.psp.
postgg psp - m.n.visceral,
m n visceral miocard
glande secretorii
- postgg.sp.- piloerecţie, sudoraţie

II.Distribuţia receptorilor colinergici

-interneuronilor-corpul striat- controlul
motor extrapiramidal şi memorie
-neuronilor de proiecţie:
din nc.bazali,conectati cu hipocampusul
bulbul olfactiv şi cortex.(Meynert- b. Alz.
-din tr.cerebral, conectati cu talamusul,
nc. interpeduncular,coliculii. sup
- cel. Renshaw

10
 07/05/10

Sinapsa Colinergica
Transportor
Transportor Muscarinici
vezicular de ACh carbachol
edrofoniu
Transportor
de colina Nicotinici musc.
suxametoniu
ACh Nicotinici nn.
lobelina

vesamicol
ACh
Muscarinici
ChAT atropina
Nicotinici musc.
Colina D-tubocurarina
ACh
Nicotinici nn.
AcCoA hexametoniu

hemicolinium
AChE
ACh
Ach Colina
Colina + Ac
+ Ac- - M.Gravis ?
fizostigmina

Trasportor de colina (ChT)

- 13 segmente transmembranare
- grad mare de conservare
filogenetică
- in alte ţesuturi, (Km=10-100µ mol/L)
- in neuron
neuron, Na dependent,
dependent situsuri de
fosforilare, (Km= 1-5 µ mol/L)
- co-localizat în membr. veziculară
cu VAchT şi în membrana sinaptică

11
 07/05/10

Trasportor de colina (ChT)

- blocarea endocitozei colinei ?
- nr. şi activităţii ChT din
membrana sinaptică
- stimularea sintezei şi elib. ACh ?
- nr. şi activităţii ChT din
membrana sinaptică
- captarea Ch = factor de control
al biosintezei şi eliberării ACh
- tratamentul cu hemicolină ?

Transportor vezicular de
acetilcolina (VAChT)
- 12 segmente transmembranare
- gena localizată pe Cr.X in apropierea
genei de sinteza a ChAT
- este un antiporter H+ / ACh, ATP
depentent
- este inhibat selectiv de vesamicol

12
 07/05/10

Acetilcolinesteraza (AChE)
-Este un important factor de control
al transmiterii sinaptice
- animale knock out prezinta un tremor
continuu, dezvoltare deficitară, disfuncţii
neurologice
-Inhibitori
I hibit i AChE
AChE: sarinul,
i l compuşii
organofosforici induc fibrilaţii
musculare, blocarea activităţii musculare

Acetilcolinesteraza (AChE)
-succinilcolina blocant muscular
competitiv - miorelaxant
- anticolinesteraze
i i - tratament pentru
miastenia gravis, B.Alzhaimer
-inhibitori reversibili: edrofonium,
galamina

13
 07/05/10

sinapsa noradrenergică

Sinapsa noradrenergica

14
 07/05/10

Subtipuri de receptori α1-adrenergici

α1A α1B α1D

Aminoacizi 430-476 515 560
Cromosom 8 5 20
Cale efectoare ↑Ca2+, PKC ↑Ca2+, PKC ↑ Ca2+, PKC

Distributie inimă,
inimă ficat,
ficat splină rinichi,
splină, rinichi aorta,
aorta
cerebellum, creier fetal cortex cerebral
cortex cerebral, vase sang
vase sanguine

Subtipuri de receptori α2-adrenergici

α2A α2B α2C

Aminoacizi 450 450 461

Cromosom 10 2 4
Cale efectoare ↓cAMP ↓cAMP ↓cAMP
Distribution pancreas, ficat, inimă,plămân
intestin subţire, talamus aorta, hipocampus
locus ceruleus bulb olfactiv,
hipocampus

15
 07/05/10

Subtipuri de receptori β-adrenergici

β1 β2 β3

Aminoacizi 477 413 402/408

Cromosom 10 5 8

Cale efectoare cAMP cAMP cAMP

Distributie inimă, rinichi, plămân,ficat creier,

cortex cerebral,
cerebral cerebellum,
cerebellum ţesut adipos
hipotalamus hipocampus,
cortex cerebral,
muschi neted,
bulb olfactiv

Caracteristici ale şoarecilor knockout

pentru receptori catecolaminergici
Knockout
Receptor adrenergic 1A
Receptor adrenergic 1B
Receptor adrenergic 1D
Receptor adrenergic 2A
Receptor adrenergic 2B
R
Receptor
t adrenergic
d i 2C
Receptor adrenergic β1
Receptor adrenergic β2
Receptor adrenergic β3
Fenotip
Scăderea presiunii arteriale
Scăderea presiunii arteriale şi a răspunsului la
stimulenţii SNC
Scăderea presiunii arteriale
Creşterea activităţii simpatice, tahicardie
Scăderea răspunsului vasoconstrictor la
agoniştii α2
Fă ă un fenotip
Fără f ti evident
id t
Majoritatea mor prenatal
Modificări de tonus vascular şi de metabolism
energetic în stres
Modificarea concentraţiilor de leptină şi insulină
după tratamentul cu agonişti

16
 07/05/10

sinapsa glutamatergică

Sinapsa glutamatergica

17
 07/05/10

Transportori sinaptici

sinapsa GABAergică

18
 07/05/10

Benzodiazepines
Nonbenzodiazepine
(Zolpidem)
Barbiturice
Methaqualone
Baclofen
Muscimol
Progabide
Tiagabine

Bicuculline
Metrazol
Flumazenil

Conducerea, transmiterea şi
procesarea semnalului în
sistemul
i t l nervos
II. Transmiterea nonsinaptică
Transmiterea hormonală
Transmiterea auto- paracrină
Transmiterea efaptică

19
 07/05/10

Transmitere efaptică

Myoclonus of peripheral origin: two case reports.

Tyvaert L, Krystkowiak P, Cassim F, Houdayer E, Kreisler A,
Destée A, Defebvre L. Mov Disord. 2009 Jan 30;24(2):274‐7

Bilateral processing in chemical synapses with electrical 'ephaptic'

feedback: a theoretical model. Savtchenko LP. Math Biosci. 2007
May;207(1):113‐37
May;207(1):113 37. Epub 2006 Oct 7.PMID:
7 PMID: 17112549

Rhythmic neuronal discharge in the medulla and spinal cord of fetal rats
in the absence of synaptic transmission. Ren J, Momose‐Sato Y, Sato K,
Greer JJ. J Neurophysiol. 2006 Jan;95(1):527‐34. Epub 2005 Sep 7

20
 07/05/10

Neuron presinaptic

Axon
hillock

+ +
+ +
+ +
+ +
Neuron
presinaptic

Neuron postsinaptic

Modularea transmiterii
semnalului

21
 07/05/10

Componenta trigger
trigger si de conducere

Canale de Na+ voltaj- dependente

Modularea activităţii
receptor RACK Na+

Gk PKC P
Inhibarea C Na
activ incetinirea inactivării
PLC
Na1.8- PGE2 AMPC,
PKC efect opus
inactiv TTX rezistent
DAG Alţi modulatori
Muscarina Ach-PLC
Dopamina,D1,AMPc,PKA
[Ca2+] Cocaina efectul DA
Ptdins(4,5)P2
Defosforilare
Fosfataza 1,2a
Calcineurina

22
07/05/10

23
07/05/10

24